ANKARA ÜNİVERSİTESİ

SAĞLIK BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ

VETERİNER BİYOKİMYA ANA BİLİM DALI

LİPOPROTEİNLER VE KLİNİK ÖNEMİ

PROF. DR. ULVİ REHA FİDANCI

ÖĞRETİM ÜYESİ

AYTEN AŞKIN KILINÇ

Veteriner Hekim

Doktora Öğrencisi

2017

2

LİPOPROTEİNLER VE KLİNİK ÖNEMİ

Lipidler, karbonhidratlardan sonra en önemli yakıt kaynağı olan kompleks yapılı

biyomoleküllerdir.

Lipidler, organizmada başlıca aşağıdaki şu fonksiyonları yerine getirirler.

1) Hücre membranlarının komponentidirler.

2) Metabolizma için gerekli hücresel yakıt maddesi olarak depo edilirler.

3) Metabolizma için gerekli hücresel yakıtın taşınabilir formunu oluştururlar.

4) Böcekler ve bakterilerin hücre duvarlarını, bazı bitki yaprakları ve cilt için koruyucu

madde olarak görev yaparlar.

Lipidleri tanımlamak için en çok tercih edilen tarif Bloor’unkidir. Bir maddeye lipid

denilebilmesi için taşıması gereken 3 özellik:

1) Suda erimezler, eter, kloroform, benzen, aseton gibi yağ eriticilerde erirler

2) Yağ asitlerinin esteridirler ya da esterleşebilirler.

3) Canlı organizmalarca kullanılabilirler.

Lipidlerin en yaygın sınıflandırılması aşağıdaki gibidir.

3

Besin maddelerinin büyük bir kısmı önemli oranda lipid içerir. Lipidler, yağlı yiyecek

ve içeceklerde, ette bulunurlar ki günlük diyet 15-40 g kadar lipid içerir. Diyetteki lipidlerin

büyük çoğunluğu trigliserid, az bir kısmı da fosfolipid, kolesterol ve kolesterol esteridir.

Lipidlerin yapısı

1. Yağ Asitleri

2. Gliserin Taşıyan Lipidler

• Nötral Yağlar

• Mono-, di-, trigliseritler

• Gliserin eterler

• Glikozilgliserinler

• Fosfogliseridler

• Fosfotidler

• Difosfatidilgliserinler ve fosfoinozitidler

3. Gliserin Taşımayan Lipidler

• Sfingolipidler

• Seramidler

• Sfingomiyelinler

• Glikosfingolipidler

• Alifatik Alkoller ve Mumlar

• Terpenler

• Steroidler

4. Diğer Sınıf Bileşiklere Bağlı Lipidler

• LİPOPROTEİNLER

• Proteolipidler

• Fosfatidopeptidler

• Lipo-amino Asitler

• Lipopolisakkaritler

4

LİPOPROTEİN= LİPİD + PROTEİN

Lipoproteinlerdeki majör lipid sınıflandırılması:

Triaçilgliserol (16%)

Fosfolipid (30%)

Kolesterol (14%)

Kolesterol esterleri (36%)

Serbest yağ asitleri (4%)

Trigliserid, fosfolipid, kolesterol ve kolesterol esterleri suda çözünmezler. Bu nedenle

sentezlendikleri dokudan ya depolanacakları hedef dokuya taşınmaları ya da tüketilmeleri

gerekir. Plazma lipoproteinleri kanda, özgül taşıyıcı lipoproteinlerin makro moleküler

kompleksleri ve apolipoproteinler şeklinde taşınırlar. Genel olarak, yapılarında lipoproteinlere

özgü proteinler olarak bilinen on değişik apoprotein bulunmaktadır.

Lipoproteinler, lipidleri plazmada taşırken çözünür tutmak ve kendi lipid içeriklerini

dokulara verebilmek için etkili bir mekanizma olarak çalışırlar. İnsanlarda dağıtım sistemi,

diğer hayvanlardan daha az gelişmiş olduğu için lipidlerin özellikle kolesterolün dokularda

yavaş yavaş biriktiği görülür. Bu lipid birikimi aterosklerozise neden olduğu için önemlidir.

Lipoprotein partikülleri küre şeklindedirler, eritrositlerden daha küçüktürler ve

elektron mikroskobu ile görülebilirler; suyu seven (hidrofilik) kısımları lipoproteinin dış

yüzeyini kaplarken, suyu sevmeyen (hidrofobik), yani yağlı kısımları onun iç kısmında

gömülüdürler. Bu yüzden plazma lipoproteinlerinin en dış tabakasında bulunan lipid türleri

polar lipitler olarak nitelendirilirler. Polar lipitler arasında başlıca sfingomiyelin türleri,

fosfolipitler ve kolesterol gelir, bu moleküllerin her birinin bir ucu sulu ortamda olmaya daha

müsaittir. Lipoproteinlerin ortasında ise başlıca, nötral lipitler olarak tabir edilen, kolesterol

esterleri ve trigliseritler bulunur.

5

Lipoproteinler, elektroforez, ultrasantrifüj, ultrafiltrasyon ve elektron mikroskobik

yöntemlerle birbirlerinden ayrılırlar.

Lipoproteinler, elektroforezdeki ayrılmalarına göre şilomikronlar (tok kişilerde

görülür), -lipoprotein (LDL), pre-lipoprotein (VLDL), -lipoprotein (HDL) şeklinde alt

gruplara ayrılırlar.

6

Ultrasantrifüjdeki yoğunluklarına göre lipoproteinler, şilomikronlar, VLDL, IDL,

LDL, HDL, Lp (a) şeklinde alt gruplara ayrılırlar.

