ANEXO I RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO...No se han realizado estudios de compatibilidad de fármacos específicos y Myocet. Myocet puede interactuar con las sustancias

ANEXO I

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

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1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

Myocet 50 mg, polvo y premezclas para concentrado para dispersión liposómica en perfusión.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Complejo de citrato de doxorrubicina encapsulado en liposomas, correspondiente a 50 mg de doxorrubicina HCl. Lista de excipientes en 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Myocet se suministra en un sistema de 3 viales:

Myocet doxorrubicina HCl (polvo liofilizado de color rojo),

Myocet liposomas (solución homogénea y opaca de color blanco a blanquecino)

Myocet tampón (solución incolora transparente).

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Myocet, en combinación con ciclofosfamida, está indicado para el tratamiento de primera línea del carcinoma de mama metastásico en las mujeres.

4.2 Posología y forma de administración

El uso de Myocet debe limitarse a las unidades especializadas en la administración de quimioterapia citotóxica y debe administrarse exclusivamente bajo la supervisión de un médico con experiencia en el uso de la quimioterapia.

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1. DOSIFICACIÓN

Cuando se suministra Myocet en combinación con ciclofosfamida (600 mg/m2), la dosis inicial recomendada de Myocet es de 60 a 75 mg/m2 cada tres semanas.

2. ADMINISTRACIÓN

Myocet debe reconstituirse y posteriormente diluirse antes de la administración (Véase 6.6). Se requiere una concentración final de entre 0,4 y 1,2 mg/ml de doxorrubicina HCl. Myocet se administra por perfusión intravenosa durante un período de 1 hora.

Myocet no debe administrarse por vía subcutánea, intramuscular o en inyección de bolo.

3. PACIENTES PEDIÁTRICOS No se han establecido la seguridad y la eficacia de Myocet en pacientes pediátricos (menores de 18 años).

4. PACIENTES DE EDAD AVANZADA Se han evaluado la seguridad y la eficacia de Myocet en 61 pacientes de más de 65 años con carcinoma de mama metastásico. Los datos de ensayos clínicos aleatorios controlados muestran que la eficacia y la seguridad cardíaca de Myocet en esta población de pacientes fueron comparables a las observadas en pacientes de menos de 65 años.

5. USO EN PACIENTES CON DISFUNCIÓN HEPÁTICA Como el metabolismo y la excreción de la doxorrubicina ocurren principalmente por la vía hepatobiliar, debe realizarse una evaluación de la función hepatobiliar antes de la terapia con Myocet y durante la misma. No se han realizado estudios específicos con Myocet para poder hacer recomendaciones en cuanto a la dosificación en pacientes con disfunción hepática. Por ello, puede considerarse una reducción de la dosis de Myocet en base a las recomendaciones sobre la dosificación para la doxorrubicina convencional, de la siguiente manera:

bilirrubina sérica = 20,3 – 50,8 μmol (1,2-3,0 mg/dl) = 50% de reducción de la dosis, bilirrubina sérica >50,8 μmol (3,0 mg/dl) = 75% de reducción de la dosis

Para reducir la dosis debido a otro tipo de toxicidad, véase 4.4.

4

5.1.1.1. Uso en pacientes con disfunción renal

La doxorrubicina es metabolizada principalmente por el hígado y se excreta en la bilis. Por lo tanto, no es necesaria la modificación de la dosis en pacientes con disfunción renal.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo, a las premezclas o a alguno de los componentes.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

6. MIELOSUPRESIÓN

La terapia con Myocet produce mielosupresión. Myocet no debe administrarse a personas con recuentos de neutrófilos absolutos (RNA) de menos de 1500 células/μl o de plaquetas de menos de 100 000/μl antes del siguiente ciclo. Debe realizarse una supervisión hematológica cuidadosa (incluidos recuento de glóbulos blancos, plaquetas y hemoglobina) durante la terapia con Myocet.

La toxicidad hematológica, al igual que otras toxicidades, puede requerir reducir o posponer las dosis. Durante la terapia se recomiendan las siguientes modificaciones de la dosis, que deben realizarse paralelamente para Myocet y para ciclofosfamida. La dosificación tras una reducción de dosis se deja a discreción del médico que atienda al paciente.

Toxicidad hematológica

Grado NADIR RNA

(células/μl)

NADIR Recuento de plaquetas

(células/μl)

Modificación

1 1500 - 1900 75 000 – 150 000 Ninguna

2 1000 – Menos de 1500 50 000 – Menos de 75 000 Ninguna

3 500 – 999 25 000 – Menos de 50 000 Esperar hasta que RNA sea 1500 o más y/o plaquetas

100 000 ó más, después volver a dosificar a reducción del 25%.

5

4 Menos de 500 Menos de 25 000 Esperar hasta que RNA sea 1500 y/o plaquetas 100 000 ó más, después volver a dosificar a reducción del 50%.

Si la mielotoxicidad retrasa el tratamiento en más de 35 días después de la primera dosis del ciclo anterior, habrá que pensar en suspender el tratamiento.

Mucositis

Grado Síntomas Modificación

1 Úlceras no dolorosas, eritema, o dolor leve.

Ninguna

2 Eritema doloroso, edema o úlceras pero puede comer

Esperar una semana y, si los síntomas mejoran, volver a dosificar al 100% de dosis.

3 Eritema doloroso, edema o úlceras y no puede comer

Esperar una semana y, si los síntomas mejoran, volver a dosificar a una reducción del 25%.

4 Requiere ayuda parenteral o enteral Esperar una semana y, si los síntomas mejoran, volver a dosificar a una reducción del 50%.

Para reducir la dosis de Myocet debido a la disfunción hepática, véase 4.2.

