ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI€¦ · Capsulele trebuie să fie înghiţite întregi, cu un pahar cu apă şi nu trebuie să fie deschise sau mestecate. Dacă apar

1

ANEXA I

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

2

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Temodal 5 mg capsuleTemodal 20 mg capsuleTemodal 100 mg capsuleTemodal 140 mg capsuleTemodal 180 mg capsuleTemodal 250 mg capsule

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

5 mg capsuleFiecare capsulă conţine temozolomidă (temozolomide) 5 mg.

Excipient(ți) cu efect cunoscut:Fiecare capsulă conţine lactoză anhidră 132,8 mg.






Excipient(ți) cu efect cunoscut:Fiecare capsulă conţine lactoză anhidră 246 mg.





Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3

3. FORMA FARMACEUTICĂ

5 mg capsulă

Capsulele sunt alcătuite dintr-un corp opac, alb şi un capac opac, verde şi sunt imprimate cu cernealăneagră. Pe capac este imprimat „Temodal“. Pe corp sunt imprimate „5 mg“, sigla Schering-Plough şidouă dungi.

20 mg capsulă

Capsulele sunt alcătuite dintr-un corp opac, alb şi un capac opac, galben şi sunt imprimate cu cernealăneagră. Pe capac este imprimat „Temodal“. Pe corp sunt imprimate „20 mg“, sigla Schering-Plough şidouă dungi.

100 mg capsulă

Capsulele sunt alcătuite dintr-un corp opac, alb şi un capac opac, roz şi sunt imprimate cu cernealăneagră. Pe capac este imprimat „Temodal“. Pe corp sunt imprimate „100 mg“, sigla Schering-Ploughşi două dungi.

140 mg capsulă

Capsulele sunt alcătuite dintr-un corp opac, alb, un capac albastru şi sunt imprimate cu cernealăneagră. Pe capac este imprimat „Temodal“. Pe corp sunt imprimate „140 mg“, sigla Schering-Ploughşi două dungi.

180 mg capsulă

Capsulele sunt alcătuite dintr-un corp opac, alb, un capac opac, portocaliu şi sunt imprimate cucerneală neagră. Pe capac este imprimat „Temodal“. Pe corp sunt imprimate „180 mg“, siglaSchering-Plough şi două dungi.

250 mg capsulă

Capsulele sunt alcătuite dintr-un corp şi capac opace, albe şi sunt imprimate cu cerneală neagră. Pecapac este imprimat „Temodal“. Pe corp sunt imprimate „250 mg“, sigla Schering-Plough şi douădungi.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Temodal este indicat pentru tratamentul:- pacienţilor adulţi cu glioblastom multiform nou diagnosticat, în asociere cu radioterapia (RT) şi

ulterior ca monoterapie- copiilor începând de la vârsta de trei ani, adolescenţilor şi pacienţilor adulţi cu glioame

maligne, cum ar fi glioblastomul multiform sau astrocitomul anaplazic, recidivante sauprogresive după terapia standard.

4.2 Doze şi mod de administrare

Temodal trebuie prescris numai de către medici cu experienţă în tratamentul oncologic al tumorilorcerebrale.

Poate fi administrat tratament antiemetic (vezi pct. 4.4).

4

Doze

Adulţi cu glioblastom multiform nou diagnosticat

Temodal se administrează în asociere cu radioterapia focală (faza concomitentă), urmat de până la6 cicluri de tratament în care temozolomida (TMZ) se administrează în monoterapie (faza demonoterapie).

Faza concomitentă

TMZ se administrează oral, 75 mg/m2, zilnic, timp de 42 zile concomitent cu radioterapia focală(60 Gy administrat în 30 fracţiuni). Nu se recomandă reducerea dozelor; cu toate acestea, amânareasau întreruperea administrării de TMZ vor fi decise săptămânal, în funcţie de criteriile de toxicitatehematologice şi non-hematologice. Administrarea TMZ poate fi continuată pe durata fazeiconcomitente de 42 zile (până la 49 zile) dacă sunt îndeplinite simultan toate condiţiile următoare: număr absolut de neutrofile (NAN) ≥ 1,5 x 109/l număr de trombocite ≥ 100 x 109/l toxicitate non-hematologică conform Criteriilor de Toxicitate Comune (CTC) ≤ Grad 1

(exceptând alopecie, greaţă şi vărsături). Pe durata tratamentului trebuie efectuată săptămânal o hemogramă completă. Administrarea TMZtrebuie întreruptă temporar sau definitiv pe parcursul fazei concomitente, în funcţie de criteriile detoxicitate hematologică şi non-hematologică după cum sunt notate în Tabelul 1.

Tabel 1. Întreruperea temporară sau definitivă a administrării TMZ pe durata fazei administrăriiconcomitente de radioterapie şi TMZ

Toxicitate Întrerupere temporară TMZa

Întrerupere definitivă TMZ

Număr absolut de neutrofile 0,5 şi < 1,5 x 109/l < 0,5 x 10 9 /l

Număr de trombocite 10 şi < 100 x 109/l < 10 x 10 9 /l

Toxicitate non-hematologică CTC (maipuţin alopecie, greaţă, vărsături) CTC Grad 2 CTC Grad 3 sau 4Tratamentul cu TMZ concomitent poate fi continuat când toate condiţiile următoare sunt îndeplinite: număr absolut deneutrofile 1,5 x 109/l; număr de trombocite 100 x 109/l; toxicitate non-hematologică conform CTC (mai puţin alopecie,greaţă, vărsături) Grad 1.

Faza de monoterapie

La patru săptămâni de la încheierea fazei administrării concomitente TMZ + RT, TMZ seadministrează pentru încă 6 cicluri de tratament în monoterapie. Doza în Ciclul 1 (monoterapie) estede 150 mg/m2 şi zi timp de 5 zile, urmată de 23 zile fără tratament. La începutul Ciclului 2, doza secreşte la 200 mg/m2 dacă toxicitatea non-hematologică CTC pentru Ciclul 1 este deGrad ≤ 2 (exceptând alopecie, greaţă şi vărsături), număr absolut de neutrofile (NAN) ≥ 1,5 x 109/l şinumăr de trombocite ≥ 100 x 109/l. Dacă doza nu a fost crescută în Ciclul 2, aceasta nu trebuiecrescută nici în ciclurile următoare. Odată crescută, doza va fi menţinută la 200 mg/m2 şi zi pentruprimele 5 zile ale fiecărui ciclu următor cu excepţia situaţiilor în care apare toxicitate. Reducereadozelor sau întreruperea administrării în timpul fazei de monoterapie trebuie făcută conformTabelelor 2 şi 3.

Pe durata tratamentului, o hemogramă completă trebuie făcută în Ziua 22 (21 zile după prima doză deTMZ). Doza trebuie redusă sau se întrerupe administrarea conform Tabelului 3.

5

Tabel 2. Nivelul dozelor de TMZ în faza de monoterapie

Nivelul dozei Doza de TMZ(mg/m2 şi zi)

Remarci

–1 100 Reducere datorită toxicităţii anterioare

0 150 Doză pe durata Ciclului 1

1 200 Doză pe durata Ciclurilor 2-6 în absenţa toxicităţii

Tabel 3. Reducerea dozei sau întreruperea administrării TMZ pe durata fazei de monoterapie

Toxicitate Reducere cu 1 nivel al dozeiTMZa

Întrerupere definitivăTMZ

Număr absolut de neutrofile < 1,0 x 109/l Vezi adnotarea bNumăr de trombocite < 50 x 109/l Vezi adnotarea bToxicitate non-hematologică CTC (mai puţin alopecie, greaţă, vărsături) CTC Grad 3 CTC Grad 4 b

a: Nivelul dozelor TMZ sunt enumerate în Tabelul 2.b: TMZ trebuie întrerupt dacă: nivelul de reducere a dozei de -1 (100 mg/m2) determină toxicitate acelaşi Grad 3 de toxicitate non-hematologică CTC (mai puţin alopecie, greaţă, vărsături) reapare după reducerea dozei.

Pacienţi adulţi şi copii cu vârsta mai mare de 3 ani cu glioame maligne recurente sau progresive:

Un ciclu de tratament are o durată de 28 zile. La pacienţii netrataţi anterior cu chimioterapie, TMZ seadministrează pe cale orală în doză de 200 mg/m2, o dată pe zi, în primele 5 zile ale ciclului urmat de23 zile de întrerupere a tratamentului (total 28 zile). La pacienţii trataţi anterior prin chimioterapie,doza iniţială este de 150 mg/m2, o dată pe zi, şi este crescută la 200 mg/m2 pe zi în cel de-al doileaciclu, pe o perioadă de 5 zile, dacă nu apare toxicitate hematologică (vezi pct. 4.4).

Grupuri speciale de pacienţi

Copii şi adolescenţi

La pacienţii în vârstă de 3 ani sau mai mult, TMZ trebuie utilizat numai în tratamentul glioamelormaligne recurente sau progresive. Experienţa utilizării la aceşti copii este foarte limitată (vezi pct. 4.4şi 5.1). Siguranţa şi eficacitatea utilizării TMZ la copii cu vârsta sub 3 ani nu au fost încă stabilite. Nuexistă disponibile date.

Pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală

Farmacocinetica TMZ este comparabilă la pacienţii cu funcţie hepatică normală şi la cei cuinsuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Nu sunt disponibile date în ceea ce priveşteadministrarea de TMZ la pacienţii cu insuficienţa hepatică severă (clasa C Child) sau cu insuficienţărenală. Ca urmare a proprietăţilor farmacocinetice ale TMZ, este puţin probabil ca la pacienţii cuinsuficienţă severă hepatică sau orice grad de insuficienţă renală să fie nevoie de o reducere a dozelor.Totuşi este necesară o atenţie sporită în cazul administrării TMZ la aceşti pacienţi.

Pacienţi vârstnici

Conform unei analize farmacocinetice populaţionale la pacienti cu vârsta cuprinsă între 19 şi 78 deani, clearance-ul TMZ nu este afectat de vârsta pacienţilor. Cu toate acestea, este posibil ca pacienţiivârstnici (> 70 de ani) să aibă un risc crescut de neutropenie şi trombocitopenie (vezi pct. 4.4).

6

Mod de administrare

Temodal capsule trebuie să fie administrat în condiţii de repaus alimentar.

Capsulele trebuie să fie înghiţite întregi, cu un pahar cu apă şi nu trebuie să fie deschise saumestecate.

Dacă apar vărsături după administrarea dozei, în ziua respectivă nu se mai administrează o a douadoză.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Hipersensibilitate la dacarbazină (DTIC).

Mielosupresie severă (vezi pct. 4.4).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Infecții oportuniste și reactivarea infecțiilor

Infecții oportuniste (cum este pneumonia cu Pneumocystis jirovecii) și reactivarea infecțiilor (cumsunt cele cu VHB, CMV) au fost observate în timpul tratamentului cu TMZ (vezi pct. 4.8).

Meningoencefalita herpetică

În cazurile ulterioare punerii pe piață, a fost observată meningoencefalita herpetică (inclusiv cazuriletale) la pacienții tratați cu TMZ în combinație cu radioterapie, inclusiv cazuri de administraresimultană de steroizi.

Pneumonia cu Pneumocystis jirovecii

Pacienţii care au primit TMZ concomitent cu RT într-un studiu pilot pentru regimul prelungit de42 zile, au prezentat un risc particular de apariţie a pneumoniei cu Pneumocystis jirovecii (PPC). Deaceea, este necesară profilaxia împotriva PPC la toţi pacienţii ce primesc TMZ concomitent cu RT încadrul regimului de 42 zile (cu un maximum de 49 zile) indiferent de numărul de limfocite. Dacăapare limfopenia, profilaxia se continuă până la recuperarea limfopeniei la un grad ≤ 1.

Există o probabilitate crescută de apariţie a PPC atunci când TMZ se administrează în regimuri cudurată mai lungă. Totuşi, toţi pacienţii în tratament cu TMZ, mai ales pacienţii care primesc steroizitrebuie urmăriţi cu atenţie pentru apariţia PPC, indiferent de regimul terapeutic aplicat. Au fostraportate cazuri de insuficienţă respiratorie letală la pacienţii care utilizează TMZ, în special înasociere cu dexametazonă sau alţi steroizi.

VHB

A fost raportată apariția hepatitei cauzată de reactivarea virusului hepatitic B (VHB), în unele cazuriconducând la deces. La pacienții cu serologie pozitivă pentru hepatita B (inclusiv cei cu boală activă),experții în boli hepatice trebuie consultați înainte de inițierea tratamentului. În timpul tratamentuluipacienții trebuie monitorizați și tratați corespunzător.

Hepatotoxicitate

Leziunile hepatice, inclusiv insuficienţa hepatică letală, au fost raportate la pacienţii trataţi cu TMZ(vezi pct. 4.8). Testele funcţiei hepatice iniţiale trebuie efectuate înaintea începerii tratamentului. În

7

cazul apariției unor modificări, medicii trebuie să evalueze raportul beneficiu/risc, inclusiv potenţialulde insuficienţă hepatică letală înainte de începerea tratamentului cu temozolomidă. La pacienţii aflaţiîn ciclul de tratament de 42 de zile funcţia hepatică trebuie testată la jumătatea acestei perioade.Funcţia hepatică trebuie evaluată la toţi pacienţii după fiecare ciclu de tratament. Pentru pacienţii cudisfuncţii semnificative ale funcţiei hepatice medicii trebuie să evalueze raportul beneficiu/riscprivind continuarea tratamentului. Hepatotoxicitatea poate să apară la câteva săptămâni sau mai multdupă ultima administrare de temozolomidă.

Tumori maligne

De asemenea, au fost raportate cazuri foarte rare de sindrom mielodisplazic şi cancere secundare,inclusiv leucemie mieloidă (vezi pct. 4.8).

Terapia antiemetică

Greaţa şi vărsăturile sunt foarte frecvent asociate cu TMZTerapia antiemetică poate fi administrată înainte sau după administrarea TMZ.

Pacienţi adulţi cu glioblastom multiform nou diagnosticat

Se recomandă profilaxia antiemetică înainte de doza iniţială a fazei de administrare concomitentă şieste în mod expres recomandată pe durata fazei de monoterapie.

Pacienţi cu glioame maligne recurente sau progresive

Pacienţii care au prezentat vărsături severe (Grad 3 sau 4) în ciclurile terapeutice anterioare potnecesita administrarea de tratament antiemetic.

Parametri de laborator

Pacienţii trataţi cu TMZ pot prezenta mielosupresie, incluzând pancitopenie prelungită, care poate fimanifestă prin anemie aplastică, în unele cazuri aceasta având un efect letal. În unele cazuri,expunerea la administrarea concomitentă de medicamente asociate cu apariţia anemiei aplastice,inclusiv carbamazepină, fenitoină şi sulfametoxazol/trimetoprim complică procesul de evaluare.Înaintea administrării trebuie întrunite următoarele valori ale parametrilor de laborator:NAN 1,5 x 109/l şi număr de trombocite 100 x 109/l. În Ziua 22 trebuie să se efectueze onumărătoare completă a celulelor sanguine (la 21 zile de la prima doză) sau în decursul următoarelor48 ore după această zi, apoi săptămânal, până în momentul în care NAN > 1,5 x 109/l, iar numărul detrombocite > 100 x 109/l. Dacă NAN scade < 1,0 x 109/l sau numărul de trombocite este < 50 x 109/l,în cursul oricăruia dintre ciclurile terapeutice, în următorul ciclu doza trebuie să fie redusă cu un nivel(vezi pct. 4.2). Nivelurile dozelor sunt 100 mg/m2, 150 mg/m2 şi 200 mg/m2. Doza minimărecomandată este de 100 mg/m2.


Nu există experienţă clinică privind utilizarea de TMZ la copii cu vârsta sub 3 ani. Experienţa la copiide vârstă mai mare şi la adolescenţi este foarte limitată (vezi pct. 4.2 şi 5.1).

Pacienţii vârstnici (> 70 de ani)

Pacienţii vârstnici par să fie supuşi unui risc crescut de neutropenie şi trombocitopenie, în comparaţiecu cei mai tineri. De aceea, se va acorda o atenţie specială administrării de TMZ la pacienţii vârstnici.

8

Pacientele de sex feminin

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace pentru a evita sarcinape durata tratamentului cu TMZ și timp de cel puţin 6 luni după finalizarea tratamentului.

Pacienţii de sex masculin

Pacienţii de sex masculin trataţi cu TMZ trebuie sfătuiţi să nu conceapă un copil timp de cel puțin3 luni de la administrarea ultimei doze şi vor fi informaţi despre posibilitatea crioconservării spermeiînainte de începerea tratamentului (vezi pct. 4.6).

Lactoza

Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acestmedicament.

Sodiu

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per capsulă, adică practic „nu conţinesodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Într-un alt studiu de fază 1, administrarea de TMZ asociat cu ranitidină nu a modificat mărimeaabsorbţiei temozolomidei sau expunerea la metabolitul activ monometiltriazenoimidazol carboxamidă(MTIC).

Administrarea de TMZ cu alimente a provocat o scădere de 33% a Cmax şi cu 9% a ariei de sub curbă(ASC). Deoarece posibilitatea ca modificările Cmax să fie semnificative din punct de vedere clinic nu poate fiexclusă, Temodal nu trebuie să fie administrat concomitent cu alimentele.

Pe baza unei analize farmacocinetice la populaţia de pacienţi din cadrul studiilor clinice de Fază II,asocierea de dexametazonă, proclorperazină, fenitoină, carbamazepină, ondansetron, antagonişti aireceptorilor H2 sau fenobarbital nu a modificat clearance-ul TMZ. Asocierea cu acid valproic a fosturmată de o scădere mică dar semnificativă statistic, a clearance-ului TMZ.

Nu s-au efectuat studii pentru determinarea efectului TMZ asupra metabolismului sau eliminării altormedicamente. Totuşi, de vreme ce TMZ nu parcurge metabolizare hepatică şi se leagă de proteineleplasmatice în proporţie mică, este puţin probabil ca substanţa să afecteze farmacocinetica altormedicamente (vezi pct. 5.2).

Utilizarea de TMZ în asociere cu alte medicamente mielosupresoare poate creşte probabilitateaapariţiei mielosupresiei.


Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu sunt disponibile date privind administrarea medicamentului la femeile gravide. Studiile precliniceefectuate la şobolani şi iepuri, cărora li s-au administrat 150 mg/m2 TMZ, au evidenţiat efecte

9

teratogene şi/sau toxicitate fetală (vezi pct. 5.3). Temodal nu trebuie să fie administrat femeilorgravide. În cazul în care este necesară administrarea în perioada sarcinii, pacienta trebuie să fieinformată asupra riscului potenţial pentru făt.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă TMZ se excretă în laptele uman; de aceea, alăptarea trebuie întreruptă în timpultratamentului cu TMZ.