7

Plazma lipoproteinleri içerdikleri protein [apoA, apoB, apoC, apoD, apoE, apo(a) vs.]

ve lipidlerin kompozisyonlarındaki farklılıklara göre dört ana sınıfa ayrılır. Bunlar;

Şilomikronlar, preBeta bandında yer alan çok düşük dansiteli lipoproteinler (VLDL), Beta

bandında yer alan düşük dansiteli lipoproteinler (LDL) ve Alfa bandında yer alan yüksek

dansiteli lipoproteinler (HDL)’dir. İlave olarak plazmada, VLDL’nin trigliseritlerini

kaybederek, LDL’ye dönüşümü sırasında oluşan ve bir geçiş formu olan ara dansiteli

lipoproteinler (IDL) mevcuttur.

Plazma Lipoproteinleri ve Metabolizmaları:

8

Lipidlerin sindirimi ve emiliminden sonra, ince bağırsak mukoza hücresinde 2-

monogliseridlerden ekzojen trigliseridler oluşur. Bu ekzojen trigliseridler, az miktarda

serbest kolesterol, kolesterol esteri ve fosfolipid ile bir araya gelirler, bir protein

tabakasıyla da kaplanarak suda çözünebilir ve transport edilebilir şilomikronları

oluştururlar. Şilomikronlar da lenf sistemi yoluyla dolaşıma katılırlar.

Lipidlerin emiliminden sonra duktus torasikusta süt beyazlığında şilus görülür. Şilusun

beyazlığı içerdiği şilomikronlardan ileri gelir. Beslenmeden sonra, emilen ve

lipoproteinler halinde kana karışan lipidler nedeniyle plazma da bulanık görülür ki bu

durum emilim lipemisi olarak tanımlanır. Emilim lipemisinin şiddeti ve plazmada

lipoproteinler halinde bulunan lipid miktarı, yağlı madde alınmasından 5-6 saat sonra

maksimum olur. Daha sonra yavaş yavaş azalır ve yemekten 8-10 saat sonra plazma

yeniden berrak görünümünü kazanır.

9

Şilomikronlar başlangıçta ApoB-48 ve ApoA içerir. Daha sonra dolaşım sürecinde HDL

ile etkileşme sonucunda ApoE ve lipoprotein lipazı aktive eden ApoC-II apolipoproteinleri

şilomikronlara katılır.

Şilomikronlar, aktive olan lipoprotein lipaz (LPL) etkisiyle trigliserid içeriğinin çoğunu

kaybederler ve daha küçük çaplı şilomikron kalıntılarına dönüşürler. Karaciğer

hücrelerindeki ApoE reseptörleri şilomikron kalıntılarını tanır. Bu reseptörlerin etkisiyle

şilomikron kalıntıları endositoz yoluyla karaciğer hücresi içine alınırlar ve orada yıkılırlar.

10

Karaciğerde şilomikron kalıntılarından VLDL’ler oluşur ve bunlar da dolaşıma verilirler.

Yakıt olarak hemen gerekenden daha fazla yağ asidi veya karbonhidrat bulunduğu

durumlarda, karaciğerde yağ asitlerinden veya karbonhidratlardan sentezlenen endojen

trigliseridlerden de VLDL yapılmakta ve kana verilmektedir.

ApoC-II, lipoprotein lipazı aktive ederek VLDL trigliseridlerinden serbest yağ asitlerinin

salıverilmesine neden olur. Böylece lipid içeriği gittikçe azalan VLDL’ler, yaklaşık olarak eşit

miktarlarda trigliserid ve kolesterol içeren ara dansiteli lipoprotein (IDL) ve daha sonra

düşük dansiteli lipoprotein (LDL) haline değiştirilirler. Lipoprotein lipaz (LPL)

vasıtasıyla şilomikronlardan ve VLDL’lerden salıverilen yağ asitleri, yağ doku hücrelerinde

trigliseridler (TG, triaçilgliserol) olarak depolanırlar.

IDL’ler ApoE reseptörleri tarafından LDL’ler ise LDL reseptörleri tarafından tanınarak

karaciğer hücreleri içine alınırlar. IDL’ler ve LDL’ler, karaciğer hücrelerinde hepatik lipaz

etkisiyle daha ileri yıkılırlar.

11

Apoproteinler lipitlerin suda çözünürlüklerini etkilerler. Lipitler de komşu polipeptit

zincirlerinin agregasyonunu önleyerek apoproteinlerin çözünürlüklerini artırırlar.

Apoproteinlerlipoprotein metabolizmasında genel olarak üç önemli fonksiyona

sahiptir.

Fosfolipitler ile reaksiyona girerek kolesterol esterlerinin ve trigliseritlerin eriyebilir

halde tutulmasına yardım ederler.

Kolesterol ve trigliseritlerin lesitin: kolesterol açiltransferaz (LCAT), lipoprotein lipaz

(LPL) ve hepatik lipaz gibi enzimler ile olan reaksiyonlarını düzenlerler.

Reseptörler için bir çeşit tanınma bölgeleri sağlarlar.

Eskiden apoproteinlerin sınıflandırılmasında karboksi terminal aminoasitlerine göre

yapılırken, günümüzde alfabetik terminoloji kullanılmaktadır (A, B, C gibi)

Apoprotein A (Apo A), HDL’in esas proteinidir. Diğer lipoproteinlere (özellikle

şilomikronlarda ana yüzey komponenti olarak) az oranlarda dağılmış durumdadır. HDL

partikülleri üzerindeki serbest kolesterolü esterleştiren LCAT’ı aktive eden Apo A-I, A sınıfı

apoproteinlerin en önemlilerindendir.

Apoprotein B (Apo B), B48 ve B100 olmak üzere iki alt sınıfı ayrılabilir.

Şilomikronlar, VLDL ve LDL’in katabolizmasında görevlidirler.

