Aniconcepción estro progestageno

Anticoncepción medianteestroprogestágenos

D. Serfaty, R. Gabriel, I. Leclercq

La anticoncepción mediante estroprogestágenos se ha desarrollado progresivamentepara mejorar su tolerabilidad y eficacia. Las dosis de etinilestradiol han disminuido y losprogestágenos, todos ellos derivados de la testosterona, han sido modificados en suestructura. Han aparecido distintas alertas relativas a los principales efectos secundarios(accidentes tromboembólicos o arteriales, cáncer de mama), no obstante, losestroprogestágenos siguen siendo los anticonceptivos más utilizados a causa de sueficacia, el pequeño riesgo absoluto de sus complicaciones y sus numerosos efectosbeneficiosos no anticonceptivos. Los recientes avances están relacionados con labúsqueda de nuevas vías de administración, el uso de progestágenos no derivados de latestosterona y de estradiol micronizado en lugar del etinilestradiol.© 2009 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.

Palabras Clave: Etinilestradiol; Progestágeno; Testosterona; Metabolismo glucolipídico;Trombosis riesgo arterial; Cáncer de mama

Plan

¶ Introducción 1

¶ Anticonceptivos orales y estroprogestágenos 2Componentes de las píldoras estroprogestágenas 2Clasificación de los estroprogestágenos orales 3Efectos secundarios 5Efectos beneficiosos de la anticoncepciónestroprogestágena 9Conclusión sobre las píldoras estroprogestágenas 9

¶ Dispositivo anticonceptivo estroprogestágenotransdérmico 10

Descripción 10Interés de la vía transdérmica 10Eficacia y tolerabilidad 10Adherencia del parche anticonceptivo 10Indicaciones del parche anticonceptivo 10Conclusión 10

¶ Anillo vaginal anticonceptivo estroprogestágeno 11Descripción 11Eficacia y observancia 11Control del ciclo y tolerabilidad 11Aceptabilidad del anillo vaginal de etinilestradiolcon etonogestrel por las usuarias y sus parejas 12Conclusión 12

■ IntroducciónDesde la llegada de la anticoncepción moderna, hace

aproximadamente medio siglo, los anticonceptivosorales estroprogestágenos comúnmente llamados «lapíldora», representan un método esencial para el control

de los nacimientos. Se trata del segundo método rever-sible de anticoncepción a escala mundial [1]después deldispositivo intrauterino (DIU) y son, con mucho, elprimer método anticonceptivo en países del entornoeuropeo [1](Fig. 1).

La anticoncepción estroprogestágena está basada en laadministración de un estrógeno y de un progestágenode síntesis que ejercen un retrocontrol negativo sobre eleje hipotálamo-hipofisario: la secreción de hormonasfoliculoestimulantes (FSH) y de hormonas luteinizantes(LH) está inhibida, lo que impide el crecimiento folicu-lar y la ovulación.

La píldora es uno de los métodos más eficaces deanticoncepción. Según la Agence Française de SécuritéSanitaires des Produits de Santé (AFSSPS), la AgenceNationale d’Accréditation et d’Évaluation en Santé(ANAES) y el Institut National de Prévention etd’Éducation pour la Santé (INPES), el índice de Pearl(número de embarazos susceptibles de producirse en100 mujeres usuarias de un método anticonceptivodurante un año) para la píldora oscila entre el0-0,77% [2] cuando se emplea correctamente.

Esta eficacia está relacionada con el mecanismo deacción de los estroprogestágenos (EP) anticonceptivos enforma de «triple cerrojo anticonceptivo»:• inhibición de la ovulación;• modificación del moco cervical, que impide a los

espermatozoides atravesar el cuello uterino;• modificación del endometrio, que se hace inadecuado

para la anidación.Sin embargo hay que tener en cuenta que la eficacia

de los EP anticonceptivos en su uso corriente no siemprees perfecta: tasa de embarazos tras el primer año deempleo estimada en un 8% en 2004 por la Organización

¶ E – 700-A-30

1Ginecología-Obstetricia

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Mundial de la Salud (OMS) [3], según Trussel [4]. Proba-blemente este dato ha justificado la puesta a punto denuevos anticonceptivos EP con mejor observancia:parche EP y anillo vaginal EP.

La anticoncepción estroprogestágena incluye ahora,por una parte los anticonceptivos orales EP y, por otraparte, desde 2004 en Francia, dos nuevos anticoncepti-vos EP, el dispositivo EP transdérmico (o parche), asícomo el anillo vaginal anticonceptivo EP. Estos dosanticonceptivos modifican el panorama de los métodosanticonceptivos disponibles y obligan al médico acompletar la información ofrecida a las usuarias, sobretodo a aquellas acostumbradas a la píldora estroproges-tágena, lo que les permitirá, si lo desean, ampliar suelección en materia de anticonceptivos.

■ Anticonceptivos oralesy estroprogestágenos

Componentes de las píldorasestroprogestágenas

Estrógeno

El único estrógeno empleado en la actualidad enanticoncepción es el etinilestradiol (EE), productoderivado del 17b-estradiol tras añadir un radical etinilen C17 (Fig. 2). El 17b-estradiol por vía oral tiene una

biodisponibilidad muy baja que no permite obtenerniveles plasmáticos suficientes para ejercer una acciónantigonadótropa constante. Las ventajas del etinilestra-diol respecto al 17b-estradiol son una mejor biodisponi-bilidad y una potencia biológica casi cien veces superior.Por el contrario, esta potencia biológica y la fuerteafinidad del etinilestradiol por el hígado son responsa-bles de los efectos secundarios metabólicos y vascularesmás importantes. Uno de los principales objetivos de lainvestigación farmacéutica ha sido, pues, reducir pro-gresivamente la dosis de los EE de los estroprogestáge-nos sin reducir por ello su eficacia anticonceptiva,gracias a la introducción de progestágenos con mayorpotencia antigonadótropa y/o a una modulación de ladosificación del EE durante la toma de la píldora.

Progestágenos

En la composición de los estroprogestágenos oralesdisponibles en Francia se incluyen once moléculas(Cuadro I) (Figs. 3-7). Todas ellas son progestágenos desíntesis con una actividad antigonadótropa muy supe-rior a la de la progesterona natural. Las diferencias estánrelacionadas con su comportamiento frente al receptorde los andrógenos.

Ocho progestágenos son derivados de la nortestoste-rona. Se comportan como andrógenos débiles, dotadosde una actividad androgénica, origen de los efectossecundarios de la anticoncepción. Otro objetivo de lainvestigación farmacéutica ha sido, pues, el de perfec-cionar progestágenos cada vez menos androgénicos, desegunda y, después, de tercera generación.

El acetato de ciproterona (Fig. 5) es un derivado de la17-hidroxiprogesterona dotado de una actividad antian-drogénica por inhibición competitiva de la unión de ladihidrotestosterona al receptor de los andrógenos. Estapropiedad presenta cierto interés en el tratamiento delas manifestaciones clínicas del hiperandrogenismo, yasea utilizado solo en dosis altas o en dosis bajas aso-ciado a etinilestradiol. En cambio, este producto no

Píldora

Preservativo

Otros

Ningún método

Esterilización

DIU

36 %

5 %

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25 % 8 %

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Figura 1. Uso de anticonceptivos en las mujeres casadas o enpareja en edad de procrear (fuente: UN, World ContraceptiveUse 2003). DIU: dispositivo intrauterino.

CH3

OH

17β-estradiol

OHCH3

OH

Etinilestradiol

OHC≡CH

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Figura 2. Estrógenos.

“ Punto importante

Clasificación de los métodos anticonceptivosdisponibles en Francia en 2006• HormonalesC Estroprogestágenos

Píldoras estroprogestágenasParche transdérmico estroprogestágenoAnillo vaginal estroprogestágeno

C ProgestágenosProgestágenos orales normodosisMicropíldoras progestágenas purasDispositivos (o sistemas) intrauterinos conprogestágenosImplante progestágeno subcutáneoProgestágeno inyectable de liberaciónsostenida

• No hormonalesC Intrauterinos

Dispositivos intrauterinos de cobreC Vaginales

Preservativos masculinos y femeninosEspermicidasDiafragmas y capuchones cervicales (nodisponibles ya en Francia, pero sí en GranBretaña)

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E – 700-A-30 ¶ Anticoncepción mediante estroprogestágenos

2 Ginecología-Obstetricia

tiene indicaciones para la anticoncepción. En las men-ciones legales, la inhibición de la ovulación no es másque un efecto secundario.

