ANEMII HEMOLITICE INTRACORPUSCULAREANEMII HEMOLITICE INTRACORPUSCULARE

Curs Curs

Hemoliza – caracteristici generaleHemoliza – caracteristici generale

• Fiziologica ; indepartarea E senescente(120 zile)prin eritrofagocitoza Fiziologica ; indepartarea E senescente(120 zile)prin eritrofagocitoza in macrofagele splenice din cordoanele pulpei rosii si din MO;in macrofagele splenice din cordoanele pulpei rosii si din MO;

• Patologica: scurtarea duratei de viata a E < 120 zile;Patologica: scurtarea duratei de viata a E < 120 zile;

• Hemoliza patologica< capacitatea de compensare Hemoliza patologica< capacitatea de compensare medulara(regenerare) = medulara(regenerare) = hemoliza compensata ;hemoliza compensata ;

• Hemoliza > capacitatea de compensare medulara = Hemoliza > capacitatea de compensare medulara = anemie anemie hemolitica;hemolitica;

• Markerii hemolizei:Markerii hemolizei:

- reticulocitoza( macrocite policromatofile pe frotiu)reticulocitoza( macrocite policromatofile pe frotiu)

- BB.I crescutaBB.I crescuta

- UBG urinar crescutUBG urinar crescut

- LDH seric crescutLDH seric crescut

- Hiperplazia SE in MO.Hiperplazia SE in MO.

TIPURI DE HEMOLIZATIPURI DE HEMOLIZA

• EXTRAVASCULARA(EXTRAVASCULARA( splina, MO, ficat) splina, MO, ficat)

• INTRAVASCULARAINTRAVASCULARA

MARKERII HEMOLIZEI INTRAVASCULARE:MARKERII HEMOLIZEI INTRAVASCULARE:

• Plasma roz( hemoglobinemie)Plasma roz( hemoglobinemie)

• Scaderea haptoglobinei sericeScaderea haptoglobinei serice

• Scaderea hemopexinei sericeScaderea hemopexinei serice

• HemosiderinurieHemosiderinurie

• Urina rubinie( hemoglobinurie)Urina rubinie( hemoglobinurie)

Clasificarea anemiilor hemoliticeClasificarea anemiilor hemolitice

• DEFECT INTRAERITROCITAR( ereditare/dobindite)DEFECT INTRAERITROCITAR( ereditare/dobindite)

- Leziuni de membrana ( membranopatii): Leziuni de membrana ( membranopatii): sferocitoza, sferocitoza, eliptocitoza, piropoikilocitoza, acantocitozaeliptocitoza, piropoikilocitoza, acantocitoza

- Tulburari enzimatice( enzimopatii): Tulburari enzimatice( enzimopatii): deficit de PVK,G6PDHdeficit de PVK,G6PDH

- Afectarea hemoglobinei( hemoglobinopatii):Afectarea hemoglobinei( hemoglobinopatii):CALITATIVECALITATIVE

( siclemia,HbC, HbE, Hb instabile); Cantitative( SDR.TALASEMICE)( siclemia,HbC, HbE, Hb instabile); Cantitative( SDR.TALASEMICE)

DEFECT EXTRAERITROCITAR( dobindite) : leziuni E ca urmare a DEFECT EXTRAERITROCITAR( dobindite) : leziuni E ca urmare a mediului extern cu auto/alloAc, veninuri, toxine, mediului extern cu auto/alloAc, veninuri, toxine, germeni(Malaria), distructie mecanica.germeni(Malaria), distructie mecanica.

CARACTERISTICI GENERALECARACTERISTICI GENERALE

• CLINICE:CLINICE: ICTER, PALOARE, HEPATO/SPLENOMEGALIE, ANOMALII ICTER, PALOARE, HEPATO/SPLENOMEGALIE, ANOMALII SCHELETALE, LITIAZA BILIARA MULTIPLA, ULCERATII SCHELETALE, LITIAZA BILIARA MULTIPLA, ULCERATII PERIMALEOLARE(siclemia) + anemie de diferite grade.PERIMALEOLARE(siclemia) + anemie de diferite grade.