Apopoprotein C (Apo C), VLDL’in başlıca yapıtaşıdır. C sınıfındaki apoproteinler

aslında farklı lipoproteinler arasında alınıp verilen bir grup düşük molekül ağırlıklı

proteinlerdir. ApoC-II, LPL’ın kofaktörü olarak lipoprotein metabolizmasında çok önemli bir

rol oynamaktadır.

Apoprotein D (Apo D)’nin, transfer protein olarak görev yaptığı, lipoproteinler

arasında (özellikle VLDL’den HDL’e veya tersi) kolesterol ester ve trigliseritlerin taşınmasını

sağladığı tahmin edilmektedir.

Apoprotein E (Apo E), VLDL ve HDL’in önemli bileşenlerindendir. Apo E, hücrelerin

kolesterol ihtiyacının karşılanmasında görevlidir. Apo E ayrıca, Apo B48 ve Apo B100 içeren

lipoproteinlerin metabolizmasında da önemli rol oynamaktadır.

12

Apoproteinlerin sınıflandırılması

Lipoprotein Metabolizmasında Görev Alan Enzimler:

LPL, yağ ve kas hücrelerinde sentezlenir. Daha sonra yağ dokusu, akciğer ve

kaslardaki kapiller endoteliyal hücrelerin luminal yüzeyine yapışarak, şilomikron ve VLDL

trigliseridlerinin hidrolizinde rol oynar.

Hepatik trigliserid lipaz (HTGL), karaciğerde sentezlenir ve hepatik sinüzoidlerdeki

endoteliyal hücrelerin luminal yüzeyine bağlanır. HTGL, kısmi yıkıma uğrayan VLDL veya

IDL’den trigliseridlerin uzaklaştırılmasından sorumludur.

LCAT, plazmada lesitinden serbest kolesterole linoleatın transferine aracılık eder ve

bu kolesterol esterinin oluşumu ile sonuçlanır.

13

Kolesteril ester transfer protein (CETP), karaciğerde sentez edilerek HDL’nin

kolesteril esterlerinin, şilomikron veya VLDL’den trigliserid ile değişimine aracılık eder.

Lipoprotein Metabolizmasını Kontrol Eden Lipoprotein Reseptörleri :

LDL reseptör gen ailesi: LDL reseptörüne ilaveten, LRP, gp 330 reseptörü ve VLDL

reseptörü başta olmak üzere bu gen ailesinin yeni tanımlanmış birkaç üyesi daha vardır. Bu

reseptörler ortak yapısal motifler içermelerine rağmen farklı işlevler görürler.

LDL Reseptörü: 160 000 molekül ağırlığında glikoproteindir. Özellikle karaciğer

parankim hücreleri başta olmak üzere vücutta birçok hücrenin yüzeyinde bulunurlar. LDL,

şilomikron kalıntıları, VLDL, VLDL kalıntıları, IDL ve apo E-HDL gibi apo B ve apo E

içeren lipoproteinlerin alımında işlev görürüler. Tipik apo E içermeyen HDL (HDL’nin

çoğunluğu) LDL reseptörü ile etkileşmez. Hücreler çeşitli işlevleri için gereken kolesterolü

plazmadan LDL reseptörleri aracılığıyla bu lipoproteinlerin hücre içine alınmasıyla sağlarlar.

Hücre içine alınan lipoproteinler protein ve lipidlerin hidroliz edildiği lizozomlara taşınırlar.

Daha sonra reseptörler hücre yüzeyine dönerler. ApoB-100 ve apoE LDL reseptörü ile

etkileşir. Reseptör ve lipoprotein kompleksi hücre zarında bulunan kaplanmış çukur denen

özel bir alana lokalizer olur. ‘Kaplama’ klatrin denen özgün bir yapısal protein

kompleksinden oluşur. LDL reseptörünün 5 ayrı yapısal ve işlevsel bölgesi (ligand bağlayıcı

bölge, epidermal büyüme faktörü prekürsörü homolog bölgesi, O-bağlı şeker bölgesi,

membran kaplayıcı bölge, sitoplazmik bölge) vardır. Bu bölgelerdeki mutasyonlar ailesel

hiperkolesterolemi denen genetik bozukluğa neden olur.

LDL reseptör seviyesini kontrol eden ve strerol düzenleyici eleman bağlayıcı

proteinler (SREBP-1 ve SREBP-2) adı verilen iki birbirine ilişkili (% 50 oranında idantik)

transkripsiyon faktörü mevcuttur.

LDL Reseptör İlişkili Protein (LRP): Başlıca karaciğer parankim hücreleri, beyin

nöronları ve plesantanın sinsisyo-trofoblast hücrelerinde bulunur. Apo E’den zengin

şilomikron kalıntıları ve VLDL kalıntıları LRP’e bağlanarak hücre içine alınırlar. LRP ayrıca

LPL ve hepatik lipazla da etkileşime girer.

Gp 330: Majör Heymann Nefrit Antijeni olarak da bilinir. Başlıca böbrek proksimal

tübülleri ve beyin ependimal hücrelerinde yer alır. Karaciğerde bulunmaz. Apo E içeren

lipoproteinleri ve LDL’i bağlamasına rağmen lipid metabolizmasındaki rolü bilinmemektedir.

VLDL Reseptörü: ApoE içeren lipoproteinleri bağlar ve başlıca kas, yağ ve beyinde

bulunur. Sinir Sisteminde koroid pleksus ve bazı nöronlarda yer alır. Karaciğerde bulunmaz

ve lipoprotein metabolizmasındaki rolünün belirlenmesi gerekir.

