ANDROGENOS Y ANTIANDROGENOS

ANDROGENOS Y ANTIANDROGENOS

MILAGROS OCHOA MEDINAESCUELA DE MEDICINA

OBJETIVOS

• Conocer las características farmacológicas de la testosterona

• Conocer las características farmacológicas de los agonistas androgénicos y antagonistas androgénicos

Síntesis, y secreción de la testosterona

• Las células de Leydig del testículo son el lugar de síntesis principal de la testosterona a partir del colesterol

• También se puede sintetizar en la corteza suprarrenal, en el cuerpo amarillo y en la placenta (mujer).

• LH: la hormona reguladora específica de la producción de la testosterona.

Síntesis, secreción y circulación de la testosterona

TESTOSTERONA• La testosterona es una hormona androgénica para realizar

su acción farmacológica debe reducirse en posición 5-alfa-dihidrotestosterona, que es la hormona activa.

•

• Las mujeres producen una cantidad mucho más pequeña, tiene funciones en la regulación de aspectos como su humor, apetito sexual y sensación de bienestar.

TESTOSTERONA• Andrógeno esteroide derivado del

ciclopentanoperhidrofenantreno, tiene 19 átomos de carbono, un doble enlace entre C4 y C5, un átomo de oxígeno en C3 y un radical hidroxilo (OH) en C17, grupos metilo en posiciones 18 y 19

• La testosterona puede ser aromatizada en varios tejidos para formar estradiol

ANDROGENOS NATURALES: ESTRUCTURA QUIMICA

• Principal andrógeno: testosterona:• Otros andrógenos:

– Precursor androstenodiona– Deshidroepinandrosterona (suprarrenal)

TESTOSTERONA: MECANISMO DE ACCION

• Atraviesan fácilmente la membrana celular y se unen a receptores intracelulares específicos.

•

• La DHT (dihidrotestosterona) se une en un sitio del receptor cerca de un grupo carboxilo terminal.

• El complejo receptor-esteroide se activa y es transportado al núcleo celular y se une en un sitio receptor del ADN, aumentado la actividad de la ARN polimerasa y la formación de ARN mensajeros estimulando la síntesis de proteínas celulares responsables finales de las acciones

•El músculo esquelético no posee receptores de testosterona o a la DHT

RECEPTOR DE LOS ANDROGENOS

• El receptor responde a la testosterona pero hay mayor afinidad por la dihidrotestosterona (DHT)

Testosterona: farmacocinética

• La testosterona no se administra por vía oral ya que es rápidamente metabolizada en el hígado.

• La testosterona circula ligada a la proteína ABP (en un 98-99%. )

• La testosterona se introduce, por su liposolubilidad en las células diana, y es convertida a dihidrotestosterona (DHT) por la acción de una enzima llamada 5-alfa-reductasa.

•La biotransformación ocurre en el hígado por oxidación del grupo 17-OH, reducción del anillo A o del grupo cetónico en C3.

• Los metabolitos de origen testicular constituyen aproximadamente el 30% de los 17-cetoesteroides urinarios.

Acciones fisiofarmacológicas de la testosterona

• 1. Acciones sexuales: • desarrollo de los genitales externos. • Si la síntesis fetal de andrógenos es insuficiente, el fenotipo genital

puede ser femenino o ambiguo. •

Efectos sobre los órganos sexuales primarios: • Promueve el crecimiento del escroto, pene y glándulas secretorias

sexuales. • Aumenta el peso y crecimiento testicular. • Estimula la espermatogénesis en los túbulos seminíferos, maduración de

la espermátida hacia espermatozoide. • Completa las características del semen• Aumenta la libido


• Efectos sobre las características sexuales secundarias: • Incremento de la masa muscular (acción anabólica) • Proliferación de las glándulas sebáceas. • Engrosamiento de la piel. • Hipertrofia de la laringe • Distribución del vello masculino • Aparición de calvicie en el hombre.


• Efectos sobre las características sexuales secundarias: • Aumento del ritmo de crecimiento de los huesos largos en la pubertad, y

aumento de estatura. • Cierre de las placas epifisarias y cartílago de conjunción.


• 3. Efectos anabólicos y de tipo mineralcorticoide: • Aumento de la síntesis de proteínas• Aumento de la masa muscular• Retención de sodio, cloro, y agua: acción mineralcorticoide. • • La acción miotrófica es buscada frecuentemente por atletas• Las drogas más usadas por su actividad anabólica son derivados de la

19-nor-testosterona, la nandrolona, oximetolona, metenolona y estanozolol.

Reacciones adversas de los andrógenos

• Virilización• Cierre temprano de epífisis óseas• Pseudopubertad temprana• Hirsutismo, acné, alopecia• Alteraciones menstruales• Obstrucción uretral• Edema• Disfunción hepática• Aenocarcinoma hepático• Signos feminizantes como ginecomastia

Usos terapéuticos

• 1. Hipogonadismos: Como tratamiento hormonal sustitutivo.

• La administración de andrógenos no debe ser continua porque el crecimiento puede detenerse en la epífisis

2. Osteoporosis.3. Carcinoma de mama metastásico: Su uso es solo paliativo,

de segunda línea y los resultados transitorios.

Usos terapéuticos

4. Micropene5. Alteraciones del deseo sexual6. Edema angioneurótico hereditario

TESTOSTERONA PARENTERAL• La esterificación de la testosterona en posición del OH en

C17 aumenta la liposolubilidad de la testosterona y prolonga su acción o retrasar su absorción a partir del depósito intramuscular.

• Los ésteres son convertidos en testosterona libre en la circulación.