La drospirenona (Fig. 6), en el mercado desde el 2002,es una molécula derivada de la espironolactona. Secaracteriza por una afinidad relativamente importantepor el receptor mineralocorticoide, una afinidad menorpor el receptor de la progesterona y ninguna afinidadpor el receptor de andrógenos. Tiene un papel inhibidorde las gonadoestimulinas. Asociada a 30 µg de EE, la

drospirenona inhibe la ovulación con una dosis de3 mg/día y tiene efectos antimineralocorticoides yantiandrogénicos.

El acetato de clormadinona (Fig. 7) es otro derivadode la 17-hidroxiprogesterona. Una píldora que asocia2 mg de acetato de clormadinona y 30 µg de etiniles-tradiol está indicada para la anticoncepción hormonaloral. Esta píldora se comercializa en Francia. Tienetambién efectos antiandrogénicos.

Clasificaciónde los estroprogestágenos orales

Estroprogestágenos secuenciales

Los estroprogestágenos secuenciales se caracterizabanpor la administración sucesiva del estrógeno solo yposteriormente por una asociación estroprogestágenaque reproduce la secuencia fisiológica del ciclo mens-trual. En este esquema, la ausencia de efecto luteomi-mético al principio del tratamiento no permite reducirla dosis de EE por debajo de 50 µg. Se han observadocasos de hiperplasia de endometrio tras el uso prolon-gado de EP secuenciales en dosis muy altas, lo queprobablemente ha justificado la desaparición de estetipo de píldoras. Los últimos estroprogestágenos secuen-ciales se retiraron del mercado en el año 2000.

Estroprogestágenos combinados

Se caracterizan por la administración simultánea delestrógeno y del progestágeno durante 21 o 24 días,

Cuadro I.Clasificación de los progestágenos de síntesis empleados en los estroprogestágenos.

Derivados de la nortestosterona Derivados de la 17-hidroxiprogesterona

Derivados de laespironolactona1.a generación 2.a generación 3.a generación

Noretisterona

Norgestrienona

Linestrenol

Norgestrel

Levonorgestrel

Desogestrel

Gestodeno

Norgestimato

Acetato de clormadinona

Acetato de ciproterona

Drospirenona

CH3

O

Noréthistérone

OHC≡CH

CH3

O

Acétate de noréthistérone

COOCH3

C≡CH

CH3

Lynestrénol

OHC≡CH

CH3

O

Norgestriénone

OHC≡CH

Figura 3. Progestágenos: derivados estranos (13-metil).

CH2

CH3

CH2

CH3

CH2

CH3

CH3

O

O

Levonorgestrel

OHC≡CH

CH2CH2

Desogestrel

OHC≡CH

Gestodeno

OHC≡CH

HON

Norgestimato

O–C–CH3

C≡CH

O

Figura 4. Progestágenos: derivados gonanos (13-etil).

CH3

CH2 CH3

O

C=OCOOCH3

CH3

Cl

Figura 5. Acetato de ciproterona.

H3C

CH3

O

O

H H

H

6β, 7β, 15β,16β-dimetilen-3oxo-17αpregneno-4-en-21,17-carbolactona

Drospirenona

CHOHO

O

OH

Aldosterona

O

H

Figura 6. Drospirenona.

CH3

CH3

CO

CH3

O

Acetato de clormadinona

H H

H

OCOCH3

Cl

Figura 7. Acetato de clormadinona.

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Anticoncepción mediante estroprogestágenos ¶ E – 700-A-30


seguida de una interrupción o de la toma de comprimi-dos inactivos durante 7 o 4 días, respectivamente. Laadministración del progestágeno desde el principiopermite una doble acción: antigonadótropa, como paralos estroprogestágenos secuenciales, pero tambiénluteomimética por la acción directa del progestágenosobre el moco cervical y el endometrio; el moco se hacepoco abundante, espeso, impermeable a los espermato-zoides y el endometrio se vuelve atrófico e inadecuadopara la anidación. La ventaja es la posible reducción dela dosis de etinilestradiol, ya que el efecto antigonadó-tropo de este último es menos importante. En cambio,la atrofia del endometrio puede en ocasiones ser res-ponsable de trastornos del ciclo, pérdidas intermens-truales, metrorragias y amenorrea.

Los estroprogestágenos combinados que se indicanpara la anticoncepción, disponibles en Franciaen 2006 son 32, de los cuales 30 son píldoras EP(Cuadro II) (42 píldoras EP en 2009).

Se han utilizado tres estrategias para reducir la inci-dencia de las complicaciones, sobre todo tromboembó-licas, de la píldora:

• reducción de la dosis de etinilestradiol, considerado alprincipio como único responsable de los efectossecundarios;

• modificación de la dosis de esteroides durante eltratamiento, lo que permite reducir más aún la dosisacumulada de etinilestradiol y mejorar la tolerabilidadendometrial de la píldora:

• consideración de los efectos adversos de los progestá-genos de síntesis e introducción de nuevos progestá-genos menos androgénicos, de segunda y de tercerageneración. Como son mucho más antigonadótropos,estos últimos han permitido así mismo la reducciónsuplementaria de la dosis de etinilestradiol sin alterarla eficacia anticonceptiva de la píldora.

Cuadro II.Anticonceptivos estroprogestágenos disponibles en Francia en 2006.

Nombre comercial EE (µg/d) Progestágeno (mg/día)

Píldora de 50 g de EE

Stediril 50 Norgestrel 0,5

Monofásicos

Vía oral

Belara 30 Acetato de clormadinona 2

Cilest 35 Norgestimato 0,25

Cycleane 20 20 Desogestrel 0,15

Cycleane 30 30 Desogestrel 0,15

Desogestrel/EE Biogaran 20 20 Desogestrel 0,15

Desogestrel/EE Biogaran 30 30 Desogestrel 0,15

Diane a 35 Acetate de ciproterona 2

Effiprev 35 Norgestimato 0,25

Harmonet 20 Gestodeno 0,075

Jasmine 30 Drospirenona 3

Ludeal Ge 30 Levonorgestrel 0,15

Meliane 20 Gestodeno 0,075

Mélodia 15 Gestodeno 0,06

Mercilon 20 Desogestrel 0,15

Minesse 15 Gestodeno 0,06

Minidril 30 Norgestrel 0,15

Minulet 30 Gestodeno 0,075

Moneva 30 Gestodeno 0,075

Orto-novum 35 Noretisterona 1

Varnoline 30 Desogestrel 0,15

Varnoline continuo 30 Desogestrel 0,15

Vía transdémica

Evra 20 Norelgestromina 0,15

Vía vaginal

Nuvaring 15 Etonogestrel 0,12

Bifásicos

Adepal 30-40 Norgestrel 0,15-0,2

Minifase 30-40 Noretisterona 1-2

Trifásicos

Daily Ge 30-40-30 Levonorgestrel 0,05-0,075-0,125

Faeva 30-40-30 Gestodeno 0,05-0,07-0,1

Triafemi 35 Norgestimato 0,18-0,215-0,25

Tricilest 35 Norgestimato 0,18-0,215-0,25

Triella 35 Noretisterona 0,5-0,75-1

Tri-Minulet 30-40-30 Gestodeno 0,05-0,07-0,1

Trinordiol 30-40-30 Norgestrel 0,05-0,075-0,125

EE: etinilestradiol.a o Evepar u Holgieme, no dispone de indicación para anticoncepción en Francia.