Çöpçü (Scavenger) Reseptör: Asetil LDL reseptörü olarak da bilinir, kimyasal

olarak değişmiş LDL ile etkileşir, fakat doğal LDL ile etkileşmez. İki tipi olduğu

gösterilmiştir (tipI, II). Makrofajlar, karaciğer endotel hücreleri, arter duvarı düz kas

14

hücrelerinde bulunur. Okside, asetile, asetoasetilasyona veya malondialdehid ile modifiye

edilmiş LDL’nin alınmasına aracılık eder.

HDL Reseptörü : Kolesterol ile yüklenmiş birçok hücre özgün HDL bağlanması

gösterir ve birkaç farklı protein izole edilmiştir. Bununla beraber bu proteinlerin hiçbirisi

HDL reseptörü gibi gözükmemektedir.

15

Lipoproteinler içerdikleri lipid miktarına göre çoktan aza doğru:

Şilomikron VLDL IDL LDL HDL

Şilomikronlar: Lipoproteinler içinde dansite olarak en küçük, boyut olarak en büyük

ve en yaygın sınıfı oluştururlar. Plazmanın ultrasantrifüjünden sonra kolayca yüzerler.

Şilomikronların apoproteinleri apo B48, apo E ve apo C-ll içerir. Trigliseridlerce (%86)

zengin olan şilomikronlar ince barsak mukozasında üretilip lenf yoluyla kana geçerler. Apo

C-ll lipoprotein lipaz aktivitesine sahip olup adipoz doku, kalp, iskelet kası ve süt salgılayan

meme dokularında bu dokulara serbest yağ asitlerinin salgılanmasını sağlar. Şilomikronlar

diyetle alınan yağ asitlerini ya kullanılacakları dokulara ya da depolanacakları dokulara

(böbrek hariç) taşırlar.

VLDL: Trigliseridlerden meydana gelirler. Trigliseridler VLDL’lerin %55-56’sını

oluşturur. Karaciğerde üretilirler. Görevleri endojen olarak sentezlenen trigliseridlerin perifer

dokulara taşınmasıdır. Periferik dokularda LPL’ın etkisine maruz kalan VLDL’ler büyük

oranda trigliseritlerden arınır. VLDL’lerin boyutları küçülüp daha yoğun hale gelirler. Bu

arada VLDL’den HDL’e trigliserit, HDL’den VLDL’e kolesterol transferi olur. Böylece

VLDL trigliserit yönünden iyice fakirleşirken kolesterol esteri içeriğinde bir artma meydana

gelir. Çapı küçülen ve yoğunluğu artan VLDL dolaşımdaki LDL’in bir öncüsüdür.

Karaciğerin trigliserid sentezi ile VLDL salgılaması arasında dengesizlik olduğunda yağlı

karaciğer sendromu olur.

IDL: 1,006-1,019 g/ml dansiteye sahip olan IDL plazmada çok düşük

konsantrasyonlarda bulunur. Büyüklük ve içerik açısından VLDL ve IDL arasında yer alır.

16

Başlıca apoları apoB-100 ve E’dir. IDL, LDL öncüsüdür ve lipazların etkisiyle plazmada

oluşturulan VLDL katabolizması ürünlerini temsil eder. Aterojenik olduğuna inanılır.

LDL: Primer görevi kolesterolü karaciğerden periferik dokulara taşımaktır; total

plazma kolesterolünün yaklaşık % 70’i LDL’dedir. Plazmadaki LDL’in büyük çoğunluğunun

VLDL’in bir katabolizma ürünü olduğu düşünülmektedir. LDL yaklaşık % 75 lipid (% 35

kolesterol esteri, % 10 serbest kolesterol, % 10 trigliserid ve % 20 fosfolipid) ve % 25

proteinden oluşur. Apo B100 eser miktardaki apoE dışında gerçekte bu partiküllerde bulunan

yegâne proteindir. LDL -elektroforetik mobilite gösterir. Yaklaşık % 75 LDL alımı,

hepatositlerce sağlanır. Birçok diğer doku daha küçük miktarlarda LDL alırlar. Alımın

yaklaşık 2/3’ü LDL reseptörü aracılığıyla gerçekleştirilir, geri kalan ise iyi açıklanamamış

reseptör dışı yolla olur. LDL bilinenen aterojenik faktördür. Kandaki konsantrasyonunun

yükselmesi insanlarda aterosiklerozisin bir habercisi olarak kabuledilmektedir.

Ekstrahepatik doku hücrelerinde bulunan spesifik yüzey reseptörleri, ApoB-100’ü

tanıyarak LDL’lerin hücre içine alınmalarını sağlarlar. Karaciğer dışı doku hücrelerinde

LDL’ler yıkılır ve kolesterol veya bir kolesterol türevi oluşur. Düz kas hücrelerinde kolesterol

esterlerinin birikmesiyle arteriyel duvarlarda aterosklerotik plaklar gelişir. Ateroskleroz,

kanda yüksek kolesterol düzeylerine özellikle de yüksek LDL-C düzeyine bağlı olarak ortaya

çıkar. Serum LDL-kolesterol düzeyinin %130 mg’dan düşük olması aterosklerotik kalp

hastalığı için düşük riski, %130-160 mg arasında olması orta riski, %160 mg’dan yüksek

olması ise yüksek riski ifade eder.

Bütün hücreler yeniden (de novo) olarak kolesterol sentez edebilir. Bununla beraber,

LDL birçok hücrede kolesterol kaynağı olarak kullanılır. Karaciğer aldığı kolesterolü

membran biyosentezi için, VLDL biyosentezi için, safra asidi yapımı için kullanabilir.

Adrenal, ovaryum ve testisler hormon sentezinde, diğer dokular ise hücre tamiri ve

proliferasyonunda kullanırlar.