7. TOXICIDAD CARDÍACA

La doxorrubicina y otras antraciclinas pueden producir cardiotoxicidad. El riesgo de toxicidad aumenta con las dosis acumulativas cada vez mayores de esos medicamentos y es más alto en las personas con una historia de miocardiopatía o irradiación mediastínica o enfermedad cardíaca ya existente.

Los análisis de cardiotoxicidad en los ensayos clínicos han demostrado una reducción estadísticamente significativa de los episodios cardíacos en los pacientes tratados con Myocet en comparación con los

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pacientes tratados con la misma dosis en mg de doxorrubicina. La importancia clínica completa de estos hallazgos es en la actualidad incierta.

En un estudio de fase III en combinación con ciclofosfamida (CPA) comparando Myocet (60 mg/m2) + CPA (600 mg/m2) frente a doxorrubicina (60 mg/m2) + CPA (600 mg/m2), en un 6% de los pacientes comparado con un 21% de ellos, respectivamente, se desarrolló un descenso importante de la fracción de eyección ventricular izquierda (LVEF). En un estudio de fase III comparando Myocet como agente único (75 mg/m2) frente a la doxorrubicina como agente único (75 mg/m2), en un 12% de los pacientes comparado con un 27% de ellos, respectivamente, se desarrolló un descenso importante de la fracción de eyección ventricular izquierda. Las cifras correspondientes para la insuficiencia cardíaca congestiva, que se evaluó de una manera menos precisa, fueron 0% para Myocet + CPA frente a un 3% para doxorrubicina + CPA, y un 2% para Myocet frente a un 8% para doxorrubicina. La dosis acumulativa de vida media de Myocet en combinación con CPA para un episodio cardíaco fue >1260 mg/m2, en comparación con 480 mg/m2 para doxorrubicina en combinación con CPA.

No se tiene experiencia con Myocet en pacientes con historia de enfermedad cardiovascular, p. ej. infarto de miocardio en los 6 meses anteriores al tratamiento. Por eso, se debe tener precaución en pacientes con disfunción cardíaca, y la dosis total de Myocet deberá tener en cuenta asimismo las terapias anteriores o concomitantes con otras sustancias cardiotóxicas, tales como antraciclinas y antraquinonas.

Antes de iniciar la terapia con Myocet, se recomienda de forma rutinaria medir la fracción de eyección ventricular izquierda (LVEF), bien por ventriculografía (MUGA) o por ecocardiografía. Estos métodos deben aplicarse igualmente de forma rutinaria durante el tratamiento con Myocet. La evaluación de la función ventricular izquierda se considera obligatoria antes de cada administración adicional de Myocet una vez que el paciente excede una dosis cumulativa de antraciclina de 550 mg/m2 durante su vida o siempre que se sospeche una miocardiopatía. Si la fracción de eyección ventricular izquierda ha disminuido considerablemente desde la línea de base, p. ej. en >20 puntos a un valor final de >50%, o en >10 puntos a un valor final de <50%, deberá evaluarse cuidadosamente el beneficio de continuar la terapia frente al riesgo de producir una lesión cardíaca irreversible. Sin embargo, debe considerarse la prueba más definitiva para la lesión miocárdica por antraciclinas, es decir, biopsia endomiocárdica.

Todos los pacientes que reciban Myocet deberán someterse a una monitorización rutinaria con ECG. Los cambios transitorios del ECG tales como aplanamiento de la onda T, depresión del segmento S-T y arritmias benignas no se consideran indicaciones obligatorias para suspender la terapia con Myocet.

La insuficiencia cardíaca congestiva debida a la miocardiopatía puede darse de repente, y también puede producirse después de suspender la terapia.

8. REACCIONES EN EL LUGAR DE LA INYECCIÓN

Myocet debe considerarse irritante, y se tomarán precauciones para evitar la extravasación. Si se produce la extravasación, debe interrumpirse inmediatamente la perfusión. Puede aplicarse hielo en el área afectada durante aproximadamente durante 30 minutos. Después, debe reiniciarse la perfusión

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de Myocet en una vena diferente a aquella donde ocurrió la extravasación. Hay que tener en cuenta que Myocet puede administrarse en una vena central o periférica. En el programa clínico, se dieron nueve casos de extravasación accidental con Myocet, sin asociarse ninguno de ellos con lesión cutánea grave, ulceraciones o necrosis.

9. REACCIONES ASOCIADAS CON LA PERFUSIÓN

Se han comunicado reacciones agudas relacionadas con las perfusiones liposómicas cuando la perfusión se ha realizado de forma rápida,. Los síntomas incluyen: sofocos, disnea, fiebre, hinchazón facial, cefalea, dolor de espalda, escalofríos, opresión en el pecho y garganta y/o hipotensión. Estos efectos agudos pueden evitarse realizando la perfusión en 1 hora.

Otras Véase 4.5 para precauciones relacionadas con el uso de Myocet con otros medicamentos. No se han determinado la eficacia y la seguridad de Myocet en el tratamiento adyuvante del carcinoma de mama. No está clara la importancia de las supuestas diferencias en distribución tisular entre Myocet y la doxorrubicina convencional con respecto a la eficacia antitumoral a largo plazo.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de compatibilidad de fármacos específicos y Myocet. Myocet puede interactuar con las sustancias que se sabe que interactúan con la doxorrubicina convencional. Los niveles plasmáticos de doxorrubicina y su metabolito, doxorrubicinol, pueden aumentar cuando se administra doxorrubicina con ciclosporina, verapamil, paclitaxel u otros agentes que inhiben la glucoproteína-p (P-gP). Asimismo se han comunicado interacciones de la doxorrubicina con estreptozocina, fenobarbital, fenitoína y warfarina. Se carece de estudios sobre el efecto de Myocet en otras sustancias. Sin embargo, la doxorrubicina puede potenciar la toxicidad de otros agentes antineoplásicos. El tratamiento concomitante con otras sustancias que resultaron ser cardiotóxicas o con otras sustancias cardiológicamente activas (p. ej. antagonistas del calcio) podría aumentar el riesgo de cardiotoxicidad. La terapia concomitante con otros fármacos liposómicos o en forma de complejos con lípidos o emulsiones grasas intravenosas puede cambiar el perfil farmacocinético de Myocet.

