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ARTHUR KENNEDY LEITE ROCHA

TIAGO OLÍMPIO DOS SANTOS LIMA

ANÁLISE DE MIALGIA E ARTRALGIA EM PACIENTES USUÁRIOS DE

ESTATINAS

TERESINA-PI

2018

1

ARTHUR KENNEDY LEITE ROCHA

TIAGO OLÍMPIO DOS SANTOS LIMA

ANÁLISE DA MIALGIA E ARTRALGIA EM PACIENTES USUÁRIOS DE

ESTATINAS

Pesquisa apresentada ao Curso de Medicina do

Centro Universitário UNINOVAFAPI, como

Trabalho de Conclusão de Curso, para a obtenção

do grau em Medicina.

Orientador: Prof. Dr. Gerardo Vasconcelos

Mesquita

TERESINA-PI

2018

2

R672a Rocha, Arthur Kennedy Leite. Analise de mialgia e artralgia em pacientes usuários de

estatinas/ Arthur Kennedy Leite Rocha; Tiago Olimpio dos Santos

Lima. – Teresina: Uninovafapi, 2018.

Orientador (a): Prof. Dr. Gerardo Vasconcelos Mesquita; Centro

Universitário UNINOVAFAPI, 2018.

21. p.; il. 23cm.

Monografia (Graduação em Medicina) – Centro Universitário UNINOVAFAPI, Teresina, 2018.

1. Estatinas. 2. Dor. 3. Mialgia. I.Título. II. Lima, Tiago Olimpio dos Santos. III. Mesquita, Gerardo Vasconcelos.

CDD 616.742

3

4

ANÁLISE DA MIALGIA E ARTRALGIA EM PACIENTES USUÁRIOS DE

ESTATINAS

ANALYSIS OF MYALGIA AND ARTHRALGIA IN PATIENTS WITH STATINS

ANÁLISIS DE LA MIALGIA Y ARTRALGIA EN PACIENTES USUARIOS DE

ESTATINAS

Arthur Kennedy Leite Rocha1 Gerardo Vasconcelos Mesquita2 Tiago Olímpio dos Santos

Lima3

Resumo

As dislipidemias são caracterizadas por distúrbios no metabolismo dos lipídeos e as estatinas

são a classe de medicamentos mais efetiva para o tratamento de alterações lipídicas. Objetivou-

se analisar e quantificar a dor articular e a mialgia em pacientes usuários de estatinas. Trata-se

de um estudo observacional, transversal , retrospectivo com abordagem quantitativa, o qual foi

desenvolvido no Centro Integrado de Saúde – CIS, com uma amostra constituída por 100

pacientes, que foram entrevistados por um questionário semiestuturado e a avaliação do nível

da dor foi mensurada pela escala visual analógica da dor – EVA. Os resultados revelaram que

a dor esteve presente em 19% dos pacientes, dos quais 15% sentiam de forma moderada, 2%

leve e 2% de forma intensa. Essa dor esteve presente, principalmente no sexo masculino e em

pessoas com menos de 60 anos e com maior frequência nos membros superiores e inferiores.

Portanto, a presença de dor deve servir de alerta para que o médico responsável pelo tratamento

realize investigação para identificar se o uso de estatinas pode estar relacionado, uma vez que

os resultados deste estudo demonstram que o uso do sinvastatina por tempo prolongado

evidenciou mialgias.

Palavras-Chave: Estatinas. Dor. Mialgia.

ABSTRACT

Dyslipidemias are characterized by disturbances in lipid metabolism and statins are the most

effective class of drugs for the treatment of lipid abnormalities. The aim of this study was to

analyze and quantify joint pain and myalgia in patients with statins.

It is an observational, cross-sectional, retrospective study with a quantitative approach, which

_________________

1Graduando do curso de Medicina do Centro Universitário UNINOVAFAPI.

2- Médico. Mestre e Doutor em Cirurgia, pela Universidade Federal de Pernambuco.

3-Graduando do curso de Medicina do Centro Universitário UNINOVAFAPI.

5

was developed at the Integrated Health Center - CIS, with a sample consisting of 100 patients,

who were interviewed by a semi-anesthetic questionnaire and the evaluation of the pain level

was measured by analogical pain scale - EVA. The results revealed that pain was present in

19% of the patients, of whom 15% felt moderate, 2% mild and 2% intense. This pain was

present, mainly in the male sex and in people under 60 years old and more frequently in the

upper and lower limbs. Therefore, the presence of pain should alert the treating physician to

investigate whether the use of statins may be related, since the results of this study demonstrate

that long-term use of simvastatin has shown myalgias.

Keywords: Statins. Ache. Myalgia.

RESUMEN

Las dislipidemias se caracterizan por disturbios en el metabolismo de los lípidos y las estatinas

son la clase de medicamentos más efectiva para el tratamiento de alteraciones lipídicas. Se

objetivó analizar y cuantificar el dolor articular y la mialgia en pacientes usuarios de estatinas.