HDL: HDL’ler, lipoproteinler içerisinde yoğunluk olarak en fazla, çap olarak en

küçük olan (70-120 A°) partiküllerdir. Apo A-I ve Apo A-II HDL’deki ana apoproteinler

olup, bir HDL partikülünün %50’sini oluştururlar. HDL’in başlıca görevi kolesterolü periferal

hücrelerden karaciğere taşımaktır. HDL, dansiteleri dikkate alınarak HDL1(1.050-1.063 g/ml),

HDL2 (1,063-1.12g/ml) ve HDL3 (1.12-1.21 g/ml) olmak üzere üç gruba ayrılır. HDL grupları

içerisinde Apo E’yi yapısında bulunduran tek fraksiyon HDL1 olup yaklaşık total plazma Apo

E’sinin % 50’sine sahiptir.

LCAT, HDL’deki kolesterolü esterleştiren önemli bir enzimdir. HDL’in yapısındaki

Apo A-I, LCAT’ın kofaktörüdür. HDL3, serbest kolesterolün mükemmel alıcısıdır. Alınan ve

esterleştirilen serbest kolesterolün miktarı arttıkça partikülün boyutu büyür ve HDL2 meydana

gelir. Bazı hayvanlarda (fare, sıçan, köpek), daha az ölçüde olmak üzere insanlarda HDL2

kolesterol esterleri yönünden daha da zenginleşebilir ve aynı zamanda Apo E edinebilir. Bu

Apo E içeren partikül (HDL1) aslında HDL’in az bir miktarını oluşturur, fakat metabolik

olarak aktif bir alt sınıftır. HDL antiaterojenik bir lipoproteindir. HDL1 insanlarda kolesterol

17

esterlerinin karaciğere ulaştırılmasında kullanılan başlıca yol değildir. İnsanlar, maymunlar ve

tavşanlarda kolesterol VLDL ve LDL yoluyla plazmayı terk eder ve daha az HDL, bunun

yerine daha fazla LDL sentezlenmesinden dolayı bu türler, aterosiklerozise duyarlıdırlar.

Bunun yanında sıçan, fare, köpek başta olmak üzere genel olarak hayvanlar, HDL1

oluştururlar ve kolesterolü Apo E’nin aracılık ettiği yol ile doğrudan karaciğere götürebilirler.

Bu hayvanlarda LDL düzeyleri düşüktür, dolayısıyla aterosikleroz gelişimine karşı

dirençlidirler.

Dolaşım kanında bulunan kolesterolün miktarı, LDL ve HDL olarak hangi oranda

bulunacağına göre aterosiklerotik lezyonların oluşumunu etkiler. Kadınlarda erkeklere oranla

daha fazla HDL bulunur ve buna paralel olarak kadınlarda kalp hastalıkları daha az şekillenir.

Kanda kolesterol konsantrasyonu beslenme, stres ve endojen kolesterol sentez hızından

etkilenir.

Plazmada VLDL miktarı yüksek HDL çok düşükse aterosiklerozis çok kolay bir

şekilde meydana gelir. Bu durumda kolesterol ve kolesterol esterleri, kan damarlarının iç

yüzeyine toplanarak damarların daralmasına sebep olur. Kalp ve beyin damarlarının bu

şekilde daralması dolaşım bozukluğuna neden olarak enfarktüs gelişir.

Lipoproteinlerin Tayini:

Lipidlerin tayin edilmesinde şu prensipler geçerlidir.

1- Serumun organik çözücüyle ekstre edilmesi

2- Bu çözücünün uçurulması

3- Kuru maddenin tayin edilmesi

Örnek alım koşulları:

1- Kan mutlaka 10-12 saatlik açlıktan sonra alınmalıdır.

2- Venözstazdan kaçınılmalıdır.

3- Lipid düzeyini etkileyecek ilaçları kullanmamış olmalıdır.

4- Ateşli bir hastalık ve kronik enfeksiyonlardalipid analizine ara verilmelidir.

5- Serum alındıktan sonra lipoprotein analizi o gün yapılmayacak ise serum +40C en

fazla 24 saat bekletilebilir.

6- Analizi yapılacak numuneler asla dondurulmamalıdır. Donma işlemi lipoproteinlerin

yapısında değişikliğe neden olur.

18

Plazma lipidleri hedef değerleri

Total kolesterol <% 200 mg

Trigliserid <% 150 mg

HDL-Kolesterol > % 40 mg (kadın)

>%50 mg (erkek)

LDL-Kolesterol <% 130 mg

LP(a) <% 30 mg

TKol/HDL-Kol <3.5

TürkKalpDerneğininkabulettiğideğerler

Total kolesterol

(mg/dL)

LDL-kolesterol

(mg/dL)

Trigliserid

(mg/dL)

Optimum

<100

Normal <200 100-129 < 150

Sınırda yüksek 200-239 130-159 150-199

Yüksek ≥240 160-189 200-500

Çok yüksek

≥190 >500

Analizlerin sonuçları değerlendirilirken türler arasında az da olsa farklılıkların

olabileceği unutulmamalıdır. Hayvanlar ve insanlar arasında lipoproteinlerin metabolizması

açısından büyük farklılıklar olmamasına rağmen, değerler açısından bazı farklılıklar

olabilmektedir. Gerek laboratuar hayvanlarında ve gerekse evcil hayvanlarda plazma

lipoprotein değerleri insanlara göre daha düşüktür. Genellikle atlardaki VLDL

konsantrasyonları diğer türlerden daha fazladır. Sığırların kanında diğer türlere nazaran HDL

oranı daha yüksektir ve kandaki kolesterolün esas kaynağıdır. Yine sığırların trigliserit

değerleri de oldukça düşüktür. Laktasyondaki bir inek ile laktasyonda olmayan bir ineğin

plazmasındaki lipoprotein konsantrasyonları da oldukça farklıdır. Laktasyonda olmayan bir

ineğin total lipit değeri yaklaşık 150-400 mg/dl civarında iken, laktasyondaki bir ineğin

kanında sadece kolesterol değeri 500 mg/dl’yi geçebilmektedir. Kolesteroldeki bu artışın ana

kaynağı HDL’dir.