• COMPLICATII:COMPLICATII:

1.1. Criza aplastica( parvovirus B19): prodrom pseudogripal, rash Criza aplastica( parvovirus B19): prodrom pseudogripal, rash maculopapular, tulburari digestive, febra, disparitia icterului, maculopapular, tulburari digestive, febra, disparitia icterului, pancitopenie, reticulopenie si MO acelulara.pancitopenie, reticulopenie si MO acelulara.

2.2. Criza hemolitica( infectie, sarcina, operatii): accentuarea Criza hemolitica( infectie, sarcina, operatii): accentuarea icterului, anemiere brutala, splenomegalie dureroasa, dureri icterului, anemiere brutala, splenomegalie dureroasa, dureri abdominale, soc hipovolemic, reticulocitoza, hiperplazie abdominale, soc hipovolemic, reticulocitoza, hiperplazie marcata SE in MO, tablou leucoeritroblastic in SP.marcata SE in MO, tablou leucoeritroblastic in SP.

3.3. Criza megaloblastica: anemie cu macrocitoza, hipersegmentarea Criza megaloblastica: anemie cu macrocitoza, hipersegmentarea nucleului granulocitelor, eritropoeza ineficace de tip nucleului granulocitelor, eritropoeza ineficace de tip megaloblastic.megaloblastic.

4.4. Hemocromatoza : complicatie tardiva cu afectarea cordului, Hemocromatoza : complicatie tardiva cu afectarea cordului, ficatului, hipofizei, pancreasului, gonadelor.ficatului, hipofizei, pancreasului, gonadelor.

Date de laboratorDate de laborator

• Distructia E: scurtarea duratei de viata, BB.I crescuta, LDH Distructia E: scurtarea duratei de viata, BB.I crescuta, LDH crescut, anemie, semnele hemolizei intravasculare.crescut, anemie, semnele hemolizei intravasculare.

• Accelerarea eritropoezei: reticulocitoza, macrocite policromatofile, Accelerarea eritropoezei: reticulocitoza, macrocite policromatofile, eritroblasti pe frotiu, megaloblastoza medulara, hiperplazie de SE eritroblasti pe frotiu, megaloblastoza medulara, hiperplazie de SE in MO, leucotrombocitoza.in MO, leucotrombocitoza.

• Semnale morfologice ; Semnale morfologice ; anomalii de forma ale E( SFEROCITE, anomalii de forma ale E( SFEROCITE, TINTE, PICATURI, OVALOCITE, HEMATII IN SECERA); incluzii TINTE, PICATURI, OVALOCITE, HEMATII IN SECERA); incluzii intraeritrocitare( corpi Heinz, Fessas, Jolly).intraeritrocitare( corpi Heinz, Fessas, Jolly).

• Teste speciale:Teste speciale:- - Fragilitatea osmotica( rezistenta globulara)= deplasarea la Fragilitatea osmotica( rezistenta globulara)= deplasarea la

stg. a curbei in sferocitoza;stg. a curbei in sferocitoza;- Autohemoliza (VN = 2-3%) corectata prin adaus de Autohemoliza (VN = 2-3%) corectata prin adaus de

glucoza;glucoza;- Dozari enzimatice, electroforeza proteinelor membranare.Dozari enzimatice, electroforeza proteinelor membranare.- Electroforeza de Hb( HbA2> 3,5% in talasemii).Electroforeza de Hb( HbA2> 3,5% in talasemii).

Tratament Tratament

• Atacul hemolitic acut: Atacul hemolitic acut: inlaturarea / tratamentul cauzei, substitutie inlaturarea / tratamentul cauzei, substitutie volemica +MER.volemica +MER.

• Hemoliza cronica : Hemoliza cronica : Ac. Folic, drenor biliar.Ac. Folic, drenor biliar.

• Splenectomia : splenomegalie, tulburari mecanice, hipersplenism Splenectomia : splenomegalie, tulburari mecanice, hipersplenism hematologice, atacuri hemolitice recurente, necesar transfuzional hematologice, atacuri hemolitice recurente, necesar transfuzional repetat; benefica in sferocitoza.repetat; benefica in sferocitoza.

• Criza aplastica: Criza aplastica: tratamentul cauzei, simptomatice, substitutie, Ig iv.tratamentul cauzei, simptomatice, substitutie, Ig iv.