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Según estos criterios, se distinguen:• los estroprogestágenos de 50 µg de EE que correspon-

den al estándar de la década de 1970. Contienen unprogestágeno de primera o de segunda generación. Sedenominan normodosis, término que se ha consa-grado con el uso. Ya sólo existe una píldora de estetipo en Francia;

• los estroprogestágenos de 30 o 40 µg de EE quecorresponden al estándar de la década de 1980. Sedenominan microdosis en oposición a los anteriores,término que quedó sin sentido tras la aparición de laspíldoras de 15 y 20 µg. Además, este grupo es bas-tante heterogéneo dada la naturaleza del progestá-geno (primera, segunda y tercera generación) y laevolución de la dosis de esteroides durante el trata-miento. Según este parámetro, se distinguen losestroprogestágenos monofásicos, bifásicos (la dosis deesteroides varía en dos tramos) y los trifásicos (ladosis varía en tres tramos);

• los estroprogestágenos de 15 o 20 µg de EE disponi-bles desde 1990. Todos ellos son estroprogestágenosmonofásicos que contienen un progestágeno detercera generación.Para mejorar, en teoría, la observancia de la anticon-

cepción EP en la mujer, se han propuesto nuevas fór-mulas galénicas de estroprogestágenos combinados (cfinfra), parches y anillos vaginales:• parche de EE con norelgestromina(un parche a la

semana, tres de cada cuatro semanas) que libera20 µg de EE/24 h y 150 µg de norelgestromina,metabolito activo del norgestimato. En las mujeresobesas, se ha observado una disminución de sueficacia anticonceptiva;

• anillo vaginal de EE con etonogestrel (anillo que sedeja colocado durante 3 semanas, seguidas de unintervalo libre de una semana entre cada anillo). Esteanillo libera en 24 horas 15 µg de EE y 120 µg deetonogestrel, metabolito activo del desogestrel.Está totalmente demostrado que la reducción de la

dosis de EE de 100 a 50 µg en los años 1960-1970permitió una disminución de la incidencia de las com-plicaciones cardiovasculares de la anticoncepción oral yestá aceptado el hecho de que el paso de 50 a 30-40 µgde EE y a los progestágenos de segunda generación enlos años 1970-1980 tuvo efectos similares. En cambio, lasuperioridad de los esquemas multifásicos, de la dosis de15-20 µg y de los progestágenos de tercera generación sebasa principalmente en argumentos teóricos. La tolerabi-lidad clínica de las píldoras bi y trifásicas parece similara la de las píldoras monofásicas, excepto tal vez la menorfrecuencia de trastornos del ciclo. Por otro lado, laspocas complicaciones de la anticoncepción oral hacenprácticamente imposible la demostración epidemiológicade una reducción de su frecuencia con las píldoras másrecientes. Por último y a pesar de que no están exentosde sesgos, varios estudios han mostrado una mejoría delriesgo tromboembólico venoso (cuya incidencia siguesiendo sin embargo muy baja) con píldoras de tercerageneración respecto a las de segunda.

Efectos secundarios [5-9]

Accidentes cardiovasculares

El riesgo relativo de accidente tromboembólico conanticoncepción oral estroprogestágena se estima habi-tualmente entre 4 y 5. Se trata de trombosis agudas cuyaaparición no correlaciona con la duración de la anti-concepción y puede darse a partir del primer mes. Sediferencian los accidentes arteriales (sobre todo infarto

de miocardio y accidentes vasculares cerebrales isquémi-cos) de los accidentes venosos (principalmente trombo-sis venosas cerebrales y trombosis periféricas profundascomplicadas o no por embolia pulmonar).

Al principio, las hipótesis fisiopatológicas subrayabansobre todo la acción dependiente de la dosis del etini-lestradiol sobre la coagulación (aumento del fibrinógenoy de los factores VII, VIII y X, disminución de laantitrombina y de las proteínas C y S) y sobre la paredarterial.

En realidad, hoy día parece existir una frecuenteasociación de uno o varios factores etiológicos:• una anomalía preexistente de la hemostasia (trombo-

filia) (déficit de antitrombina, de proteína C o pro-teína S, mutación del factor V de Leyden o mutación20210A del factor II, anticoagulante circulante) o uncontexto etiológico puntual (intervención quirúrgica,postración, inmovilización con escayola);

• tabaquismo;• edad superior a 35 años, probablemente al estar a

menudo asociada a otros factores de riesgo y a altera-ciones menores de la pared arterial.Hay que distinguir sin embargo los accidentes arteria-

les de los accidentes venosos. La gran mayoría deaccidentes isquémicos coronarios y cerebrales aparece enmujeres mayores de 35 años fumadoras. Por el contra-rio, el riesgo de trombosis venosa parece ser indepen-diente de la edad y del tabaco, mientras que muchas deestas mujeres tienen anomalías preexistentes de lahemostasia.

Infarto de miocardio (IM)

Un estudio de la OMS [10] ha señalado un riesgorelativo (RR) de infarto de miocardio igual a 5 conanticoncepción oral estroprogestágena. Sin embargo, sehan observado pocos casos en mujeres no fumadoras,sin factores de riesgo. En cambio, el riesgo es superior a10 en mujeres con antecedentes de hipertensión arterialgravídica o no y de 20 en las mujeres que fuman másde 10 cigarrillos al día.

En otro estudio [11]el riesgo relativo de IM alcanzó12,5 en las mujeres fumadoras de más de 20 cigarrillosal día.

Accidentes cerebrovasculares isquémicos

Un metaanálisis reciente [12] ha estimado en 2,75 elriesgo relativo de accidente vascular cerebral isquémicocon anticoncepción oral; es menor con las píldoras condosis bajas de etinilestradiol. Al igual que para el infartode miocardio, los estudios muestran que la mayoría delos accidentes afectan a mujeres con otros factores deriesgo: tabaquismo, hipertensión arterial, diabetes,obesidad.

Trombosis venosas cerebrales

Un estudio de Martinelli [13] realizado en mujeres quehan padecido una trombosis venosa cerebral, muestraque un 11% de estas mujeres presenta una mutación delfactor V de Leyden y que un 26% presenta una muta-ción del gen de la protrombina. En este estudio, losestroprogestágenos aumentan por sí solos el riesgo detrombosis venosa cerebral (RR = 22), no obstante, laasociación de la píldora con la mutación del gen de laprotrombina aumenta el riesgo relativo a 149. Es porello que la responsabilidad de los estroprogestágenosparece real, constatación que debe ponderarse dada laextrema rareza de este accidente y por la posibilidad dereducir la incidencia mediante la detección de lasmujeres de riesgo.

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Trombosis venosas profundas periféricas

Desde la década de 1960 se conoce el alto riesgo detrombosis venosa profunda y de embolia pulmonar conla anticoncepción oral. Al igual que para las trombosisvenosas cerebrales, los estudios muestran que muchas deestas pacientes son portadoras de una anomalía preexis-tente de la hemostasia o han presentado un factoretiológico puntual sobreañadido. El dilema reposa sobretodo en la influencia respectiva de los diferentes tiposde estroprogestágenos. La disminución de las dosis deetinilestradiol de 100 a 50 µg tuvo, en su momento,una influencia demostrada sobre la incidencia de losaccidentes tromboembólicos. La ventaja de pasar de50 a 30 µg ha sido menos espectacular, pero estáampliamente aceptada: en el destacado estudio OxfordFPA Study aportado por Vessey en 1988, la incidencia delos accidentes tromboembólicos venosos era de 8,3 por1.000 mujeres/año con las píldoras de 50 µg de EEfrente a 3,5 por 1.000 mujeres/año con las píldoras de35 µg de EE. En cambio, las consecuencias del paso de30 a 15-20 µg y de la introducción de progestágenos detercera generación han sido objeto de fuertes controver-sias. Varios estudios han mostrado un aumento delriesgo tromboembólico venoso (RR = 2) con las píldorasde tercera generación en comparación con las píldoras

de segunda generación [14, 15]. Es posible que estefenómeno se explique en parte por un menor respeto delas contraindicaciones, aunque la literatura anglosajonaparece privilegiar la hipótesis de un efecto nocivo de losprogestágenos de tercera generación.