Femeile aflate la vârsta fertilă


Fertilitatea masculină

TMZ poate avea efecte genotoxice. De aceea, pacienţii de sex masculin trataţi cu aceasta trebuie săutilizeze măsuri contraceptive eficace și sunt sfătuiţi să nu conceapă un copil timp de cel puțin 3 lunide la administrarea ultimei doze şi vor fi informaţi despre posibilitatea crioconservării spermei înaintede începerea tratamentului, datorită riscului instalării sterilităţii ireversibile provocate de tratamentulcu TMZ.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

TMZ are influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje datorită stăriide oboseală şi somnolenţă prezente (vezi pct. 4.8).

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Experienţa clinică

La pacienţii trataţi cu TMZ în cadrul studiilor clinice, cele mai frecvente reacții adverse au fostgreaţa, vărsăturile, constipaţia, anorexia, cefaleea, fatigabilitatea, convulsiile și erupția cutanatătranzitorie. Cele mai multe reacţii adverse hematologice au fost raportate frecvent; frecvenţarezultatelor de laborator de Gradul 3-4 este prezentată după Tabelul 4.

În cazul pacienților cu gliom recurent sau progresiv, greaţa (43%) şi vărsăturile (36%) au fost deobicei de Gradul 1 sau 2 (0 - 5 episoade de vărsături în 24 ore) şi au fost fie autolimitative, fie uşor decontrolat cu tratamentul antiemetic standard. Incidenţa de greaţă severă şi vărsături a fost de 4%.

Lista reacțiilor adverse sub formă de tabelReacţiile adverse observate în studiile clinice și raportate în timpul utilizării după punerea pe piață aTMZ sunt enumerate în Tabelul 4. Aceste reacţii sunt prezentate conform clasificării pe aparate,sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Grupele de frecvenţă sunt definite în funcţie deurmătoarea convenție: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente(≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000); cu frecvenţă necunoscută(care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiileadverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 4. Reacții adverse la pacienții tratați cu temozolomidă

Infecții și infestări

Frecvente: Infecţii, herpes zoster, faringităa, candidoză orală

10


Mai puţin frecvente: Infecţie oportunistă (inclusiv PPC), septicemie†,meningoencefalită herpetică†, infecție cu CMV,reactivarea CMV, infecție cu virus hepatitic B†, herpessimplex, reactivarea infecției, infecție a plăgii,gastroenterităb

Tumori benigne, maligne şi nespecificateMai puţin frecvente: Sindrom mielodisplazic (SMD), afecţiuni maligne

secundare, inclusiv leucemie mieloidă

Tulburări hematologice şi limfaticeFrecvente: Neutropenie febrilă, neutropenie, trombocitopenie,

limfopenie, leucopenie, anemieMai puţin frecvente: Pancitopenie prelungită, anemie aplastică†,

pancitopenie, peteșii

Tulburări ale sistemului imunitarFrecvente: Reacție alergică

Mai puţin frecvente: Anafilaxie

Tulburări endocrineFrecvente: Sindrom cushingoidc

Mai puţin frecvente: Diabet insipid

Tulburări metabolice şi de nutriţieFoarte frecvente: AnorexieFrecvente: Hiperglicemie

Mai puţin frecvente: Hipokaliemie, creştere a concentrației plasmatice afosfatazei alcaline

Tulburări psihiceFrecvente: Agitație, amnezie, depresie, anxietate, confuzie,

insomnieMai puţin frecvente: Tulburări de comportament, labilitate emoţională,

halucinații, apatie

Tulburări ale sistemului nervosFoarte frecvente: Convulsii, hemipareză, afazie/disfazie, cefaleeFrecvente: Ataxie, tulburări de echilibru, afectare a funcției

cognitive, tulburări de concentrare, diminuare a stării deconştienţă, amețeli, hipoestezie, tulburări de memorie,tulburări neurologice, neuropatied, parestezie,somnolență, tulburări de vorbire, pervertirea gustului,tremor

Mai puţin frecvente: Status epilepticus, hemiplegie, tulburări extrapiramidale,parosmie, tulburări de mers, hiperestezie, tulburărisenzoriale, tulburări de coordonare

Tulburări oculareFrecvente: Hemianopsie, vedere încețoșată, tulburări de vederee,

tulburări de câmp vizual, diplopie, durere ocularăMai puţin frecvente: Reducerea acuităţii vizuale, xeroftalmie

Tulburări acustice și vestibulareFrecvente: Surditatef, vertij, tinitus, otalgieg

Mai puţin frecvente: Tulburări de auz, hiperacuzie, otită medie

11


Tulburări cardiaceMai puţin frecvente: Palpitații

Tulburări vasculareFrecvente: Hemoragie, embolism pulmonar, tromboză venoasă

profundă, hipertensiune arterialăMai puţin frecvente: Hemoragie cerebrală, hiperemie facială, bufeuri

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinaleFrecvente: Pneumonie, dispnee, sinuzită, bronşită, tuse, infecţii ale

căilor respiratorii superioareMai puţin frecvente: Insuficienţă respiratorie†, pneumonită

interstiţială/pneumonită, fibroză pulmonară, congestienazală

Tulburări gastro-intestinale

Foarte frecvente: Diaree, constipaţie, greaţă, vărsăturiFrecvente: Stomatită, dureri abdominaleh, dispepsie, disfagie

Mai puţin frecvente: Distensie abdominală, incontinenţă de materii fecale,tulburări gastro-intestinale, hemoroizi, xerostomie

Tulburări hepatobiliare

Mai puţin frecvente: Insuficienţă hepatică†, leziuni hepatice, hepatită,colestază, hiperbilirubinemie

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanatFoarte frecvente: Erupţie cutanată tranzitorie, alopecieFrecvente: Eritem, xerodermie, pruritMai puţin frecvente:

Necroliză epidermică toxică, sindrom Stevens-Johnson,angioedem, eritem multiform, eritrodermie, exfolierecutanată, reacţie de fotosensibilitate, urticarie, exantem,dermatită, hipersudoraţie, tulburări de pigmentare

Cu frecvenţă necunoscută: Reacție la medicament cu eozinofilie și simptomesistemice (DRESS)

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Frecvente: Miopatie, hipotonie musculară, artralgie, dorsalgie,durere musculo-scheletică, mialgie

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Frecvente: Polakiurie, incontinenţă urinarăMai puţin frecvente: Disurie

Tulburări ale aparatului genital și sânului

Mai puţin frecvente: Hemoragie vaginală, menoragie, amenoree, vaginită,mastodinie, impotență

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Foarte frecvente: FatigabilitateFrecvente: Febră, simptome asemănătoare gripei, astenie, stare

generală de rău, durere, edem, edem periferici

Mai puţin frecvente: Agravarea stării actuale, frisoane, edem facial,decolorare a limbii, sete, tulburări dentare

Investigaţii diagnostice

Frecvente: Creştere a concentraţiilor plasmatice ale enzimelorhepaticej, scădere în greutate, creştere în greutate

12


Mai puţin frecvente: Creştere a concentraţiei plasmatice agama-glutamiltransferazei

Leziuni, intoxicații și complicații legate de procedurile utilizate

Frecvente: Leziuni determinate de radioterapiek

a Include faringită, faringită nazofaringiană, faringită Streptococicăb Include gastroenterită, gastroenterită viralăc Include sindrom cushingoid, sindrom Cushingd Include neuropatie, neuropatie periferică, polineuropatie, neuropatie senzorială periferică,neuropatie motorie perifericăe Include tulburări de vedere, tulburări ocularef Include surditate, surditate bilaterală, surditate neurosenzorială, surditate unilateralăg Include otalgie, disconfort auricularh Include durere abdominală, durere la nivelul etajului abdominal inferior, durere la nivelul etajuluiabdominal superior, disconfort abdominali Include edem periferic, umflare a extremitățilorj Include valori crescute ale testelor funcţiei hepatice, creștere a concentraţiilor plasmatice alealaninaminotransferazei, creștere a concentraţiilor plasmatice ale aspartataminotransferazei, creștere aconcentraţiilor plasmatice ale enzimelor hepaticek Include leziuni determinate de radioterapie, leziuni cutanate asociate radioterapiei† Inclusiv cazuri cu evoluţie letală

Glioblastom multiform nou diagnosticat

Rezultatele de laborator

A fost observată mielosupresie (neutropenie şi trombocitopenie), care este cunoscută ca toxicitate delimitare a dozei pentru majoritatea agenţilor citotoxici, inclusiv TMZ. După coroborarea rezultateloranormale ale testelor de laborator şi a evenimentelor adverse înregistrate în cadrul fazelor detratament concomitent sau a monoterapiei au fost observate anomalii ale neutrofilelor de Grad 3 sau 4inclusiv evenimente neutropenice la 8% din pacienţi. La 14% din pacienţii cărora li s-a administratTMZ s-au observat anomalii ale trombocitelor de Grad 3 sau 4, inclusiv evenimentetrombocitopenice.

Glioame maligne recurente sau progresive


Trombocitopenie şi neutropenie de Grad 3 sau 4 au apărut la 19% şi, respectiv, 17% dintre pacienţiitrataţi pentru gliom malign. Acestea au condus la spitalizare şi/sau întreruperea definitivă atratamentului cu TMZ la 8% şi, respectiv, 4% dintre pacienţi. Mielosupresia a fost predictibilă(manifestându-se, de obicei, în cursul primelor cicluri, cu cele mai mici valori în intervalul cuprinsîntre Ziua 21 şi Ziua 28), iar restabilirea a fost rapidă, de obicei, în una sau două săptămâni. Nu s-ausemnalat manifestări de mielosupresie cumulativă. Prezenţa trombocitopeniei poate creşte riscul lasângerare, iar prezenţa neutropeniei sau a leucopeniei pot creşte riscul la infecţii.

Sexul

În cadrul unei analize farmacocinetice populaţionale într-un studiu clinic, la 101 subiecţi de sexfeminin şi 169 subiecţi de sex masculin a fost disponibil numărul minim de neutrofile, iar la110 subiecţi de sex feminin şi 174 subiecţi de sex masculin a fost disponibil numărul minim detrombocite. S-au înregistrat rate mai mari de neutropenie de Gradul 4 (NAN < 0,5 x 109/l), 12%comparativ cu 5%, şi trombocitopenie (< 20 x 109/l), 9% comparativ cu 3%, la femei comparativ cubărbaţii, în cazul primei cure de tratament. Într-un set de date provenite de la 400 subiecţi cu recăderede gliom, neutropenia de Grad 4 s-a înregistrat la 8% în rândul subiecţilor de sex feminin, comparativ

13

cu 4% în rândul celor de sex masculin, iar trombocitopenia de Grad 4 s-a înregistrat la 8% dintresubiecţii de sex feminin, comparativ cu 3% dintre cei de sex masculin în cazul primei cure detratament. Într-un studiu care a inclus 288 subiecţi cu diagnostic recent de glioblastom multiform,neutropenia de Grad 4 s-a înregistrat la 3% dintre subiecţii de sex feminin comparativ cu 0% dintrecei de sex masculin, iar trombocitopenia de Grad 4 s-a înregistrat la 1% dintre subiecţii de sexfeminin, comparativ cu 0% dintre cei de sex masculin în cazul primei cure de tratament.


Administrarea orală de TMZ a fost studiată la copii şi adolescenţi (cu vârsta 3-18 ani) cu gliomrecurent la nivelul trunchiului cerebral sau astrocitom recurent de grad înalt, într-un regim deadministrare zilnică timp de 5 zile la fiecare 28 de zile. Cu toate că datele sunt limitate, este deaşteptat ca toleranţa la copii să fie similară cu cea a adulţilor. Siguranţa utilizării TMZ la copii cuvârsta sub 3 ani nu a fost încă stabilită.

Raportarea reacţiilor adverse suspectateRaportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acestlucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii dindomeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemuluinaţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

La pacienţi s-au evaluat clinic doze de 500, 750, 1000 şi 1250 mg/m2 (doză totală pe un ciclu de peste5 zile). Toxicitatea de limitare a dozei a fost hematologică şi a fost raportată la orice doză, dar este deaşteptat să fie mai severă la doze mai mari. Un pacient a utilizat un supradozaj de 10000 mg (dozătotală pentru un ciclu de peste 5 zile), iar reacţiile adverse raportate au fost pancitopenie, pirexie,insuficienţă multiplă de organ şi deces. S-au raportat cazuri de pacienţi care au luat doza recomandatătimp de mai mult de 5 zile de tratament (până la 64 zile) cu reacţii adverse ce au inclus supresiemedulară, cu sau fără infecţie, în unele cazuri severe şi prelungite finalizate cu deces. În caz desupradozaj, este necesară o evaluare hematologică. Dacă este necesar, trebuie să fie disponibiltratamentul suportiv.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Antineoplazice - Alţi agenţi alchilanţi, codul ATC: L01A X03

Mecanism de acţiune

Temozolomida este o triazenă care la pH-ul fiziologic suferă o conversie chimică rapidă în compusulactiv monometil triazenoimidazol carboxamidă (MTIC). Se presupune că citotoxicitatea MTIC sedatorează în principal alchilării guaninei în poziţia O6, cu alchilarea suplimentară ce apare şi în poziţiaN7. Se presupune că leziunile citotoxice care se dezvoltă ulterior implică o reparare aberantă agrupării metil.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Glioblastoame multiforme nou diagnosticate

A fost randomizat un număr total de 573 pacienţi, pentru a li se administra fie TMZ + RT (n=287), fienumai RT (n=286). Pacienţilor din braţul TMZ + RT li s-a administrat concomitent TMZ (75 mg/m2)o dată pe zi, începând cu prima până la ultima zi de RT timp de 42 zile (cu un maximum 49 zile).Aceasta a fost urmată de TMZ în monoterapie (150 – 200 mg/m2) în zilele 1 – 5 ale fiecărui ciclu de

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC500139752.doc

14

28 zile, timp de 6 cicluri, începând la 4 săptămâni după terminarea RT. Pacienţii în braţul de controlau primit numai RT. A fost necesară profilaxia pentru pneumonia cu Pneumocystis jirovecii (PPC) pedurata perioadei de asociere TMZ + RT.

TMZ a fost administrată ca terapie adjuvantă pe durata fazei de urmărire la 161 pacienţidin 282 (57%) în braţul cu RT, şi la 62 pacienţi din 277 (22%) din grupul cu TMZ + RT.

Riscul relativ (RR) pentru supravieţuirea globală a fost de 1,59 (IÎ 95% pentru RR=1,33 - 1,91) cu unlog-rank p<0,0001 în favoarea braţului cu TMZ. Probabilitatea de supravieţuire 2 ani sau mai mult(26% vs 10%) este mai mare pentru braţul RT + TMZ. Adăugarea concomitentă a TMZ la RT, urmatăde TMZ în monoterapie la pacienţii cu glioblastom multiform nou diagnosticat a demonstrat oîmbunătăţire semnificativă statistic a supravieţuirii globale (SG) comparativ cu RT singură (Figura 1).

Figura 1 Curbele Kaplan-Meier pentru supravieţuirea globală (populaţia intenţie de tratament) Rezultatele din studiu nu au fost concordante în subgrupul pacienţilor cu stare generală precară (OMSSP=2, n=70), la care supravieţuirea globală şi rata de progresie a bolii au fost similare în ambelegrupuri. Totuşi aceşti pacienţi nu par a avea un risc crescut datorat tratamentului.


Datele privind eficacitatea clinică la pacienţii cu glioblastom multiform (statusul de performanţăKarnofsky SPK 70), evolutiv sau recurent, după intervenţie chirurgicală şi RT, au fost furnizate dedouă studii clinice cu TMZ administrată oral. Primul studiu a fost non-comparativ şi a inclus 138 depacienţi (29% primiseră anterior chimioterapie), iar celălalt a fost un studiu controlat cu substanţăactivă, randomizat, privind administrarea de TMZ versus procarbazină la un număr total de225 pacienţi (67% dintre aceştia primiseră anterior chimioterapie cu nitrozuree). În ambele studii,obiectivul principal l-a constituit evaluarea supravieţuirii fără progresie a bolii (SPB), aprecierea fiindfăcută prin IRM sau prin urmărirea agravării statusului neurologic. În studiul non-comparativ, SPB la6 luni a fost de 19%, supravieţuirea medie fără progresia bolii a fost de 2,1 luni, iar supravieţuireamedie globală a fost de 5,4 luni. Rata de răspuns evidenţiată obiectiv (RRO) prin IRM a fost de 8%.

În studiul randomizat controlat cu substanţă activă, SPB la 6 luni a fost semnificativ mai mare în cazuladministrării de TMZ, decât de procarbazină (21% faţă de 8%, respectiv, p = 0,008 în testul chi2), cuo SPB medie de 2,89 şi, respectiv, 1,88 luni (log rank p = 0,0063). Supravieţuirea medie a fost de7,34 pentru TMZ şi, respectiv, 5,66 luni pentru procarbazină (log rank p = 0,33). La 6 luni, proporţia

15

de pacienţi care au supravieţuit a fost semnificativ mai mare în lotul tratat cu TMZ (60%), comparativcu lotul tratat cu procarbazină (44%) (p = 0,019 în testul chi2). În rândul pacienţilor care primiserăanterior chimioterapie s-a semnalat un beneficiu la cei cu SPK ≥ 80.

Datele privind timpul scurs până la înrăutăţirea statusului neurologic şi datele privind timpul până laînrăutăţirea statusului de performanţă (o scădere a SPK < 70 sau o scădere de cel puţin 30 puncte) aufost favorabile în cazul pacienţilor care au primit TMZ, faţă de cei cărora li s-a administratprocarbazină. Timpii medii până la progresie au variat între 0,7 - 2,1 luni, fiind mai îndelungaţi pentruTMZ faţă de procarbazină (p = < 0,01 - 0,03 în testul rank log).

Astrocitom anaplazic recurent

Într-un studiu multicentric, prospectiv, de fază II, care a evaluat siguranţa şi eficacitatea TMZadministrată pe cale orală în tratamentul pacienţilor cu astrocitom anaplazic la prima recădere, %SPBmedian la 6 luni a fost de 46%. SPB mediu a fost de 5,4 luni. Valoarea mediană a supravieţuiriigenerale a fost de 14,6 luni. Rata de răspuns bazată pe aprecierea ulterioară centralizată a fost de 35%(13 CR şi 43 PR) în populaţia cu intenţie de tratament (ITT) n=162. La 43 pacienţi s-a raportat boalăstabilă. Supravieţuirea timp de 6 luni fără evenimente în populaţia ITT, a fost de 44%, cu o mediană asupravieţuirii fără evenimente de 4,6 luni, similară rezultatelor pentru supravieţuirea fără progresie.Pentru populaţia evaluată histologic, rezultatele privind eficacitatea au fost similare. Obţinerea unuirăspuns radiologic obiectiv sau menţinerea unui status fără progresie a bolii, a fost categoric asociatăcu menţinerea sau îmbunătăţirea calităţii vieţii pacienţilor.


