Anemie van chronische ziekte De diagnostiek en behandeling van anemie bij patiënten met hart en/of nierfalen.

Dr CAJM Gaillard, internist nefroloog Meander Medisch Centrum, Amersfoort VU medisch centrum, Amsterdam

Anemie komt zowel frequent voor bij patiënten met chronische nierschade (CNS), als ook bij patiënten met chronisch hartfalen (CHF). De prevalentie bedraagt ca. 30%, afhankelijk van ernst van het nier-en/of hartfalen. De oorzaken, gevolgen en te verrichten diagnostiek van de anemie vertonen grote overeenkomsten bij patiënten met CNS en CHF. Absolute erythropoietine deficientie, relatieve erythropoietine deficientie en (functioneel) ijzergebrek zijn belangrijke oorzaken in beide groepen. Daarnaast zijn er vele andere oorzaken die kunnen bijdragen aan het ontstaan van anemie, waarvan sommige specifiek zijn voor een bepaalde patientengroep (bijv. bloedverlies bij hemodialysepatienten en verdunning bij chronische decompensatio cordis).

AI meer dan 10 jaar geleden publiceerde de National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (NKF-KDOQI) richtlijnen waarin gesteld werd dat patiënten met CNS in alle stadia van de ziekte ijzergebrek hebben. Orale ijzer supplementen blijken veelal onvoldoende effectief. Het ijzergebrek wordt veroorzaakt door een verminderde ijzerresorptie (a.g.v. onvoldoende aanbod en verminderde opname in de tractus digestivus) en onvoldoende ijzerbeschikbaarheid van het in het lichaam aanwezige ijzer. Dit laatste wordt functioneel ijzergebrek genoemd, waarbij er te weinig ijzer beschikbaar is voor de erythropoiese terwijl de absolute hoeveelheid ijzer in het lichaam (bv. de hoeveelheid kleurbaar ijzer in het beenmerg) niet verlaagd is. Overigens wordt de mate van ijzertekort vaak onderschat en zijn er zowel bij CNS als bij hartfalen studies die een sterk verminderde hoeveelheid kleurbaar ijzer in het beenmerg laten zien.

Inflammatie speelt zowel een rol bij de verminderde ijzeropname in de tractus digestivus als ook bij het functionele ijzergebrek. Bij patiënten met CNS is de serumconcentratie van hepcidine, een acuut fase eiwit dat geproduceerd wordt in de lever, verhoogd. Hepcidine remt de ijzeropname in de dunne darm en verhindert het vrijkomen van ijzer vanuit de macrofagen. Daarbij heeft hepcidine mogelijk ook een direct effect op de erythropoietische reeks. Hepcidine veroorzaakt (vooral) door vermindering van de hoeveelheid beschikbaar ijzer dus dat het beenmerg ongevoeliger wordt voor erythropoietine. Men spreekt van erythropoietine resistentie. Hepcidine en het mechanisme dat leidt tot functioneel ijzergebrek is het onderwerp van tal van studies en een belangrijk target van de farmaceutische industrie voor de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen. In de presentatie zal worden ingegaan op het werkingsmechanisme van hepcidine en op recent onderzoek met betrekking tot hepcidine als oorzaak van erythropoietine resistentie.

Het vaststellen van de (absolute of relatieve) ijzervoorrraad in het lichaam.is niet eenvoudig omdat de beschikbare parameters door meerdere factoren beïnvloed worden. Ferritine, bijvoorbeeld, daalt bij een totaal ijzertekort maar stijgt a.g.v. inflammatie. Ook andere parameters zoals transferrine saturatie (TSAT), het percentage hypochrome cellen, zink protoporfyrine (ZPP), serum transferrine receptor (sTR) en reticulocyte hemoglobine content (CHr of RetHb) hebben beperkingen. De voor- en nadelen van elk van deze parameters zal kort besproken worden. In de dagelijkse kliniek wordt heden veelal gebruik gemaakt van een combinatie van ferritine en TSA T. Er zal worden ingegaan op de huidige, voor praktische doeleinden gebruikte, afkapwaarden.

