Agamaglobulinemia ligada ao X

Anemia Hemoltica Auto-Imune

Alan Mounzer

Naiara Barcelos Zanelato

Rafael Alves

Anemia Hemoltica Auto-Imune

As anemias Hemolticas Auto-Imunes so definidas como patologias nas quais ocorre destruio precoce das hemcias mediada por auto-anticorpos fixados a antgenos da membrana eritrocitria. Essa fixao imune desencadeia uma srie de reaes em cascata que termina na lise dessas clulas (HEMLISE INTRAVASCULAR), alm de fagocitose pelo sistema macrofagoctico (HEMLISE EXTRAVASCULAR).

INCIDNCIA

A incidncia anual da AHAI est estimada em 1/35.000 - 1/80.000 na Amrica do Norte e na Europa Ocidental. Os auto-anticorpos quentes (ativos a temperaturas entre 37-40 C) causam 60-70% dos casos, os auto-anticorpos frios (ativos a temperaturas abaixo de 30 C) so responsveis por 13-15% dos casos, o tipo misto ocorre em menos de 10% dos casos e a incidncia anual de AHAI induzida por frmacos est estimada em 1/1.000.000. A doena pode aparecer em qualquer idade e existe uma ligeira predominncia dos casos no sexo feminino (60%).

ETIOLOGIA

As causas de AHAI permanecem desconhecidas.

Algumas hipteses so: a depresso do sistema imune atravs de ao viral; alterao do equilbrio entre as clulas T facilitadoras e supressoras; alterao dos antgenos de superfcie dos eritrcitos por vrus ou drogas e; possvel reao cruzada dos anticorpos induzidos por agentes infecciosos contra antgenos de superfcie dos eritrcitos. A AHAI expressa-se por meio de quadro clnico varivel, no qual sobressai a anemia hemoltica4.

ETIOLOGIA

CLASSIFICAO

A AHAI classifi cada de acordo com a temperatura de reatividade dos anticorpos aos eritrcitos.

Na AHAI a quente, os autoanticorpos quentes reagem mais fortemente temperatura corporal (37 C), sendo incapazes de aglutinar as hemcias, e a hemlise ocorre pela destruio pelo sistema reticuloendotelial.

Na AHAI a frio, os autoanticorpos frios se ligam aos eritrcitos em temperaturas entre 4o-18 C, podendo levar aglutinao de eritrcitos na circulao sangunea, e, ao ser ativado o sistema complemento, ocorre a hemlise.

Na forma mista, os dois tipos de autoanticorpos coexistem.

A AHAI tambm pode ser classifi cada com base em sua etiologia. A AHAI idioptica ou primria no apresenta correlao com a doena de base, j a secundria est associada a doenas linfoproliferativas, imunodefi cincias, uso de medicamentos ou neoplasias.

As doenas linfoproliferativas so responsveis por mais da metade dos casos de AHAI secundria. Nos pacientes com doena idioptica, a prevalncia maior em mulheres, com pico entre a quarta e quinta dcadas de vida. (4)

Trata-se de condio rara, no havendo estudos disponveis com dados de prevalncia ou incidncia

CLASSIFICAO

AHAI por anticorpos quentes Os anticorpos que reagem temperatura corporal so quase sempre IgG, raramente IgM ou IgA. Os anticorpos quentes so responsveis por cerca de 70% a 80% de todos os casos de AHAI, que pode ocorrer em qualquer idade, sendo mais comum em mulheres adultas. AHAI a quente classificada como secundria em cerca de 25% dos casos. Neoplasias linfoides e doenas do colgeno, como lpus eritematoso sistmico, artrite reumatoide e imunodeficincias (5), so as doenas mais frequentemente associadas. Medicamentos tais como cefalosporinas, levodopa, metildopa, penicilinas, quinidina e anti-inflamatrios no esteroidais (3) tambm so classicamente descritos como causadores de AHAI a quente.

CLASSIFICAO

AHAI por anticorpos frios Os anticorpos ativos em baixas temperaturas causam duas doenas clinicamente distintas: a doena das aglutininas a frio (crioaglutininas) e a hemoglobinria paroxstica a frio. A doena das aglutininas a frio mediada por anticorpo IgM contra antgenos polissacardeos na superfcie das hemcias em 90% dos casos(6). Os anticorpos frios so usualmente produzidos em resposta a infeces ou por doenas linfoproliferativas. As formas associadas a infeces so de apresentao aguda, mais comumente decorrentes de pneumonia por germe atpico (geralmente Mycobacterium pneumoniae), e de infeces virais como mononucleose infecciosa, causada pelo vrus Epstein-Barr. A forma mais comum, no entanto, a idioptica ou primria, que ocorre principalmente em indivduos na sexta e stima dcadas de vida. (4) Esta forma atualmente vem sendo considerada uma desordem linfoproliferativa no maligna de clulas B, associada monoclonalidade de IgM na quase totalidade dos casos. (7) Hemoglobinria paroxstica a frio um subtipo raro de AHAI descrita inicialmente como manifestao de sfilis terciria. Em virtude do significativo declnio da ocorrncia de sfilis terciria, os raros casos relatados nos ltimos anos esto relacionados a infeces virais, especialmente em crianas. A patognese resulta da formao do anticorpo policlonal de Donath-Landsteiner, um anticorpo IgG direcionado ao antgeno P da superfcie da membrana eritrocitria. Este anticorpo ativa diretamente a cascata de complemento, causando hemlise intravascular. Os anticorpos geralmente aparecem cerca de uma semana aps o incio das infeces e persistem por 1-3 meses. As crises so precipitadas quando h exposio ao frio e esto associadas hemoglobinria, calafrios, febre e dor abdominal e nos membros inferiores. A doena usualmente tem curso autolimitado