– Propionato (acción corta) , cipionato, undecanoato, enantato de testosterona

DERIVADOS SINTETICOS DE LA TESTOSTERONA

• Eficaces vía oral ya que resisten mejor la metabolización hepática

• Efectos adversos: hepatotoxicidad, adenocarcinoma hepático durante períodos prolongados de tiempo– Andrógenos sintéticos: mesterolona– Derivados 17 alfa alquilados:• Metiltestosterona; • Fluoximesterona: derivado fluorado en C9 del anterior

– Danazol: derivado sintético de la 17 alfa etiniltestosterona o etisterona

ANABOLIZANTES ORALES

• Modificaciones de la molécula han reducido su actividad androgénica, manteniendo su actividad anabolizante:– Nandrolona, Estanozolol, Oximetalona,

Oxandrolona

Se disponen de presentaciones para administración transdérmica de testosterona (parches transdérmicos y gel)

DANAZOL• Derivado isoxazólico de la etisterona• Agonista moderado del receptor androgénico • Agonista parcial del receptor gestagénico• Carece de afinidad por el receptor estrogénico• Inhibe la secreción de GnRH, FSH, LH• Inhibe la síntesis de estrógenos en el ovario, atrofia del tejido

dependiente de estrógenos• Suprime la menstruación, inhibe la ovulación, provoca regresión de la

mucosa endometrial y vaginal

DANAZOL

• Vía de administración vía oral• Efectos adversos: virilización• Contraindicado en embarazao• Indicaciones:• Endometriosis• Enfermedad fibroquística de la mama• Pubertad temprana• Actúa sobre el inhibidor de la esterasa de C1 en el edema

angioneurótico

ANTIANDROGENOS

• Bloquean la fijación de los andrógenos (testosterona y DHT) al receptor androgénico

• Interfieren en la fijación del complejo receptor andrógeno al sitio de unión en el núcleo

Antiandrógenos esteroideos

• Estos antiandrógenos poseen una estructura esteroidea y, además de bloquear el RA, poseen otras actividades hormonales relacionadas con dicha estructura, por lo que se les conoce como antiandrógenos «impuros».


• El acetato de ciproterona (AC) • potente antiandrógeno capaz de bloquear el RA, además de poseer

una potente actividad como progestágeno• disminuir la síntesis de hormonas sexuales, y una cierta capacidad de

inhibir la 5-alfa-reductasa.• Los efectos secundarios son frecuentes, aunque leves en la mayor

parte de los casos. • Podemos destacar: ciclos menstruales irregulares náuseas, aumento

de peso, mastodinia, disminución de la libido e incluso depresión. • En cuanto a efectos secundarios graves, teratogenicidad,

hepatotoxicidad, incluso de hepatitis fulminante, hepatocarcinoma.


• El acetato de ciproterona (AC) • potente antiandrógeno capaz de bloquear el RA, además de poseer

una potente actividad como progestágeno• disminuir la síntesis de hormonas sexuales, y una cierta capacidad de

inhibir la 5-alfa-reductasa.• Los efectos secundarios son frecuentes, aunque leves en la mayor

parte de los casos. • Podemos destacar: ciclos menstruales irregulares náuseas, aumento

de peso, mastodinia, disminución de la libido e incluso depresión. • En cuanto a efectos secundarios graves, teratogenicidad,

hepatotoxicidad, incluso de hepatitis fulminante, hepatocarcinoma.

ANTIANDROGENOS

• Ciproterona• Estructura esteroidea• Agonista androgénico parcial (antagonista del

receptor de andrógenos)• Actividad gestágena y glucocorticoidea• Uso para reducir el hirsutismo


• Espironolactona• actividad como antiandrógeno• actividad antimineralocorticoide con

efecto diurético ahorrador de potasio, antialdosterónico.

• Efecto adverso: ginecomastia

Antiandrógenos no esteroideos

• Se denominan antiandrógenos puros• bloquear el RA. • Los fármacos incluidos en esta categoría son la flutamida, la

bicalutamida y la nilutamida.• Son fármacos empleados principalmente en el tratamiento del cáncer

de próstata metastásico, aunque existen algunos estudios en mujeres con hiperandrogenismo.

• Los efectos secundarios más frecuentes de estos fármacos son ciclos menstruales irregulares, mastodinia, náuseas, vómitos, diarrea, xerosis cutánea y hepatotoxicidad.

• hepatotoxicidad


• Inhibidores de la 5-alfa-reductasa• La 5-alfa-reductasa cataliza la conversión de

testosterona en DHT• Existen 2 isoenzimas reconocidas, la tipo I,

clásicamente localizada en el cuero cabelludo y la piel no genital

• tipo II, que se halla en la piel genital y la próstata. • Finasterida• Indicaciones: tratamiento de la alopecia

androgénica en varones, HBP


• Los efectos secundarios de la finasterida son poco frecuentes en varones: disminución de la libido, impotencia, disminución del volumen seminal, ginecomastia, todos en una proporción inferior al 2% de los pacientes tratados.

Inhibidores de la secreción de testosterona

• GnRh análogos• Cetoconazol inhiben la acción del

citocromo P450 CYP

CONCLUSIONES

• Los andrógenos y antiandrógenos se utilizan en patologías endocrinas y del aparato reproductor

• Se utilizan fármacos sintéticos derivados de la testosterona según se quiera mejorar su biodisponibilidad, tiempo de acción y actividad anabolizante o androgénica

CONCLUSIONES

• Se debe tener precaución con los efectos adversos

• Los antiandrógenos se diferencian por su núcleo esteroideo y no esteroideo; o por el nivel donde actúen (síntesis, reducción a DHT, bloqueo del complejo receptor-andrógeno)

Documents

ANDROGENOS Y ANTIANDROGENOS