4.6 Embarazo y lactancia

Debido a las propiedades citotóxicas, mutagénicas y embriotóxicas conocidas de la doxorrubicina, no debe utilizarse Myocet durante el embarazo a no ser que sea realmente necesario. Las mujeres en edad fértil deben utilizar un anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con Myocet y durante los 6 meses siguientes a la suspensión de la terapia. Las mujeres que reciban Myocet, no deben amamantar.

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4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Se ha notificado que Myocet produce mareos. Los pacientes que experimenten esto deberán evitar conducir y manejar maquinaria peligrosa.

4.8 Reacciones adversas

La base de datos de seguridad se compone de datos procedentes de 716 pacientes que fueron tratados con Myocet. Los datos de las Tablas 1 y 2 se basan en la experiencia de 323 pacientes con cáncer de mama metastásico en 3 ensayos aleatorios de fase III de Myocet como agente único y en combinación con ciclofosfamida (CPA). Los ciclos de tratamiento fueron cada 3 semanas en cada ensayo, y se utilizó G-CSF en 38-56% de los ciclos.

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Tabla 1

Reacciones adversas hematológicasc

10

Myocet/CPA (60/600 mg/m2)

(n=142)a

%


(n=76)b

%

Myocet (75 mg/m2)

(n=105)

%

9.1.1. Neutropenia < 2000/μl

9.1.2. < 500/μl < 500/μl durante > 7 días

96 61 1

100 87 25

87 50 0

Trombocitopenia < 100 000/μl

9.1.4. < 20 000/μl

51 4

54 4

83 13

Anemia < 11 g/dl < 8 g/dl

88 23

96 25

85 22

Infección

Todos los grados Grado > 3

53 11

22 7

36 5

9.1.8. 9.1.9. Fiebre neutropénica

9.1.10. Recuento de neutrófilos absoluto <500 y fiebre > 38ºC 9.1.11. Recuento de neutrófilos absoluto <500 y fiebre > 38ºC 9.1.12. con antibióticos IV y/u hospitalización

10

9

8

5

14

11

a Del estudio controlado con doxorrubicina;

b Del estudio controlado con epirrubicina;

c Sin importar la relación entre causa y efecto

11

Tabla 2

Reacciones adversas no hematológicasc

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(n=142)a

%


(n=76)b

%

Myocet (75 mg/m2)

(n=105)c %

9.1.13. Náusea/Vómitos Todos los grados Grado > 3

80 13

84 21

90 13

9.1.14. Estomatitis/Mucositis Todos los grados Grado > 3

40 4

36 7

56 9

9.1.15. 9.1.16. Fatiga/Malestar/Asten

ia 9.1.17. Todos

los grados Grado > 3

42 6

33 0

70 14

9.1.18. 9.1.19. Diarrea

Todos los grados Grado 3

28 3

21 1

26 1

9.1.20. 9.1.21. Cutáneos

Todos los grados

Grado > 3

11 0

4 0

16 1

9.1.22. 9.1.23. Toxicidad en el lugar

de la inyección

Todos los grados

Grado > 3

5 1

1 0

15 0

9.1.24. 9.1.25. Alopecia

pronunciada

91

82

84

13

a Del estudio controlado con doxorrubicina;

b Del estudio controlado con epirrubicina;

c Sin importar la relación entre causa y efecto

También se observaron las siguientes reacciones adversas de grado 3/4 con una incidencia <5% (utilizando la base de datos de 16 estudios clínicos en 647 pacientes con tumores sólidos). No se incluyeron los pacientes de SIDA con sarcoma de Kaposi.

Incidencia inferior al 5% (Grado 3 ó 4 relacionada posible, probable o definitivamente):

Generales: fiebre, rigidez, sofocos, dolor, cefalea, mareos, deshidratación, pérdida de peso, sepsis

Cardiovasculares: arritmia, dolor de pecho, hipotensión, efusión pericárdica.

Gastrointestinales: estreñimiento, úlcera gástrica, aumento de las transaminasas hepáticas, aumento de la fosfatasa alcalina, aumento de la bilirrubina sérica, ictericia.

Hematológicas: púrpura, linfopenia

Metabólicas/Nutritivas: hipocaliemia, hiperglucemia

Musculoesqueléticas: dolor de espalda, debilidad muscular, mialgia

Del sistema nervioso: porte anormal postura anormal, disfonía

Psiquiátricas: anorexia, insomnio, agitación, somnolencia

Respiratorias: disnea, faringitis, epistasis, neumonitis, hemoptisis

De la piel y apéndices: problemas de las uñas, reacción en el lugar de la inyección, infección en el lugar de la inyección, prurito, foliculitis, herpes zoster

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Urogenitales: oliguria, cistitis hemorrágica

4.9 Sobredosis

La sobredosis aguda con Myocet empeorará los efectos secundarios tóxicos. El tratamiento de la sobredosis aguda debe centrarse en terapia de apoyo para la toxicidad esperada y puede incluir hospitalización, antibióticos, transfusiones de plaquetas y granulocitos, y tratamiento sintomático de la mucositis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agentes citotóxicos (antraciclinas y sustancias relacionadas).