19

Kalitatif şilomikron testi: Hiperlipidemik bir köpekte kan salça kıvamındadır. Kan

santrifüj edildiğinde serum bulanık görünümdedir. Serum buzdolabında 1 gece

bekletildiğinde:

Yüzeyde krema kıvamındaki tabaka şilomikronların,

Bulanıklığın kalıcı olması VLDL’lerin varlığını işaret eder.

Ya da her ikisinin kombinasyonu olabilir.

HDL-Kolesterol tayini:

Serumdaki VLDL, LDL ve varsa şilomikronlar çöktürülür. Üstte kalan süpernatanda

kolesterol tayini yapılır. Bu kolesterol HDL-kolesteroldür.

VLDL-Kolesterol tayini:

VLDL, en iyi ultrasantrifüjle tayin edilir.

Aşağıdaki formülle de hesaplanabilir:

VLDL=Trigliserid/5

LDL-Kolesterol tayini:

LDL-kolesterol, hazır ticari kitlerle tayin edilir.

Serum trigliserid konsantrasyonunun 400 mg/dL’den düşük olduğu durumlarda

Friedewald formülüyle hesaplanabilir:

LDL-kolesterol=Total kolesterol-(TG/5)-(HDL-kolesterol)

Lipid Metabolizması Bozuklukları

Kan lipid düzeyi lipidemi veya lipemi tabirleriyle ifade edilir.Kan lipidlerinin

normal sınırlarda olmasına normolipidemi, normal sınırların üzerinde olmasına

hiperlipidemi, normal sınırların altında olmasına hipolipidemi denir.Lipid depo

hastalıklarına lipidoz, lipidlerin vücutta anormal dağılımına lipodistrofi denir.Mukolipidoz,

hem mukopolisakkaridoz hem de sfingolipidozda ortak olan nitelikleri bir araya getiren

hastalıklardır.

Hiperlipidemi:

Hiperlipidemi lipid metabolizmasının primer bozukluğu şeklinde veya sekonder

bozukluklara bağlı olarak görülebilmektedir.

İnsanlarda oldukça yaygın olan ve kalıtsal bir karakter gösteren primer bozukluklara

hayvanlarda pek rastlanmamaktadır.

Köpek ve kedilerde görülen idiopatik hiperşilomikronemi, minyatür Schnauzerlerde

görülen idiopatik hiperlipoproteineminin primer karakterli olup olmadığı açık değildir.

İdiopatik hiperşilomikronemide kedilerde hem kolesterol hem de trigliserit değerlerinde artış

20

görülürken, köpeklerde trigliserit değerinde belirgin bir artış olur. Bu hastalıkta İntravenöz

heparin injeksiyonunu takiben trigliserit değerlerinde düşme olmaz. Minyatür Schnauzerlerde

görülen idiopatik hiperlipoproteinemide trigliserit değerlerinde 100 katı aşan yükselmeler

görülür. Kolesteroldeki yükselmeler daha azdır. İdiopatik hiperşilomikronemiden farklı olarak

bu durumda, heparin enjeksiyonunu takiben trigliserit konsantrasyonlarında belirgin bir

düşme olur.

Primer hiperlipidemi: Genetik kaynaklı lipid bozukluklarıdır.

Fenotipik olarak sınıflandırılması Dr. Donald Fredericson tarafından belirlenen

kriterlere göre yapılır.

FredericksonHiperlipidemiSınıflandırması

Lipid çeşidine göre sınıflandırılması:

Hiperkolesterolemi

Hipertrigliseridemi

Karışık hiperlipidemi

Genetik sınıflandırması:

21

Tip I hiperlipoproteinemi: Lipoprotein lipaz eksikliğine bağlı olduğu kabul edilir.

Resesif kalıtılır. Nadir olarak ve 10 yaşından önce görülür. Serum koyu bulanıktır; bir gece

buzdolabında bekletildiğinde üstte kalın krema tabakası oluşur alt kısım berraktır. Özellikle

trigliserid yüksektir, kolesterol normal veya yüksek olabilir. Klinik olarak karın ağrısı ve

hepatosplenomegali vardır. Aterosikleroz riski düşüktür.

Tip IIa hiperlipoproteinemi: Lipoprotein yıkılımı azlığına bağlanmaktadır.

Dominant olarak kalıtılır. Nispeten nadir olarak ve çocuklukta görülür. Serum berraktır; bir

gece buzdolabında bekletildiğinde de berraktır. Trigliserid normaldir, kolesterol yükselmiştir

Klinik olarak ksantomlar saptanabilir. Aterosikleroz riski yüksektir.

Tip IIb hiperlipoproteinemi: Lipoprotein sentezi artışına bağlanmaktadır.

Dominant olarak kalıtılır. Tip IIa hiperlipoproteinemiden daha az olarak ve çocuklukta

görülür. Serum hafif bulanıktır; bir gece buzdolabında bekletildiğinde her tarafında yaygın

bulanıklık olur. Trigliserid ve kolesterol düzeyi artmıştır. Klinik olarak ksantomlar

saptanabilir. Aterosikleroz riski yüksektir.

Tip III hiperlipoproteinemi: Lipoprotein yıkılımı azalmasına bağlanmaktadır.

Dominant olarak kalıtılır. Tip IIb hiperlipoproteinemiden daha sık olarak ve 40-50 yaşlarında

görülür. Serum hafif bulanıktır; bir gece buzdolabında bekletildiğinde üstte krema tabakası ve

altta bulanıklığın durduğu görülür. Trigliserid ve kolesterol artmıştır. Klinik olarak

ksantomlar, karbonhidrat intoleransı, hiperürisemi saptanır. Ateroskleroz riski vardır.