En total, la mortalidad cardiovascular imputable a laanticoncepción oral EP ha sido estimada en EstadosUnidos en:• 0,06/100.000 en las mujeres no fumadoras de menos

de 35 años;• 3,0/100.000 en las mujeres no fumadoras de más de

35 años;• 1,73/100.000 en las mujeres fumadoras de menos de

35 años;• 19,4/100.000 en las mujeres fumadoras de más de

35 años.Estas cifras hablan por sí mismas:

• la mediatización de las controversias sobre las píldo-ras de tercera generación no debe ocultar la extremarareza de las complicaciones;

• los accidentes arteriales no están relacionados con lapíldora pero sí con la asociación: tabaco + edad> 35 años + píldora. La prevención es muy sencilla,ya que, para esta edad, existe un amplio abanico deelección de métodos anticonceptivos;


Contraindicaciones de las píldoras estroprogestágenasContraindicaciones establecidas y mencionadas por la AFSSAPS• Hipersensibilidad a las sustancias activas o a uno de los excipientes• Accidentes tromboembólicos arteriales (episodio en curso o antecedente)• Accidentes tromboembólicos venosos (episodio en curso o antecedente) como la trombosis venosa profunda o laembolia pulmonar• Predisposición hereditaria o adquirida a las trombosis venosas o arteriales a

• Enfermedad cerebrovascular o coronaria• Hipertensión arterial• Valvulopatía• Trastornos del ritmo trombogénicos• Diabetes complicada por micro o macroangiopatía• Tumor maligno conocido o sospechado• Adenoma o carcinoma hepático, afectación hepática grave hasta el restablecimiento de la función hepáticanormal• Hemorragias genitales no diagnosticadas• Tumores hipofisarios• Enfermedades del tejido conjuntivo• PorfiriasContraindicaciones descritas por la OMS como complemento a las de la ANAES, la AFSSAPS y el INPES• Lactancia (<6 semanas tras el parto, desaconsejado entre 6 semanas y 6 meses). Se desaconseja su indicación• Posparto (<21 días)• Consumo excesivo de cigarrillos (= 15 cigarrillos al día); CI (contraindicación) relativa < 15 cigarrillos al día (si edad> 35 años)• Hipertensión grave (presión arterial sistólica [PAS] = 160 o presión arterial diastólica [PAD] = 100); una HTA biencontrolada y medible y una HTA moderada (PAS = 140 o PAD = 90) son consideradas como CI relativas• Cirugía mayor con inmovilización prolongada• Migraña sin síntoma neurológico focal en la mujer de 35 años o migraña con síntomas neurológicos focales• Hiperlipidemia probada• Diabetes diagnosticada desde hace más de 20 añosColecistopatía actual o tratada con fármacos, antecedentes de colestasis relacionada con un uso pasado deanticoncepción oral (AO)La OMS recomienda igualmente una atención especial de las pacientes con un antecedente de hipertensióngravídica, incluso con una presión arterial actual normal.Fuentes: ANAES, AFSSAPS, INPES/Servicio de recomendaciones profesionales de la ANAES (diciembre, 2004)a En al caso de trombofilia, se trata, por ejemplo, para las trombofilias congénitas, de los déficits de inhibidores de lacoagulación o mutaciones FV Leiden o FII 20210A y, para las trombofilias adquiridas, de un anticoagulantecirculante.

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• los accidentes venosos están, en su mayoría, favoreci-dos por la existencia de una anomalía preexistente dela hemostasia. Hay que buscar esta posibilidadmediante un estudio minucioso de los antecedentespersonales y familiares antes de prescribir cualquierestroprogestágeno.Por otro lado, es esencial respetar estrictamente las

contraindicaciones de los anticonceptivos estroprogestá-genos orales (ya sean normodosis o microdosis, deprimera, segunda o tercera generación) en la luchacontra las complicaciones cardiovasculares de los EP. Porúltimo, antes de una intervención quirúrgica o en casode inmovilización con escayola o encamamiento pro-longado, hay que suspender la toma de la píldora.

Factores de riesgo metabólicos y vasculares(excluido el tabaquismo)

Lipoproteínas. El etinilestradiol tiende a aumentarlos valores plasmáticos de los triglicéridos y el colesterolHDL (lipoproteínas de alta densidad) y a disminuir losdel colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad). Losprogestágenos de síntesis tienen el efecto contrario, quees aún mayor si el progestágeno es más androgénico. Elefecto global depende de la dosis de los esteroides y dela naturaleza del progestágeno. En la práctica, no sesuelen observar modificaciones del perfil lipídico causa-das por los estroprogestágenos microdosis y, si las hay,son muy escasas. Sin embargo, cuando estas modifica-ciones existen, el uso de progestágenos no androgénicostiende a no anular el efecto del estrógeno. Se observaentonces un aumento conjunto de los triglicéridos,considerado desfavorable, y del colesterol HDL, conside-rado favorable. Las consecuencias clínicas de estasmodificaciones siguen siendo mal conocidas.

Metabolismo glucídico. Los estroprogestágenosinducen una insulinorresistencia con aumento de lasglucemias bajo estimulación. Este efecto está ligado alprogestágeno y es dependiente de la dosis.

Presión arterial. La píldora causa un aumento menory sin gravedad de la presión arterial, de alrededor de5-7 mmHg. En cambio, una hipertensión arterial francaaparece en un 0,6-2,8% de las usuarias. El principalresponsable es el etinilestradiol, que aumenta la síntesishepática del angiotensinógeno y estimula el sistemarenina-angiotensina-aldosterona, pero el progestágenotiene también una responsabilidad dependiente de ladosis, sobre todo si es androgénico.

Sobrepeso. Una reciente publicación de la base dedatos Cochrane ha concluido que no existe una asocia-ción importante entre el sobrepeso y la toma de estro-progestágenos combinados [16].

Sin embargo, un IMC (índice de masa corporal)superior a 30 kg/m2 por lo general lleva a que serecomiende otro método anticonceptivo (por precau-ción de empleo según la AFSSAPS, 2005), a causa de lafrecuente presencia de otros factores de riesgo vascularesen estas mujeres. No obstante, para la OMS (2004) [3],un IMC ≥ 30 kg/m2 no es una contraindicación parauna anticoncepción estroprogestágena.

Ciertos datos apuntan hacia una disminución de laeficacia del parche anticonceptivo EP si el peso essuperior a 90 kg.

Efectos carcinogénicos

Riesgo de cáncer de mama

Parece ser que la píldora protege contra los tumoresbenignos mamarios de tipo adenofibromas o quistes.

En cuanto al cáncer de mama, no existe en la actua-lidad prueba definitiva alguna de un aumento de suincidencia en las mujeres sin lesión mamaria antes detomar la píldora.

La cuestión de la influencia de la anticoncepción oralsobre el riesgo de cáncer de mama se planteó al princi-pio a causa del carácter estrogenodependiente de estecáncer. Hoy día, algunos argumentos fisiológicos yexperimentales sugieren que la progesterona tambiénpodría ser nociva sobre el riesgo del cáncer de mama, alcontrario de lo que se observa a nivel del útero con elcáncer de endometrio. La progesterona favorece laproliferación de las células alveolares normales, máximaen fase luteínica, y ciertos estudios han señalado unefecto estimulante de la progesterona y de los progestá-genos de síntesis sobre las células mamarias neoplásicasen cultivo. La influencia de la anticoncepción oral sobreel riesgo de cáncer de mama ha sido, pues, objeto demuchos estudios epidemiológicos, prospectivos ocasos-controles.

Un metaanálisis ha realizado la síntesis de 54 estudiosque incluían un total de más de 150.000 mujeres de lascuales 53.000 presentaban cáncer de mama [17]. Susresultados sugieren un leve pero significativo aumentodel riesgo relativo de cáncer de mama en la poblacióngeneral de las usuarias antiguas o actuales de anticon-cepción oral (RR = 1,07). En este metaanálisis, el riesgorelativo en las mujeres en tratamiento con anticoncep-tivos fue de 1,24 y pasó a 1,59 en caso de inicio antesde los 20 años de edad. Disminuye progresivamente trasel cese de la anticoncepción. Esta modificación de laincidencia, todavía hipotética, no significa obligatoria-mente una modificación del riesgo de mortalidad porcáncer de mama; el seguimiento prolongado de unaimportante cohorte de enfermeras estadounidenses noha mostrado relación alguna entre la anticoncepciónoral y la mortalidad por cáncer de mama, incluso trasun uso prolongado [18].

Estos resultados muestran la necesidad de seguirinvestigando. En cambio, carecen de valor definitivo, yaque los sesgos metodológicos son especialmente impor-tantes en este tipo de estudios a causa sobre todo delcarácter multifactorial del cáncer de mama y su amplioperíodo de latencia. Los metaanálisis sólo tienen unalcance limitado al ser el conjunto de estudios bastanteheterogéneos y discordantes.

En la actualidad, estos resultados no parecen modifi-car las costumbres de prescripción en materia de anti-concepción oral.

Riesgo de cáncer de cuello de útero

Un metaanálisis de 2002 ha mostrado un aumentosignificativo del riesgo de cáncer de cuello de útero enlas mujeres que utilizan una anticoncepción oral desdehace más de 5 años (cociente de posibilidades= 2,82 tras 5 años y 4,03 tras 10 años), lo que confirmalos resultados de varios estudios anteriores.