SFEROCITOZA EREDITARASFEROCITOZA EREDITARA

• Anomalii ale interactiunilor verticale din membrana E( Anomalii ale interactiunilor verticale din membrana E( desolidarizarea desolidarizarea proteinelor citoscheletale de stratul lipidic) prin anomalii ale proteinelor citoscheletale de stratul lipidic) prin anomalii ale spectrinei, ankyrinei, proteinelor benzilor 4.1, 5.spectrinei, ankyrinei, proteinelor benzilor 4.1, 5.

• Transmitere AD,ARTransmitere AD,AR• FORME CLINICE : atenuate(AD, heterozigoti), severe(AR, FORME CLINICE : atenuate(AD, heterozigoti), severe(AR,

homozigoti).homozigoti).• Tulburari : instabilitatea membranei, pierderi de membrana( canale Tulburari : instabilitatea membranei, pierderi de membrana( canale

ionice, pompe energetice, pori), scaderea elasticitatii si ionice, pompe energetice, pori), scaderea elasticitatii si deformabilitatii E, , incarcare cu apa, consum energetic masiv si deformabilitatii E, , incarcare cu apa, consum energetic masiv si rapid, tulburarea permeabilitatii selective.rapid, tulburarea permeabilitatii selective.

• Consecinte ; retinerea E cu defect in cordoanele splenice, hemoliza Consecinte ; retinerea E cu defect in cordoanele splenice, hemoliza splenica, splenomegalie.splenica, splenomegalie.

• Diagnostic: icter, anemie, splenomegalie de la nastere sau ulterior + Diagnostic: icter, anemie, splenomegalie de la nastere sau ulterior + >20% microsferocite pe frotiu, semnele carentei de folati, fragilitate >20% microsferocite pe frotiu, semnele carentei de folati, fragilitate osmotica deplasata la stg, autohemoliza corectata cu glucozaosmotica deplasata la stg, autohemoliza corectata cu glucoza

• Diagn. Diferential: AHAI, sepsis cu Clostridii, veninuri.Diagn. Diferential: AHAI, sepsis cu Clostridii, veninuri.• Tratament :conservator, splenectomie(>9 ani, vaccinare anti Pneumococ).Tratament :conservator, splenectomie(>9 ani, vaccinare anti Pneumococ).

Hemoglobinuria paroxistica nocturna(HPN)Hemoglobinuria paroxistica nocturna(HPN)

• Boala clonala de CSH, membranopatie dobindita,prin afectarea genei PIG A Boala clonala de CSH, membranopatie dobindita,prin afectarea genei PIG A (cr.X) prin injurie chimica, toxica, fizica(cr.X) prin injurie chimica, toxica, fizica

• Deficit de PIG( ancorarea transmembranara a DAF, MIRL,ACE, care Deficit de PIG( ancorarea transmembranara a DAF, MIRL,ACE, care inlatura fractiuni ale C activat de pe suprafata celulelor).inlatura fractiuni ale C activat de pe suprafata celulelor).

• Consecinte : activarea C pe cale alterna, formare CMAM, Consecinte : activarea C pe cale alterna, formare CMAM, pancitopenie, hemoliza( cronica + i-vasculara), deficit de fier, pancitopenie, hemoliza( cronica + i-vasculara), deficit de fier, tromboze.tromboze.

• Factorii declansatori ai crizei:Factorii declansatori ai crizei:- Scaderea ph sanguinScaderea ph sanguin- MenstraMenstra- SarcinaSarcina- Feroterapia IVFeroterapia IV- Infectii Infectii

Diagnosticul HPN Diagnosticul HPN

• PANCITOPENIEPANCITOPENIE

• TROMBOZETROMBOZE

• DEFICIT DE FIERDEFICIT DE FIER

• HEMOSIDERINURIE/HEMOGLOBINURIEHEMOSIDERINURIE/HEMOGLOBINURIE

• FAL = 0FAL = 0

• TEST HAM/ SUCROZA +/ flowcitometrieTEST HAM/ SUCROZA +/ flowcitometrie

• CRIZE DUREROASE ABDOMINALE, SDR. BUDD-CHIARI, TULBURARI CRIZE DUREROASE ABDOMINALE, SDR. BUDD-CHIARI, TULBURARI NEUROLOGICENEUROLOGICE

Tratamentul HPNTratamentul HPN

• CRIZA : substitutie cu E spalate, oprirea cauzei, CRIZA : substitutie cu E spalate, oprirea cauzei, anticoagulant(LMWH) ,corticoterapie( controversat), folati.anticoagulant(LMWH) ,corticoterapie( controversat), folati.