Diagnstico Clnico:

DIAGNSTICO CLNICO A apresentao clnica e a histria natural da AHAI a quente so bastante variveis, pois dependem da quantidade e efetividade dos anticorpos que causam a anemia. Nas formas mais brandas, sua nica manifestao o teste de Coombs direto positivo, sem sintomas clnicos. Nestes casos, a pequena quantidade de anticorpos presentes na superfcie dos eritrcitos permite que o sistema reticuloendotelial os reconhea como clulas normais. (9) Na maioria dos pacientes, a anemia moderada a grave (hemoglobina entre 6-10 g/dL), estando os sintomas relacionados com a velocidade com que ela se instala e a capacidade funcional do indivduo. Os sintomas mais comuns so dispneia, fadiga, palpitaes e cefaleia. Ao exame fsico, encontram-se variados graus de palidez e ictercia, e o bao geralmente est aumentado. (1,10) O curso da doena varivel, tendo relao com a faixa etria dos pacientes. Em crianas, a doena geralmente autolimitada; em adultos, usualmente crnica, podendo apresentar exacerbao e remisso ao longo do tempo. (1,11) Na AHAI a frio, o quadro clnico est relacionado com a anemia e a aglutinao das hemcias quando h exposio ao frio. A maioria dos pacientes apresenta anemia leve representada clinicamente por palidez e fadiga. Nos meses de inverno, no entanto, pode haver piora da anemia e hemlise aguda, ocasionando hemoglobinemia, hemoglobinria e ictercia. Acrocianose e fenmeno de Raynaud podem ocorrer, pois o sangue, nas extremidades, 64 Anemia hemoltica autoimune ANEMIA HEMOLTICA AUTOIMUNE mais suscetvel s temperaturas externas. Raramente estes episdios so acompanhados de ocluses vasculares seguidas de necrose. (1) A apresentao clnica dos pacientes com a forma secundria a infeces autolimitada. Os sintomas comumente aparecem duas a trs semanas aps o incio da infeco e se resolvem espontaneamente duas a trs semanas mais tarde. (12) A identifi cao da doena em seu estgio inicial e o encaminhamento gil e adequado para o atendimento especializado do Ateno Bsica um carter essencial para um melhor resultado teraputico e prognstico dos casos.

DIAGNSTICO

2 DIAGnstIco LABorAtorIAL Para o diagnstico de AHAI devem ser realizados os seguintes exames complementares: hemograma com contagem de plaquetas: deve evidenciar anemia caracterizada por hemoglobina abaixo de 13 g/dL em homens e abaixo de 12 g/dL em mulheres. Plaquetopenia (contagem total de plaquetas abaixo de 150.000/mm3 ) associa-se sndrome de Evans; teste de Coombs direto: deve ser positivo, caracterizando anticorpos ligados superfcie das hemcias; teste para comprovao de hemlise: caracteriza-se por aumento de reticulcitos e desidrogenase lctica (DHL), alm de reduo dos nveis sricos de haptoglobina. A bilirrubina indireta pode estar elevada nos pacientes com hemlise grave. Para o diagnstico de hemlise, pelo menos um destes testes deve estar alterado, sendo a haptoglobina o mais sensvel; identifi cao do anticorpo ligado superfcie das hemcias (realizada no teste de Coombs): na AHAI a quente, o exame usualmente revela IgG ligada s hemcias; na AHAI das aglutininas a frio, em geral revela C3 ligado s hemcias, sugerindo a presena de anticorpo da classe IgM (13); e pesquisa de autocrioaglutininas (crioaglutininas ou aglutinao a frio): usualmente positiva nas AHAIs das aglutininas a frio.

TRATAMENTO

O tratamento tem por objetivo reduzir o grau de hemlise, acarretando elevao dos nveis de hemoglobina e melhora dos sintomas. Nos casos de AHAI secundria, importante realizar tambm o tratamento da causabase, seja pela suspenso de frmacos que possam estar desencadeando o processo, seja pelo tratamento de doenas linfoproliferativas ou autoimunes associadas. A correta identificao do tipo de AHAI fundamental, j que o tratamento e o curso da doena so distintos. Vrios autores indicam suplementao com cido flico, uma vez que o consumo medular dessa vitamina aumenta em razo da maior eritropoese que ocorre nos pacientes. A deficincia do cido flico pode resultar em crise megaloblstica, quando a medula no consegue fabricar hemcias adequadamente, acarretando anemia grave. H poucos estudos clnicos controlados para o tratamento da doena, sendo a maior parte das evidncias de tratamento proveniente de srie de casos. (4,5,15-18) O anticorpo monoclonal anti-CD20 rituximabe tem sido testado em estudos de fase II, isoladamente ou com imunossupressor associado, no tratamento de AHAI refratria a corticoterapia. Dada a falta de estudos comparativos e dvidas sobre segurana e eficcia em longo prazo, considera-se no haver dados suficientes para protocolar essa terapia. (7,19)

Referncias Bibliogrficas

http://www.medicinanet.com.br/m/conteudos/acp-medicine/5077/deficiencias_em_imunoglobulinas_e_na_imunidade_celular_%E2%80%93_kathleen_e_sullivan.htm, acessado em 25/05/2015;

Estudo do gene btk em pacientes com agamaglobulinemia congnita/Rosana R. Oliveira, acessado em 25/05/2015.

Imunologia Celular e Molecular/Abul K. Abbas, et al-Rio de Janeiro:Elsevier, 2011;