Código ATC: L01DB

El principio activo de Myocet es doxorrubicina HCl. La doxorrubicina puede ejercer sus efectos tóxicos y antitumorales mediante diferentes mecanismos, entre ellos inhibición de la topoisomerasa II, intercalación con las polimerasas de los ARN y ADN, formación de radicales libres y unión a las membranas celulares. La doxorrubicina encapsulada en liposomas en comparación con la convencional no resultó ser más activa en las líneas celulares resistentes a la doxorrubicina in vitro. En animales, la doxorrubicina encapsulada en liposomas redujo la distribución al corazón y a la mucosa gastrointestinal en comparación con la doxorrubicina convencional, mientras que se mantuvo la eficacia antitumoral en tumores experimentales

Se comparó Myocet (60 mg/m2) + CPA (600 mg/m2) con doxorrubicina convencional + CPA (mismas dosis), y Myocet (75 mg/m2) + CPA (600 mg/m2) con epirrubicina + CPA (mismas dosis). En un tercer ensayo, se comparó Myocet en monoterapia (75 mg/m2) con doxorrubicina convencional en monoterapia (misma dosis). En la Tabla 3 se dan los resultados respecto a los índices de respuesta y supervivencia sin progreso de la enfermedad.

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Tabla 3

Resumen de la eficacia tumoral de los estudios de agentes utilizados en monoterapias y en terapias combinadas

Myocet/CPA

(60/600 mg/m2)

(n=142)

Dox 60/CPA (60/600 mg/m2)

(n=155)

Myocet/CPA

(75/600 mg/m2)

(n=80)

Epi/CPA

(75/600 mg/m2)

(n=80)

Myocet

(75 mg/m2)

(n=108)

Dox

(75 mg/m2)

(n=116)

Índice de respuesta tumoral

43% 43% 46% 39% 26% 26%

Riesgo relativo (95% C.I.)

1,01

(0,78-1,31)

1,19

(0,83-1,72)

1,00

(0,64-1,56)

Promedio de SPE (meses)a

5,1 5,5 7,7 5,6 2.9 3.2

Proporción de riesgo

(95% C.I.)

1.03

(0,83-1,28)

1,52

(1,06-2,20)

0,87

(0,69-1,11)

Abreviaturas: SPE, supervivencia sin progreso de la enfermedad; dox, doxorrubicina; epi, epirrubicina; riesgo relativo, indicador utilizado como referencia; proporción de riesgo, Myocet utilizado como referencia a Punto final secundario

5.2 Propiedades farmacocinéticas

La farmacocinética en plasma de la doxorrubicina total en pacientes que reciben Myocet muestra un grado de variabilidad entre pacientes. Sin embargo, en general, los niveles en plasma de doxorrubicina total son considerablemente más altos con Myocet que con doxorrubicina convencional, mientras que los datos indican que los niveles pico en plasma de doxorrubicina libre (sin encapsular en liposomas) son inferiores con Myocet que con doxorrubicina convencional. Los datos farmacocinéticos disponibles imposibilitan las conclusiones con respecto a la relación entre los niveles plasmáticos de doxorrubicina libre/total y su influencia en la eficacia/seguridad de Myocet. La eliminación de la doxorrubicina total fue de 5,1 + 4,8 l/h y el volumen de distribución en estado estable (Vd) fue de 56,6 l + 61,5 l mientras que, después de la doxorrubicina convencional, la eliminación y el Vd fueron de 46,7 + 9,6 l/h y 1,451 + 258 l, respectivamente. El principal metabolito circulante de la doxorrubicina, el doxorrubicinol, se forma vía aldo-ceto-reductasa. Los niveles pico de doxorrubicinol aparecen en el plasma más tarde con Myocet que con doxorrubicina convencional.

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No se ha estudiado de forma específica la farmacocinética de Myocet en pacientes con insuficiencia hepática o renal. Se sabe que la doxorrubicina es excretada principalmente por el hígado. Por lo tanto, debe considerarse una reducción de la dosis de Myocet en los pacientes con disfunción hepática (véase también 4.2).

Se ha demostrado que las sustancias que inhiben la glucoproteína-P (P-gP) modifican la disposición de la doxorrubicina y del doxorrubicinol (véase también 4.5).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

No se han realizado estudios de genotoxicidad, carcinogenicidad y toxicidad reproductora con Myocet, pero se sabe que la doxorrubicina es a la vez mutagénica y carcinogénica y que podría causar toxicidad en la reproducción.

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6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Myocet doxorrubicina HCl

• lactosa

• metil parahidroxibenzoato

Myocet liposomas

• fosfatidilcolina de huevo

• colesterol

• ácido cítrico

• cloruro sódico

Myocet tampón

• carbonato sódico

• agua para inyección

6.2 Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos, excepto los mencionados en 6.6.

6.3 Periodo de validez

18 meses.

Se ha demostrado la estabilidad física y química en el uso después de la reconstitución y la dilución hasta 8 horas a 25ºC y hasta 5 días entre 2°C - 8οC.

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Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse de inmediato. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos y las condiciones de conservación durante el uso serán responsabilidad del usuario y no deberán ser superiores a 24 horas entre 2°C - 8οC, a menos que la reconstitución y la dilución se hayan realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar entre 2°C - 8°C (en nevera).

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Myocet se presenta en embalajes que contienen 2 de cada uno de los tres componentes. En el envase no se suministra el cloruro sódico para inyección al 0,9%, necesario para disolver la doxorrubicina HCl.


Viales de vidrio de tipo I de 50 ml que contienen 50 mg de polvo liofilizado de doxorrubicina HCl, cerrados con tapones de caucho de butilo grises y cierres de aluminio verdes.

Myocet liposomas

Viales de vidrio de sílex de tipo I que contienen al menos 1,9 ml de liposomas, cerrados con un tapón siliconizado gris y cierres de aluminio verdes.

Myocet tampón

Viales de vidrio que contienen al menos 3 ml de tampón, cerrados con un tapón siliconizado gris y cierres de aluminio azules.