• Cronic : folati, feroterapie po precedata de transfuzii ptr Cronic : folati, feroterapie po precedata de transfuzii ptr scaderea reticulocitozei( ret. Sunt mai sensibile la liza scaderea reticulocitozei( ret. Sunt mai sensibile la liza complement mediata)complement mediata)

• Curativ: allogrefa de CSH.Curativ: allogrefa de CSH.

• POTENTIAL DE TRANSFORMARE IN ALTA BOLI CLONALE (LA, POTENTIAL DE TRANSFORMARE IN ALTA BOLI CLONALE (LA, aplazii medulare)aplazii medulare)

Hemoglobine normaleHemoglobine normale

• Fat : HbF ( Fat : HbF ( αγαγ)2)2

• Nou- nascut : 60-80% HbF + HbA1(Nou- nascut : 60-80% HbF + HbA1(αβαβ)2)2

• ADULT; 98,5 % HbA1+ HbA2(ADULT; 98,5 % HbA1+ HbA2(αδαδ)2)2

• Lantul Lantul αα: 2 gene pe cr. 16: 2 gene pe cr. 16• Lantul Lantul ββ : 1 gena pe cr.11 : 1 gena pe cr.11• Lantul Lantul γγ : 2 gene pe cr.11 : 2 gene pe cr.11

Normal : Normal : ΣΣ lanturilor lanturilor αα = = ΣΣ lanturilor non lanturilor non αα

Hemoglobine anormaleHemoglobine anormale

• CLASIFICARE:CLASIFICARE:• Anomalii structurale( hemoglobinopatii): hemoliza cronica , continua, Anomalii structurale( hemoglobinopatii): hemoliza cronica , continua,

Hb instabile, care precipita intracelular, cu afinitate pt O2 modificata.Hb instabile, care precipita intracelular, cu afinitate pt O2 modificata.• Anomalii cantitative( dezechilibre de sinteza intre lanturile de Hb): Anomalii cantitative( dezechilibre de sinteza intre lanturile de Hb):

sdr talasemicesdr talasemice• CAUZE:CAUZE:- Mutatii punctiformeMutatii punctiforme- Deletii, insertiiDeletii, insertii- Crossing- over inegalCrossing- over inegalHemoglobinopatii: proprietati fizico-chimice anormale ale Hb datorita Hemoglobinopatii: proprietati fizico-chimice anormale ale Hb datorita

modificarii lanturilor de globinamodificarii lanturilor de globinaαα//ββ..Talasemii : productie abolita sau diminuata de lanturi Talasemii : productie abolita sau diminuata de lanturi αα/ non / non αα cu cu

structura normala ( formare de Hb redusa, hipocromie, microcitoza, structura normala ( formare de Hb redusa, hipocromie, microcitoza, precipitare intracelulara a lanturilor in exces si hemoliza splenica).precipitare intracelulara a lanturilor in exces si hemoliza splenica).

Transmitere codominanta( pattern dominant/ recesiv);dublu heterozigotiTransmitere codominanta( pattern dominant/ recesiv);dublu heterozigoti

TALASEMIITALASEMII

• GRUP de afectiuni eritrocitare mostenite, cu anomalii GRUP de afectiuni eritrocitare mostenite, cu anomalii cantitative de productie a lanturilor de globina. cantitative de productie a lanturilor de globina.

• Cauza: gena muta, inhibata, deletata, defect Cauza: gena muta, inhibata, deletata, defect posttranscriere.posttranscriere.

• Consecinta : productie dezechilibrata de lanturi globiniceConsecinta : productie dezechilibrata de lanturi globinice eritropoeza ineficaceeritropoeza ineficace hemoliza hemoliza

↓↓Anemie hipocroma, microcitara, normo/hipersideremicaAnemie hipocroma, microcitara, normo/hipersideremica

SplenomegalieSplenomegalieHiperplazie SE in MOHiperplazie SE in MO

Expansiunea MO in oase, ficat, splina si alte teritoriiExpansiunea MO in oase, ficat, splina si alte teritorii

Clasificare :Clasificare :αα ββ δδ talasemii talasemii

BETA TALASEMIIBETA TALASEMII

• RASPINDIRE IN BAZINUL MEDITERANEEANRASPINDIRE IN BAZINUL MEDITERANEEAN

• ABSENTA TOTALA(ABSENTA TOTALA(ββº) a productiei de lant beta sau º) a productiei de lant beta sau PARTIALA(PARTIALA(ββ+), cu nivel compensator crecut de HbA2, HbF.+), cu nivel compensator crecut de HbA2, HbF.