TMZ administrată oral a fost studiată la copii şi adolescenţi (cu vârsta 3-18 ani) cu gliom de trunchicerebral recurent sau astrocitom de grad înalt recurent, într-un regim de administrare zilnică timp de 5zile la fiecare 28 de zile. Toleranţa la TMZ este similară cu a adulţilor.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

La pH fiziologic TMZ este hidrolizat spontan, în principal în metaboliţi activi, 3-metil-(triazen-1-il)imidazol-4-carboxamidă (MTIC). MTIC este hidrolizat spontan la 5-amino-imidazol-4-carboxamidă(AIC), un cunoscut intermediar în biosinteza purinelor şi acizilor nucleici, şi la metilhidrazină, care sepresupune că ar fi metabolitul activ alchilant. Se presupune că citotoxicitatea MTIC se datorează maiales alchilării ADN, în principal la poziţiile O6 and N7 ale guaninei. Referitor la ASC a TMZ,expunerea la MTIC şi AIC este ~ 2,4% şi, respectiv 23%. In vivo, t1/2 al MTIC a fost similar cu cel alTMZ, de 1,8 ore.

Absorbţie

După administrare orală la adulţi, TMZ se absoarbe rapid, atingându-se concentraţiile plasmaticemaxime la numai 20 minute după administrarea dozei (timp mediu între 0,5 şi 1,5 ore). Dupăadministrarea orală a TMZ marcată cu 14C, excreţia fecală medie a 14C într-o perioadă de 7 zilepost-administrare a fost de 0,8%, indicând absorbţie completă.

Distribuţie

TMZ prezintă legare scăzută de proteinele plasmatice (10% până la 20%) astfel încât nu este deaşteptat să interacţioneze cu substanţele legate în proporţie mare de proteinele plasmatice.

Studiile PET la om şi datele preclinice sugerează că TMZ traversează rapid bariera hemato-encefalicăşi este prezentă în LCR. Penetrarea în LCR a fost confirmată la un singur pacient; expunerea LCR laTMZ, apreciată conform ASC, a fost de aproximativ 30% din cea plasmatică, ceea ce este înconcordanţă cu datele de la animale.

16

Eliminare

Timpul de înjumătăţire plasmatică (t1/2) este de aproximativ 1,8 ore. Principala cale de eliminare a 14Ceste renală. În urma administrării orale, aproximativ 5% până la 10% din doză se regăseştenemodificată în urina din 24 de ore, iar restul se elimină ca acid temozolomidic, 5-aminoimidazol-4-carboxamid (AIC) sau ca metaboliţi polari neidentificaţi. Concentraţiile plasmatice cresc în funcţie dedoză. Clearance-ul plasmatic, volumul de distribuţie şi timpul de înjumătăţire plasmatică suntindependente de doză.


Analiza farmacocinetică a TMZ la grupe de populaţii speciale de pacienţi a evidenţiat că clearance-ulplasmatic al TMZ nu este dependent de vârstă, funcţie renală sau fumat. În cadrul unui studiufarmacocinetic separat, profilurile farmacocinetice plasmatice la pacienţii cu disfuncţie hepaticăuşoară spre moderată au fost similare cu cele observate la pacienţii cu funcţie hepatică normală.

ASC a fost mai mare la pacienţii copii decât la adulţi; totuşi, doza maximă tolerată (DMT) a fost de1000 mg/m2 şi pe ciclu atât la copii, cât şi la adulţi.

5.3 Date preclinice de siguranţă

S-au efectuat studii de toxicitate la şobolan şi câine, pe un ciclu terapeutic (doze administrate timp de5 zile, urmate de 23 zile de pauză terapeutică), 3 şi, respectiv, 6 cicluri terapeutice. Organele ţintă încare s-a manifestat toxicitatea au inclus măduva osoasă, sistemul limforeticular, testiculele, tractuldigestiv iar, la doze mari, care au fost letale la 60% până la 100% dintre şobolanii şi câinii testaţi, aapărut fenomenul de degenerescenţă retiniană. Majoritatea manifestărilor toxice s-au dovedit de tipreversibil, cu excepţia evenimentelor adverse asupra aparatului de reproducere la masculi şi a celorcare provoacă degenerescenţa retinei. Totuşi, datorită faptului că dozele implicate în degenerescenţaretinei se încadrau în valorile dozei letale şi nu s-au observat efecte comparabile în studiile clinice,această constatare nu a fost considerată a avea relevanţă clinică.

TMZ este un agent alchilant embriotoxic, teratogen şi genotoxic. TMZ este mai toxică la şobolan şicâine decât la om, iar doza clinică se apropie de doza minimă letală la şobolan şi câine. Scăderilenumărului de leucocite şi trombocite determinate de doza de medicament par să fie indicatori sensibiliai toxicităţii. În studiul efectuat la şobolan, în cursul a 6 cicluri terapeutice, s-au observat o serie deneoplasme, inclusiv carcinom mamar, keratocantom al pielii şi adenom bazocelular, în vreme ce înstudiile efectuate la câine nu s-au semnalat tumori sau modificări pre-neoplazice. Şobolanii par să fiedeosebit de sensibili la efectele oncogene ale TMZ, apariţia primelor tumori fiind semnalată înprimele 3 luni de la iniţierea tratamentului. Această perioadă de latenţă este foarte scurtă, chiar şipentru un agent alchilant.

Rezultatele testelor Ames/salmonella şi cele privind aberaţiile cromozomiale ale Limfocitelor dinSângele Uman Periferic (LSUP) au indicat un răspuns pozitiv de mutagenitate.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

5 mg capsuleConţinutul capsulei: lactoză anhidră, dioxid de siliciu coloidal, amidonglicolat de sodium tip A, acid tartric, acid stearic.

17

Învelişul capsulei: gelatină, dioxid de titan (E 171), laurilsulfat de sodiu, oxid galben de fer (E 172), indigo carmin (E 132).

Cerneala de inscripţionare: shellac, propilenglicol (E 1520), apă purificată, hidroxid de amoniu, hidroxid de potasiu,oxid negru de fer (E 172).


Învelişul capsulei:gelatină, dioxid de titan (E 171), laurilsulfat de sodiu, oxid galben de fer (E 172).

Cerneala de inscripţionare: shellac, propilenglicol (E 1520), apă purificată, hidroxid de amoniu, hidroxid de potasiu, oxid negru de fer (E 172).


Învelişul capsulei: gelatină, dioxid de titan (E 171), laurilsulfat de sodiu, oxid roşu de fer (E 172).

Cerneala de inscripţionare: shellac, propilenglicol (E 1520), apă purificată,

18

hidroxid de amoniu, hidroxid de potasiu,oxid negru de fer (E 172).


Învelişul capsulei: gelatină, dioxid de titan (E 171), laurilsulfat de sodiu, indigo carmin (E 132).



Învelişul capsulei: gelatină, dioxid de titan (E 171), laurilsulfat de sodiu, oxid galben de fer (E 172), oxid roşu de fer (E 172).



19

Învelişul capsulei: gelatină, dioxid de titan (E 171), laurilsulfat de sodiu.

Cerneala de inscripţionare: shellac, propilenglicol (E 1520), apă purificată, hidroxid de amoniu, hidroxid de potasiu, oxid negru de fer (E 172).

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Forma de prezentare în flacon

A nu se păstra la temperaturi peste 30ºC.A se păstra în flaconul original pentru a fi protejat de umiditate.A se ţine flaconul bine închis.

Forma de prezentare în plic

A nu se păstra la temperaturi peste 30ºC.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Forma de prezentare în flacon

Flacoane din sticlă tip I brună, cu sistem de închidere din polipropilenă securizat pentru copii,conţinând 5 sau 20 capsule.O cutie conţine un flacon.

Forma de prezentare în plic

Plicurile sunt alcătuite din polietilenă cu densitate scăzută (stratul interior), aluminiu şi tereftalat depolietilenă.Fiecare plic conţine o capsulă şi este eliberat într-o cutie de carton.Fiecare cutie de carton conţine 5 sau 20 capsule, ambalate individual în plicuri.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Capsulele nu trebuie deschise. În cazul deteriorării unei capsule, trebuie evitat contactul pulberiiconţinute în capsulă cu pielea sau mucoasele. Dacă Temodal vine în contact cu tegumentul saumucoasele, zona trebuie spălată imediat şi din abundenţă cu apă şi săpun.

20

Pacienţii trebuie sfătuiţi să ţină capsulele departe de vederea şi îndemâna copiilor, de preferinţă într-undulap încuiat. Ingestia accidentală poate fi letală pentru copii.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Merck Sharp & Dohme B.V.Waarderweg 392031 BN HaarlemOlanda

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

5 mg capsuleEU/1/98/096/001EU/1/98/096/002EU/1/98/096/024EU/1/98/096/025




180 mg capsuleEU/1/98/096/011EU/1/98/096/012 EU/1/98/096/019EU/1/98/096/020


21

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 26 ianuarie 1999 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 26 ianuarie 2009

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentruMedicamente http://www.ema.europa.eu.

http://www.ema.europa.eu/

22


Temodal 2,5 mg/ml pulbere pentru soluţie perfuzabilă

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare flacon conţine temozolomidă 100 mg.După reconstituire, 1 ml soluţie perfuzabilă conţine temozolomidă 2,5 mg.

Excipient(ți) cu efect cunoscut:Fiecare flacon conţine sodiu 55,2 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere pentru soluţie perfuzabilă.

Pulbere de culoare albă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Temodal este indicat pentru tratamentul:- pacienţilor adulţi cu glioblastom multiform nou diagnosticat, în asociere cu radioterapia (RT) şi

ulterior ca monoterapie- copiilor începând de la vârsta de trei ani, adolescenţilor şi pacienţilor adulţi cu glioame

maligne, cum ar fi glioblastomul multiform sau astrocitomul anaplazic, recidivante sauprogresive după terapia standard.

4.2 Doze şi mod de administrare

Temodal trebuie prescris numai de către medici cu experienţă în tratamentul oncologic al tumorilorcerebrale.

Poate fi administrat tratament antiemetic (vezi pct. 4.4).

Doze

Adulţi cu glioblastom multiform nou diagnosticat

Temodal se administrează în asociere cu radioterapia focală (faza concomitentă), urmat de până la6 cicluri de tratament în care temozolomida (TMZ) se administrează în monoterapie (faza demonoterapie).

23

Faza concomitentă

TMZ se administrează în doză de 75 mg/m2, zilnic, timp de 42 zile concomitent cu radioterapia focală(60 Gy administrat în 30 fracţiuni). Nu se recomandă reducerea dozelor; cu toate acestea, amânareasau întreruperea administrării de TMZ vor fi decise săptămânal, în funcţie de criteriile de toxicitatehematologice şi non-hematologice. Administrarea TMZ poate fi continuată pe durata fazeiconcomitente de 42 zile (până la 49 zile) dacă sunt îndeplinite simultan toate condiţiile următoare: număr absolut de neutrofile (NAN) ≥ 1,5 x 109/l număr de trombocite ≥ 100 x 109/l toxicitate non-hematologică conform Criteriilor de Toxicitate Comune (CTC) ≤ Grad 1

(exceptând alopecie, greaţă şi vărsături). Pe durata tratamentului trebuie efectuată săptămânal o hemogramă completă. Administrarea TMZtrebuie întreruptă temporar sau definitiv pe parcursul fazei concomitente, în funcţie de criteriile detoxicitate hematologică şi non-hematologică după cum sunt notate în Tabelul 1.

Tabel 1. Întreruperea temporară sau definitivă a administrării TMZ pe durata fazei administrăriiconcomitente de radioterapie şi TMZ

Toxicitate Întrerupere temporară TMZa

Întrerupere definitivă TMZ

Număr absolut de neutrofile 0,5 şi < 1,5 x 109/l < 0,5 x 109/l

Număr de trombocite 10 şi < 100 x 109/l < 10 x 109/l

Toxicitate non-hematologică CTC (maipuţin alopecie, greaţă, vărsături) CTC Grad 2 CTC Grad 3 sau 4a: Tratamentul cu TMZ concomitent poate fi continuat când toate condiţiile următoare sunt îndeplinite: număr absolut deneutrofile 1,5 x 109/l; număr de trombocite 100 x 109/l; toxicitate non-hematologică conform CTC (mai puţin alopecie,greaţă, vărsături) Grad 1.

Faza de monoterapie

La patru săptămâni de la încheierea fazei administrării concomitente TMZ + RT, TMZ seadministrează pentru încă 6 cicluri de tratament în monoterapie. Doza în Ciclul 1 (monoterapie) estede 150 mg/m2 şi zi timp de 5 zile, urmată de 23 zile fără tratament. La începutul Ciclului 2, doza secreşte la 200 mg/m2 dacă toxicitatea non-hematologică CTC pentru Ciclul 1 este deGrad ≤ 2 (exceptând alopecie, greaţă şi vărsături), număr absolut de neutrofile (NAN) ≥ 1,5 x 109/l şinumăr de trombocite ≥ 100 x 109/l. Dacă doza nu a fost crescută în Ciclul 2, aceasta nu trebuiecrescută nici în ciclurile următoare. Odată crescută, doza va fi menţinută la 200 mg/m2 şi zi pentruprimele 5 zile ale fiecărui ciclu următor cu excepţia situaţiilor în care apare toxicitate. Reducereadozelor sau întreruperea administrării în timpul fazei de monoterapie trebuie făcută conformTabelelor 2 şi 3.

Pe durata tratamentului, o hemogramă completă trebuie făcută în Ziua 22 (21 zile după prima doză deTMZ). Doza trebuie redusă sau se întrerupe administrarea conform Tabelului 3.

Tabel 2. Nivelul dozelor de TMZ în faza de monoterapie

Nivelul dozei Doza de TMZ (mg/m2 şi zi)

Remarci

–1 100 Reducere datorită toxicităţii anterioare

0 150 Doză pe durata Ciclului 1

1 200 Doză pe durata Ciclurilor 2-6 în absenţa toxicităţii

24

Tabel 3. Reducerea dozei sau întreruperea administrării TMZ pe durata fazei de monoterapie

Toxicitate Reducere cu 1 nivel al dozei TMZa

Întrerupere definitivăTMZ

Număr absolut de neutrofile < 1,0 x 109/l Vezi adnotarea bNumăr de trombocite < 50 x 109/l Vezi adnotarea bToxicitate non-hematologică CTC (mai puţin alopecie, greaţă, vărsături) CTC Grad 3 CTC Grad 4 b

a: Nivelul dozelor TMZ sunt enumerate în Tabelul 2.b: TMZ trebuie întrerupt dacă: nivelul de reducere a dozei de -1 (100 mg/m2) determină toxicitate acelaşi Grad 3 de toxicitate non-hematologică CTC (mai puţin alopecie, greaţă, vărsături) reapare după reducerea dozei.

Pacienţi adulţi şi copii cu vârsta mai mare de 3 ani cu glioame maligne recurente sau progresive:

Un ciclu de tratament are o durată de 28 zile. La pacienţii netrataţi anterior cu chimioterapie, TMZ seadministrează în doză de 200 mg/m2, o dată pe zi, în primele 5 zile ale ciclului urmat de 23 zile deîntrerupere a tratamentului (total 28 zile). La pacienţii trataţi anterior prin chimioterapie, doza iniţialăeste de 150 mg/m2, o dată pe zi, şi este crescută la 200 mg/m2 pe zi în cel de-al doilea ciclu, pe operioadă de 5 zile, dacă nu apare toxicitate hematologică (vezi pct. 4.4).



La pacienţii în vârstă de 3 ani sau mai mult, TMZ trebuie utilizat numai în tratamentul glioamelormaligne recurente sau progresive. Experienţa utilizării la aceşti copii este foarte limitată (vezi pct. 4.4şi 5.1). Siguranţa şi eficacitatea utilizării TMZ la copii cu vârsta sub 3 ani nu au fost încă stabilite. Nuexistă disponibile date.

Pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală

Farmacocinetica TMZ este comparabilă la pacienţii cu funcţie hepatică normală şi la cei cuinsuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Nu sunt disponibile date în ceea ce priveşteadministrarea de TMZ la pacienţii cu insuficienţa hepatică severă (clasa C Child) sau cu insuficienţărenală. Ca urmare a proprietăţilor farmacocinetice ale TMZ, este puţin probabil ca la pacienţii cuinsuficienţă severă hepatică sau orice grad de insuficienţă renală să fie nevoie de o reducere a dozelor.Totuşi este necesară o atenţie sporită în cazul administrării TMZ la aceşti pacienţi.

Pacienţi vârstnici

Conform unei analize farmacocinetice populaţionale la pacienti cu vârsta cuprinsă între 19 şi 78 deani, clearance-ul TMZ nu este afectat de vârsta pacienţilor. Cu toate acestea, este posibil ca pacienţiivârstnici (> 70 de ani) să aibă un risc crescut de neutropenie şi trombocitopenie (vezi pct. 4.4).

Mod de administrare

Temodal 2,5 mg/ml pulbere pentru soluţie perfuzabilă trebuie administrat numai în perfuzieintravenoasă. Nu trebuie utilizate alte căi de administrare cum ar fi calea intratecală, intramuscularăsau subcutanată. Temodal 2,5 mg/ml pulbere pentru soluţie perfuzabilă poate fi administrat prinaceeaşi linie venoasă cu soluţia injectabilă de clorură de sodiu 0,9%. Este incompatibil cu soluţii dedextroză.

Doza corespunzătoare de TMZ trebuie perfuzată intravenos într-o perioadă de 90 de minute, utilizândo pompă pentru administrare.

25

Similar altor medicamente chimioterapice, se recomandă atenţie sporită pentru a evita extravazarea.La pacienţii care au primit Temodal 2,5 mg/ml pulbere pentru soluţie perfuzabilă au fost raportatereacţii adverse la locul de administrare, care au fost în general uşoare şi de scurtă durată. Studiile non-clinice nu au demonstrat afectare tisulară permanentă (vezi pct. 4.8 şi 5.3).

Temodal este disponibil şi sub formă de capsule (pentru administrare orală). Temodal 2,5 mg/mlpulbere pentru soluţie perfuzabilă, administrat în perfuzie intravenoasă cu durata de peste 90 deminute, este bioechivalent cu formularea sub formă de capsule (vezi pct. 5.2).