6.6 Instrucciones de uso/manipulación y eliminación

Preparación de Myocet

DEBE SEGUIRSE ESTRICTAMENTE UNA TÉCNICA ASÉPTICA DURANTE EL MANEJO DE MYOCET, YA QUE NO CONTIENE CONSERVANTES.

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Deben tenerse en el manejo y preparación de Myocet. Es necesario utilizar guantes.

Paso 1. Preparación

• Active el baño de agua o bloque de calor seco y deje que el agua se equilibre a 58°C (55-60°C).

• Saque de la nevera el envase con los componentes de Myocet.

Paso 2. Reconstituya la doxorrubicina HCl

• Extraiga 20 ml de cloruro sódico para inyección (0,9%) (no se suministra con el envase) e inyéctelos en cada Myocet doxorrubicina HCl, destinado para la preparación.

• Agite bien en posición invertida para cerciorarse de que la doxorrubicina esté bien disuelta

Paso 3. Caliente en el baño de agua o bloque de calor seco

• Caliente el vial reconstituido de Myocet doxorrubicina HCl en un baño de agua (55-60°C) durante 10 minutos (no exceda de 15 minutos).

Mientras se calienta, siga con el Paso 4.

Paso 4. Ajuste el pH de los liposomas

• Extraiga 1,9 ml de Myocet liposomas. Inyecte en el vial de Myocet tampón para ajustar el pH de los liposomas. La presión acumulada puede requerir escape de aire.

• Agite bien.

Paso 5. Añada los liposomas con pH ajustado a la doxorrubicina

• Con una jeringuilla, extraiga todo el contenido del vial de liposomas con pH ajustado del vial de Myocet tampón.

• Saque el vial de Myocet doxorrubicina HCl reconstituido del baño de agua o bloque de calor seco. AGITE VIGOROSAMENTE. Luego, INMEDIATAMENTE (en 2 minutos) inyecte los liposomas con el pH ajustado en el vial de Myocet doxorrubicina HCl reconstituido y calentado.

• AGITE VIGOROSAMENTE.

• ESPERE UN MÍNIMO DE 10 MINUTOS ANTES DE USAR, CONSERVANDO EL MEDICAMENTO A TEMPERATURA AMBIENTE.

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El preparado reconstituido de Myocet resultante contiene 50 mg de doxorrubicina HCl/25 ml de dispersión liposómica (2 mg/ml).

Después de la reconstitución, el producto acabado debe seguirse diluyendo en cloruro sódico para inyección al 0,9% o en glucosa para inyección al 5% (p/v) a un volumen final de 40 ml a 120 ml por 50 mg de Myocet reconstituido de manera que se obtenga una concentración final de 0,4 a 1,2 mg/ml de doxorrubicina.

Una vez reconstituida, la dispersión liposómica para perfusión que contiene doxorrubicina encapsulada en liposomas debe ser una dispersión homogénea opaca naranja rojiza. Todas las soluciones parenterales se inspeccionarán visualmente por si hay partículas o cambio de color antes de la administración. No utilice el preparado si observa la presencia de partículas extrañas.

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Procedimiento para desechar adecuadamente: Todo producto no utilizado o material residual debe desecharse de conformidad con los requisitos locales.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

The Liposome Company Ltd.

3 Shortlands

Hammersmith International Centre

Londres W6 8EH

Reino Unido

8. NÚMERO(S) DEL REGISTRO COMUNITARIO DE MEDICAMENTOS

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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9.2. ANEXO III

ETIQUETADO Y PROSPECTO

[N.B.: los epígrafes sombreados tienen por finalidad ayudar a los solicitantes a cumplimentar el formulario; deben permanecer en los anexos durante la evaluación. Sin embargo, no aparecerán en los impresos definitivos (bocetos/muestras).]

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A. ETIQUETADO

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INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR, O, EN SU DEFECTO, EN EL ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO


Myocet 50 mg de polvo y premezclas para concentrado para dispersión liposómica para perfusión

Doxorrubicina liposómica

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

50 mg de doxorrubicina HCl

3. LISTA DE EXCIPIENTES


lactosa, metil parahidroxibenzoato

Myocet liposomas

fosfatidilcolina de huevo, colesterol , ácido cítrico, cloruro sódico

Myocet tampón

carbonato sódico, agua para inyección

4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

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Polvo y premezclas para concentrado para dispersión liposómica para perfusión.

Contenido del envase:

2 juegos que contienen 1 vial de Myocet doxorrubicina HCl, 1 vial de Myocet liposomas y 1 vial de Myocet tampón

5. FORMA, Y SI ES NECESARIO, VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Para uso intravenoso después de la reconstitución y de la dilución.

Lea el prospecto del envase antes del uso.

6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

7. OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI ES NECESARIO

Para un solo uso.

8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD {mes/año}

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

Conservar entre 2ºC - 8ºC (en nevera).

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10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL PRODUCTO NO UTILIZADO O DE LOS MATERIALES QUE ESTÉN EN CONTACTO DIRECTO CON EL PRODUCTO (SI PROCEDE)

Citotóxico. Los productos sin utilizar o los materiales de desecho deben eliminarse de acuerdo con la normativa local.

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

The Liposome Company, 3 Shortlands, Londres, W6 8EH, Reino Unido

12. NÚMERO DE REGISTRO COMUNITARIO

EU/0/00/000/000

13. NÚMERO DE LOTE DEL FABRICANTE

Lote: {número}

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.

27

15. INSTRUCCIONES DE USO

28

INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL ACONDICIONAMIENTO INTERMEDIO


Myocet 50 mg de polvo y premezclas para concentrado para dispersión liposómica para perfusión


2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

50 mg de doxorrubicina HCl

3. LISTA DE EXCIPIENTES


lactosa, metil parahidroxibenzoato

Myocet liposomas

fosfatidilcolina de huevo, colesterol , ácido cítrico, cloruro sódico

Myocet tampón

carbonato sódico, agua para inyección

4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

Polvo y premezclas para concentrado para dispersión liposómica para perfusión.

