Exposé

Analyses et contrôles des

matières premières pharmaceutiques

Sommaire

Introduction

I-contrôles des matières premières pharmaceutiques

1- Référentiels de contrôle 

2-Recommandations de contrôle en industrie pharmaceutique

II- Méthodes de contrôle et d’analyse 

1-Méthode spectroscopique

a-Spectroscopie radiofréquence

b-Spectroscopie infrarouge

c- Spectroscopie visible et ultraviolet

d-Spectroscopie d’absorption atomique 

e-Photométrie de flamme

2- Chromatographie

3-Contrôles organoleptiques 

 4-Perte à la dessiccation

5-titrages potentiométriques

6-analyses microbiologiques

Conclusion

IntroductionTout ce qui rentre et tout ce qui sort d’une industrie pharmaceutique

est prélevé pour analyse. Ce travail de contrôle est énorme et

impératif car le nombre de matières premières utilisées est

considérable. Vérifier la conformité des matières premières

achetées par rapport aux normes convenues avec le fournisseur, et

la conformité des compositions vendues de façon à assurer aux

clients la continuité d’un produit dans le temps.

On entend par matière première à usage pharmaceutique tous les

composants des médicaments : les principes actifs, les excipients,

et les éléments de mise en forme pharmaceutique, destinés à être

utilisés chez l’homme ou chez l’animal

Les matières premières pharmaceutiques peuvent être classées de

diverses façons :

1. D’après leur fonction :

Principe actif, excipients, Articles de Conditionnement

2. D’après leur nature :

Produits définis : substances chimiques caractérisées par leurs propriétés

physiques et chimiques (Eau, aspirine, paracétamol)

Produits non-définis : obtenus par extraction à partir des plantes, d’animaux

ou de microorganismes.

3. D’après leur origine :

Origine biologique : substances extraites des êtres vivants (animaux,

végétaux, microorganismes...)

Origine minérale : substances obtenues à partir des produits naturels

(minéraux, produits fossilisés)

Origine synthétique : substances artificiellement élaborées par des réactions

chimiques précises.

4. D’après leur état :

Liquide, solide, pâteux

I-Contrôle des matières premières 

1- Référentiels de contrôle :

• réglementation et législation en vigueur

• Pharmacopée Européenne ou autres méthodes normalisées

• dossiers d’enregistrement (AMM...)

2-Recommandations de contrôle en industrie pharmaceutique

Le responsable de contrôle qualité doit porter une attention

particulière à l’origine et à la qualité des matières premières et des

articles de conditionnement. Il vérifie l’adéquation entre le produit

commandé et le produit reçu par la mise en œuvre de réaction

d’identification. Il procède ensuite à leur étiquetage de façon à éviter

toute confusion et les stocke dans des conditions adaptées et les

manipule en prenant les précautions appropriées.

2-a-Réception

Lors de la réception et avant acceptation, chaque contenant ou ensemble

de contenants de matières doit être examiné visuellement afin de vérifier la

conformité de l’étiquetage (y compris la correspondance entre le nom

utilisé par le fournisseur et celui utilisé de manière interne, s’il est

différent), l’intégrité des scellés, d’identifier les contenants endommagés et

les éventuelles altérations ou contaminations du produit. Les matières

doivent être maintenues sous quarantaine jusqu’à ce qu’elles aient été

échantillonnées, examinées ou contrôlées si nécessaire, et libérées pour

utilisation.

  Avant de mélanger les matières réceptionnées avec les stocks existants

(par exemple, les solvants ou les matières stockées en silos), elles doivent

être correctement identifiées, contrôlées

Lorsque des livraisons en vrac sont effectuées dans des citernes non

dédiées, l’absence de contamination croisée provenant des citernes doit

être garantie. Cette assurance peut être donnée par l’un ou plusieurs des

moyens suivants :

    -  un certificat de lavage ;

    -  le contrôle des impuretés à l’état de traces ;

    -  un audit du fournisseur.

   Les réservoirs de stockage et leurs collecteurs associés, leurs lignes de

remplissage et de soutirage, doivent être identifiés de manière appropriée.

   Un code distinctif, un numéro de lot ou un numéro de réception doivent

être attribués pour identifier chaque contenant, ou ensemble de

contenants de matière. Ce numéro doit être utilisé lors de la mise à

disposition de chaque lot. Un système doit être en place pour identifier le

statut de chaque lot.