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Hipersensibilitate la dacarbazină (DTIC).

Mielosupresie severă (vezi pct. 4.4).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Infecții oportuniste și reactivarea infecțiilor

Infecții oportuniste (cum este pneumonia cu Pneumocystis jirovecii) și reactivarea infecțiilor (cumsunt cele cu VHB, CMV) au fost observate în timpul tratamentului cu TMZ (vezi pct. 4.8).

Meningoencefalita herpetică

În cazurile ulterioare punerii pe piață, a fost observată meningoencefalita herpetică (inclusiv cazuriletale) la pacienții tratați cu TMZ în combinație cu radioterapie, inclusiv cazuri de administraresimultană de steroizi.

Pneumonia cu Pneumocystis jirovecii

Pacienţii care au primit TMZ concomitent cu RT într-un studiu pilot pentru regimul prelungit de42 zile, au prezentat un risc particular de apariţie a pneumoniei cu Pneumocystis jirovecii (PPC). Deaceea, este necesară profilaxia împotriva PPC la toţi pacienţii ce primesc TMZ concomitent cu RT încadrul regimului de 42 zile (cu un maximum de 49 zile) indiferent de numărul de limfocite. Dacăapare limfopenia, profilaxia se continuă până la recuperarea limfopeniei la un grad ≤ 1.

Există o probabilitate crescută de apariţie a PPC atunci când TMZ se administrează în regimuri cudurată mai lungă. Totuşi, toţi pacienţii în tratament cu TMZ, mai ales pacienţii care primesc steroizitrebuie urmăriţi cu atenţie pentru apariţia PPC, indiferent de regimul terapeutic aplicat. Au fostraportate cazuri de insuficienţă respiratorie letală la pacienţii care utilizează TMZ, în special înasociere cu dexametazonă sau alţi steroizi.

VHB

A fost raportată apariția hepatitei cauzată de reactivarea virusului hepatitic B (VHB), în unele cazuriconducând la deces. La pacienții cu serologie pozitivă pentru hepatita B (inclusiv cei cu boală activă),experții în boli hepatice trebuie consultați înainte de inițierea tratamentului. În timpul tratamentuluipacienții trebuie monitorizați și tratați corespunzător.

Hepatotoxicitate

Leziunile hepatice, inclusiv insuficienţa hepatică letală, au fost raportate la pacienţii trataţi cu TMZ(vezi pct. 4.8). Testele funcţiei hepatice iniţiale trebuie efectuate înaintea începerii tratamentului. În

26

cazul apariției unor modificări, medicii trebuie să evalueze raportul beneficiu/risc, inclusiv potenţialulde insuficienţă hepatică letală înainte de începerea tratamentului cu temozolomidă. La pacienţii aflaţiîn ciclul de tratament de 42 de zile funcţia hepatică trebuie testată la jumătatea acestei perioade.Funcţia hepatică trebuie evaluată la toţi pacienţii după fiecare ciclu de tratament. Pentru pacienţii cudisfuncţii semnificative ale funcţiei hepatice medicii trebuie să evalueze raportul beneficiu/riscprivind continuarea tratamentului. Hepatotoxicitatea poate să apară la câteva săptămâni sau mai multdupă ultima administrare de temozolomidă.

Tumori maligne

De asemenea, au fost raportate cazuri foarte rare de sindrom mielodisplazic şi cancere secundare,inclusiv leucemie mieloidă (vezi pct. 4.8).

Terapia antiemetică

Greaţa şi vărsăturile sunt foarte frecvent asociate cu TMZ.Terapia antiemetică poate fi administrată înainte sau după administrarea TMZ.

Pacienţi adulţi cu glioblastom multiform nou diagnosticat

Se recomandă profilaxia antiemetică înainte de doza iniţială a fazei de administrare concomitentă şieste în mod expres recomandată pe durata fazei de monoterapie.

Pacienţi cu glioame maligne recurente sau progresive

Pacienţii care au prezentat vărsături severe (Grad 3 sau 4) în ciclurile terapeutice anterioare potnecesita administrarea de tratament antiemetic.

Parametri de laborator

Pacienţii trataţi cu TMZ pot prezenta mielosupresie, incluzând pancitopenie prelungită, care poate fimanifestă prin anemie aplastică, în unele cazuri aceasta având un efect letal. În unele cazuri,expunerea la administrarea concomitentă de medicamente asociate cu apariţia anemiei aplastice,inclusiv carbamazepină, fenitoină şi sulfametoxazol/trimetoprim complică procesul de evaluare.Înaintea administrării trebuie întrunite următoarele valori ale parametrilor de laborator:NAN 1,5 x 109/l şi număr de trombocite 100 x 109/l. În Ziua 22 trebuie să se efectueze onumărătoare completă a celulelor sanguine (la 21 zile de la prima doză) sau în decursul următoarelor48 ore după această zi, apoi săptămânal, până în momentul în care NAN > 1,5 x 109/l, iar numărul detrombocite > 100 x 109/l. Dacă NAN scade < 1,0 x 109/l sau numărul de trombocite este < 50 x 109/l,în cursul oricăruia dintre ciclurile terapeutice, în următorul ciclu doza trebuie să fie redusă cu un nivel(vezi pct. 4.2). Nivelurile dozelor sunt 100 mg/m2, 150 mg/m2 şi 200 mg/m2. Doza minimărecomandată este de 100 mg/m2.


Nu există experienţă clinică privind utilizarea de TMZ la copii cu vârsta sub 3 ani. Experienţa la copiide vârstă mai mare şi la adolescenţi este foarte limitată (vezi pct. 4.2 şi 5.1).

Pacienţii vârstnici (> 70 de ani)

Pacienţii vârstnici par să fie supuşi unui risc crescut de neutropenie şi trombocitopenie, în comparaţiecu cei mai tineri. De aceea, se va acorda o atenţie specială administrării de TMZ la pacienţii vârstnici.

27

Pacientele de sex feminin


Pacienţii de sex masculin

Pacienţii de sex masculin trataţi cu TMZ trebuie sfătuiţi să nu conceapă un copil timp de cel puțin3 luni de la administrarea ultimei doze şi vor fi informaţi despre posibilitatea crioconservării spermeiînainte de începerea tratamentului (vezi pct. 4.6).

Sodiu

Acest medicament conţine 55,2 mg sodiu per flacon, echivalent cu 2,8% din doza maximă zilnicărecomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult. Aceasta trebuie luată în considerare la pacienţiicare urmează o dietă hiposodată strictă.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Într-un alt studiu de fază 1, administrarea de TMZ asociat cu ranitidină nu a modificat mărimeaabsorbţiei temozolomidei sau expunerea la metabolitul activ monometiltriazenoimidazol carboxamidă(MTIC).

Pe baza unei analize farmacocinetice la populaţia de pacienţi din cadrul studiilor clinice de Fază II,asocierea de dexametazonă, proclorperazină, fenitoină, carbamazepină, ondansetron, antagonişti aireceptorilor H2 sau fenobarbital nu a modificat clearance-ul TMZ. Asocierea cu acid valproic a fosturmată de o scădere mică dar semnificativă statistic, a clearance-ului TMZ.

Nu s-au efectuat studii pentru determinarea efectului TMZ asupra metabolismului sau eliminării altormedicamente. Totuşi, de vreme ce TMZ nu parcurge metabolizare hepatică şi se leagă de proteineleplasmatice în proporţie mică, este puţin probabil ca substanţa să afecteze farmacocinetica altormedicamente (vezi pct.5.2).

Utilizarea de TMZ în asociere cu alte medicamente mielosupresoare poate creşte probabilitateaapariţiei mielosupresiei.


Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu sunt disponibile date privind administrarea medicamentului la femeile gravide. Studiile precliniceefectuate la şobolani şi iepuri, cărora li s-au administrat 150 mg/m2 TMZ, au evidenţiat efecteteratogene şi/sau toxicitate fetală (vezi pct. 5.3). Temodal nu trebuie să fie administrat femeilorgravide. În cazul în care este necesară administrarea în perioada sarcinii, pacienta trebuie să fieinformată asupra riscului potenţial pentru făt.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă TMZ se excretă în laptele uman; de aceea, alăptarea trebuie întreruptă în timpultratamentului cu TMZ.

28

Femeile aflate la vârsta fertilă


Fertilitatea masculină

TMZ poate avea efecte genotoxice. De aceea, pacienţii de sex masculin trataţi cu aceasta trebuie săutilizeze măsuri contraceptive eficace și sunt sfătuiţi să nu conceapă un copil timp de cel puțin 3 lunide la administrarea ultimei doze şi vor fi informaţi despre posibilitatea crioconservării spermei înaintede începerea tratamentului, datorită riscului instalării sterilităţii ireversibile provocate de tratamentulcu TMZ.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

TMZ are influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje datorită stăriide oboseală şi somnolenţă prezente (vezi pct. 4.8).

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Experienţa clinică cu capsule

La pacienţii trataţi cu TMZ în cadrul studiilor clinice, cele mai frecvente reacții adverse au fostgreaţa, vărsăturile, constipaţia, anorexia, cefaleea, fatigabilitatea, convulsiile și erupția cutanatătranzitorie. Cele mai multe reacţii adverse hematologice au fost raportate frecvent; frecvenţarezultatelor de laborator de Gradul 3-4 este prezentată după Tabelul 4.

În cazul pacienților cu gliom recurent sau progresiv, greaţa (43%) şi vărsăturile (36%) au fost deobicei de Gradul 1 sau 2 (0 - 5 episoade de vărsături în 24 ore) şi au fost fie autolimitative, fie uşor decontrolat cu tratamentul antiemetic standard. Incidenţa de greaţă severă şi vărsături a fost de 4%.

Lista reacțiilor adverse sub formă de tabelReacţiile adverse observate în studiile clinice și raportate în timpul utilizării după punerea pe piață aTMZ sunt enumerate în Tabelul 4. Aceste reacţii sunt prezentate conform clasificării pe aparate,sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Grupele de frecvenţă sunt definite în funcţie deurmătoarea convenție: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente(≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000); cu frecvenţă necunoscută(care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiileadverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.


Infecții și infestări

Frecvente: Infecţii, herpes zoster, faringităa, candidoză orală

Mai puţin frecvente: Infecţie oportunistă (inclusiv PPC), septicemie†,meningoencefalită herpetică†, infecție cu CMV,reactivarea CMV, infecție cu virus hepatitic B†, herpes

simplex, reactivarea infecției, infecție a plăgii,gastroenterităb

Tumori benigne, maligne şi nespecificateMai puţin frecvente: Sindrom mielodisplazic (SMD), afecţiuni maligne

secundare, inclusiv leucemie mieloidă

29


Tulburări hematologice şi limfaticeFrecvente: Neutropenie febrilă, neutropenie, trombocitopenie,

limfopenie, leucopenie, anemieMai puţin frecvente: Pancitopenie prelungită, anemie aplastică†,

pancitopenie, peteșii

Tulburări ale sistemului imunitarFrecvente: Reacție alergică

Mai puţin frecvente: Anafilaxie

Tulburări endocrineFrecvente: Sindrom cushingoidc

Mai puţin frecvente: Diabet insipid

Tulburări metabolice şi de nutriţieFoarte frecvente: AnorexieFrecvente: Hiperglicemie

Mai puţin frecvente: Hipokaliemie, creştere a concentrației plasmatice afosfatazei alcaline

Tulburări psihiceFrecvente: Agitație, amnezie, depresie, anxietate, confuzie,

insomnieMai puţin frecvente: Tulburări de comportament, labilitate emoţională,

halucinații, apatie

Tulburări ale sistemului nervosFoarte frecvente: Convulsii, hemipareză, afazie/disfazie, cefaleeFrecvente: Ataxie, tulburări de echilibru, afectare a funcției

cognitive, tulburări de concentrare, diminuare a stării deconştienţă, amețeli, hipoestezie, tulburări de memorie,tulburări neurologice, neuropatied, parestezie,somnolență, tulburări de vorbire, pervertirea gustului,tremor

Mai puţin frecvente: Status epilepticus, hemiplegie, tulburări extrapiramidale,parosmie, tulburări de mers, hiperestezie, tulburărisenzoriale, tulburări de coordonare

Tulburări oculare

Frecvente: Hemianopsie, vedere încețoșată, tulburări de vederee,tulburări de câmp vizual, diplopie, durere oculară

Mai puţin frecvente: Reducerea acuităţii vizuale, xeroftalmie

Tulburări acustice și vestibulareFrecvente: Surditatef, vertij, tinitus, otalgieg

Mai puţin frecvente: Tulburări de auz, hiperacuzie, otită medie

Tulburări cardiaceMai puţin frecvente: Palpitații

Tulburări vasculareFrecvente: Hemoragie, embolism pulmonar, tromboză venoasă

profundă, hipertensiune arterialăMai puţin frecvente: Hemoragie cerebrală, hiperemie facială, bufeuri

30


Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinaleFrecvente: Pneumonie, dispnee, sinuzită, bronşită, tuse, infecţii ale

căilor respiratorii superioareMai puţin frecvente: Insuficienţă respiratorie†, pneumonită

interstiţială/pneumonită, fibroză pulmonară, congestienazală

Tulburări gastro-intestinale

Foarte frecvente: Diaree, constipaţie, greaţă, vărsăturiFrecvente: Stomatită, dureri abdominaleh, dispepsie, disfagie

Mai puţin frecvente: Distensie abdominală, incontinenţă de materii fecale,tulburări gastro-intestinale, hemoroizi, xerostomie

Tulburări hepatobiliare

Mai puţin frecvente: Insuficienţă hepatică†, leziuni hepatice, hepatită,colestază, hiperbilirubinemie

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanatFoarte frecvente: Erupţie cutanată tranzitorie, alopecieFrecvente: Eritem, xerodermie, pruritMai puţin frecvente:

Necroliză epidermică toxică, sindrom Stevens-Johnson,angioedem, eritem multiform, eritrodermie, exfolierecutanată, reacţie de fotosensibilitate, urticarie, exantem,dermatită, hipersudoraţie, tulburări de pigmentare

Cu frecvenţă necunoscută: Reacție la medicament cu eozinofilie și simptomesistemice (DRESS)

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Frecvente: Miopatie, hipotonie musculară, artralgie, dorsalgie,durere musculo-scheletică, mialgie

Tulburări renale şi ale căilor urinareFrecvente: Polakiurie, incontinenţă urinarăMai puţin frecvente: Disurie

Tulburări ale aparatului genital și sânului

Mai puţin frecvente: Hemoragie vaginală, menoragie, amenoree, vaginită,mastodinie, impotență

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Foarte frecvente: FatigabilitateFrecvente: Febră, simptome asemănătoare gripei, astenie, stare

generală de rău, durere, edem, edem periferici

Mai puţin frecvente: Agravarea stării actuale, frisoane, edem facial,decolorare a limbii, sete, tulburări dentare

Investigaţii diagnostice

Frecvente: Creştere a concentraţiilor plasmatice ale enzimelorhepaticej, scădere în greutate, creştere în greutate

Mai puţin frecvente: Creştere a concentraţiei plasmatice agama-glutamiltransferazei

Leziuni, intoxicații și complicații legate de procedurile utilizate

Frecvente: Leziuni determinate de radioterapiek

31

Tabelul 4. Reacții adverse la pacienții tratați cu temozolomidăa Include faringită, faringită nazofaringiană, faringită Streptococicăb Include gastroenterită, gastroenterită viralăc Include sindrom cushingoid, sindrom Cushingd Include neuropatie, neuropatie periferică, polineuropatie, neuropatie senzorială periferică,neuropatie motorie perifericăe Include tulburări de vedere, tulburări ocularef Include surditate, surditate bilaterală, surditate neurosenzorială, surditate unilateralăg Include otalgie, disconfort auricularh Include durere abdominală, durere la nivelul etajului abdominal inferior, durere la nivelul etajuluiabdominal superior, disconfort abdominali Include edem periferic, umflare a extremitățilorj Include valori crescute ale testelor funcţiei hepatice, creștere a concentraţiilor plasmatice alealaninaminotransferazei, creștere a concentraţiilor plasmatice ale aspartataminotransferazei, creștere aconcentraţiilor plasmatice ale enzimelor hepaticek Include leziuni determinate de radioterapie, leziuni cutanate asociate radioterapiei† Inclusiv cazuri cu evoluţie letală

Glioblastom multiform nou diagnosticat


A fost observată mielosupresie (neutropenie şi trombocitopenie), care este cunoscută ca toxicitate delimitare a dozei pentru majoritatea agenţilor citotoxici, inclusiv TMZ. După coroborarea rezultateloranormale ale testelor de laborator şi a evenimentelor adverse înregistrate în cadrul fazelor detratament concomitent sau a monoterapiei au fost observate anomalii ale neutrofilelor de Grad 3 sau 4inclusiv evenimente neutropenice la 8% din pacienţi. La 14% din pacienţii cărora li s-a administratTMZ s-au observat anomalii ale trombocitelor de Grad 3 sau 4, inclusiv evenimentetrombocitopenice.



Trombocitopenie şi neutropenie de Grad 3 sau 4 au apărut la 19% şi, respectiv, 17% dintre pacienţiitrataţi pentru gliom malign. Acestea au condus la spitalizare şi/sau întreruperea definitivă atratamentului cu TMZ la 8% şi, respectiv, 4% dintre pacienţi. Mielosupresia a fost predictibilă(manifestându-se, de obicei, în cursul primelor cicluri, cu cele mai mici valori în intervalul cuprinsîntre Ziua 21 şi Ziua 28), iar restabilirea a fost rapidă, de obicei, în una sau două săptămâni. Nu s-ausemnalat manifestări de mielosupresie cumulativă. Prezenţa trombocitopeniei poate creşte riscul lasângerare, iar prezenţa neutropeniei sau a leucopeniei pot creşte riscul la infecţii.

Sexul

În cadrul unei analize farmacocinetice populaţionale într-un studiu clinic, la 101 subiecţi de sexfeminin şi 169 subiecţi de sex masculin a fost disponibil numărul minim de neutrofile, iar la110 subiecţi de sex feminin şi 174 subiecţi de sex masculin a fost disponibil numărul minim detrombocite. S-au înregistrat rate mai mari de neutropenie de Gradul 4 (NAN < 0,5 x 109/l), 12%comparativ cu 5%, şi trombocitopenie (< 20 x 109/l), 9% comparativ cu 3%, la femei comparativ cubărbaţii, în cazul primei cure de tratament. Într-un set de date provenite de la 400 subiecţi cu recăderede gliom, neutropenia de Grad 4 s-a înregistrat la 8% în rândul subiecţilor de sex feminin, comparativcu 4% în rândul celor de sex masculin, iar trombocitopenia de Grad 4 s-a înregistrat la 8% dintresubiecţii de sex feminin, comparativ cu 3% dintre cei de sex masculin în cazul primei cure detratament. Într-un studiu care a inclus 288 subiecţi cu diagnostic recent de glioblastom multiform,neutropenia de Grad 4 s-a înregistrat la 3% dintre subiecţii de sex feminin comparativ cu 0% dintre

32

cei de sex masculin, iar trombocitopenia de Grad 4 s-a înregistrat la 1% dintre subiecţii de sexfeminin, comparativ cu 0% dintre cei de sex masculin în cazul primei cure de tratament.