Es probable que este aumento se explique, al menosen parte, por ciertas características del comportamientode las usuarias de la píldora: relaciones muy precoces,numerosas parejas, menor uso del preservativo. Sinembargo, varios datos sugieren también un efecto facili-tador directo de la píldora, por el mecanismo de unaumento del número de receptores del estradiol en eltejido cervical. Hay que recordar, no obstante, que estecáncer está sobre todo ligado a la presencia de ciertosvirus del papiloma humanos (VPH), sexualmente trans-misibles y potencialmente cancerígenos incluso si lashormonas pueden tener un papel de promoción en suevolución. Sea como sea, las usuarias de la píldora debenrealizarse regularmente una citología de detección.

Riesgo de cáncer de endometrio

Las únicas anomalías descritas se relacionan con laspíldoras secuenciales con dosis altas de estrógeno quecausan una hiperplasia iatrogénica del endometrio y un

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mayor riesgo de cáncer. Por el contrario, las píldorascombinadas suelen causar un estado de hipotrofia de lamucosa y protegen de forma muy significativa contra elcáncer de endometrio.

Riesgo de cáncer de ovario

La píldora disminuye la incidencia de los quistesováricos funcionales y del cáncer de ovario. Su signifi-cativo efecto protector contra el cáncer de ovario estaríaligado a la supresión de los microtraumatismos delepitelio ovárico consecutivos a repetidas ovulaciones.Este efecto protector aumentaría con la duración de laanticoncepción y con la dosis de progestágeno; puedeaparecer desde el 6.° mes de su uso.

Riesgo de cáncer de hígado

La píldora podría aumentar el riesgo de cáncer dehígado. Pero este cáncer es muy raro, sobre todo en lospaíses desarrollados, por lo que pocas mujeres se veránafectadas.

En el verano de 2005 [9], el Centro Internacional deInvestigación contra el Cáncer (CIIC) provocó una granpolémica al anunciar que las píldoras anticonceptivasestroprogestágenas deberían considerarse oficialmentecomo sustancias cancerígenas.

Los representantes de las instituciones nacionales másrepresentativas de la ginecología francesa hicieron unadeclaración tranquilizadora respecto al riesgo cancerí-geno de la píldora EP. Esta declaración, que integra a lade la OMS del 21 de septiembre de 2005, es tambiénmuy apaciguadora y puede consultarse por todo aquelque lo desee.

Acción hepatobiliar

La píldora puede provocar ciertas alteraciones mode-radas de la bromosulfonaftaleína, las transaminasas y lasfosfatasas alcalinas. Los estroprogestágenos suelenprovocar una colestasis latente en ciertas mujeres conpredisposición o con antecedentes personales o familia-res de colestasis recurrente gravídica. La píldoraaumenta el riesgo de complicaciones inflamatoriasvesiculares y acelera el proceso litiásico. Si se trata deminipíldoras, este riesgo es pequeño. Se observaría unaumento de los tumores hepáticos de tipo adenoma yde hiperplasia nodular focal. Estos tumores están muyvascularizados y pueden complicarse con un hemoperi-toneo agudo (etiología que debe sospecharse sistemáti-camente en una mujer en edad de procrear usuaria dela píldora). El riesgo aumenta con las dosis de esteroidesy la duración de su uso. Esta enfermedad tumoral debeobligar a realizar una palpación sistemática del hígadoa toda mujer en tratamiento con la píldora y a lapráctica de una ecografía hepática ante la menor duda.

Inconvenientes menores o raros

Son numerosos y es importante conocerlos ya que amenudo condicionan la continuación o el cese de laanticoncepción oral.

Ganancia de peso

De aparición rápida o progresiva cuando existe, sedebe al estrógeno (retención hidrosalina) y al progestá-geno (efecto anabolizante); parece ser menos frecuentecon las píldoras microdosis y, por lo visto, con aquellasque contienen los nuevos progestágenos de baja activi-dad andrógena.

Metrorragias

Las metrorragias poco abundantes (pérdidas inter-menstruales) son normales durante los primeros ciclos,

sobre todo con las píldoras de baja dosis. En los demáscasos, requieren el diagnóstico previo de una infeccióngenital o una lesión orgánica antes de sugerir unaatrofia del endometrio y prescribir, en ocasiones, unapíldora con baja dosis de estrógenos, incluso añadirdurante un corto período de tiempo una dosis baja deestrógenos.

Dolores pélvicos

Son raros y sugieren al principio una enfermedadintercurrente, principalmente infecciosa; si no existe,estos dolores pueden ser la prueba de una distrofiaovárica relacionada con un efecto antigonadótropoinsuficiente (posible en ciertas mujeres que utilizan EPmicrodosis).

Mastodinias

En ausencia de mastopatía subyacente, podrían ser elsigno de un estado de hiperestrogenia relativa causadaa veces por los EP microdosis o por los EP con dosisaltas de estrógenos o de estado estrogénico dominante.

Amenorreas con la píldora

Son excepcionales con los EP normodosis. Primerohay que descartar un embarazo accidental (olvido, tomairregular, vómitos o diarrea tras la toma, interacciónfarmacológica) antes de sugerir una atrofia importantedel endometrio.

Cefaleas

Si son intensas, rebeldes, recidivantes o de localiza-ción fija, hay que considerarlas con seriedad. Podrían serel signo premonitorio de un accidente cerebrovascular(ACV), sobre todo en caso de alto riesgo vascularpersonal o familiar y principalmente si existen antece-dentes familiares de ACV.

Alteraciones venosas, pesadez de piernas

Poco frecuentes con los EP microdosis, se observansobre todo en las mujeres predispuestas. Requieren laprescripción de un tónico venoso y preferiblementepíldoras con baja dosis de esteroides y sobre todo deestrógenos. Según la ANAES, la AFSSAPS y el INPES(2004), las varices representan una de las precaucionesde empleo de EP. Hay que recordar por otro lado que laesclerosis de las varices durante el tratamiento con lapíldora está altamente desaconsejada.

Modificaciones psicológicas

Afectan con facilidad a las mujeres que ya padecenalteraciones del estado de ánimo premenstruales omenstruales antes de la toma de cualquier anticoncep-tivo oral o a aquellas que han notado estos cambios enel momento del posparto inmediato. En ciertas pacien-tes, los EP pueden asociarse a una alteración de lalibido, pero todos los autores coinciden en decir que lapíldora no provoca frigidez. La realidad es que los EPrevelan probablemente un trastorno preexistente alconsumo de la píldora.

Complicaciones oftalmológicas

En una paciente en tratamiento con anticoncepciónhormonal, hay que consultar con urgencia en caso dediplopía, hemianopsia o sensación de alteración delcampo visual, niebla visual, amaurosis transitoria,aparición o empeoramiento de migrañas sobre todooftálmicas o sensación de disminución visual.

Antes de comenzar el tratamiento con cualquieranticoncepción oral, hay que consultar con un oftalmó-

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logo en los siguientes casos: enfermedad vascular ocular,diabetes, miopía importante, glaucoma, migrañas, sobretodo las oftálmicas y las monoftalmas.

Complicaciones otorrinolaringológicas (ORL)

La prudencia impone renunciar a la anticoncepciónoral en caso de afectación del oído o de otoespongiosis.Con la píldora, es necesario detectar y tratar con urgen-cia una hipoacusia de aparición súbita (ya que puedepermanecer definitivamente) y, en este caso, se deberenunciar de forma absoluta a esta anticoncepción. Losdemás trastornos ORL son menores y, aparte de la rinitisvasomotora, no deben influir en el uso de la píldora.

Efectos beneficiososde la anticoncepciónestroprogestágena

Esta larga enumeración de efectos indeseables nodebe hacer olvidar el hecho de que las verdaderas

complicaciones son raras o excepcionales y que lapíldora estroprogestágena tiene igualmente efectosbeneficiosos y terapéuticos importantes (Cuadro III).Informar de ello a las usuarias sólo puede resultarfavorable en cuanto al cumplimiento.

Conclusión sobre las píldorasestroprogestágenas

Francia es uno de los países más ricos en estroproges-tágenos anticonceptivos orales. El mayor riesgo de lapíldora estroprogestágena es el riesgo cardiovascular,cuya profilaxis consiste ante todo en seleccionar conrigor a las usuarias de la píldora y evitar, a cualquieredad y en particular pasados los 35 años, la asociaciónde la píldora con el tabaco, vigilarlas correctamente yescoger de preferencia los EP con una dosis baja deesteroides y que sean bien tolerados desde el punto devista clínico y metabólico.