2-b-Echantillonnage et contrôle

    -  Au moins un test d’identification doit être effectué sur chaque lot

de matière, à l’exception des matières décrites au point 

-Un certificat d’analyse du fournisseur peut être utilisé en

remplacement des autres contrôles à effectuer, dès lors que le

fabricant dispose d’un système d’évaluation des fournisseurs.

    -  L’approbation d’un fournisseur doit inclure une évaluation qui

apporte la preuve (par exemple, par un historique de la qualité

fournie) que le fabricant peut fournir régulièrement des matières

conformes aux spécifications. Des analyses complètes doivent être

réalisées sur au moins trois lots avant de réduire les contrôles

internes. Toutefois, à minima, une analyse complète doit être réalisée

à intervalles appropriés et comparée aux certificats d’analyse. La

fiabilité des certificats d’analyse doit être vérifiée à intervalles

réguliers.

 

 -  Les adjuvants de procédé, les matières dangereuses ou

hautement toxiques, les autres matières spéciales ou les matières

transférées à une autre unité sous le contrôle de la société, n’ont

pas besoin d’être contrôlées si un certificat d’analyse du fabricant

est obtenu et démontre que la matière première est conforme aux

spécifications établies. L’examen visuel des contenants, des

étiquettes et l’enregistrement des numéros de lot doivent permettre

d’établir l’identité de ces matières. L’absence de contrôles internes

de ces matières doit être justifiée et documentée.

  -  Les échantillons doivent être représentatifs du lot de matière à

partir duquel ils sont prélevés. Des méthodes d’échantillonnage

doivent spécifier le nombre de contenants à échantillonner, quelle

partie du contenant doit être échantillonnée ainsi que la quantité de

matière à prélever dans chaque contenant.

Le nombre de contenants à échantillonner et la taille de

l’échantillon doivent être basés sur un plan d’échantillonnage

prenant en considération la criticité de la matière, sa variabilité,

l’historique qualité du fournisseur et la quantité nécessaire à

l’analyse.

-  L’échantillonnage doit être réalisé en des lieux définis et selon

des procédures étudiées pour prévenir la contamination tant de

la matière échantillonnée que celle des autres matières.

  -  Les contenants à partir desquels les échantillons sont

prélevés doivent être soigneusement ouverts puis refermés. Ils

doivent être marqués afin d’indiquer qu’un échantillon a été

prélevé.

2-a-1-Contrôle des principe actifs:

• Principe actif d’origine végétale  :

Ils proviennent des différentes plante médicinal et sont naturellement

présents dans les différentes parties de ces plante : feuilles, tiges,

racine, fleurs.. soit on les utilises à l’état brut ou sous forme

d’extraits. L’évaluation de la qualité passe par plusieurs essais :

- Essais d’identification ;

- Essais de pureté (comprenant les limites des impuretés)

- Caractéristique Physiques et chimiques

- Contrôle Biologiques/immunologiques

- Degré de pollution : contamination potentielle par des micro-

organismes,

des pesticides, des métaux toxiques, de la radioactivité, des

agents de fumigation

• les principes actifs chimiques :

ce sont des principes actif synthèse ,avec une structure chimique bien

définie qui nécessite des contrôles :

-D’identification, (structure chimique ,Isoméries potentielles

-Caractérisation physico-chimique (solubilité, polymorphisme, pKa et pH).

•  Les principes actifs biologiques-biotechnologiques:

Issu du systèmes de production auxquels participent des organismes

vivants. L’évaluation de la qualité passe par différentes étapes : analyse

de la matière première de départ du principe actif, du principe actif lui-

même :

-Dosage du principe actif

-contrôles physico-chimiques

- activité biologique

-dosage de l’activité des composants

2- 2-a-2-Contrôles d’Autres composants (excipients)

De même que pour les principes actifs plusieurs contrôles sont effectués pour les

excipients tel que les contrôles :

-Caractéristique Physique-chimiques

- d’identification et pureté Biologiques/immunologiques

-Dosages et, évaluation des cas échéants)

2-a- 3- Contrôles des articles de conditionnements :