Administrarea orală de TMZ a fost studiată la copii şi adolescenţi (cu vârsta 3-18 ani) cu gliomrecurent la nivelul trunchiului cerebral sau astrocitom recurent de grad înalt, într-un regim deadministrare zilnică timp de 5 zile la fiecare 28 de zile. Cu toate că datele sunt limitate, este deaşteptat ca toleranţa la copii să fie similară cu cea a adulţilor. Siguranţa utilizării TMZ la copii cuvârsta sub 3 ani nu a fost încă stabilită.

Experienţa clinică cu administrarea i.v.

Temodal 2,5 mg/ml pulbere pentru soluţie perfuzabilă asigură o doză TMZ şi o expunere atât la TMZcât şi la metabolitul activ MTIC echivalente cu cele ale Temodal capsule (vezi pct. 5.2). Reacţiileadverse raportate în cele două studii cu formularea intravenoasă (n=35), dar nu şi în studiile careutilizează capsule, au fost reacţii la nivelul locului de administrare: durere, iritaţie, prurit, căldurălocală, edem, eritem şi hematom.

Raportarea reacţiilor adverse suspectateRaportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acestlucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii dindomeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemuluinaţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

La pacienţi s-au evaluat clinic doze de 500, 750, 1000 şi 1250 mg/m2 (doză totală pe un ciclu de peste5 zile). Toxicitatea de limitare a dozei a fost hematologică şi a fost raportată la orice doză, dar este deaşteptat să fie mai severă la doze mai mari. Un pacient a utilizat un supradozaj de 10000 mg (dozătotală pentru un ciclu de peste 5 zile), iar reacţiile adverse raportate au fost pancitopenie, pirexie,insuficienţă multiplă de organ şi deces. S-au raportat cazuri de pacienţi care au luat doza recomandatătimp de mai mult de 5 zile de tratament (până la 64 zile) cu reacţii adverse ce au inclus supresiemedulară, cu sau fără infecţie, în unele cazuri severe şi prelungite finalizate cu deces. În caz desupradozaj, este necesară o evaluare hematologică. Dacă este necesar, trebuie să fie disponibiltratamentul suportiv.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Antineoplazice - Alţi agenţi alchilanţi, codul ATC: L01A X03

Mecanism de acţiune

Temozolomida este o triazenă care la pH-ul fiziologic suferă o conversie chimică rapidă în compusulactiv monometil triazenoimidazol carboxamidă (MTIC). Se presupune că citotoxicitatea MTIC sedatorează în principal alchilării guaninei în poziţia O6, cu alchilarea suplimentară ce apare şi în poziţiaN7. Se presupune că leziunile citotoxice care se dezvoltă ulterior implică o reparare aberantă agrupării metil.


33

Eficacitate şi siguranţă clinică

Glioblastoame multiforme nou diagnosticate

A fost randomizat un număr total de 573 pacienţi, pentru a li se administra fie TMZ + RT (n=287), fienumai RT (n=286). Pacienţilor din braţul TMZ + RT li s-a administrat concomitent TMZ (75 mg/m2)o dată pe zi, începând cu prima până la ultima zi de RT timp de 42 zile (cu un maximum 49 zile).Aceasta a fost urmată de TMZ în monoterapie (150 – 200 mg/m2) în zilele 1 – 5 ale fiecărui ciclu de28 zile, timp de 6 cicluri, începând la 4 săptămâni după terminarea RT. Pacienţii în braţul de controlau primit numai RT. A fost necesară profilaxia pentru pneumonia cu Pneumocystis jirovecii (PPC) pedurata perioadei de asociere TMZ + RT.

TMZ a fost administrată ca terapie adjuvantă pe durata fazei de urmărire la 161 pacienţidin 282 (57%) în braţul cu RT, şi la 62 pacienţi din 277 (22%) din grupul cu TMZ + RT.

Riscul relativ (RR) pentru supravieţuirea globală a fost de 1,59 (IÎ 95% pentru RR=1,33 - 1,91) cu unlog-rank p<0,0001 în favoarea braţului cu TMZ. Probabilitatea de supravieţuire 2 ani sau mai mult(26% vs 10%) este mai mare pentru braţul RT + TMZ. Adăugarea concomitentă a TMZ la RT, urmatăde TMZ în monoterapie la pacienţii cu glioblastom multiform nou diagnosticat a demonstrat oîmbunătăţire semnificativă statistic a supravieţuirii globale (SG) comparativ cu RT singură (Figura 1).

Figura 1 Curbele Kaplan-Meier pentru supravieţuirea globală (populaţia intenţie de tratament)

Rezultatele din studiu nu au fost concordante în subgrupul pacienţilor cu stare generală precară (OMSSP=2, n=70), la care supravieţuirea globală şi rata de progresie a bolii au fost similare în ambelegrupuri. Totuşi aceşti pacienţi nu par a avea un risc crescut datorat tratamentului.


Datele privind eficacitatea clinică la pacienţii cu glioblastom multiform (statusul de performanţăKarnofsky SPK 70), evolutiv sau recurent, după intervenţie chirurgicală şi RT, au fost furnizate dedouă studii clinice cu TMZ administrată oral. Primul studiu a fost non-comparativ şi a inclus 138 depacienţi (29% primiseră anterior chimioterapie), iar celălalt a fost un studiu controlat cu substanţăactivă, randomizat, privind administrarea de TMZ versus procarbazină la un număr total de225 pacienţi (67% dintre aceştia primiseră anterior chimioterapie cu nitrozuree). În ambele studii,obiectivul principal l-a constituit evaluarea supravieţuirii fără progresie a bolii (SPB), aprecierea fiind

34

făcută prin IRM sau prin urmărirea agravării statusului neurologic. În studiul non-comparativ, SPB la6 luni a fost de 19%, supravieţuirea medie fără progresia bolii a fost de 2,1 luni, iar supravieţuireamedie globală a fost de 5,4 luni. Rata de răspuns evidenţiată obiectiv (RRO) prin IRM a fost de 8%.

În studiul randomizat controlat cu substanţă activă, SPB la 6 luni a fost semnificativ mai mare în cazuladministrării de TMZ, decât de procarbazină (21% faţă de 8%, respectiv, p = 0,008 în testul chi2), cuo SPB medie de 2,89 şi, respectiv, 1,88 luni (log rank p = 0,0063). Supravieţuirea medie a fost de7,34 pentru TMZ şi, respectiv, 5,66 luni pentru procarbazină (log rank p = 0,33). La 6 luni, proporţiade pacienţi care au supravieţuit a fost semnificativ mai mare în lotul tratat cu TMZ (60%), comparativcu lotul tratat cu procarbazină (44%) (p = 0,019 în testul chi2). În rândul pacienţilor care primiserăanterior chimioterapie s-a semnalat un beneficiu la cei cu SPK ≥ 80.

Datele privind timpul scurs până la înrăutăţirea statusului neurologic şi datele privind timpul până laînrăutăţirea statusului de performanţă (o scădere a SPK < 70 sau o scădere de cel puţin 30 puncte) aufost favorabile în cazul pacienţilor care au primit TMZ, faţă de cei cărora li s-a administratprocarbazină. Timpii medii până la progresie au variat între 0,7 - 2,1 luni, fiind mai îndelungaţi pentruTMZ faţă de procarbazină (p = < 0,01 - 0,03 în testul rank log).

Astrocitom anaplazic recurent

Într-un studiu multicentric, prospectiv, de fază II, care a evaluat siguranţa şi eficacitatea TMZadministrată pe cale orală în tratamentul pacienţilor cu astrocitom anaplazic la prima recădere, %SPBmedian la 6 luni a fost de 46%. SPB mediu a fost de 5,4 luni. Valoarea mediană a supravieţuiriigenerale a fost de 14,6 luni. Rata de răspuns bazată pe aprecierea ulterioară centralizată a fost de 35%(13 CR şi 43 PR) în populaţia cu intenţie de tratament (ITT) n=162. La 43 pacienţi s-a raportat boalăstabilă. Supravieţuirea timp de 6 luni fără evenimente în populaţia ITT, a fost de 44%, cu o mediană asupravieţuirii fără evenimente de 4,6 luni, similară rezultatelor pentru supravieţuirea fără progresie.Pentru populaţia evaluată histologic, rezultatele privind eficacitatea au fost similare. Obţinerea unuirăspuns radiologic obiectiv sau menţinerea unui status fără progresie a bolii, a fost categoric asociatăcu menţinerea sau îmbunătăţirea calităţii vieţii pacienţilor.


TMZ administrată oral a fost studiată la copii şi adolescenţi (cu vârsta 3-18 ani) cu gliom de trunchicerebral recurent sau astrocitom de grad înalt recurent, într-un regim de administrare zilnică timp de 5zile la fiecare 28 de zile. Toleranţa la TMZ este similară cu a adulţilor.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

La pH fiziologic TMZ este hidrolizat spontan, în principal în metaboliţi activi, 3-metil-(triazen-1-il)imidazol-4-carboxamidă (MTIC). MTIC este hidrolizat spontan la 5-amino-imidazol-4-carboxamidă(AIC), un intermediar cunoscut în biosinteza purinelor şi acizilor nucleici, şi la metilhidrazină, care sepresupune că ar fi metabolitul activ alchilant. Se presupune că citotoxicitatea MTIC se datorează maiales alchilării ADN, în principal la poziţiile O6 and N7 ale guaninei. Referitor la ASC a TMZ,expunerea la MTIC şi AIC este ~ 2,4% şi, respectiv 23%. In vivo, t1/2 al MTIC a fost similar cu cel alTMZ, de 1,8 ore.

Într-un studiu de bioechivalenţă deschis, încrucişat al farmacocineticii TMZ administrate oral şiintravenos la pacienţi cu tumori maligne primare ale SNC, Temodal 2,5 mg/ml pulbere pentru soluţieperfuzabilă administrat în decursul a 90 de minute a fost bioechivalent în ce priveşte Cmax şi ASCpentru TMZ şi MTIC cu Temodal capsule, administrat în doză de 150 mg/m2. Valorile medii ale Cmax

pentru TMZ şi MTIC au fost 7,4 µg/ml şi respectiv 320 ng/ml în urma perfuziei intravenoase cudurata de 90 minute. Valorile medii ale ASC (0 ) pentru TMZ şi MTIC au fost 25 µg•h/mlrespectiv 1004 ng•h/ml.

35

Absorbţie

După administrare orală la adulţi, TMZ se absoarbe rapid, atingându-se concentraţiile plasmaticemaxime la numai 20 minute după administrarea dozei (timp mediu între 0,5 şi 1,5 ore). Dupăadministrarea orală a TMZ marcată cu 14C, excreţia fecală medie a 14C într-o perioadă de 7 zilepost-administrare a fost de 0,8%, indicând absorbţie completă.

Distribuţie

TMZ prezintă legare scăzută de proteinele plasmatice (10% până la 20%) astfel încât nu este deaşteptat să interacţioneze cu substanţele legate în proporţie mare de proteinele plasmatice.

Studiile PET la om şi datele preclinice sugerează că TMZ traversează rapid bariera hemato-encefalicăşi este prezentă în LCR. Penetrarea în LCR a fost confirmată la un singur pacient; expunerea LCR laTMZ, apreciată conform ASC, a fost de aproximativ 30% din cea plasmatică, ceea ce este înconcordanţă cu datele de la animale.

Eliminare

Timpul de înjumătăţire plasmatică (t1/2) este de aproximativ 1,8 ore. Principala cale de eliminare a 14Ceste renală. În urma administrării orale, aproximativ 5% până la 10% din doză se regăseştenemodificată în urina din 24 de ore, iar restul se elimină ca acid temozolomidic, 5-aminoimidazol-4-carboxamid (AIC) sau ca metaboliţi polari neidentificaţi. Concentraţiile plasmatice cresc în funcţie dedoză. Clearance-ul plasmatic, volumul de distribuţie şi timpul de înjumătăţire plasmatică suntindependente de doză.


Analiza farmacocinetică a TMZ la grupe de populaţii speciale de pacienţi a evidenţiat că clearance-ulplasmatic al TMZ nu este dependent de vârstă, funcţie renală sau fumat. În cadrul unui studiufarmacocinetic separat, profilurile farmacocinetice plasmatice la pacienţii cu disfuncţie hepaticăuşoară spre moderată au fost similare cu cele observate la pacienţii cu funcţie hepatică normală.

ASC a fost mai mare la pacienţii copii decât la adulţi; totuşi, doza maximă tolerată (DMT) a fost de1000 mg/m2 şi pe ciclu atât la copii, cât şi la adulţi.

5.3 Date preclinice de siguranţă

S-au efectuat studii de toxicitate la şobolan şi câine, pe un ciclu terapeutic (doze administrate timp de5 zile, urmate de 23 zile de pauză terapeutică), 3 şi, respectiv, 6 cicluri terapeutice. Organele ţintă încare s-a manifestat toxicitatea au inclus măduva osoasă, sistemul limforeticular, testiculele, tractuldigestiv iar, la doze mari, care au fost letale la 60% până la 100% dintre şobolanii şi câinii testaţi, aapărut fenomenul de degenerescenţă retiniană. Majoritatea manifestărilor toxice s-au dovedit de tipreversibil, cu excepţia evenimentelor adverse asupra aparatului de reproducere la masculi şi a celorcare provoacă degenerescenţa retinei. Totuşi, datorită faptului că dozele implicate în degenerescenţaretinei se încadrau în valorile dozei letale şi nu s-au observat efecte comparabile în studiile clinice,această constatare nu a fost considerată a avea relevanţă clinică.

TMZ este un agent alchilant embriotoxic, teratogen şi genotoxic. TMZ este mai toxică la şobolan şicâine decât la om, iar doza clinică se apropie de doza minimă letală la şobolan şi câine. Scăderilenumărului de leucocite şi trombocite determinate de doza de medicament par să fie indicatori sensibiliai toxicităţii. În studiul efectuat la şobolan, în cursul a 6 cicluri terapeutice, s-au observat o serie deneoplasme, inclusiv carcinom mamar, keratocantom al pielii şi adenom bazocelular, în vreme ce înstudiile efectuate la câine nu s-au semnalat tumori sau modificări pre-neoplazice. Şobolanii par să fiedeosebit de sensibili la efectele oncogene ale TMZ, apariţia primelor tumori fiind semnalată în

36

primele 3 luni de la iniţierea tratamentului. Această perioadă de latenţă este foarte scurtă, chiar şipentru un agent alchilant.

Rezultatele testelor Ames/salmonella şi cele privind aberaţiile cromozomiale ale Limfocitelor dinSângele Uman Periferic (LSUP) au indicat un răspuns pozitiv de mutagenitate.

Formularea intravenoasă a determinat iritaţie locală la locul injectării atât la iepure cât şi la şobolan.Iritaţia a fost tranzitorie şi nu a fost asociată cu afectare tisulară de durată.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Manitol (E421)TreoninăPolisorbat 80Citrat de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)Acid clorhidric concentrat (pentru ajustarea pH-ului)

6.2 Incompatibilităţi

Deoarece nu există studii de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu altemedicamente.

6.3 Perioada de valabilitate

Flacon închis: 4 ani

Soluţia reconstituită: După reconstituire, stabilitatea fizică şi chimică în utilizare a fost demonstrată pentru 14 ore la 25ºC,incluzând timpul de perfuzare.Din punct de vedere microbiologic, produsul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediattimpul şi condiţiile de păstrare pentru utilizare, înainte de utilizare, sunt în responsabilitateautilizatorului şi în mod normal nu trebuie să depăşească o perioadă mai mare de 24 de ore latemperatura de 2-8ºC, cu excepţia cazului în care reconstituirea soluţiei a fost efectuată în condiţiiaseptice controlate şi validate.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2º-8ºC).

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului reconstituit, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Flacon din sticlă transparentă de tip I, închis cu dop de cauciuc bromobutilic şi sigiliu de aluminiu cumargine care se ridică, de culoare portocalie. Fiecare flacon conţine TMZ 100 mg.

Temodal 2,5 mg/ml este ambalat în cutii cu 1 flacon.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Se recomandă prudenţă în manipularea Temodal 2,5 mg/ml pulbere pentru soluţie perfuzabilă. Estenecesară utilizarea mănuşilor şi a tehnicilor aseptice. Dacă Temodal 2,5 mg/ml vine în contact cutegumentul sau mucoasele, zona trebuie spălată imediat şi din abundenţă cu apă şi săpun.

37

Fiecare flacon trebuie reconstituit cu 41 ml apă pentru preparate injectabile. Soluţia care rezultăconţine 2,5 mg/ml TMZ. Flacoanele trebuie răsucite uşor şi nu trebuie agitate. Soluţia trebuieinspectată vizual, iar flacoanele care conţin particule vizibile nu trebuie utilizate. În funcţie de dozatotală prescrisă, trebuie extras un volum de până la 40 ml soluţie reconstituită şi transferat într-opungă goală de perfuzie cu capacitatea de 250 ml (din PVC sau poliolefină). Tubul pompei trebuieataşat la pungă, eliberat şi apoi acoperit. Temodal 2,5 mg/ml trebuie administrat numai în perfuzieintravenoasă cu durata de 90 de minute.

Temodal 2,5 mg/ml pulbere pentru soluţie perfuzabilă poate fi administrat prin aceeaşi linie venoasăcu soluţia injectabilă de clorură de sodiu 0,9%. Este incompatibil cu soluţii de dextroză.

Deoarece nu există informaţii suplimentare, acest medicament nu trebuie amestecat cu altemedicamente şi nu trebuie perfuzat simultan prin aceeaşi linie de perfuzie.

Acest medicament este numai pentru administrare unică. Orice medicament neutilizat sau materialrezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ



EU/1/98/096/023

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 26 ianuarie 1999 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 26 ianuarie 2009

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentruMedicamente http://www.ema.europa.eu.