Tip IV hiperlipoproteinemi: Lipoprotein sentezinde artma ve yıkılışında azalmaya

bağlanmaktadır. Dominant kalıtılır. Nispeten sık olarak ve erişkinlerde görülür. Serum

bulanıktır; bir gece buzdolabında bekletildiğinde üstte krema tabakası oluşmaz, fakat

bulanıklık kalır. Endojen trigliseridler artmıştır, kolesterol artmış veya normal olabilir. Klinik

olarak şişmanlık, karbonhidrat intoleransı, çoğu kez diyabetes mellitus, hiperürisemi saptanır.

Aterosikleroze predispozedirler.

Tip V hiperlipoproteinemi: Şilomikron yıkılımının azalması, VLDL sentezinin

artıp yıkılımının azalmasına bağlanmaktadır. Dominant kalıtılır. Sık olarak erişkinlerde

görülür. Serum bulanıktır; bir gece buzdolabında beklediğinde üstte ince bir krema tabakası

ve altta bulanıklık olur. Trigliserid düzeyi yüksektir, kolesterol düzeyi normal veya yüksek

olabilir. Klinik olarak şişmanlık, karın ağrısı, hepatosplenomegali, karbonhidrat intoleransı ve

sık olarak diyabetes mellitus, hiperürisemi vardır. Aterosikleroz riski düşüktür.

Sekonder hiperlipidemiler çeşitli nedenlerle ortaya çıkar.

-Obezitede Tip IV

-Aşırı alkol alımında Tip IV ve Tip V

-Diabetesmellitusta Tip IIb, Tip IV ve Tip V

-Hipotiroidide Tip IIa, Tip IIb ve Tip III

22

-Nefrotiksendromda Tip IIa, Tip IIb, Tip IV ve Tip V hiperlipoproteinemi

görülebilir.

İnsanlarda hem primer hem de sekonder bozukluklara sık rastlanabilirken, hayvanlarda

ise daha çok başka bir hastalığa bağlı sekonder lipit metabolizması bozuklukları

görülmektedir.

İnsanlarda ve küçük hayvanlarda şilomikron düzeylerindeki artışın en önemli

nedenlerinden biri ileri decedeki Diabetes mellitus vakalarıdır. Bu durumda alınan kan

örneğine bakıldığı zaman “domates çorbası” şeklinde olduğu görülür. Serum veya plazma

dolapta bekletildiğinde krema benzeri tabakanın altında VLDL düzeylerindeki bir artışa da

işaret eden opaklık görülür. Tip I (insüline bağlı) Diabetes mellitus’da, şilomikron ve VLDL

dolayısıyla trigliseritlerdeki artışın nedeni bu lipoproteinlerin katabolizmalarında görevli olan

LPL’ın sentezi ve aktivasyonunu artıran insülin yokluğu ve karaciğere lipolizis nedeniyle

artan serbest yağ asiti akışıdır. Tip II (insülin rezistans) Diabetes mellitus’da ise

trigliseritlerdeki artış, VLDL’in hepatik üretiminden kaynaklanır.

Trigliserit düzeylerindeki artışın önemli nedenlerinden biri de hipotiroidizmdir. Bu

hastalıkta lipitlerin katabolizması sentezinden daha fazla azalır. Plazma trigliserit düzeyindeki

artışın diğer nedenleri arasında akut pankreatitis, hiperadrenokortizm (Cushing Sendromu),

kolestazis, nefrotik sendrom, açlık, ağır egzersiz ve yağlı bir diyet sayılabilir. Cushing

sendromunda trigliserit düzeylerindeki artışın nedeni, karaciğerde VLDL sekresyonunun

artması, LPL aktivitesinin azalmasıdır. Aynı durum dışarıdan glikokortikoit verilmesiyle de

sağlanabilir. Kolestazis trigliserit konsantrasyonlarında geçici artışa neden olur. Açlık

hiperlipemisi başlıca Ponilerde ve bazen atlarda oluşur. Yağlı karaciğer ve bulanık bir serum

ile karakterizedir.

Şiddetli travma katekolaminlerin etkisi altında lipolizisi artırır, bu da kanda serbest

yağ asitlerinde dolayısıyla VLDL fraksiyonunda bir artışa neden olabilir. Yanık, üremi,

miyokardiyal infarktüs, sepsis gibi olaylar da trigliserit düzeylerinde yükselişe yol açabilir.

Hipolipidemi:

Hipobetalipoproteinemi: LDL kolesterol düzeyinde azalma ( normalin % 10-50’si

kadar) vardır. Hastaların çok önemli şikayetleri yoktur. Genellikle belirti vermez, tedavi

gerektirmez.

Abetalipoproteinemi: LDL kolesterolü yoktur. Şilomikronlar oluşmaz, VLDL sentezi

de hemen hemen tamamen bozulmuştur. Plazmada sadece -lipoproteinler (HDL) vardır.

Yağların ve yağda çözünen vitaminlerin absorpsiyonu bozulur. Anormal bağırsak hareketleri,

yağlı dışkı, çift yüzeyli eritrositler vardır. Retinitis pigmentosa nedeniyle körlük oluşabilir.

Fazla miktarda E ve A vitaminin alınması bu hastalığı tedavi etmemesine ragmen sinir sistemi

üzerine olabilecek etkileri azaltabilir.

Tangier hastalığı (analfalipoproteinemi): HDL kolesterol hemen hemen hiç yoktur.

Anormal sinir fonksiyonlarına, lenf nodüllerinde, bademciklerde, karaciğer ve dalakta

23

büyümeye neden olur. Kolesterol bademciklerde birikir ve bademcikler turuncu bir hal alır.