 Les contenants doivent apporter une protection suffisante contre toute détérioration ou

contamination de l’intermédiaire ou de la substance active qui pourrait survenir lors du

transport et du stockage dans les conditions recommandées cependant des contrôles doivent

être effectués :

Contrôle d’impuretés

Contrôle de la matière des matériaux

Contrôle de conformité et l’étanchéité

    

2-b- Étiquetage

L’étiquetage des matières premières doit être parfaitement lisible et

précis. Après le contrôle qualité , Une référence portée sur l’étiquette

doit permettre à tout moment de retrouver l’origine et la qualité de la

matière première considérée ,

La date de réception des matières premières doit être mentionnée sur

chaque récipient

Les numéros de lots spécifiques

2- c -Stockage

  -  Les matières doivent être manipulées et stockées de manière à

éviter leur dégradation, leur contamination et la contamination

croisée.

  -  Les matières conditionnées dans des fûts en fibre, en sacs ou

en cartons, doivent être stockées hors sol et, le cas échéant, de

manière suffisamment espacée pour permettre le nettoyage et

l’inspection.

   -  Les matières doivent être stockées dans des conditions et

pour une durée qui n’affectent pas défavorablement leur qualité

et doivent normalement être gérées de telle sorte que le stock le

plus ancien soit utilisé en premier.

    -  Certaines matières peuvent être stockées à l’extérieur dans

des contenants adaptés, dès lors que les étiquettes

d’identification restent lisibles et que les contenants sont nettoyés

de façon appropriée avant leur ouverture et leur utilisation.

    - Les matières refusées doivent être identifiées et gérées avec

un système de quarantaine conçu pour éviter toute utilisation non

autorisée en fabrication.

II- Méthodes de contrôle et d’analyse 

La spectroscopie est l’étude des interactions d’un rayonnement

électromagnétique avec la matière

Des paquets d’énergie apportés par des ondes électromagnétique frape

l’échantillon et sont absorbées. La quantité d’énergie absorbée dépend

de la longueur d’onde du faisceau incident, suivant la valeur de la

fréquence de la radiation électromagnétique . Différentes transissions

peuvent se produire entre les divers état d’énergie propre aux molécules

de l’échantillon .

E = hν =

E : énergie absorbée

h : constante de de Bohr

ν : fréquence de la radiation électromagnétique

C : Vitesse de la lumière

:Longueur d’onde du faisceau

1-Méthode spectroscopique 

Différents type de spectroscopie :Classification des ondes électromagnétiques en fonction de leur longueur d'onde, de leur

fréquence ou de l'énergie des photons

a-Spectroscopie radiofréquence:Spectrométrie de résonance

magnétique nucléaire La spectroscopie RMN est le nom donné à une technique qui

exploite les propriétés magnétiques de certains noyaux

atomiques . Placé dans un champ magnétique extérieur , ils

prennent par rapport à celui-ci certaines orientations bien

définies aux quelle correspondent des niveaux d’énergie

distincts et sont dues à l’absorption de radiations

électromagnétiques de longueurs d’ondes caractéristiques

b-Spectroscopie infrarouge

La spectroscopie infrarouge (parfois désignée comme spectroscopie IR)

est une classe de spectroscopie qui traite de la région infrarouge du

spectre électromagnétique. Elle recouvre une large gamme de

techniques, la plus commune étant un type de spectroscopie

d’absorption. Comme pour toutes les techniques de spectroscopie, elle

peut être employée pour l'identification de composés ou pour

déterminer la composition d'un échantillon. La spectroscopie infrarouge

exploite le fait que les molécules possèdent des fréquences spécifiques

pour lesquelles elles tournent ou vibrent en correspondance avec des

niveaux d’énergie discrets (modes vibratoires)

c- Spectroscopie visible et ultraviolet

La spectroscopie ultraviolet-visible ou spectrométrie ultraviolet-

visible est une technique de spectroscopie mettant en jeu les

photons dont les longueurs d'onde sont dans le domaine des

ultraviolet (200nm– 400 nm), du visible, et jusqu'au proche

infrarouge (750 nm -1 400 nm). Soumises à un rayonnement

dans cette gamme de longueurs d'onde, les molécules subissent

une transition électronique .