Studies bij patiënten met CNS of CHF tonen dat ijzersuppietie een gunstig effect kan hebben op klachten, inspanningstolerantie, hemoglobine gehalte en de ESA (erythropoiesis stimulating agents) behoefte. Aangezien orale ijzersuppietie slechts beperkt effectief is ligt intraveneuze suppletie voor de hand. Studies verricht bij dialyse patiënten (hemo- of peritoneaaldialyse) laten zien dat ook bij relatief hoge ferritine uitgangswaarden intraveneuze ijzersuppietie nog effectief kan zijn (o.a. de DRIVE studie). Een recente studie bij patiënten met hartfalen toonde een opmerkelijke klinische verbetering met intraveneuze ijzer suppletie, zelfs bij de niet-anemische patiënten (FAIR-HF, inspanningstolerantie en kwaliteit van leven, geen resultaat op harde eindpunten). Bij patiënten met CNS is er een studie in de opstartfase (FER-CKD) .

Van oudsher bestaat er angst voor de potentie Ie toxiciteit van intraveneuze ijzerbehandeling. Deze berust op anafylactische reacties (vooral bij het gebruik van ijzer dextranen), een verhoogde kans op

infecties en schade t.g.v zuurstof radicaal vorming als gevolg van de release van "vrij" ijzer uit het preparaat. De literatuur met betrekking tot de toxiciteit van de verschillende ijzerpreparaten zal worden besproken, evenals twee nieuwe ijzerpreparaten voor intraveneus gebruik; ferumoxytol (superparamagnetisch ijzer oxide nanopartikel met een semisynthetische carbohydrate coating) en ferric carboxymaltose (FCM, non-dextraan Lv. ijzer preparaat, waarbij tot 1000 mg in 1 gift kan worden toegediend).

Tot slot, een belangrijk gegeven is dat anemie en ijzergebrek zijn geassocieerd met klachten en met een belangrijke toename in morbiditeit en mortaliteit. De hypothese dat behandeling van anemie en ijzergebrek de uitkomst van deze patiënten zou kunnen verbeteren ligt dus voor de hand. Zowel bij patiënten met nierfalen als bij patiënten met hartfalen zijn of worden in dit kader studies verricht met intraveneuze ijzerpreparaten of met erythropoietine. Echter, de studies met erythropoietine konden bij dialyse patiënten, patiënten met CNS, en patiënten met CNS en DM geen winst op harde eindpunten aantonen. Een studie bij patiënten met hartfalen met intraveneus ijzer liet veelbelovende resultaten (echter geen harde eindpunten) zien. De belangrijkste studie naar behandeling met erythropoietine bij CHF is nog niet afgerond. Vooralsnog moeten we dus stellen dat, hoewel anemie en ijzergebrek zijn geassocieerd met een toegenomen mortaliteit, er nog geen evidence is dat behandeling met Lv. ijzer of erythropoietine een reductie hiervan geeft.

Take Home Messages:

-ijzergebrek is prominent bij patiënten met CNS en/of CHF -ijzergebrek en anemie zijn geassocieerd met morbiditeit en mortaliteit -gastro-intestinale absorptie van ijzer is verminderd bij patiënten met CHF en/of CNS als gevolg van chronische inflammatie -de hepcidine concentratie is verhoogd in patiënten met CNS en CHF -een verhoogde hepcidine concentratie kan functioneel ijzer tekort veroorzaken door remming van het vrijkomen van ijzer vanuit de macrofaag -orale ijzer behandeling is in veel gevallen bij patiënten met CNS en/of CHF onvoldoende effectief -nieuwe preparaten voor intraveneuze ijzerbehandeling zijn of komen beschikbaar -behandeling van patiënten met CNS en/of CHF met intraveneus ijzer verdient verder onderzoek

Referenties

Overzichten Hereditaire hemochromatose: nieuwe genen, nieuwe ziekten en hepcidine J.P.H.Bergmans, E.H.J.M.Kemna, M.C.H.Janssen, E.M.G.Jacobs, A.F.H.Stalenhoef, J.J.M.Marx en O.W.Swinkels Ned Tijdschr Geneeskd. 2007;151:1121-7

Andrews, N. C. (1999). "Disorders of iron metabolism." N Engl J Med 341(26): 1986-1995.

Keel, S. B. and J. L. Abkowitz (2009). "The microcytic red cell and the anemia of inflammation." N Engl J Med 361(19): 1904-1906.