29

Contenido del envase:

1 vial de Myocet doxorrubicina HCl

1 vial de Myocet liposomas

1 vial de Myocet tampón

5. FORMA, Y SI ES NECESARIO, VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Para uso intravenoso después de la reconstitución y de la dilución.

Lea el prospecto del envase antes del uso.

6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

7. OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI ES NECESARIO

Para un solo uso.


CAD {mes/año}

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

30

Conservar entre 2ºC - 8ºC (en nevera).

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL PRODUCTO NO UTILIZADO O DE LOS MATERIALES QUE ESTÉN EN CONTACTO DIRECTO CON EL PRODUCTO (SI PROCEDE)

Citotóxico. Los productos sin utilizar o los materiales de desecho deben eliminarse de acuerdo con la normativa local.

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

The Liposome Company, 3 Shortlands, Londres, W6 8EH, Reino Unido

12. NÚMERO DE REGISTRO COMUNITARIO

EU/0/00/000/000


Lote: {número}

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.

31

15. INSTRUCCIONES DE USO

32

INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOS ACONDICIONAMIENTOS PRIMARIOS

VIAL DE MYOCET DOXORRUBICINA HCL

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO Y, SI ES NECESARIO, VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN


Uso I.V.

2. FORMA DE ADMINISTRACIÓN

Lea el prospecto del envase antes del uso


CAD {mes/año}

4. NÚMERO DE LOTE

Lote: {número}

5. CONTENIDO EN PESO, VOLUMEN O EN UNIDADES

33

50 mg

34

PEGATINA/SECCIÓN DEL ETIQUETADO DE RASGAR PARA VOLVER A ETIQUETAR EL VIAL DE MYOCET DOXORRUBICINA HCL QUE CONTIENE EL CONCENTRADO ACABADO RECONSTITUIDO PARA DISPERSIÓN PARA PERFUSIÓN


Myocet concentrado de 50 mg para dispersión para perfusión




Fecha de preparación: ________________

Hora de preparación: ________________

Preparado por: _____________________

35


MYOCET LIPOSOMAS


Myocet liposomas




CAD {mes/año}


Lote: {número}


1,9 ml

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MYOCET TAMPÓN


Myocet tampón




CAD {mes/año}


Lote: {número}


37

3 ml

38

B. PROSPECTO

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PROSPECTO

[Para medicamentos que se pueden obtener únicamente con receta:]

Lea detenidamente todo el prospecto antes de empezar a usar el medicamento.

- Conserve este prospecto. Puede tener que volver a leerlo.

- Si tiene alguna duda, consulte al médico o farmacéutico del hospital.

- Este medicamento se le ha recetado a Vd. Personalmente y no debe Vd. pasarlo a otras personas. Podría perjudicarles, aun cuando sus síntomas sean los mismos que los suyos.

En este prospecto:

1. Qué es Myocet y para qué se utiliza

2. Antes de usar Myocet

3. Cómo usar Myocet

4. Posibles reacciones adversas

5. Conservación de Myocet

[Denominación del medicamento]

Myocet 50 mg polvo y premezclas para concentrado para dispersión liposómica para perfusión


[Composición cualitativa completa en principios activos y excipientes]

El principio activo es doxorrubicina HCl, 50 mg. Los demás componentes son lactosa, metil parahidroxibenzoato (vial de Myocet doxorrubicina HCl) fosfatidilcolina de huevo, colesterol, ácido cítrico y cloruro sódico (vial de Myocet liposomas), carbonato sódico y agua (vial de Myocet tampón).

[Nombre y dirección del titular de la autorización de comercialización y del titular de la autorización de fabricación responsable de la liberación de los lotes, si es diferente de aquél]

El titular de la autorización de comercialización es: The Liposome Company, 3 Shortlands, Londres, W6 8EH, Reino Unido.

1. QUÉ ES MYOCET Y PARA QUÉ SE UTILIZA

[Forma farmacéutica y contenido; grupo farmacoterapéutico]

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Myocet se compone de un polvo y de premezclas para concentrado para dispersión liposómica para perfusión, y se presenta en un sistema de tres viales: Myocet doxorrubicina HCl, Myocet liposomas y Myocet tampón. El principio activo se presenta en polvo liofilizado para un solo uso.

Una vez mezclados los contenidos de los viales, la dispersión liposómica resultante es opaca, de color naranja rojizo.

Myocet se presenta en envases que contienen 2 juegos de los tres componentes.

Myocet es un preparado del agente antitumoral, doxorrubicina, que se encapsula en micropartículas grasas conocidas como liposomas. La doxorrubicina pertenece al grupo de medicamentos antitumorales denominados antraciclinas. Daña las células tumorales.

[Indicaciones terapéuticas]

Myocet, en combinación con ciclofosfamida, se utiliza para el tratamiento de primera línea del cáncer de mama metastásico en las mujeres.

2. ANTES DE USAR MYOCET

[Lista de información necesaria antes de tomar el medicamento]

Debe informar a su médico:

• si es alérgico a la doxorrubicina o a cualquiera de los demás componentes de Myocet.

• si está embarazada o cree que pueda estarlo o está amamantando.

• si tiene antecedentes de enfermedad cardiovascular (por ejemplo cardiopatías, insuficiencia cardíaca o presión arterial alta desde hace mucho tiempo).

[Contraindicaciones]

No use Myocet:

• si es alérgico a la doxorrubicina o a cualquiera de los componentes de Myocet.

[Precauciones de uso; advertencias especiales]

Precauciones y advertencias para el uso de Myocet.