Cuadro III.Efectos beneficiosos de los estroprogestágenos anticonceptivos orales.

Mecanismo Efectos beneficiosos Comentarios

Efecto antigonadótropo yantiovulatorio cíclico

↓ Embarazos no deseados y sus complicaciones La pídora correctamente utilizada es muy eficaz (índice dePearl < 0,77); es evidente la mejoría secundaria de la cali-dad de vida, sobre todo sexual

↓ Embarazos extrauterinos El EEU pone en peligro el pronóstico vital sobre todo si noes posible un tratamiento quirúrgico inmediato

↓ Irregularidades menstruales Muy importante en caso de ciclos irregulares (aumenta lacomodidad, disminuye los inconvenientes de las fasesfoliculínicas prolongadas)

↓ Dismenorrea Mucho más frecuente durante los ciclos ovulatorios

↓ Síndrome premenstrual Mucho más frecuente durante los ciclos ovulatorios

↓ Quistes funcionales del ovario Si los EP son normodosis o microdosis con inhibicióncompleta de la función ovárica

Cirugía para enfermedad ovárica mucho menos frecuentedesde el uso de la píldora

↓ Cáncer epitelial de ovario (-40% aproximada-mente)

La protección comienza desde el inicio de la toma de lapíldora y permanece durante mucho tiempo (¿10 años?)tras su cese. Estaría debida a la supresión del estado deovulación incesante

Efecto antiestrogénico delprogestágeno

- sobre el endometrio ↓ Abundancia y duración de las reglas

↓ Anemia ferropénica

↓ Sangrados intermenstruales

↓ Hiperplasia endometrial

Este efecto persiste durante mucho tiempo tras el cese dela toma de la píldora (↑ de las reservas de hierro, muy im-portante en las mujeres menorrágicas)

↓ Cáncer (adenocarcinoma de endometrio -50%aproximadamente)

La protección permanece durante mucho tiempo(¿15 años?) tras el cese de la toma de la píldora

- sobre las glándulas mama-rias

↓ Mastopatías benignas La protección contra la enfermedad fibroquística mama-ria comenzaría 2 años tras el inicio de la toma de la píl-dora (¿proporcional a la duración del tratamiento y a laposología del progestágeno?)

- sobre el moco cervical ↓ Endometritis (¿?) y salpingitis (-50% aproxi-madamente)

La protección no está todavía demostrada para las salpin-gitis por Chlamydia. Esta protección conlleva una dismi-nución del riesgo de esterilidad tubárica y de EEU

Efecto del estrógeno ↑ de la densidad mineral ósea de los EP(¿?) Publicaciones discordantes (mayoritariamente a favor deeste efecto beneficioso)

Efecto del estrógeno y delprogestágeno

↓ del cáncer colorrectal (¿?) Alteración de la síntesis y de la secreción de bilis (↓ de losácidos biliares en el colon)

¿Mecanismo immunológico?(¿efecto de los esteroidessexuales sobre el sistema in-munitario?)

¿↓ de la artritis reumatoide? Publicaciones discordantes (disminución de la prevalen-cia de las formas graves)

Los datos relativos a estos efectos beneficiosos provienen, en la mayoría de los casos de estudios durante los cuales se empleaban las píldoras en dosis altas(IPPF, 1999). EEU: embarazo extrauterino.

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La balanza riesgos/beneficios de la píldora, conve-nientemente elegida y controlada, se inclina de formaclara a favor de los beneficios.

■ Dispositivo anticonceptivoestroprogestágenotransdérmico [19, 20]

En Francia, sólo existe en la actualidad un únicodispositivo anticonceptivo transdérmico EP: el parche deEE con norelgestromina.

Se trata de un nuevo anticonceptivo hormonal com-binado EP cuyo interés puede resumirse en tres puntos:• mejora de la observancia, lo que es muy importante

en especial en Francia donde las interrupcionesvoluntarias del embarazo (IVE) no disminuyen;

• buena inhibición de la actividad folicular;• seguridad anticonceptiva de 48 h en caso de olvido

del cambio del parche.

Descripción

Este parche anticonceptivo, muy fino, de colorhabano, de 4,5 cm por 4,5 cm, contiene un progestá-geno, la norelgestromina, metabolito activo del norges-timato, y un estrógeno, el etinilestradiol. Este disposi-tivo transdérmico libera una dosis diaria de 150 µg denorelgestromina y de 20 µg de EE durante una semana.Se trata de un sistema de tipo matricial.

Interés de la vía transdérmicaLa vía transdérmica reduce los «picos y valles» de

concentración hormonal, que con frecuencia se asociana la administración oral. Esta vía de administraciónpermite obtener concentraciones bajas y estables denorelgestromina y etinilestradiol en el tiempo, tal comomuestran varios estudios de farmacocinética (Abrams etal, citados en [20]).

Una de las consecuencias de esta farmacocinética es laseguridad anticonceptiva de 2 días en caso de olvido. Elparche libera una cantidad suficiente de hormonas paragarantizar una anticoncepción eficaz de hasta 9 días deaplicación. Si la paciente olvida cambiar el parche el díaprevisto, la adecuada protección está garantizadadurante 48 horas suplementarias.

La inhibición de la actividad folicular es otra conse-cuencia. Un estudio ha comparado el impacto de unolvido del anticonceptivo durante 3 días sobre elreinicio de la ovulación en 124 mujeres utilizando elparche anticonceptivo, una anticoncepción oral trifásicade segunda generación o una anticoncepción oraltrifásica de tercera generación. Después de varios erroresen la toma, el reinicio de la ovulación se ve bastantemenos alterado con el parche anticonceptivo (2%) quecon los tres diferentes anticonceptivos orales (respecti-vamente, 19, 20 y 13% de los ciclos ovulatorios en estascondiciones experimentales).

La vía transdérmica permite así mismo una adminis-tración semanal, lo que simplifica el esquema anticon-ceptivo y aporta, como consecuencia, una mejor obser-vancia de la anticoncepción. La observancia del parcheanticonceptivo ha sido evaluada en tres ensayos clínicosmulticéntricos llevados a cabo sobre más de 3.300 muje-res: dos estudios comparativos frente a anticoncepciónoral y un estudio no comparativo. Estos ensayos mues-tran una observancia perfecta en más del 90% de losciclos con el parche anticonceptivo de norelgestromina.La observancia siempre es mayor con el parche anticon-ceptivo que con la anticoncepción oral para todos los

grupos de edad (p < 0,001), pero sobre todo en lasmujeres jóvenes, lo cual tiene especial importancia.

Eficacia y tolerabilidad

La eficacia y la tolerabilidad del parche anticoncep-tivo son similares a las de los anticonceptivos oralesestroprogestágenos microdosis, tal como muestran lostres estudios internacionales multicéntricos ya mencio-nados, realizados en un período de seis a trece ciclos: unestudio que compara este parche (861 mujeres) con unEP de 20 µg de EE y 150 µg de desogestrel (656 muje-res), un estudio que compara el parche de EE connorelgestromina(812 mujeres) con un EP trifásico delevonorgestrel (605 mujeres) y un estudio no compara-tivo (1.672 mujeres).

El análisis del conjunto de datos (3.319 mujeres,22.160 ciclos anticonceptivos) da un índice de Pearl de0,72.

La proporción de embarazos fue mayor en las mujerescon un peso superior a 90 kg (alrededor del 3% de lapoblación del estudio).

Los principales efectos indeseables observados fueronlos siguientes: síntomas mamarios, cefaleas, reaccionescutáneas y náuseas. Los estudios clínicos demuestranque estos efectos indeseables disminuyen a partir deltercer ciclo en la mayoría de las mujeres. En total,menos de un 2% de las mujeres interrumpió el trata-miento a causa de los efectos indeseables antes citados.Respecto al peso, la mayoría de las mujeres (89,2%)conservó su peso inicial o lo disminuyó con este parcheanticonceptivo. Las modificaciones del metabolismo delos lípidos y de los factores de la hemostasia son simi-lares a las observadas con una anticoncepción oralestroprogestágena microdosis.