Bu hastalarda erken kronik kalp hastalığı (KKH) veya ailelerinde KKH geçmişi

bulunmamaktadır.

Lesitin kolesterol açil transferaz (LCAT) yetmezliği: İskandinavya ülkelerinde

görülen kalıtsal bir hastalıktır. LCAT eksikliği olan hastalarda kolesterol esterleri oluşamaz.

HDL-kolesterol düzeyleri çok düşüktür. Hemolitik anemi ve böbrek yetersizliği (proteinüri)

vardır. Korneada opasite görülür.

Hipotrigliseridemi Meydana Getiren Durumlar: Sığırlarda lipoprotein

metabolizması ile ilgili bozukluğa yol açan önemli bir hastalık yağlı karaciğerdir. Adipoz

dokudaki artan lipolizis kanda serbest yağ asitleri konsantrasyonunu fazla miktarda artırır.

Kandaki serbest yağ asitleri düzeyindeki artış karaciğerde artan trigliserit sentezine yol açar.

Bir süre sonra karaciğerin trigliserit sentez hızı VLDL sentezleyip dolaşıma salma hızını aşar

ve karaciğerde yağlanma şekillenir. Sonuçta dolaşımda hem VLDL düzeylerinde ve hem de

buna bağlı olarak LDL düzeylerinde düşme meydana gelir. Kandaki trigliserit oranı 5

mg/dl’nin altına inebilir. Ayrıca yüksek süt verimli sütçü ineklerde meydana gelen yağlı

karaciğer, ketozis ve abomazumun sola deplasmanı gibi problemlerle de ilişkili

olabilmektedir. Bu hastalıklarda da trigliserit ve total kolesterol değerlerinde bir düşme

meydana gelir. Yine yağlı karaciğer gelişen ineklerde retensiyo sekundinarum problemlerinin

görülme sıklığının daha fazla olduğu ve retensiyo sekundinarum gelişen ineklerde kandaki

VLDL, LDL ve HDL’deki azalmayı gösteren Apo A-I ve Apo B oranlarında azalma meydana

geldiği bildirilmiştir. HDL’in yapısında bulunan ve kandaki Apo A-I ve VLDL – LDL

yapısında bulunan Apo B sığırlardaki başlıca iki ana apoprotein olup, çoğu zaman VLDL,

LDL ve HDL yerine bunların düzeylerine bakılması yeterli bilgi verir.

İneklerde ketozis, koyunlarda gebelik toksemisinde hipotrigliseridemi ile beraber

serbest yağ asitleri konsantrasyonunda artış görülür. Köpek ve kedilerde hipotrigliserideminin

herhangi bir hastalıkla açık bir ilişkisi yoktur. Ancak hipertiroidizm ve bazı malabsorbtif

protein kaybına neden olan enteropatilerde görülebilir.

24

KAYNAKLAR

1) http://acikders.ankara.edu.tr/pluginfile.php/1026/mod_resource/content/1/8.%20Lipid-

metabol.pdf

2) http://www.lipidcenter.com/pdf/Lipid_and_Lipoprotein_Biochemistry.pdf

3) DELİBAŞ N., TAHAN V. Lipoprotein metabolizması ve ateroskleroz ile ilişkisi. SDÜ

Tıp Fakültesi Dergisi. 1995; 2 (2): 39-44

4) https://www.peprotech.com/Lists/PTPublications/INC%20Lipo%20%20%20Apoprotei

n%20FOCUS.pdf

5) http://slideplayer.biz.tr/slide/3269529/

6) http://www.mustafaaltinisik.org.uk/89-1-08.pdf

7) http://www.mustafaaltinisik.org.uk/89-1-18.pdf

8) ÇEKMEN MB., TÜRKÖZ Y., TURGUT M., GÖZÜKARA EM. Lipoprotein (a) genel

bir bakış ve çeşitli hastalıklarla ilişkisi. Turgut Özal Tıp Merkezi Dergisi. 4 (4): 1997

9) http://aves.istanbul.edu.tr/ImageOfByte.aspx?Resim=8&SSNO=17&USER=688

10) YALÇIN A., ÇETİN M. Plazma Lipoproteinleri ve Klinik Önemi. J Fac Vet Med. 20

(2001): 123-129

11) http://cw.taylorandfrancis.com/resources/9781444144147/sample-material/Chapter-13-

Plasma-lipids-and-lipoproteins.pdf

12) https://www.tamu.edu/faculty/bmiles/lectures/Lipid%20Transport.pdf

13) http://eczacilik.anadolu.edu.tr/bolumsayfalari/belgeler/lipidler-

2013_20131111033914.ppt

14) http://biyokimya.uludag.edu.tr/lipoprotein%20metabolizma%20bozukluklari.ppt

15) http://www.srmuniv.ac.in/sites/default/files/files/LIPOPROTEINMETABOLISM.pdf

16) http://www.gastrohep.com/ebooks/rodes/Rodes_2_3_2.pdf

17) http://www.uthsc.edu/endocrinology/documents/understanding-lipoproteins.pdf

18) BAYŞU SÖZBİLİR N., BAYŞU N. Biyokimya. Öncü Basımevi. İstanbul, 2008. 131-

145-147.

19) ASI T. Tablolarla Biyokimya Cilt 1. Tayf Ofset. 1996. 129-132

20) ASI T. Tablolarla Biyokimya Cilt 2. Tayf Ofset. 1999. 175-178

21) KARAGÜL H., ALTINTAŞ A., FİDANCI UR., SEL T. Klinik Biyokimya. Medisan

Yayınevi. Ankara. 2000. 176-182

22) NELSON DL., COX MM. Çev. Edi. ELÇİN YM. Lehninger Biyokimyanın İlkeleri.

Palme Yayıncılık. 5. Baskıdan Çeviri. Ankara. 2016. 838-844