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La doxorrubicina puede provocar problemas hemáticos y coronarios, por lo que se realizará una monitorización cuidadosa.

La doxorrubicina es irritante, y hay que tener especial cuidado al administrar la perfusión de Myocet. Si hay derrame de Myocet del lugar de la perfusión a la piel y a los tejidos circundantes, la perfusión se interrumpirá inmediatamente y se aplicará hielo a la zona afectada durante 30 minutos. A continuación, se reiniciará la perfusión de Myocet en otra vena.

Myocet puede producir reacciones adversas relacionadas con la perfusión: sofocos, fiebre, escalofríos, cefaleas y dolor de espalda, que pueden evitarse prolongando el tiempo de perfusión.

[Interacciones con alimentos y bebidas]

Uso de Myocet con alimentos y bebidas

No se conocen interacciones con alimentos y bebidas.

[Uso por mujeres embarazadas o en periodo de lactancia]

9.3. Embarazo y lactancia

Antes de usar este medicamento, informe al médico o farmacéutico si está embarazada, cree que puede estarlo o si está amamantando. Myocet no puede utilizarse durante el embarazo y las mujeres que reciben Myocet no deben amamantar. Las mujeres en edad fértil deben utilizar un anticonceptivo eficaz hasta pasados 6 meses después del tratamiento con Myocet.

[Efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar máquinas]

Conducción y uso de máquinas

Se ha comunicado que Myocet produce mareos. Si se siente mareado o inseguro no conduzca ni use máquinas peligrosas.

9.4. [Interacción con otros medicamentos]

9.5. Información importante sobre algunos de los componentes de Myocet:

9.6. Este producto contiene metil parahidroxibenzoato que puede producir reacciones cutáneas (posiblemente demoradas) y, en raras ocasiones, broncospasmo.

9.7. Uso de otros medicamentos:

Informe al médico o farmacéutico si está tomando o ha tomado recientemente otros medicamentos, incluso sin receta. Myocet puede interferir con sustancias que se sabe que interactúan con la doxorrrubicina. Dichas sustancias incluyen ciclosporina, fenobarbital, estreptozocina, fenitoína y warfarina.

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3. CÓMO USAR MYOCET

[Instrucciones para un uso adecuado]

[Dosificación]

La dosis de Myocet se calculará según el área de la superficie corporal. Cuando se administra Myocet en combinación con ciclofosfamida, la dosis recomendada generalmente es de 60 – 75 mg/m2.

[Forma de uso y/o vía(s) de administración]

Un profesional sanitario le administrará Myocet en forma de perfusión intravenosa, después de la reconstitución de los viales individuales y de la dilución.

[Frecuencia de administración]

La perfusión se realizará un día cada tres semanas.

[Duración del tratamiento]

El número de perfusiones dependerá de las circunstancias de su enfermedad o de la respuesta al medicamento. Se pueden realizar ciclos repetidos de tratamiento con Myocet. Por lo general, un tratamiento dura aproximadamente de 3 a 6 meses.

4. POSIBLES EFECTOS ADVERSOS

[Descripción de los efectos adversos]

Al igual que todos los medicamentos, Myocet puede producir reacciones adversas.

Las reacciones adversas más comunes son trastornos hemáticos, en los que los niveles reducidos de ciertas células hemáticas pueden originar pérdida de apetito, menor resistencia a infecciones, fiebre o aumento de hematomas o hemorragias. El médico le realizará con regularidad análisis de sangre para determinar estos efectos y decidirá si requiere tratamiento específico. Otras reacciones adversas comunes pueden incluir náusea, vómitos, úlceras bucales, dolor de garganta, cansancio, diarrea y caída del cabello.

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Entre las reacciones adversas menos comunes están trastornos del ritmo cardíaco, dolor de pecho, presión arterial baja, fluido en el saco que rodea al corazón, estreñimiento, úlcera gástrica, aumento de las enzimas hepáticas, ictericia, hematomas e hiperglucemia. Otras reacciones adversas poco comunes que se han notificado son dolor de espalda, debilidad y dolor muscular, anormalidades al andar, dificultad para hablar, insomnio, agitación, somnolencia, hemorragia nasal, inflamación pulmonar (pneumonitis) y tos con sangre. También se han notificado problemas de las uñas, reacción en el lugar de la inyección (inflamación de la piel de alrededor de la vena en la que se administra el medicamento), infección en el lugar de la inyección, picores, inflamación de los folículos del vello (pequeñas manchas rojas en la piel), micción menos frecuente y cistitis (orina frecuente y dolorosa que puede contener sangre).

Durante la perfusión en el hospital, pueden producirse reacciones alérgicas caracterizadas por sofocos, dificultad al respirar, fiebre, hinchazón facial, cefalea, dolor de espalda, escalofríos, opresión en el pecho y la garganta, y/o descenso de la presión arterial.

Si experimenta alguna reacción adversa no mencionada en este prospecto, comuníqueselo por favor al médico o farmacéutico.

5. CONSERVACIÓN DE MYOCET

[Precauciones de conservación y fecha de caducidad]

Conserve a entre 2-8°C (en nevera), fuera del alcance y la vista de los niños. La fecha de caducidad está impresa en el envase.

9.8. Este prospecto fue aprobado el ……………………

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La siguiente información está destinada sólo para los profesionales de la salud:

GUÍA DE PREPARACIÓN

Myocet 50 mg en polvo y premezclas para concentrado para dispersión liposómica para perfusión


Es importante leer todo el contenido de esta guía antes de preparar este medicamento.

1. PRESENTACIÓN

Myocet se presenta en un sistema de tres viales: (1) Myocet doxorrubicina HCl, (2) Myocet liposomas y (3) Myocet tampón. Además de estos tres componentes se necesita cloruro sódico para inyección al 0,9% (p/v) para la reconstitución de la doxorrubicina HCl. Myocet debe reconstituirse antes de la administración.