Se sobreentiende que las contraindicaciones de esteparche anticonceptivo EP son exactamente las mismasque las de los anticonceptivos orales estroprogestágenos.

Adherencia del parche anticonceptivo

En los ensayos clínicos, el parche anticonceptivo hamostrado un poder adhesivo muy satisfactorio. De másde 70.000 parches colocados, sólo un 4,7% fue reempla-zado a causa de despegamiento parcial o completo. Laadherencia también se estudió en condiciones dedeporte (jogging, piscina, sauna, jacuzzi, etc.) y en lasmujeres que viven en climas calientes y húmedos.Incluso en estas circunstancias, el nivel de adherenciafue uniforme y la tasa de despegamientos, inferior al 5%con independencia de las condiciones climáticas o de laactividad física de las pacientes.

En caso de despegamiento de menos a 24 h, lapaciente vuelve a colocar el parche (o lo reemplaza poruno nuevo si no se adhiere) sin que sea necesaria otraanticoncepción suplementaria. El «día del cambio delparche» sigue siendo el mismo.

Indicaciones del parche anticonceptivo

El parche está sobre todo destinado a las mujeres queolvidan con facilidad la píldora (y son muchas), peropuede utilizarse también como método inicial de anti-concepción (para una adolescente, por ejemplo) y paralas usuarias que prefieren una anticoncepción semanala la píldora diaria, con el fin de «simplificarse la vida».

Conclusión

El parche anticonceptivo norelgestromina-etinilestradioles un método anticonceptivo innovador que permite la

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liberación de forma constante y estable dosis bajas dehormonas. Este parche libera suficientes hormonas paracubrir los 7 días previstos y garantiza de hecho valoresplasmáticos de esteroides anticonceptivos suficientes parainhibir la ovulación durante 9 días. Los estudios clínicoshan demostrado que la vía transdérmica constituye unanueva opción para aquellas mujeres que desean unaanticoncepción fiable y eficaz. Además de tener unabuena adherencia, este dispositivo se asocia con un mejorperfil de observancia, sobre todo en las jóvenes. Porprimera vez desde hace casi cincuenta años, las mujeresque han escogido la píldora estroprogestágena comoanticonceptivo (más de 5 millones en Francia) tienen laposibilidad de escoger otra vía de administración diferentede la oral.

En Francia solo está disponible en la actualidad elparche estroprogestágeno de EE con norelgestromina. Seestán llevando a cabo estudios sobre otros sistemasanticonceptivos transdérmicos. Liberan, bien un proges-tágeno + un estrógeno (por ejemplo: levonorgestrel +etinilestradiol o gestodeno + etinilestradiol [parchetransparente 2 veces más pequeño que el parche de EEcon norelgestromina, etc.]), bien un progestágeno solo(por ejemplo, nestorona, norgestimato, etc.).

La vía transdérmica es todavía muy reciente en el áreade la anticoncepción.

■ Anillo vaginal anticonceptivoestroprogestágeno [21-24]

En Francia, sólo existe por el momento, un anillovaginal anticonceptivo EP: el anillo vaginal de EE conetonogestrel.

Descripción (Fig. 8)

Se trata un anillo anticonceptivo flexible, transpa-rente, en copolímero de etileno de acetato de vinilo, de54 mm de diámetro externo y 4 mm de diámetro desección. Colocado en la vagina, este anillo libera, comomedia y cada 24 horas durante tres semanas consecuti-vas, 15 µg de etinilestradiol y 120 µg de etonogestrel,metabolito activo del desogestrel.

La vagina es una vía de administración de medica-mentos interesante, principalmente de anticonceptivoshormonales: presenta valores sanguíneos de esteroidesestables y evita las fluctuaciones plasmáticas diarias dela vía oral (lo cual es favorable en cuanto al control delciclo); uso de bajas dosis de hormonas y administraciónmensual en lugar de diaria, lo que sucede en el caso dela administración oral.

Además, los posibles trastornos digestivos (vómitos,diarreas) no afectan la eficacia del método.

Este anillo tiene una acción sistémica que provocauna inhibición de la ovulación. La posología del anillovaginal de EE con etonogestrel es simple: se coloca elanillo en la vagina durante tres semanas sin interrup-ción, se saca al cabo de este período y no se vuelve acolocar otro antes de una semana. Las hemorragias dedeprivación aparecen durante este intervalo sin anillo.La colocación y retirada del anillo se realizan el mismodía de la semana.

Eficacia y observanciaSe han realizado dos estudios para valorar la eficacia

y la tolerabilidad, el control del ciclo, la observancia yla aceptabilidad de este anticonceptivo; uno de ellos enEuropa y el otro en Norteamérica. La metodología deambos estudios fue similar, lo que ha permitido unanálisis combinado de los datos.

La observancia (adhesión al esquema terapéuticodefinido por el protocolo) se consideró alta en ambosestudios con, no obstante, ciertas diferencias. Losresultados fueron mejores en Europa: el 90,8% de los12.109 ciclos del estudio europeo se consideraronconformes al protocolo de estudio, frente al 79,9% delos 11.888 ciclos del estudio norteamericano.

Cuando se combinaron los datos de ambos estudios,la observancia global de este anillo siguió siendo ele-vada, es decir, del 85,6% de los 23.298 ciclos conformesal esquema de administración.

La eficacia anticonceptiva se midió con el índice dePearl. Esta eficacia figura en el Cuadro IV. En el estudioeuropeo el índice de Pearl del anillo vaginal de EE conetonogestrel es comparable al de los anticonceptivosorales estroprogestágenos microdosis.

Control del ciclo y tolerabilidad

En relación al control del ciclo, los datos europeos ynorteamericanos han mostrado que la gran mayoría delas mujeres que utilizan este anillo ha tenido las hemo-rragias por interrupción previstas (98,5% de los ciclos) yuna baja incidencia de pérdidas intermenstruales ysangrados irregulares (de media, en el 5,5% de losciclos). Así mismo, un estudio comparativo del anillovaginal de EE con etonogestrel frente a un anticoncep-tivo oral que contiene 30 µg de etinilestradiol/150 µg delevonorgestrel, que evalúa el perfil de los sangrados

54 mmA

4 mm

Núcleo:Etileno de acetato de vinilo

EtonogestrelEtinilestradiol

Núcleo

Membrana:Etileno de acetato de vinilo (110 µm)

BFigura 8. Anillo vaginal estroprogestágeno con etonogestrelde frente (A) y en corte transversal(B).

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vaginales en 13 ciclos, mostró una baja incidencia depérdidas o sangrados intermenstruales en las usuariasdel anillo (2,0-6,4%). Por otro lado, el análisis combi-nado de los dos estudios, norteamericano y europeo, hamostrado la buena tolerabilidad de este anticonceptivo.En estos estudios, los efectos específicos ligados a lapresencia del anillo (sensación de cuerpo extraño,problemas durante las relaciones sexuales, expulsión delanillo) así como la incomodidad vaginal consideradacomo posiblemente relacionada con el tratamiento, sonpoco frecuentes, del 4,4 y 2,4%, respectivamente. Losotros efectos indeseables son: cefaleas (5,8%), vaginitis(5,6%), leucorreas (4,8%), ganancia de peso (4%),náuseas (3,2%), irritabilidad (2,8%), mastodinias (2,6%),dismenorrea (2,6%), acné (2%).

Por otro lado, este anillo vaginal anticonceptivo noprovoca un riesgo mayor de anomalías del cuello deútero. Además, la incidencia de vaginitis mencionadasdurante el uso del anillo vaginal de EE con etonogestrelparece ser comparable a la observada en la poblacióngeneral.

El anillo vaginal de EE con etonogestrel está desti-nado a las mujeres en edad de procrear. Se han estable-cido su eficacia y su seguridad en mujeres de edadescomprendidas entre 18-40 años.

Aceptabilidad del anillo vaginalde etinilestradiol con etonogestrelpor las usuarias y sus parejas

Esta aceptabilidad se resume en la Figura 9. Parece sermuy satisfactoria [21].

Indicaciones, contraindicaciones

Este anillo vaginal está destinado en particular a lasmujeres que requieren una anticoncepción de dosisbajas, eficaz y bien tolerada, que desean una adminis-tración mensual y un uso sencillo.