• Clasificare clinica:Clasificare clinica:

- Forma severa, homozigota, majora( boala Cooley)Forma severa, homozigota, majora( boala Cooley)

- Forma intermediaForma intermedia

- Forma minora, heterozigota sau purtatorul de tara.Forma minora, heterozigota sau purtatorul de tara.

Boala CooleyBoala Cooley

• Tulburarile apar la >6 luni post partumTulburarile apar la >6 luni post partum

• Paloare, icterPaloare, icter

• Retard de crestere si dezvoltare staturoponderalaRetard de crestere si dezvoltare staturoponderala

• Tulburari de alimentatieTulburari de alimentatie

• Tulburari digestiveTulburari digestive

• Infectii, febraInfectii, febra

• HepatosplenomegalieHepatosplenomegalie

• Anomalii ale dentitiei, scheletului( craniu in turn, bose Anomalii ale dentitiei, scheletului( craniu in turn, bose frontale proeminente, facies mongoloid)frontale proeminente, facies mongoloid)

• Hiperpigmentarea pieliiHiperpigmentarea pielii

• Tulburari endocrine, pubertate tardivaTulburari endocrine, pubertate tardiva

• Hemocromatoza cu leziuni organice ( cord, ficat, pancreas).Hemocromatoza cu leziuni organice ( cord, ficat, pancreas).

Fenotip de beta talasemie majora ( boala Cooley)Fenotip de beta talasemie majora ( boala Cooley)

Modificari scheletale in boala Cooley( craniu in perie)Modificari scheletale in boala Cooley( craniu in perie)

Date biologiceDate biologice

• Anemie hipocroma ,microcitara severa(Hb = 3-5 g/dl) cu Anemie hipocroma ,microcitara severa(Hb = 3-5 g/dl) cu anizopoikilocitoza marcata( picaturi, tinte), anulocite, anizopoikilocitoza marcata( picaturi, tinte), anulocite, eritroblasti.eritroblasti.

• Ret ~ 1-2Ret ~ 1-2

• Hiperplazie SE in MO, cu Ebl bazofili, carenta de folatiHiperplazie SE in MO, cu Ebl bazofili, carenta de folati

• Hemosiderina medulara , feritina , sideremia crescuteHemosiderina medulara , feritina , sideremia crescute

• VEM, CHEM scazuteVEM, CHEM scazute

• Ef Hb: scaderea HbA1, cresterea HbA2(> 3,5%),F(>1,7%)Ef Hb: scaderea HbA1, cresterea HbA2(> 3,5%),F(>1,7%)

TRATAMENTTRATAMENT

• TRANSFUZII CU MER LA 3-4 SAPTAMINI, CU Hb TINTA DE 12-TRANSFUZII CU MER LA 3-4 SAPTAMINI, CU Hb TINTA DE 12-13 G/DL, ASOCIATE CU CHELATOR DE FIER(DESFERAL)13 G/DL, ASOCIATE CU CHELATOR DE FIER(DESFERAL)

• AC. FOLICAC. FOLIC• DRENOR BILIARDRENOR BILIAR

• SPLENECTOMIE( hipersplenism, tulburari mecanice, necesar SPLENECTOMIE( hipersplenism, tulburari mecanice, necesar transfuzional mare) cu vaccinare antipneumococica anteriortransfuzional mare) cu vaccinare antipneumococica anterior

• Allotransplant in prima copilarie, fara tare organice, Allotransplant in prima copilarie, fara tare organice, tratament chelator)tratament chelator)

• Sfat genetic, dg. prenatalSfat genetic, dg. prenatal

Beta talasemia minoraBeta talasemia minora

• ASIMPTOMATICI SAU DISCRET ICTERICIASIMPTOMATICI SAU DISCRET ICTERICI

• BOLTA OGIVALABOLTA OGIVALA

• SPLENOMEGALIE GRD.I/II SPLENOMEGALIE GRD.I/II

• ANEMIE 10-11 g/dlANEMIE 10-11 g/dl

• Frotiu cu microcitoza, hipocromie, putine picaturi, carenta de Frotiu cu microcitoza, hipocromie, putine picaturi, carenta de folati.folati.