38

ANEXA II

A. FABRICANTUL(FABRICANŢII) RESPONSABIL(I)PENTRU ELIBERAREA SERIEI

B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞIUTILIZAREA

C. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DEPUNERE PE PIAŢĂ

D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND UTILIZAREASIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI

39

A. FABRICANTUL (FABRICANŢII) RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI

Numele şi adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei

SP Labo N.V.Industriepark 302220 Heist op den BergBelgia

B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală restrictivă (vezi Anexa I: Rezumatulcaracteristicilor produsului, pct. 4.2).

C. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Rapoartele periodice actualizate privind siguranţa (RPAS)

Cerințele pentru depunerea RPAS privind siguranța pentru acest medicament sunt prezentate în listade date de referință și frecvențe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD), menţionată laarticolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE şi orice actualizări ulterioare ale acesteiapublicată pe portalul web european privind medicamentele.

D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE AMEDICAMENTULUI

Planul de management al riscului (PMR)

Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) se angajează să efectueze activităţile şiintervenţiile de farmacovigilenţă necesare detaliate în PMR aprobat şi prezentat în modulul 1.8.2 alautorizaţiei de punere pe piaţă şi orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR.

O versiune actualizată a PMR trebuie depusă: la cererea Agenţiei Europene pentru Medicamente; la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de

informaţii noi care pot duce la o schimbare semnificativă în raportul beneficiu/risc sau caurmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilenţă sau de reducere la minimum ariscului).

40

ANEXA III

ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL

41

A. ETICHETAREA

42

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR

CUTIE CARE CONŢINE 1 FLACON CU 5 SAU 20 CAPSULE DE TEMODAL 5 mg


Temodal 5 mg capsuletemozolomidă

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE

Fiecare capsulă conţine temozolomidă 5 mg.

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Conţine lactoză. A se citi prospectul pentru informaţii suplimentare.

4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL

5 capsule20 capsule

5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

A se citi prospectul înainte de utilizare.Administrare orală

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIEPĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR

A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor, a se păstra de preferinţă în dulap încuiat. Ingestia accidentalăpoate fi letală pentru copii.

7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)

CitotoxicNu deschideţi, spargeţi sau mestecaţi capsulele; înghiţiţi-le întregi. În cazul deteriorării unei capsule,evitaţi contactul pulberii conţinute în capsulă cu pielea, ochii sau nasul dumneavoastră.

8. DATA DE EXPIRARE

EXP

43

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.A se păstra în flaconul original, pentru a fi protejat de umiditate.A se ţine flaconul bine închis.

10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELORNEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFELDE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementărilelocale.

11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ



EU/1/98/096/001 (5 capsule)EU/1/98/096/002 (20 capsule)

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE

Temodal 5 mg

17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL

cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic.

18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE

PCSNNN

44










5 capsule20 capsule






CitotoxicNu deschideţi, spargeţi sau mestecaţi capsulele; înghiţiţi-le întregi. Dacă o capsulă este deteriorată,evitaţi contactul conţinutului ei cu pielea, ochii sau nasul dumneavoastră.

8. DATA DE EXPIRARE

EXP

45








EU/1/98/096/003 (5 capsule) EU/1/98/096/004 (20 capsule)


Lot




Temodal 20 mg




PCSNNN

46










5 capsule20 capsule







8. DATA DE EXPIRARE

EXP

47










Lot




Temodal 100 mg




PCSNNN

48










5 capsule20 capsule







8. DATA DE EXPIRARE

EXP

49










Lot




Temodal 140 mg




PCSNNN

50










5 capsule20 capsule







8. DATA DE EXPIRARE

EXP

51










Lot




Temodal 180 mg




PCSNNN

52










5 capsule20 capsule







8. DATA DE EXPIRARE

EXP

53










Lot




Temodal 250 mg




PCSNNN

54

MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMAREMICI

ETICHETA PENTRU FLACONUL CARE CONŢINE 5 SAU 20 CAPSULE DE TEMODAL5 mg

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA(CĂILE) DEADMINISTRARE

Temodal 5 mg capsuletemozolomidăAdministrare orală

2. MODUL DE ADMINISTRARE

A se citi prospectul înainte de utilizare.

3. DATA DE EXPIRARE

EXP


Lot

5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ

5 capsule20 capsule

6. ALTE INFORMAŢII

55







3. DATA DE EXPIRARE

EXP


Lot


5 capsule20 capsule

6. ALTE INFORMAŢII

56







3. DATA DE EXPIRARE

EXP


Lot


5 capsule20 capsule

6. ALTE INFORMAŢII

57







3. DATA DE EXPIRARE

EXP


Lot


5 capsule20 capsule

6. ALTE INFORMAŢII

58







3. DATA DE EXPIRARE

EXP


Lot


5 capsule20 capsule

6. ALTE INFORMAŢII

59







3. DATA DE EXPIRARE

EXP


Lot


5 capsule20 capsule

6. ALTE INFORMAŢII

60


CUTIE CARE CONŢINE 5 SAU 20 CAPSULE DE TEMODAL 5 mg AMBALATEINDIVIDUAL ÎN PLICURI








5 capsule în plicuri20 capsule în plicuri







8. DATA DE EXPIRARE

EXP

61


A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.








Lot




Temodal 5 mg




PCSNNN

62

















8. DATA DE EXPIRARE

EXP

63










Lot




Temodal 20 mg




PCSNNN

64

















8. DATA DE EXPIRARE

EXP

65










Lot




Temodal 100 mg




PCSNNN

66

















8. DATA DE EXPIRARE

EXP

67










Lot




Temodal 140 mg




PCSNNN

68

















8. DATA DE EXPIRARE

EXP

69










Lot




Temodal 180 mg




PCSNNN

70

















8. DATA DE EXPIRARE

EXP

71










Lot




Temodal 250 mg




PCSNNN

72


PLIC CARE CONŢINE 1 CAPSULĂ DE TEMODAL 5 mg


Temodal 5 mg capsuletemozolomideAdministrare orală


3. DATA DE EXPIRARE

EXP


Lot


1 capsulă

6. ALTE INFORMAŢII

73






3. DATA DE EXPIRARE

EXP


Lot


1 capsulă

6. ALTE INFORMAŢII

74






3. DATA DE EXPIRARE

EXP


Lot


1 capsulă

6. ALTE INFORMAŢII

75






3. DATA DE EXPIRARE

EXP


Lot


1 capsulă

6. ALTE INFORMAŢII

76






3. DATA DE EXPIRARE

EXP


Lot


1 capsulă

6. ALTE INFORMAŢII

77






3. DATA DE EXPIRARE

EXP


Lot


1 capsulă

6. ALTE INFORMAŢII

78


CUTIA DE CARTON


Temodal 2,5 mg/ml pulbere pentru soluţie perfuzabilătemozolomidă


Fiecare flacon conţine temozolomidă 100 mg.După reconstituire, 1 ml soluţie perfuzabilă conţine temozolomidă 2,5 mg.


Excipienţi: manitol (E421), treonină, polisorbat 80, citrat de sodiu şi acid clorhidric concentrat pentruajustarea pH-ului.Pentru cantitatea de sodiu, citiţi prospectul pentru informaţii suplimentare.


Pulbere pentru soluţie perfuzabilă1 flacon a 100 mg


Doar pentru administrare intravenoasă.Doar pentru utilizare unică.A se citi prospectul înainte de utilizare.


A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor.


CitotoxicEvitaţi contactul cu tegumentul, ochii sau nasul.

8. DATA DE EXPIRARE

EXP

79


A se păstra la frigider.După reconstituire, utilizaţi soluţia în 14 ore la 25ºC, incluzând perioada de perfuzie.






EU/1/98/096/023


Lot




Justificare acceptată pentru neincluderea informaţiei în Braille.



80


PCSNNN

81

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL PRIMAR

ETICHETA DE FLACON




Fiecare flacon conţine temozolomidă 100 mg.După reconstituire, 1 ml soluţie perfuzabilă conţine 2,5 mg.


Manitol (E421), treonină, polisorbat 80, citrat de sodiu şi acid clorhidric.Pentru cantitatea de sodiu, citiţi prospectul pentru informaţii suplimentare.


Pulbere pentru soluţie perfuzabilă100 mg


Doar pentru administrare intravenoasă, doar pentru utilizare unică.A se citi prospectul înainte de utilizare.


A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor.


CitotoxicEvitaţi contactul cu tegumentul, ochii, nasul.

8. DATA DE EXPIRARE

EXP

82


A se păstra la frigider.După reconstituire: 14 ore la 25ºC, incluzând perioada de perfuzie.


A se elimina în conformitate cu reglementările locale.




EU/1/98/096/023


Lot






83

B. PROSPECTUL

84

Prospect: Informaţii pentru utilizator

Temodal 5 mg capsuleTemodal 20 mg capsuleTemodal 100 mg capsuleTemodal 140 mg capsuleTemodal 180 mg capsuleTemodal 250 mg capsule

temozolomidă

Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să luaţi acest medicamentdeoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră.- Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi.- Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau

asistentei medicale.- Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor

persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca dumneavoastră.- Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau

asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acestprospect. Vezi pct. 4.

Ce găsiţi în acest prospect1. Ce este Temodal şi pentru ce se utilizează2. Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Temodal3. Cum să luaţi Temodal4. Reacţii adverse posibile5. Cum se păstrează Temodal6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii

1. Ce este Temodal şi pentru ce se utilizează

Temodal conţine un medicament denumit temozolomidă. Acest medicament este o substanţăantitumorală.

Temodal este utilizat pentru tratamentul formelor specifice de tumori cerebrale:- la adulţi cu glioblastom multiform nou diagnosticat. Temodal este utilizat iniţial în asociere cu

radioterapia (faza de administrare concomitentă a tratamentului) şi ulterior ca monoterapie(faza de monoterapie a tratamentului).

- la copii şi adolescenţi cu vârsta de 3 ani şi peste şi la pacienţi adulţi cu glioame maligne, cum arfi glioblastomul multiform sau astrocitomul anaplazic. Temodal este utilizat în aceste tumori,dacă au recidivat sau au progresat după terapia standard.

2. Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Temodal

Nu luaţi Temodal- dacă sunteţi alergic la temozolomidă sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui

medicament (enumerate la pct. 6).- dacă aţi prezentat reacţii alergice la dacarbazină (un medicament anticanceros uneori denumit

DTIC). Semnele de reacţie alergică includ senzaţie de mâncărime a pielii, senzaţie de lipsă deaer sau respiraţie şuierătoare, umflarea feţei, buzelor, limbii sau gâtului.

- dacă numărul anumitor tipuri de celule sanguine este redus sever (mielosupresie) cum ar finumărul celulelor albe şi al trombocitelor. Aceste celule sanguine sunt importante în luptaîmpotriva infecţiilor şi pentru coagularea normală a sângelui. Înainte de începerea

85

tratamentului, medicul dumneavoastră vă va efectua teste de sânge pentru a fi sigur că aveţi unnumăr suficient din aceste celule.

Atenţionări şi precauţiiÎnainte să luaţi Temodal, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale,- deoarece trebuie să fiţi supravegheat îndeaproape pentru a detecta apariţia unei forme severe de

infecţie a plămânilor denumită pneumonie cu Pneumocystisi jirovecii (PPC). Dacă sunteţi unpacient recent diagnosticat (cu glioblastom multiform) este posibil să primiţi Temodal înregimul terapeutic de 42 zile, în asociere cu radioterapie. În acest caz, medicul dumneavoastrăvă va prescrie şi medicamente pentru prevenirea apariţiei acestei forme de pneumonie (PPC).

- dacă ați avut vreodată sau este posibil să aveți în prezent o infecție cu virus hepatitic B. Acestlucru se datorează faptului că Temodal poate determina ca hepatita B să devină din nou activă,în unele cazuri putând fi letală. Înainte de începerea tratamentului, pacienții vor fi consultați cuatenție de către medic pentru identificarea semnelor acestei infecții.

- dacă aveţi număr scăzut de celule roşii în sânge (anemie), de globule albe şi trombocite sauaveţi tulburări de coagulare sanguină înaintea iniţierii sau în timpul tratamentului. Mediculdumneavoastră poate decide să vă reducă doza de medicament, să întrerupă, să oprească sau săschimbe tratamentul. De asemenea, puteţi avea nevoie de un alt tratament. În unele cazuri,poate fi necesară întreruperea definitivă a tratamentului cu Temodal. Pentru urmărirea reacţiiloradverse ale Temodal asupra celulelor sanguine, vi se vor efectua frecvent teste sanguine întimpul tratamentului.

- deoarece este posibil să aveţi un risc mic de alte modificări ale celulelor sângelui, inclusivleucemie.

- dacă aveţi greaţă (senzaţie de rău la stomac) şi/sau vărsături care sunt frecvent asociate cuadministrarea Temodal (vezi pct. 4), medicul vă poate prescrie un medicament (un antiemetic)pentru a vă ajuta să preveniţi vărsăturile. Dacă vărsaţi frecvent înaintea sau în timpultratamentului cereţi sfatul medicului dumneavoastră cu privire la momentul cel mai potrivitpentru administrarea Temodal pentru a preveni vărsăturile. Dacă vărsaţi după ce aţi administrato doză, nu luaţi o a doua doză de Temodal în aceeaşi zi.

- dacă faceţi febră sau apar semnele unei infecţii, luaţi legătura de urgenţă cu mediculdumneavoastră.

- dacă aveţi vârsta mai mare de 70 de ani, puteţi fi mai predispus la infecţii, lovituri sausângerări.

- dacă aveţi probleme hepatice sau renale, poate fi necesar să vi se modifice doza de Temodal.

Copii şi adolescenţiNu administraţi acest medicament copiilor cu vârsta mai mică de 3 ani deoarece nu a fost încă studiat.Există informaţie limitată în cazul pacienţilor cu vârsta mai mare de 3 ani care au primit Temodal.

Temodal împreună cu alte medicamenteSpuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi, aţi luat recent sau s-ar putea să luaţiorice alte medicamente.

Sarcina, alăptarea şi fertilitateaDacă sunteţi gravidă, credeţi că aţi putea fi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă, adresaţi-vămedicului dumneavoastră sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua acest medicament.Acest lucru este necesar deoarece nu trebuie să urmaţi tratament cu Temodal în timpul sarcinii decâtdacă acesta este clar recomandat de către medicul dumneavoastră.

Pacientele care pot rămâne gravide trebuie să utilizeze metode eficiente de contracepție în timpultratamentului cu Temodal și timp de cel puțin 6 luni după terminarea tratamentului.

Trebuie să opriţi alăptarea în timp ce utilizaţi Temodal.

86

Fertilitatea masculinăTemodal poate determina infertilitate permanentă. Pacienţii bărbaţi trebuie să utilizeze o metodăcontraceptivă eficientă şi sunt sfătuiţi să nu conceapă un copil timp de cel puțin 3 luni dupăîntreruperea definitivă a tratamentului. Se recomandă consiliere medicală cu privire la posibilitateaconservării spermei înainte de începerea tratamentului.

Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelorTemodal vă poate face să vă simţiţi obosit/ă sau somnolent/ă. În acest caz, nu trebuie să conduceţivehicule sau să folosiţi utilaje până când nu observaţi cum vă afectează acest medicament (vezipct. 4).

Temodal conţine lactozăAcest medicament conţine lactoză (o formă de zahăr). Dacă medicul dumneavoastră v-a atenţionat căaveţi intoleranţă la unele categorii de glucide, vă rugăm să-l întrebați înainte de a lua acestmedicament.

Temodal conţine sodiuAcest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per capsulă, adică practic „nu conţinesodiu”.

3. Cum să luaţi Temodal

Luaţi întotdeauna acest medicament exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră sau farmacistul.Discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteţi sigur.

Doza şi durata tratamentului

Medicul decide doza de Temodal. Aceasta este stabilită în funcţie de dimensiunea (înălţimea şigreutatea) dumneavoastră corporală, dacă aveţi o tumoră care a recidivat şi de eventuala chimioterapiela care aţi fost supus anterior. Pentru a evita sau a controla simptomele de greaţă şi vărsăturile, medicul vă poate recomandaadministrarea unor alte medicamente (antiemetice) înainte şi/sau după administrarea de Temodal.

Pacienţi cu glioblastom multiform nou diagnosticat:

Dacă sunteţi un pacient nou diagnosticat, tratamentul se va efectua în 2 faze: - iniţial tratamentul concomitent cu radioterapie (faza de administrare concomitentă)- urmată de tratamentul doar cu Temodal (faza de monoterapie).

În timpul fazei de administrare concomitentă, medicul dumneavoastră vă va prescrie la începereatratamentului o doză de Temodal de 75 mg/m2 (doza normală). Veţi lua această doză în fiecare zi timpde 42 zile (până la 49 zile) în asociere cu radioterapie. În funcţie de numărul celulelor dumneavoastrăsanguine şi de cum toleraţi medicamentul pe perioada fazei de administrare concomitentă,administrarea dozei de Temodal poate fi amânată sau întreruptă definitiv.În momentul finalizării radioterapiei, se întrerupe tratamentul timp de 4 săptămâni, pentru a permiteorganismului dumneavoastră să se refacă. Apoi veţi începe faza de monoterapie.

În timpul fazei de monoterapie, doza şi modul în care veţi lua Temodal în aceasta fază vor fi diferite.Medicul vă va stabili doza exactă de medicament. Vor fi până la 6 perioade (cicluri) de tratament.Fiecare durează 28 zile. Veţi începe cu o nouă doză doar de Temodal o dată pe zi, pentru primele5 zile («zilele de administrare») ale fiecărui ciclu. Prima doză va fi de 150 mg/m2. Apoi, urmează23 de zile în care nu veţi lua Temodal. Astfel, în total sunt 28 de zile într-un ciclu de tratament.După ziua 28 va începe următorul ciclu. Veţi lua din nou Temodal o dată pe zi, timp de 5 zile, urmatede 23 zile fără Temodal. În funcţie de numărul celulelor sanguine şi cum toleraţi acest medicament, peperioada fiecărui ciclu de tratament, administrarea de Temodal poate fi modificată, amânată sauîntreruptă definitiv.

87

Pacienţi cu tumori care au recidivat sau au progresat (glioame maligne cum ar fi glioblastomul

multiform sau astrocitomul anaplastic) şi care primesc doar Temodal:

Un ciclu de tratament cu Temodal durează 28 zile. Veţi lua doar Temodal o dată pe zi, în primele 5 zile. Această doză zilnică depinde de efectuareaanterioară sau nu a tratamentului chimioterapic.

Dacă nu aţi fost tratat anterior cu chimioterapice, prima doza de Temodal administrată va fi de200 mg/m2, o dată pe zi, pentru primele 5 zile. Dacă aţi fost tratat anterior cu chimioterapie, veţiîncepe cu o doză de Temodal de 150 mg/m2, o dată pe zi, pentru primele 5 zile ale ciclului. Apoi, urmează 23 de zile în care nu veţi lua Temodal. Astfel, în total sunt 28 de zile într-un ciclu detratament.