Andrews, N. C. and P. J. Schmidt (2007). "Iron homeostasis." Annu Rev Physiol 69: 69-85.

van der Putten, K., B. Braam, et al. (2008). "Mechanisms of Disease: erythropoietin resistance in patients with both heart and kidney failure." Nat Clin Pract NephroI4(1): 47-57.

Epidemiologie Vlagopoulos, P. T., H. Tighiouart, et al. (2005). "Anemia as a risk factor for cardiovascular disease and all-cause mortality in diabetes: the impact of chronic kidney disease." J Am Soc NephroI16(11): 3403-3410.

Weiner, D. E., H. Tighiouart, et al. (2005). "Effects of anemia and left ventricular hypertrophy on cardiovascular disease in patients with chronic kidney disease." J Am Soc NephroI16(6): 1803-1810.

Jankowska, E. A., P. Rozentryt, et al. (2010). "Iron deficiency: an ominous sign in patients with systolic chronic heart failure." Eur Heart J 31(15): 1872-1880.

Tang, Y. D. and S. D. Katz (2006). "Anemia in chronic heart failure: prevalence, etiology, clinical correlates, and treatment options." Circulation 113(20): 2454-2461. CNSen CHF Fishbane, S., S. Pollack, et al. (2009). "Iron indices in chronic kidney disease in the National Health and Nutritional Examination Survey 1988-2004." Clin J Am Soc NephroI4(1): 57-61.

Nanas, J. N., C. Matsouka, et al. (2006). "Etiology of anemia in patients with advanced heart failure." J Am Coll CardioI48(12): 2485-2489. -

Opasich, C., M. Cazzola, et al. (2005). "Blunted erythropoietin production and defective iron supply for erythropoiesis as major causes of anaemia in patients with chronic heart failure." Eur Heart J 26(21): 2232-2237.

Haas, J. D. and T. t. Brownlie (2001). "Iron deficiency and reduced work capacity: a critica I review of the research to determine a causal relationship." J Nutr 131(2S-2): 676S-688S; discussion 688S-690S.

Fishbane, S. and A. K. Singh (2009). "Iron deficiency in non-dialysis chronic kidney disease." Kidney Int 75(7): 752-754.

Singh, A. K., D. W. Coyne, et al. (2007). "Predictors of the response to treatment in anemic hemodialysis patients with high serum ferritin and low transferrin saturation." Kidney Int 71(11): 1163-1171 .

van der Putten, K., K. E. Jie, et al. (2010). "Hepcidin-25 is a marker of the response rather than resistance to exogenous erythropoietin in chronic kidney disease/chronic heart failure patients." Eur J Heart Fail 12(9): 943-950.

Mircescu, G., L. Garneata, et al. (2006). "Intravenous iron supplementation for the treatment of anaemia in pre-dialyzed chronic renal failure patients." Nephrol Dial Transplant 21(1): 120-124.

Coyne, D. W., T. Kapoian, et al. (2007). "Ferric gluconate is highly efficacious in anemic hemodialysis patients with high serum ferritin and low transferrin saturation: results of the Dialysis Patients' Response to IV Iron with Elevated Ferritin (DRIVE) Study." J Am Soc NephroI18(3): 975-984.

Silverberg, D. S., D. Wexler, et al. (2001). "The effect of correction of mild anemia in severe, resistant congestive heart failure using subcutaneous erythropoietin and intravenous iron: a randomized controlled study." J Am Coll CardioI37(7): 1775-1780.

Anker, S.O., J. Comin Colet, et al. (2009). "Ferric carboxymaltose in patients with heart failure and iron deficiency." N Engl J Med 361(25): 2436-2448.

Toxiciteit IV ijzer Agarwal, R., N. Vasavada, et al. (2004). "Oxidative stress and renal injury with intravenous iron in patients with chronic kidney disease." Kidney Int 65(6): 2279-2289.

Leehey, D. J., D. J. Palubiak, et al. (2005). "Sodium ferric gluconate causes oxidative stress but not acute renal injury in patients with chronic kidney disease: a pilot study." Nephrol Dial Transplant 20(1): 135-140.

Covic, A. and G. Mircescu (2010). "The safety and efficacy of intravenous ferric carboxymaltose in anaemic patients undergoing haemodialysis: a multi-centre, open-label, clinical study." Nephrol Dial Transplant 25(8): 2722-2730.