• Dg. Poate fi mascat de deficitul de fier concomitentDg. Poate fi mascat de deficitul de fier concomitent

• EF Hb cu HbA2>3,5 %EF Hb cu HbA2>3,5 %

• TRATAMENT conservatorTRATAMENT conservator

• Ef Hb la partenerEf Hb la partener

SICLEMIASICLEMIA

• Afectiune genetica caracterizata prin anomalie in structura Afectiune genetica caracterizata prin anomalie in structura lantului beta al globinei datorat unei mutatii punctiforme ce lantului beta al globinei datorat unei mutatii punctiforme ce duce la substitutia acidului glutamic cu valina in pozitia duce la substitutia acidului glutamic cu valina in pozitia ββ6 – 6 – HbSHbS

• Consecinte: anemie+ hemoliza+ crize vasoocluzive Consecinte: anemie+ hemoliza+ crize vasoocluzive precipitate de hipoxieprecipitate de hipoxie

• Cauza; siclizarea(Cauza; siclizarea(polimerizarea deoxiHbS in E cu formarea de polimerizarea deoxiHbS in E cu formarea de tactoizi co obliga E sa ia forma de secera) tactoizi co obliga E sa ia forma de secera) initial reversibila, apoi initial reversibila, apoi ireversibila.ireversibila.

• Aparitie: hipoxie( venula postcapilara) , infectii, inflamatii, Aparitie: hipoxie( venula postcapilara) , infectii, inflamatii, deshidratare, temperaturi extreme.deshidratare, temperaturi extreme.

Tulburari ; alterari membranare, alterarea reologiei E, a Tulburari ; alterari membranare, alterarea reologiei E, a pompelor ionice si energeticepompelor ionice si energetice

↓↓Scurtarea duratei de viata EScurtarea duratei de viata E

Hemoliza intra/ extravascularaHemoliza intra/ extravasculara

Aspecte cliniceAspecte clinice

• Debut > S 10-12 postpartumDebut > S 10-12 postpartum• Splenomegalie dupa L6 si hipo/asplenie dupa 2 Splenomegalie dupa L6 si hipo/asplenie dupa 2

ani( autosplenectomie)ani( autosplenectomie)• Deces prin sepsis(<3 ani cu pneumococ, >3 ani Gram-)Deces prin sepsis(<3 ani cu pneumococ, >3 ani Gram-)• OsteomieliteOsteomielite• Crize vasoocluzive in extremitati prin sludgeCrize vasoocluzive in extremitati prin sludge• Sdr dureros toracic acut,Sdr dureros toracic acut,• Accidente cerebraleAccidente cerebrale• Crize dureroase abdominaleCrize dureroase abdominale• Necroza papilara renalaNecroza papilara renala• Fibroza pulmonara, HTPFibroza pulmonara, HTP• Retinita proliferativaRetinita proliferativa• Ulcere maleolareUlcere maleolare• Osteoporoza, fracturi spontaneOsteoporoza, fracturi spontane• Hemocromatoza miocardicaHemocromatoza miocardica

Date biologiceDate biologice

• Anemie normocroma, normocitaraAnemie normocroma, normocitara

• Test de siclizare cu metabisulfit de sodiuTest de siclizare cu metabisulfit de sodiu

• Ef HB cu evidentierea HbS(>60%)Ef HB cu evidentierea HbS(>60%)

• Sideremie normalaSideremie normala

Tratamentul Tratamentul

• Exsanguinotransfuzie in urgentaExsanguinotransfuzie in urgenta

• HiperoxigenareHiperoxigenare

• Splenectomie de necesitate( controversat)Splenectomie de necesitate( controversat)

• AntalgiceAntalgice

• Corectarea acidozei, deshidratariiCorectarea acidozei, deshidratarii

• Allogrefa de CSHAllogrefa de CSH

• Stimularea productiei de HbF( tiocianati, azacitidina, Hydreea)Stimularea productiei de HbF( tiocianati, azacitidina, Hydreea)