După ziua 28, va începe următorul ciclu de tratament. Veţi primi din nou Temodal o dată pe zi timpde 5 zile, urmate de 23 de zile fără Temodal.

Înainte de începerea unui nou ciclu de tratament vi se vor efectua teste de sânge pentru a vedea dacăeste necesară ajustarea dozei de Temodal. În funcţie de rezultatele testelor sanguine, mediculdumneavoastră poate modifica doza pentru următorul ciclu.

Cum să luaţi Temodal

Luaţi doza de Temodal prescrisă, o dată pe zi, de preferat în acelaşi moment al zilei.

Doza se administrează pe nemâncate; de exemplu, cu cel puţin o oră înainte de micul dejun. Înghiţiţicapsula (capsulele) întregi, cu un pahar de apă. Nu deschideţi, nu sfărâmaţi şi nu mestecaţi capsulele.Dacă o capsulă este deteriorată, evitaţi contactul pulberii cu pielea, ochii sau nasul. Dacă, în modaccidental, pulberea intră în contact cu ochii sau cavitatea nazală, spălaţi zona respectivă cu jet deapă.

În funcţie de doza prescrisă, s-ar putea să trebuiască să luaţi mai mult de o capsulă o dată, eventual cuconcentraţii diferite (conţinutul de substanţa activă, în mg). Culoarea capacului capsulei este diferităpentru fiecare concentraţie (vedeţi tabelul de mai jos).

Concentraţia Culoarea capacului capsuleiTemodal 5 mg capsule verdeTemodal 20 mg capsule galbenTemodal 100 mg capsule rozTemodal 140 mg capsule albastruTemodal 180 mg capsule portocaliuTemodal 250 mg capsule alb

Trebuie să vă asiguraţi că înţelegeţi pe deplin şi vă amintiţi următoarele: câte capsule trebuie să luaţi în fiecare zi de administrare. Solicitaţi medicului dumneavoastră

sau farmacistului să vă scrie numărul de capsule (inclusiv culoarea acestora). care sunt zilele dumneavoastră de administrare. Verificaţi doza cu medicul dumneavoastră de fiecare dată când începeţi un nou ciclu de tratamentdeoarece doza poate fi diferită de ciclul precedent.

Luaţi întotdeauna Temodal exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Este foarte important săîntrebaţi medicul dumneavoastră sau farmacistul dacă nu sunteţi sigur. Greşelile în modul deadministrare a acestui medicament pot avea consecinţe grave asupra stării dumneavoastră de sănătate.

88

Dacă luaţi mai mult Temodal decât trebuieDacă, în mod accidental, luaţi mai multe capsule de Temodal decât v-au fost recomandate, informaţiimediat medicul dumneavoastră, farmacistul sau asistenta medicală.

Dacă uitaţi să luaţi TemodalLuaţi doza omisă cât mai curând posibil în aceeaşi zi. Dacă trece o zi întreagă fără să luaţimedicamentul, informaţi medicul dumneavoastră. Nu luaţi o doză dublă pentru a compensa dozauitată, decât dacă medicul dumneavoastră vă recomandă să procedaţi astfel.

Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă mediculuidumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale.

4. Reacţii adverse posibile

Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toatepersoanele.

Anunţaţi-vă de urgenţă medicul dacă prezentaţi oricare dintre următoarele:- reacţii alergice (de hipersensibilitate) severe (urticarie, respiraţie şuierătoare sau alte dificultăţi

de respiraţie), - sângerări necontrolate, - convulsii, - febră,- frisoane,- durere de cap severă, persistentă.

Tratamentul cu Temodal poate determina o scădere a numărului anumitor tipuri de celule din sânge.Acest fapt poate determina o tendinţă crescută de apariţie a vânătăilor sau a sângerării, a anemiei (unnumăr redus de celule roşii în sânge), a febrei şi a rezistenţei scăzute la infecţii. Reducerea număruluicelulelor sanguine este de obicei de scurtă durată. În unele cazuri poate fi prelungită, putând duce la oformă severă de anemie (anemie aplastică). Medicul vă va urmări în mod regulat starea de sănătateprin efectuarea unor teste sanguine şi va decide dacă aveţi nevoie de vreun tratament specific. În unelecazuri, doza de Temodal va fi redusă sau se va întrerupe definitiv administrarea sa.

Alte reacţii adverse care au fost raportate sunt enumerate mai jos:

Reacţii adverse foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane) sunt:- pierdere a poftei de mâncare, dificultate de a vorbi, dureri de cap- vărsături, greață, diaree, constipație- erupție trecătoare pe piele, cădere a părului- oboseală

Reacţii adverse frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane) sunt:- infecții, infecţii bucale- reducere a numărului de celule sanguine (neutropenie, limfopenie, trombocitopenie)- reacție alergică- creştere a valorilor zahărului din sânge- tulburări de memorie, depresie, anxietate, confuzie, imposibilitate de a adormi sau de a menţine

somnul- tulburări de coordonare şi de echilibru- dificultate de concentrare, modificare a statusului mental sau a stării de alertă, uitare- amețeală, diminuare a sensibilităţii, senzaţie de furnicături, tremurături, modificări de percepţie

a gustului- pierdere parțială a vederii, tulburări de vedere, vedere dublă, durere la nivelul ochilor- surditate, zgomote în urechi, durere la nivelul urechii

89

- cheag de sânge la nivelul plămânului sau picioarelor, hipertensiune arterială- pneumonie, dificultăți de respirație, bronşită, tuse, inflamaţie a sinusurilor- dureri la nivelul stomacului sau abdomenului, senzaţie de arsură în capul pieptului, dificultate

la înghiţire- piele uscată, mâncărime- leziuni musculare, slăbiciune musculară, dureri musculare- dureri articulare, dureri de spate- urinare frecventă, dificultate în reţinerea urinii- febră, simptome asemănătoare gripei, durere, stare de rău, răceală sau gripă- retenţie de lichid, umflare a picioarelor- creștere a concentraţiilor plasmatice ale enzimelor ficatului- scădere în greutate, creștere în greutate- leziuni determinate de radioterapie

Reacţii adverse mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 persoane) sunt:- infecții cerebrale (meningoencefalită herpetică), inclusiv cazuri letale- infecții ale plăgilor- infecții noi sau reactivate cu citomegalovirus- infecții reactivate cu virus hepatitic B- cancere secundare, inclusiv leucemie- reducere a numărului de celule sanguine (pancitopenie, anemie, leucopenie)- pete roşii sub piele- diabet insipid (simptomele includ eliminare crescută de urină şi senzaţie de sete), scădere a

concentraţiei de potasiu din sânge- tulburări ale dispoziţiei, halucinații- paralizie parțială, modificări de percepţie a mirosurilor- tulburări de auz, infecţii ale urechii medii- palpitații (când se pot simţi bătăile inimii), bufeuri- umflare a stomacului, dificultate de a controla mişcările intestinului, hemoroizi, uscăciune a

gurii- hepatită și leziuni la nivelul ficatului (inclusiv insuficienţa hepatică letală), colestază, creștere a

concentrației de bilirubină din sânge- vezicule pe corp sau la nivelul cavităţii bucale, descuamare a pielii, erupție la nivelul pielii,

înroşire dureroasă a pielii, erupţii severe cu umflături ale pielii (inclusiv la nivelul palmelor şitălpilor)

- creştere a sensibilităţii la lumina solară, urticarie (băşici), transpiraţie abundentă, modificare aculorii pielii

- dificultate în urinare- sângerare vaginală, iritaţie vaginală, menstre absente sau abundente, durere la nivelul sânilor,

impotență sexuală- tremurături, umflare a feței, decolorare a limbii, sete, suferinţe dentare- uscăciune la nivelul ochilor

Raportarea reacţiilor adverseDacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sauasistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Deasemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşacum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea deinformaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament.

5. Cum se păstrează Temodal

Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor, păstraţi de preferinţă în dulap încuiat.Ingestia accidentală poate fi letală pentru copii.


90

Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe etichetă şi cutie. Data de expirare sereferă la ultima zi a lunii respective.

Forma de prezentare în flaconA nu se păstra la temperaturi peste 30°C.A se păstra în flaconul original, pentru a fi protejat de umiditate.A se ţine flaconul bine închis.

Forma de prezentare în plicA nu se păstra la temperaturi peste 30°C.

Anunţaţi farmacistul dacă observaţi orice modificări în aspectul capsulelor.

Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum săaruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului.

6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii

Ce conţine TemodalSubstanţa activă este temozolomida.

Temodal 5 mg capsule: Fiecare capsulă conţine temozolomidă 5 mg.Temodal 20 mg capsule: Fiecare capsulă conţine temozolomidă 20 mg.Temodal 100 mg capsule: Fiecare capsulă conţine temozolomidă 100 mg.Temodal 140 mg capsule: Fiecare capsulă conţine temozolomidă 140 mg.Temodal 180 mg capsule: Fiecare capsulă conţine temozolomidă 180 mg.Temodal 250 mg capsule: Fiecare capsulă conţine temozolomidă 250 mg.

Celelalte componente sunt:conţinutul capsulei: lactoză anhidră, dioxid de siliciu coloidal, amidonglicolat de sodiu tip A, acid tartric, acid stearic(vezi punctul 2 „Temodal conţine lactoză”). învelişul capsulei: Temodal 5 mg capsule: gelatină, dioxid de titan (E171), laurilsulfat de sodiu, oxid galben de fer(E172), indigo carmin (E132),Temodal 20 mg capsule: gelatină, dioxid de titan (E171), laurilsulfat de sodiu, oxid galben de fer(E172),Temodal 100 mg capsule: gelatină, dioxid de titan (E171), laurilsulfat de sodiu, oxid roşu de fer(E172),Temodal 140 mg capsule: gelatină, dioxid de titan (E171), laurilsulfat de sodiu, indigo carmin (E132),Temodal 180 mg capsule: gelatină, dioxid de titan (E171), laurilsulfat de sodiu, oxid galben de fer(E172) şi oxid roşu de fer (E172),Temodal 250 mg capsule: gelatină, dioxid de titan (E171), laurilsulfat de sodiu.cerneala de inscripţionare: shellac, propilenglicol (E 1520), apă purificată, hidroxid de amoniu, hidroxid de potasiu şi oxid negrude fer (E172).

Cum arată Temodal şi conţinutul ambalajului

Capsulele de Temodal 5 mg sunt alcătuite dintr-un corp opac, alb, un capac opac, verde şi suntimprimate cu cerneală neagră.Capsulele de Temodal 20 mg sunt alcătuite dintr-un corp opac, alb, un capac opac, galben şi suntimprimate cu cerneală neagră.Capsulele de Temodal 100 mg sunt alcătuite dintr-un corp opac, alb, un capac opac, roz şi suntimprimate cu cerneală neagră.

91

Capsulele de Temodal 140 mg sunt alcătuite dintr-un corp opac, alb, un capac albastru şi suntimprimate cu cerneală neagră.Capsulele de Temodal 180 mg sunt alcătuite dintr-un corp opac, alb, un capac opac, portocaliu şi suntimprimate cu cerneală neagră.Capsulele de Temodal 250 mg sunt alcătuite dintr-un corp şi capac opace, albe şi sunt imprimate cucerneală neagră.

Forma de prezentare în flaconCapsulele pentru administrare pe cale orală sunt disponibile în flacoane din sticlă brună care conţin5 sau 20 capsule.O cutie conţine un flacon.

Forma de prezentare în plicCapsulele pentru administrare pe cale orală sunt ambalate individual în plicuri şi sunt disponibile încutii care conţin 5 sau 20 capsule.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă şi fabricantul

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă:Merck Sharp & Dohme B.V.Waarderweg 392031 BN HaarlemOlanda

Fabricantul: SP Labo N.V., Industriepark 30, B-2220 Heist-op-den-Berg, Belgia

Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală adeţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă:

Belgique/België/Belgien MSD BelgiumTél/Tel: +32(0)[email protected]

LietuvaUAB Merck Sharp & DohmeTel.: +370 5 278 02 [email protected]

БългарияМерк Шарп и Доум България ЕООДТел.: +359 2 819 [email protected]

Luxembourg/LuxemburgMSD BelgiumTél/Tel: +32(0)[email protected]

Česká republikaMerck Sharp & Dohme s.r.o.Tel.: +420 233 010 [email protected]

MagyarországMSD Pharma Hungary Kft.Tel.: +36 1 888 53 [email protected]

DanmarkMSD Danmark ApSTlf: +45 4482 [email protected]

MaltaMerck Sharp & Dohme Cyprus LimitedTel: 8007 4433 (+356 99917558)[email protected]

DeutschlandMSD Sharp & Dohme GmbHTel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 45610)[email protected]

Nederland Merck Sharp & Dohme B.V.Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153)[email protected]

92

EestiMerck Sharp & Dohme OÜTel.: +372 6144 [email protected]

NorgeMSD (Norge) ASTlf: +47 32 20 73 [email protected]

EλλάδαMSD Α.Φ.Β.Ε.Ε.Τηλ: +30 210 98 97 [email protected]

ÖsterreichMerck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.Tel: +43 (0) 1 26 [email protected]

EspañaMerck Sharp & Dohme de España, S.A.Tel: +34 91 321 06 [email protected]

PolskaMSD Polska Sp. z o.o.Tel: +48 22 549 51 [email protected]

FranceMSD FranceTél: +33 (0) 1 80 46 40 40

PortugalMerck Sharp & Dohme, Lda.Tel: +351 21 446 57 [email protected]

HrvatskaMerck Sharp & Dohme d.o.o.Tel: + 385 1 6611 [email protected]

RomâniaMerck Sharp & Dohme Romania S.R.L.Tel: + 4021 529 29 [email protected]

IrelandMerck Sharp & Dohme Ireland (HumanHealth) LimitedTel: +353 (0)1 [email protected]

SlovenijaMerck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o. Tel: +386 1 5204 [email protected]

ÍslandVistor hf.Simi: +354 535 7000

Slovenská republikaMerck Sharp & Dohme, s. r. o.Tel.: +421 2 [email protected]

ΙtaliaMSD Italia S.r.l.Tel: +39 06 [email protected]

Suomi/FinlandMSD Finland OyPuh/Tel: +358 (0)9 [email protected]

ΚύπροςMerck Sharp & Dohme Cyprus LimitedΤηλ: 800 00 673 (+357 22866700)[email protected]

SverigeMerck Sharp & Dohme (Sweden) ABTel: +46 (0) 77 [email protected]

LatvijaSIA Merck Sharp & Dohme LatvijaTel: +371 [email protected]

United Kingdom (Northern Ireland)Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health) LimitedTel: +353 (0)1 [email protected]

Acest prospect a fost revizuit în

93

Alte surse de informaţiiInformaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentruMedicamente http://www.ema.europa.eu.


94

Prospect: Informaţii pentru utilizator


Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicamentdeoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră.- Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi.- Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau

asistentei medicale.- Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau

asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acestprospect. Vezi pct. 4.

Ce găsiţi în acest prospect1. Ce este Temodal şi pentru ce se utilizează2. Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Temodal3. Cum să utilizaţi Temodal4. Reacţii adverse posibile5. Cum se păstrează Temodal6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii

1. Ce este Temodal şi pentru ce se utilizează

Temodal conţine un medicament denumit temozolomidă. Acest medicament este o substanţăantitumorală.

Temodal este utilizat pentru tratamentul formelor specifice de tumori cerebrale:- la adulţi cu glioblastom multiform nou diagnosticat. Temodal este utilizat iniţial în asociere cu

radioterapia (faza de administrare concomitentă a tratamentului) şi ulterior ca monoterapie(faza de monoterapie a tratamentului).

- la copii şi adolescenţi cu vârsta de 3 ani şi peste şi la pacienţi adulţi cu glioame maligne, cum arfi glioblastomul multiform sau astrocitomul anaplazic. Temodal este utilizat în aceste tumori,dacă au recidivat sau au progresat după terapia standard.

2. Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Temodal

Nu utilizaţi Temodal- dacă sunteţi alergic la temozolomidă sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui

medicament (enumerate la pct. 6).- dacă aţi prezentat reacţii alergice la dacarbazină (un medicament anticanceros uneori denumit

DTIC). Semnele de reacţie alergică includ senzaţie de mâncărime a pielii, senzaţie de lipsă deaer sau respiraţie şuierătoare, umflarea feţei, buzelor, limbii sau gâtului.

- dacă numărul anumitor tipuri de celule sanguine este redus sever (mielosupresie) cum ar finumărul celulelor albe şi al trombocitelor. Aceste celule sanguine sunt importante în luptaîmpotriva infecţiilor şi pentru coagularea normală a sângelui. Înainte de începereatratamentului, medicul dumneavoastră vă va efectua teste de sânge pentru a fi sigur că aveţi unnumăr suficient din aceste celule.

Atenţionări şi precauţiiÎnainte să utilizaţi Temodal, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistenteimedicale,- deoarece trebuie să fiţi supravegheat îndeaproape pentru a detecta apariţia unei forme severe de

infecţie a plămânilor denumită pneumonie cu Pneumocystisi jirovecii (PPC). Dacă sunteţi un

95

pacient recent diagnosticat (cu glioblastom multiform) este posibil să primiţi Temodal înregimul terapeutic de 42 zile, în asociere cu radioterapie. În acest caz, medicul dumneavoastrăvă va prescrie şi medicamente pentru prevenirea apariţiei acestei forme de pneumonie (PPC).

- dacă ați avut vreodată sau este posibil să aveți în prezent o infecție cu virus hepatitic B. Acestlucru se datorează faptului că Temodal poate determina ca hepatita B să devină din nou activă,în unele cazuri putând fi letală. Înainte de începerea tratamentului, pacienții vor fi consultați cuatenție de către medic pentru identificarea semnelor acestei infecții.

- dacă aveţi număr scăzut de celule roşii în sânge (anemie), de globule albe şi trombocite sauaveţi tulburări de coagulare sanguină înaintea iniţierii sau în timpul tratamentului. Mediculdumneavoastră poate decide să vă reducă doza de medicament, să întrerupă, să oprească sau săschimbe tratamentul. De asemenea, puteţi avea nevoie de un alt tratament. În unele cazuri,poate fi necesară întreruperea definitivă a tratamentului cu Temodal. Pentru urmărirea reacţiiloradverse ale Temodal asupra celulelor sanguine, vi se vor efectua frecvent teste sanguine întimpul tratamentului.

- deoarece este posibil să aveţi un risc mic de alte modificări ale celulelor sângelui, inclusivleucemie.