Este anticonceptivo no debe prescribirse a mujeres quepresentan contraindicaciones a los estroprogestágenos ya aquellas que presenten una hipersensibilidad a uno delos componentes del anillo. Además, algunas adverten-cias son específicas del anillo vaginal de etinilestradiolcon etonogestrel: en caso de prolapso del cuello delútero, cistocele y/o rectocele o, también, en caso deestreñimiento grave o crónico, es posible que la mujerno consiga colocar correctamente el anillo y lo pierda.

Un estudio abierto ha demostrado que el reinicio delos ciclos normales tras el cese del uso del anillo vaginalde etinilestradiol con etonogestrel es rápido.

ConclusiónPara los adeptos a la anticoncepción hormonal estro-

progestágena, el anillo vaginal de etinilestradiol conetonogestrel representa un nuevo método muy atractivopor las principales razones siguientes: dosis muy peque-ñas de hormonas (en particular de etinilestradiol),eficacia, control del ciclo, tolerabilidad y aceptabilidadsatisfactorias y, sobre todo, su uso mensual y no diario,como en el caso de la píldora.

Por el momento, sólo el anillo vaginal de etinilestra-diol con etonogestrel está disponible en Francia. Otrosanillos vaginales, que liberan estroprogestágenos como elanillo EP de nestorona, sólo progestágenos u otros

Cuadro IV.Anillo vaginal con etonogestrel: índice de Pearl.

Indice de Pearl IC del 95% Número de ciclos

EuropaITT (errores de las usuarias + fracasos del método) 0,6 0,24-1,4 12.109PP (fracasos del método) 0,4 0,08-1,2 9.880Estados UnidosITT (errores de las usuarias + fracasos del método) 1,7 0,98-2,9 11.188PP (fracasos del método) 1,3 0,51-2,6 7.169

IC: indice de confianza; ITT: intención de tratar; PP: por protocolo.

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75 %

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Poco y muy poco satisfechas

Neutrales

Satisfechas y muy satisfechas A

Pro

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porla usuaria

durante las RS

Sentido por

la parejadurante las RS

La parejase opone al

uso del anillo

Siempre/con frecuencia

Ocasionalmente

Nunca/rara vez B

Pro

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de in

divi

duos

Figura 9. Aceptabilidad del anillo vaginal (según [22]).A. Satisfacción general de las usuarias.B. Notado durante las relaciones sexuales (RS). n = 1.950.

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esteroides, están en período de estudio no exclusivamentepara la anticoncepción, sino también para lahormonoterapia.

■ Bibliografía[1] World Contraceptive Use. Wall Chart United Nations.

Population Division; 2003.[2] Stratégies de choix des méthodes contraceptives chez la

femme. AFSSAPS, ANAES, INPES; 2004.[3] Medical eligibility criteria for contraceptive use. Geneva:

WHO; 2004.[4] Trussel J. Contraceptive efficacy. In: Hatcher RA, Trussel J,

Stewart F, NelsonA, Cates W, Guest F, editors. Contraceptivetechnology: eighteenth revised edition. New York: ArdentMedia; 2004.

[5] Serfaty D, Gabriel R. Pilules estroprogestatives. In: Contra-ception. Paris: Masson; 2002. p. 70-90.

[6] Gallo MF, Grimes DA, Schulz KF, Helmerhorst FM.Combination contraceptives; effects on weight. CochraneDatabase Syst Rev 2003(2) (CD003987).

[7] Moreno V, Bosch FX, Manoz N, Meijer CJ, Shah KV,Walboomers IM, et al. Effect of oral contraceptives on risk ofcervical cancer in women with Human Papillomavirusinfection. The IARC multicentric case-control study. Lancet2002;359:1085-92.

[8] Skegg DC. Oral contraceptives, parity and cervical cancer.Lancet 2002;359:1080-1.

[9] Cogliano V, Grosse Y, Baan R, Straif K, Secretan B, ElGhissassi F. WHO International Agency for Research onCancer. Carcinogenicity of combined oestrogen-progestagencontraceptives and menopausal treatment. Lancet Oncol2005;6:552-3.

[10] Acute myocardial infarction and combined oral contra-ceptives: results of an international multicentre case-controlstudy. WHO Collaborative Study of Cardiovascular Diseaseand Steroid Hormone Contraception. Lancet 1997;349:1202-9.

[11] Dunn N, Thorogood M, Faragher B, de Caestecker L,MacDonald TM, McCollum C, et al. Oral contraceptives andmyocardial infarction: results of the MICAcase-control study.BMJ 1999;318:1579-83.

[12] Gillum LA, Mamidipudi SK, Johnston SC. Ischemic strokerisk with oral contraceptives: A meta-analysis. JAMA 2000;284:72-8.

[13] Martinelli I, Sacchi E, Landi G, Taioli E, Duca F,Mannucci PM. High risk of cerebral-vein thrombosis incarriers of a prothrombin-gene mutation and in users of oralcontraceptives. N Engl J Med 1998;338:1793-7.

[14] Bloemenkamp KW, Rosendaal FR, Helmerhorst FM,Buller HR, Vandenbroucke JP. Enhancement by factor VLeiden mutation of risk of deep-vein thrombosis associatedwith oral contraceptives containing a third-generationprogestagen. Lancet 1995;346:1593-6.

[15] Spitzer WO, Lewis MA, Heinemann LA, Thorogood M,MacRae KD. Third generation oral contraceptives and risk ofvenous thromboembolic disorders: an international case-control study. Transnational Research Group on OralContraceptives and the Health of Young Women. BMJ 1996;312:83-8.

[16] Gallo MF, Lopez LM, Grimes DA, Schulz KF,Helmerhorst FM. Combination contraceptives: effects onweight. Cochrane Database Syst Rev 2006(1) (CD003987).

[17] Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer.Breast cancer and hormonal contraceptives: collaborativereanalysis of individual data on 53 297 women with breastcancer and 100 239 women without breast cancer from 54epidemiological studies. Lancet 1996;347:1713-27.

[18] Colditz GA, Manson JE, Hankinson SE. The Nurses’ HealthStudy: 20-year contribution to the understanding of healthamong women. J Womens Health 1997;6:49-62.

[19] Audet MC, Moreau M, Koltun WD, Waldbaum AS,Shangold G, Fisher AC, et al. Evaluation of contraceptiveefficacy and cycle control of a transdermal contraceptivepatch vs an oral contraceptive: a randomized controlled trial.JAMA 2001;285:2347-55.

[20] Serfaty D. La contraception estroprogestative en patch.Concours Med 2005;127:22-4.

[21] Mulders MT, Dieben TO, Coeling Bennink HJ. Ovarianfunction with a novel contraceptive vaginal ring. Hum Reprod2002;17:2594-9.

[22] Dieben TOM, Roumen FJ, Apter FD. Efficacy, cycle controland user acceptability of a novel combined contraceptivevaginal ring. Obstet Gynecol 2002;100:583-93.

[23] Serfaty D. Dispositif contraceptif estroprogestatiftransdermique hebdomadaire (Evra®) et anneau vaginalcontraceptif estroprogestatif (Nuvaring®). Paris: LesEntretiens de Bichat; 2005.

[24] Serfaty D, Leclercq I, Gabriel R. Contraception hormonaleestroprogestatives. In: Contraception. Paris: Masson; 2007.p. 79-111.

D. Serfaty, Président de la Société française de gynécologie, codirecteur du diplôme interuniversitaire de contraception, Universités ParisVI et VII, 9 rue de Villersexel, 75007 Paris, France ([email protected]).Société française de gynécologie, 36, rue de Tocqueville, 75017 Paris, France.

R. Gabriel, Professeur des Universités.I. Leclercq.Service de gynécologie–obstétrique, institut Mère–Enfant Alix-de-Champagne, CHU de Reims, 45, rue Cognacq-Jay, 51092 Reims cedex,France.

Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo original: Serfaty D., Gabriel R., Leclercq I. Contraception parestroprogestatifs. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Gynécologie, 700-A-30, 2009.


El parche de EE con norelgestromina y el anillovaginal de EE con etonogestrel son anti-conceptivos estroprogestágenos modernos deduración media: semanal para el parche, mensualpara el anillo. Estos métodos sólo pueden serbeneficiosos desde el plano de la observancia. Seespera que contribuyan a reorientar la curva de lasIVE, sobre todo en Francia.

Disponible en www.em-consulte.com/es

Algoritmos Ilustracionescomplementarias

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Aspectoslegales

Informaciónal paciente

Informacionescomplementarias

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