2. RECOMENDACIONES PARA EL MANEJO SEGURO

Deben adoptarse los procedimientos normales y correctos para el manejo y la eliminación de los medicamentos antitumorales, es decir:

• El personal debe estar capacitado para reconstituir el medicamento.

• Las personas embarazadas no deben manipular el medicamento.

• El personal que maneje el medicamento durante la reconstitución deberá vestir ropa protectora, incluidos mascarillas, gafas y guantes.

• Todos los productos de administración o limpieza, incluidos los guantes, se meterán en una bolsa de eliminación de desechos de alto riesgo para la incineración a altas temperaturas. Los desechos líquidos pueden eliminarse vertiendo grandes cantidades de agua.

• El contacto accidental con la piel o con los ojos debe tratarse de inmediato con cantidades copiosas de agua.

3. PREPARACIÓN PARA LA ADMINISTRACIÓN INTRAVENOSA

45

Debe seguirse estrictamente una técnica aséptica durante el manejo de Myocet ya que no contiene conservantes.

3.1 Preparación de Myocet

Paso 1. Preparación

• Active el baño de agua o bloque de calor seco y deje que el agua se equilibre a 58°C (55-60°C).

• Saque de la nevera el envase con los componentes de Myocet.

Paso 2. Reconstituya doxorrubicina HCl

• Extraiga 20 ml de cloruro sódico para inyección (0,9%) (no se suministra con el envase) e inyecte en cada Myocet doxorrubicina HCl destinado a la preparación.

• Agite bien en posición invertida para cerciorarse de que la doxorrubicina esté bien disuelta

Paso 3. Caliente en el baño de agua o bloque de calor seco

• Caliente el vial reconstituido de Myocet doxorrubicina HCl en un baño de agua (55-60°C) durante 10 minutos (no exceda de 15 minutos).

Mientras se calienta, siga con el Paso 4.

Paso 4. Ajuste el pH de los liposomas

• Extraiga 1,9 ml de Myocet liposomas. Inyecte en el vial de Myocet tampón para ajustar el pH de los liposomas. La presión acumulada puede requerir escape de aire.

• Agite bien.

Paso 5. Añada los liposomas con pH ajustado a la doxorrubicina

• Con una jeringuilla, extraiga todo el contenido del vial de liposomas con pH ajustado del vial de Myocet tampón.

• Saque el vial de Myocet doxorrubicina HCl reconstituido del baño de agua o bloque de calor seco. AGITE VIGOROSAMENTE. Luego, INMEDIATAMENTE (en 2 minutos) inyecte los liposomas con el pH ajustado en el vial de Myocet doxorrubicina HCl reconstituido, calentado.

• AGITE VIGOROSAMENTE.

• ESPERE UN MÍNIMO DE 10 MINUTOS ANTES DE USAR, CONSERVANDO EL MEDICAMENTO A TEMPERATURA AMBIENTE.

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El preparado reconstituido de Myocet resultante contiene 50 mg de doxorrubicina HCl/25 ml de dispersión liposómica (2 mg/ml).

Después de la reconstitución, el producto acabado debe seguirse diluyendo en cloruro sódico para inyección al 0,9% o en glucosa para inyección al 5% (p/v) a un volumen final de 40 ml a 120 ml por 50 mg de Myocet reconstituido de manera que se obtenga una concentración final de 0,4 a 1,2 mg/ml de doxorrubicina.

Una vez reconstituida, la dispersión liposómica para perfusión que contiene doxorrubicina encapsulada en liposomas debe ser una dispersión homogénea opaca naranja rojiza. Todas las soluciones parenterales se inspeccionarán visualmente por si hay partículas o cambio de color antes de la administración. No utilice el preparado si observa la presencia de partículas extrañas.

Se ha demostrado que, una vez reconstituido, Myocet tiene una estabilidad física y química durante el uso a temperatura ambiente de hasta 8 horas o en nevera (2-8οC) hasta 5 días.

Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse de inmediato. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos y las condiciones de conservación antes del uso son responsabilidad del usuario y no deberán exceder de 24 horas a 2οC- 8οC, a menos que la reconstitución y la dilución se hayan realizado en condiciones asépticas validadas y controladas.

Myocet debe administrarse por perfusión intravenosa durante un período de una hora.

Aviso: Myocet no debe administrarse por vía subcutánea o intramuscular o en inyección de bolo.

4. ELIMINACIÓN

Los productos sin utilizar o los materiales de desecho deben eliminarse de acuerdo con la normativa local.

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APÉNDICE 1

POSICIÓN DIVERGENTE EXPRESADA POR UN MIEMBRO DEL CPMP

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POSICIÓN DIVERGENTE EXPRESADA POR UN MIEMBRO DEL CPMP

El abajo firmante manifiesta su discrepancia con el dictamen positivo sobre el Myocet. El uso de la doxorubicina liposómica no da lugar a una ventaja razonable con respecto a la doxorubicina dado que el SmPC afirma que “hay una eficacia comparable en el ritmo de respuesta, supervivencia libre de progresión y supervivencia”. La posible ventaja de la doxorubicina liposómica frente a la doxorubicina no es clínicamente significativa porque se basa en los puntos extremo sustitutivos en vez en la demostración de una lesión de miocardio reducida. El uso de doxorubicina liposómica en “tratamiento de primera línea del cáncer metastásico en la mujer, en combinación con ciclofosfamida” no supone por ello una verdadera innovación, sino, con toda probabilidad, una mayor carga financiera para el sistema nacional de salud.

Prof. S. Garattini

12 de abril de 2000

Documents

ANEXO I RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO...No se han realizado estudios de compatibilidad de fármacos específicos y Myocet. Myocet puede interactuar con las sustancias