La spectroscopie ultraviolet-visible est une méthode utilisée en

routine pour l'étude quantitative des solutions de métaux de

transition et des composés organiques fortement conjugués 

Application dans l’industrie pharmaceutique:

-Identification (mise en évidence de l’identité de la matière) des substances

actives, d’excipients et des matières premières chimiques

-Tests de dissolution, mesure de l’humidité, Contrôle des impuretés, mesure

de la granulométrie, mesure des produits de synthèse

-Quantification des substances actives et les excipients

-Détermination d’indices chimique

-Détermination de la teneur en eau pour les matières premières d’origine

végétales

-Détermination de la teneur en solvant pour les matières premières liquides

 

d-Spectroscopie d’absorption atomique( photométrie de

flemme) :

Un faisceau lumineux traverse une flamme dans laquelle les atomes sont

excités. Or il reste dans la flamme une forte proportion d’atomes à l’état

fondamental qui vont absorber la lumière du faisceau lumineux à des

longueurs d’ondes caractéristiques de l’élément.

On détermine la concentration en mesurant l’absorption de lumière par

les atomes restés à l’état fondamental.

Application :

-Déterminer et vérifier la concentration des liquides

-Dosage des métaux lourds, et les ions Na, K, Li, Ba et Ca, Dissout

2-La chromatographie :

La chromatographie est une méthode séparative séquentielle reposant

sur la distribution des composants de l’échantillon entre deux phase.

L’une stationnaire et l’autre mobile. La phase stationnaire peut être un

solide ou un gel. Elle peut être contenue dans une colonne, étalée en

couche, déposée sous forme de film. La phase mobile peut être gazeuse

ou liquide. La séparation peut reposer sur des phénomène tels que

l’absorption, la distribution, l’échange d’ions, etc.

Il existe,3 grandes familles de chromatographie:

CPG: chromatographie en phase gazeuse

HPLC : chromatographie liquide haute performance

CCM : chromatographie sur couche mince.

Application • chromatographie sur couche mince : notamment pour

l’identification des plantes

• chromatographie liquide haute performance : pour le dosage

de principes actifs, la vérification de la pureté des composants,

et stabilité

• chromatographie en phase gazeuse : dosage d’acides gras,

chémotypes d’huiles essentielles...

3-Contrôles organoleptiques 

 

Caractère d'un critère d'un produit pouvant être apprécié par

les sens humains (toucher, saveur, odorat) L'appréciation

professionnelle d'un produit est appelée analyse sensorielle.

Le contrôle se fait pour les végétaux (feuilles, racines,

fleures)

  4-Perte à la dessiccation Cette méthode consiste à calculer le taux d’humidité ou la

teneur en eau du granulé  à partir d’un dessiccateur

Infrarouge ou dessiccateur halogène

5-titrages potentiométriques

Consiste à réaliser une réaction en solution pour déterminer le

titre (la concentration) de la solution inconnue. Il est alors

envisageable, selon le cas, de mettre en œuvre une réaction

acido-basique, d'oxydoréduction, de complexassion, de

précipitation. La plupart du temps ces réactions sont suivies par

un titrage potentiométriques

Les mesures potentiométriques les plus courantes s'effectuent

essentiellement en milieu liquide (matières premières liquides).

6-analyses

microbiologiques

(conformité aux critères sanitaires définis) : dénombrement des

germes totaux, des levures et moisissures et recherche de

certains germes spécifiques.

Conclusion

Les contrôles et les testes effectués sur les matières premières à

usage pharmaceutique , nous permettent de délivrer aux

ateliers de production, des matières premières sures et

conformes, afin d’élaborer un lot pharmaceutique quelque soit

sa forme, mais ces contrôles ne sont pas suffisants pour la

libération du produit fini, cependant d’autres contrôles seront

nécessaires notamment, le contrôle des produits semis finis (au

cour de la production) et les contrôles des produits finis tel que

les testes physico- chimiques et pharmaco techniques des

médicaments .

BibliographieLivres:-Initiation à la connaissance du médicament(Faculté de pharmacie de Clermont-Ferrand,4eme édition Masson)-Documentation support de stage NovonordiskBPF et BPL-Site internet:www.Lachimie.comwww.techniques-ingenieur.fr www.lachimie.frWikipediahttp://www.sante.gouv.fr/fichiers/bo/2007/07-08/a0080231.htm

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