- dacă aveţi greaţă (senzaţie de rău la stomac) şi/sau vărsături care sunt frecvent asociate cuadministrarea Temodal (vezi pct. 4), medicul vă poate prescrie un medicament (un antiemetic)pentru a vă ajuta să preveniţi vărsăturile.

- dacă faceţi febră sau apar semnele unei infecţii, luaţi legătura de urgenţă cu mediculdumneavoastră.

- dacă aveţi vârsta mai mare de 70 de ani, puteţi fi mai predispus la infecţii, lovituri sausângerări.

- dacă aveţi probleme hepatice sau renale, poate fi necesar să vi se modifice doza de Temodal.

Copii şi adolescenţiNu administraţi acest medicament copiilor cu vârsta mai mică de 3 ani deoarece nu a fost încă studiat.Există informaţie limitată în cazul pacienţilor cu vârsta mai mare de 3 ani care au primit Temodal.

Temodal împreună cu alte medicamenteSpuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi, aţi luat recent sau s-ar putea să luaţiorice alte medicamente.

Sarcina, alăptarea şi fertilitateaDacă sunteţi gravidă, credeţi că aţi putea fi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă, adresaţi-vămedicului dumneavoastră sau farmacistului pentru recomandări înainte de a utiliza acest medicament.Acest lucru este necesar deoarece nu trebuie să urmaţi tratament cu Temodal în timpul sarcinii decâtdacă acesta este clar recomandat de către medicul dumneavoastră.

Pacientele care pot rămâne gravide trebuie să utilizeze metode eficiente de contracepție în timpultratamentului cu Temodal și timp de cel puțin 6 luni după terminarea tratamentului.

Trebuie să opriţi alăptarea în timp ce utilizaţi Temodal.

Fertilitatea masculinăTemodal poate determina infertilitate permanentă. Pacienţii bărbaţi trebuie să utilizeze o metodăcontraceptivă eficientă şi sunt sfătuiţi să nu conceapă un copil timp de cel puțin 3 luni dupăîntreruperea definitivă a tratamentului. Se recomandă consiliere medicală cu privire la posibilitateaconservării spermei înainte de începerea tratamentului.

Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelorTemodal vă poate face să vă simţiţi obosit/ă sau somnolent/ă. În acest caz, nu trebuie să conduceţivehicule sau să folosiţi utilaje până când nu observaţi cum vă afectează acest medicament (vezipct. 4).

96

Temodal conţine sodiuAcest medicament conţine 55,2 mg sodiu (componenta principală a sării de gătit/de masă) în fiecareflacon. Aceasta este echivalentă cu 2,8% din aportul alimentar zilnic maxim de sodiu recomandatpentru un adult.

3. Cum să utilizaţi Temodal

Utilizaţi întotdeauna acest medicament exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră saufarmacistul. Discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteţi sigur.

Medicul decide doza de Temodal. Aceasta este stabilită în funcţie de dimensiunea (înălţimea şigreutatea) dumneavoastră corporală, dacă aveţi o tumoră care a recidivat şi de eventuala chimioterapiela care aţi fost supus anterior. Pentru a evita sau a controla simptomele de greaţă şi vărsăturile, medicul vă poate recomandaadministrarea unor alte medicamente (antiemetice) înainte şi/sau după administrarea de Temodal.

Pacienţi cu glioblastom multiform nou diagnosticat:

Dacă sunteţi un pacient nou diagnosticat, tratamentul se va efectua în 2 faze: - iniţial tratamentul concomitent cu radioterapie (faza de administrare concomitentă)- urmată de tratamentul doar cu Temodal (faza de monoterapie).

În timpul fazei de administrare concomitentă, medicul dumneavoastră vă va prescrie la începereatratamentului o doză de Temodal de 75 mg/m2 (doza normală). Veţi primi această doză în fiecare zitimp de 42 zile (până la 49 zile) în asociere cu radioterapie. În funcţie de numărul celulelordumneavoastră sanguine şi de cum toleraţi medicamentul pe perioada fazei de administrareconcomitentă, administrarea dozei de Temodal poate fi amânată sau întreruptă definitiv.În momentul finalizării radioterapiei, se întrerupe tratamentul timp de 4 săptămâni, pentru a permiteorganismului dumneavoastră să se refacă.Apoi veţi începe faza de monoterapie.

În timpul fazei de monoterapie, doza şi modul în care veţi primi Temodal în aceasta fază vor fidiferite. Medicul vă va stabili doza exactă de medicament. Vor fi până la 6 perioade (cicluri) de tratament. Fiecare durează 28 zile. Veţi începe cu o nouă doză doar de Temodal o dată pe zi, pentru primele 5 zile ale fiecărui ciclu.Prima doză va fi de 150 mg/m2. Apoi, urmează 23 de zile în care nu veţi primi Temodal. Astfel, întotal sunt 28 zile într-un ciclu de tratament. După ziua 28 va începe următorul ciclu. Veţi primi din nou Temodal o dată pe zi, timp de 5 zile,urmate de 23 zile fără Temodal. În funcţie de numărul celulelor sanguine şi cum toleraţi acest medicament, pe perioada fiecărui ciclude tratament, administrarea de Temodal poate fi modificată, amânată sau întreruptă definitiv.

Pacienţi cu tumori care au recidivat sau au progresat (glioame maligne cum ar fi glioblastomul

multiform sau astrocitomul anaplastic) şi care primesc doar Temodal:

Un ciclu de tratament cu Temodal durează 28 zile.

Veţi primi doar Temodal o dată pe zi, în primele 5 zile. Această doză zilnică depinde de efectuareaanterioară sau nu a tratamentului chimioterapic.Dacă nu aţi fost tratat anterior cu chimioterapice, prima doză de Temodal administrată va fi de200 mg/m2, o dată pe zi, pentru primele 5 zile. Dacă aţi fost tratat anterior cu chimioterapie, veţiîncepe cu o doză de Temodal de 150 mg/m2, o dată pe zi, pentru primele 5 zile ale ciclului.

Apoi, urmează 23 de zile în care nu veţi primi Temodal. Astfel, în total sunt 28 de zile într-un ciclu detratament.

97

După ziua 28, va începe următorul ciclu de tratament. Veţi primi din nou Temodal o dată pe zi timpde 5 zile, urmate de 23 de zile fără Temodal.

Înainte de începerea unui nou ciclu de tratament vi se vor efectua teste de sânge pentru a vedea dacăeste necesară ajustarea dozei de Temodal. În funcţie de rezultatele testelor sanguine, mediculdumneavoastră poate modifica doza pentru următorul ciclu.

Cum se administrează TemodalTemodal va fi administrat de către medic printr-o canulă în venă (perfuzie intravenoasă) doar pentru operioadă de aproximativ 90 de minute. Nu este acceptat alt loc pentru perfuzie decât vena.

Dacă luaţi mai mult Temodal decât trebuie Medicamentul va fi administrat de către un cadru medical. Astfel, este puţin probabil să vi seadministreze mai mult Temodal decât ar trebui. Cu toate acestea, dacă se întâmplă să vi seadministreze mai mult Temodal decât trebuie, medicul dumneavoastră sau asistenta vă vor asiguratratamentul corespunzător.

Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă mediculuidumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale.

4. Reacţii adverse posibile

Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toatepersoanele.

Anunţaţi-vă de urgenţă medicul dacă prezentaţi oricare dintre următoarele:- reacţii alergice (de hipersensibilitate) severe (urticarie, respiraţie şuierătoare sau alte dificultăţi

de respiraţie), - sângerări necontrolate, - convulsii, - febră,- frisoane,- durere de cap severă, persistentă.

Tratamentul cu Temodal poate determina o scădere a numărului anumitor tipuri de celule din sânge.Acest fapt poate determina o tendinţă crescută de apariţie a vânătăilor sau a sângerării, a anemiei (unnumăr redus de celule roşii în sânge), a febrei şi a rezistenţei scăzute la infecţii. Reducerea număruluicelulelor sanguine este de obicei de scurtă durată. În unele cazuri poate fi prelungită, putând duce la oformă severă de anemie (anemie aplastică). Medicul vă va urmări în mod regulat starea de sănătateprin efectuarea unor teste sanguine şi va decide dacă aveţi nevoie de vreun tratament specific. În unelecazuri, doza de Temodal va fi redusă sau se va întrerupe definitiv administrarea sa.

Alte reacţii adverse care au fost raportate sunt enumerate mai jos:

Reacţii adverse foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane) sunt:- pierdere a poftei de mâncare, dificultate de a vorbi, dureri de cap- vărsături, greață, diaree, constipație- erupție trecătoare pe piele, cădere a părului- oboseală

Reacţii adverse frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane) sunt:- infecții, infecţii bucale- reducere a numărului de celule sanguine (neutropenie, limfopenie, trombocitopenie)- reacție alergică- creştere a valorilor zahărului din sânge

98

- tulburări de memorie, depresie, anxietate, confuzie, imposibilitate de a adormi sau de a menţinesomnul

- tulburări de coordonare şi de echilibru- dificultate de concentrare, modificare a statusului mental sau a stării de alertă, uitare- amețeală, diminuare a sensibilităţii, senzaţie de furnicături, tremurături, modificări de percepţie

a gustului- pierdere parțială a vederii, tulburări de vedere, vedere dublă, durere la nivelul ochilor- surditate, zgomote în urechi, durere la nivelul urechii- cheag de sânge la nivelul plămânului sau picioarelor, hipertensiune arterială- pneumonie, dificultăți de respirație, bronşită, tuse, inflamaţie a sinusurilor- dureri la nivelul stomacului sau abdomenului, senzaţie de arsură în capul pieptului, dificultate

la înghiţire- piele uscată, mâncărime- leziuni musculare, slăbiciune musculară, dureri musculare- dureri articulare, dureri de spate- urinare frecventă, dificultate în reţinerea urinii- febră, simptome asemănătoare gripei, durere, stare de rău, răceală sau gripă- retenţie de lichid, umflare a picioarelor- creștere a concentraţiilor plasmatice ale enzimelor ficatului- scădere în greutate, creștere în greutate- leziuni determinate de radioterapie

Reacţii adverse mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 persoane) sunt:- infecții cerebrale (meningoencefalită herpetică), inclusiv cazuri letale- infecții ale plăgilor- infecții noi sau reactivate cu citomegalovirus- infecții reactivate cu virus hepatitic B- cancere secundare, inclusiv leucemie- reducere a numărului de celule sanguine (pancitopenie, anemie, leucopenie)- pete roşii sub piele- diabet insipid (simptomele includ eliminare crescută de urină şi senzaţie de sete), scădere a

concentraţiei de potasiu din sânge- tulburări ale dispoziţiei, halucinații- paralizie parțială, modificări de percepţie a mirosurilor- tulburări de auz, infecţii ale urechii medii- palpitații (când se pot simţi bătăile inimii), bufeuri- umflare a stomacului, dificultate de a controla mişcările intestinului, hemoroizi, uscăciune a

gurii- hepatită și leziuni la nivelul ficatului (inclusiv insuficienţa hepatică letală), colestază, creștere a

concentrației de bilirubină din sânge- vezicule pe corp sau la nivelul cavităţii bucale, descuamare a pielii, erupție la nivelul pielii,

înroşire dureroasă a pielii, erupţii severe cu umflături ale pielii (inclusiv la nivelul palmelor şitălpilor)

- creştere a sensibilităţii la lumina solară, urticarie (băşici), transpiraţie abundentă, modificare aculorii pielii

- dificultate în urinare- sângerare vaginală, iritaţie vaginală, menstre absente sau abundente, durere la nivelul sânilor,

impotență sexuală- tremurături, umflare a feței, decolorare a limbii, sete, suferinţe dentare- uscăciune la nivelul ochilor

Temodal pulbere pentru soluţie perfuzabilăÎn plus faţă de reacţiile adverse enumerate mai sus, următoarele reacţii pot să apară, de asemenea, întimpul utilizării Temodal pulbere pentru soluţie perfuzabilă: durere, iritaţie, mâncărime, senzaţie decăldură, umflare sau înroşire a tegumentului la locul injectării; de asemenea, pot să apară vânătăi(hematoame).

99

Raportarea reacţiilor adverseDacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sauasistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Deasemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşacum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea deinformaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament.

5. Cum se păstrează Temodal

Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor.

Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe etichetă şi cutie. Data de expirare sereferă la ultima zi a lunii respective.

A se păstra la frigider (2°C- 8°C).

De îndată ce medicamentul este pregătit pentru perfuzie (reconstituit), soluţia poate fi păstrată latemperatura camerei (25°C) pentru maxim 14 ore, inclusiv durata perfuziei.Soluţia reconstituită nu trebuie utilizată dacă prezintă modificări de culoare sau particule solide.

Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum săaruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului.

6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii

Ce conţine Temodal

Substanţa activă este temozolomida. Fiecare flacon conţine temozolomidă 100 mg. Dupăreconstituire, fiecare ml de soluţie pentru perfuzie conţine temozolomidă 2,5 mg.

Celealte componente sunt manitol (E421), treonină, polisorbat 80, citrat de sodiu (pentru ajustareapH-ului) şi acid clorhidric concentrat (pentru ajustarea pH-ului) (vezi punctul 2).

Cum arată Temodal şi conţinutul ambalajului

Pulberea pentru soluţie perfuzabilă este o pulbere albă. Temodal este disponibil în flacon din sticlăînchis cu dop de cauciuc butilic şi sigiliu de aluminiu cu margine care se ridică. Fiecare cutie conţine 1 flacon a 100 mg temozolomidă.

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă şi fabricantul

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă:Merck Sharp & Dohme B.V.Waarderweg 392031 BN HaarlemOlanda

Fabricantul: SP Labo N.V., Industriepark 30, B-2220 Heist-op-den-Berg, Belgia

Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală adeţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă:


100

Belgique/België/Belgien MSD BelgiumTél/Tel: +32(0)[email protected]

LietuvaUAB Merck Sharp & DohmeTel.: +370 5 278 02 [email protected]

БългарияМерк Шарп и Доум България ЕООДТел.: +359 2 819 [email protected]

Luxembourg/LuxemburgMSD BelgiumTél/Tel: +32(0)[email protected]

Česká republikaMerck Sharp & Dohme s.r.o.Tel.: +420 233 010 [email protected]

MagyarországMSD Pharma Hungary Kft.Tel.: +36 1 888 53 [email protected]

DanmarkMSD Danmark ApSTlf: +45 4482 [email protected]

MaltaMerck Sharp & Dohme Cyprus LimitedTel: 8007 4433 (+356 99917558)[email protected]

DeutschlandMSD Sharp & Dohme GmbHTel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 45610)[email protected]

Nederland Merck Sharp & Dohme B.V.Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153)[email protected]

EestiMerck Sharp & Dohme OÜTel.: +372 6144 [email protected]

NorgeMSD (Norge) ASTlf: +47 32 20 73 [email protected]

EλλάδαMSD Α.Φ.Β.Ε.Ε.Τηλ: +30 210 98 97 [email protected]

ÖsterreichMerck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.Tel: +43 (0) 1 26 [email protected]

EspañaMerck Sharp & Dohme de España, S.A.Tel: +34 91 321 06 [email protected]

PolskaMSD Polska Sp. z o.o.Tel: +48 22 549 51 [email protected]

FranceMSD FranceTél: +33 (0) 1 80 46 40 40

PortugalMerck Sharp & Dohme, Lda.Tel: +351 21 446 57 [email protected]

HrvatskaMerck Sharp & Dohme d.o.o.Tel: + 385 1 6611 [email protected]

RomâniaMerck Sharp & Dohme Romania S.R.L.Tel: + 4021 529 29 [email protected]

IrelandMerck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)LimitedTel: +353 (0)1 [email protected]

SlovenijaMerck Sharp & Dohme, inovativna zdravilad.o.o. Tel: +386 1 5204 [email protected]

101

ÍslandVistor hf.Simi: +354 535 7000

Slovenská republikaMerck Sharp & Dohme, s. r. o.Tel.: +421 2 [email protected]

ΙtaliaMSD Italia S.r.l.Tel: +39 06 [email protected]

Suomi/FinlandMSD Finland OyPuh/Tel: +358 (0)9 [email protected]

ΚύπροςMerck Sharp & Dohme Cyprus LimitedΤηλ: 800 00 673 (+357 22866700)[email protected]

SverigeMerck Sharp & Dohme (Sweden) ABTel: +46 (0) 77 [email protected]

LatvijaSIA Merck Sharp & Dohme LatvijaTel: +371 [email protected]

United Kingdom (Northern Ireland)Merck Sharp & Dohme Ireland (HumanHealth) LimitedTel: +353 (0)1 [email protected]

Acest prospect a fost revizuit în

Alte surse de informaţiiInformaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentruMedicamente http://www.ema.europa.eu.

Următoarele informaţii sunt destinate numai medicilor şi personalului medical:

Se recomandă prudenţă în manipularea Temodal 2,5 mg/ml pulbere pentru soluţie perfuzabilă. Estenecesară utilizarea mănuşilor şi a tehnicilor aseptice. Dacă Temodal 2,5 mg/ml vine în contact cutegumentul sau mucoasele, zona trebuie spălată imediat şi din abundenţă cu apă şi săpun.

Fiecare flacon trebuie reconstituit cu 41 ml apă pentru preparate injectabile. Soluţia care rezultăconţine 2,5 mg/ml TMZ. Flacoanele trebuie răsucite uşor şi nu trebuie agitate. Soluţia trebuieinspectată vizual, iar flacoanele care conţin particule vizibile nu trebuie utilizate. Medicamentulreconstituit trebuie utilizat în decurs de 14 ore, incluzând şi durata perfuziei.

În funcţie de doza totală prescrisă, trebuie extras un volum de până la 40 ml soluţie reconstituită şitransferat într-o pungă goală de perfuzie cu capacitatea de 250 ml (din PVC sau poliolefină). Tubulpompei trebuie ataşat la pungă, eliberat şi apoi acoperit. Temodal 2,5 mg/ml trebuie administratnumai în perfuzie intravenoasă cu durata de 90 de minute.

Temodal 2,5 mg/ml pulbere pentru soluţie perfuzabilă poate fi administrat prin aceeaşi linie venoasăcu soluţia injectabilă de clorură de sodiu 0,9%. Este incompatibil cu soluţii de dextroză.

Deoarece nu există informaţii suplimentare, acest medicament nu trebuie amestecat cu altemedicamente şi nu trebuie perfuzat simultan prin aceeaşi linie de perfuzie.

Acest medicament este numai pentru administrare unică. Orice produs neutilizat sau material rezidualtrebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.


Documents

ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI€¦ · Capsulele trebuie să fie înghiţite întregi, cu un pahar cu apă şi nu trebuie să fie deschise sau mestecate. Dacă apar