Se trata de un estúdio observacional , transversal, retrospectivo, con abordaje cuantitativo, el

cual fue desarrollado en el Centro Integrado de Salud - CIS, con una muestra constituida por

100 pacientes, que fueron entrevistados por un cuestionario semestral y la evaluación del nivel

del dolor se midió por la escala visual analógica del dolor - EVA. Los resultados revelaron que

el dolor estuvo presente en el 19% de los pacientes, de los cuales el 15% se sentía de forma

moderada, 2% leve y 2% de forma intensa. Este dolor estuvo presente, principalmente en el

sexo masculino y en personas con menos de 60 años y con mayor frecuencia en los miembros

superiores e inferiores. Por lo tanto, la presencia de dolor debe servir de alerta para que el

médico responsable del tratamiento realice investigación para identificar si el uso de estatinas

puede estar relacionado, ya que los resultados de este estudio demuestran que el uso de la

simvastatina por tiempo prolongado evidenció mialgias.

Palabras Clave: Estatinas. Dolor. Mialgia.

1 Introdução

As dislipidemias são caracterizadas por distúrbios no metabolismo de lipídeos, mais

especificamente por alterações quantitativas de suas concentrações sanguíneas, como aumento

nos triglicerídeos (TG), no colesterol total (CT), ácidos graxos livres (AGL), e Lipoproteína de

Baixa Densidade (LDL-c), bem como redução na Lipoproteína de Alta Densidade (HDL-c).

(SOCIEDADE BRASILEIRA DE CARDIOLOGIA, 2017). Reconhecida como um dos mais

significantes fatores de risco cardiovasculares, a dislipidemia isoladamente é responsável pelo

desenvolvimento de 56% das doenças cardíacas, 18% dos casos de infarto, e está ainda

associada a um terço dos casos de mortalidade no mundo (WHO, 2012).

Nesta perceptiva, as estatinas são as medicações de primeira escolha para a prevenção

e tratamento de doenças cardiovasculares (FERNANDEZ et al., 2011). Os inibidores da enzima

3-Hidroxi-3-Metil Coenzima A (HMG-CoAR) também conhecidas como estatinas são a classe

6

de medicamentos mais efetiva para o tratamento de alterações lipídicas (MORAES, 2012). São

exemplos destas medicações a Sinvastatina, a Pravastatina, Rosuvastatina, Fluvastatina,

Atorvastatina dentre outras (SOCIEDADE BRASILEIRA DE CARDIOLOGIA, 2017).

Estes medicamentos agem inibindo a atividade da HMG-CoAR não permitindo a

formação de mevalonato, o que acarreta a redução na síntese de colesterol. Diversos

mecanismos foram identificados para justificar os sinais e sintomas relacionados à atividade

miotóxica da estatina, como alterações na excitabilidade da membrana, função mitocondrial,

depleção de ubiquinona, alterações da homeostase do Cálcio e hipovitaminose D. A incidência

de miotoxicidade induzida por estatina é apresentada entre 7 a 29% dos usuários (MORAES,

2012).

A mialgia causada pela estatina tem como sintomas a sensação de cansaço ou câimbras

principalmente em membros inferiores. Desta maneira, altas concentrações de estatinas nos

miócitos podem ocorrer sempre que a atividade dos transportadores de membrana de influxo

do fígado ou enzimas metabolizadoras de drogas e de transportadores do efluxo hepático

muscular estejam reduzidos, contribuindo para amplificação do dano em nível de organelas

celulares como a mitocôndria, em nível de membrana celular juntamente com a produção

ineficiente de adenosina trifosfato. Estes efeitos ajudariam a ativar a morte celular programada

ou apoptose, a proteólise e a remodelação muscular (SOUICH et al., 2017).

Segundo Parker et al. (2013), a identificação da real incidência das alterações

musculares pelo uso de estatinas pode ser considerada praticamente impossível, uma vez que

tais problemas geralmente não são avaliados em ensaios clínicos financiados por indústrias

farmacêuticas. De fato, estudos retrospectivos em registros médicos têm indicado que lesões e

dores musculoesqueléticas são mais comuns entre usuários de estatinas comparados aos seus

pares não usuários, sendo elevada a quantidade de relatos associados à estatina como suspeita

primária (HOFFMAN et al., 2012; MANSI et al., 2013).

O uso de instrumentos subjetivos para análise da dor são apetrechos simples e de fácil

uso para estratificar qualitativamente as sensações álgicas em diversos pacientes. Seu uso

permite identificar clinicamente a presença da dor articular e muscular. Um destes instrumentos

para mensurar a dor é a Escala Visual Analógica (EVA), que é constituída por uma linha de 10

cm que tem em geral como extremos as frases “ausência de dor” e “dor insuportável”. Por ser

um instrumento unidimensional pede-se para que o paciente avalie e marque na linha a dor

presente naquele momento (MARTINEZ et al., 2011).

Nesta perspectiva, o interesse em desenvolver o estudo surgiu após estágio em um

ambulatório da rede pública de saúde onde a prescrição de estatinas é frequente para o

7

tratamento de dislipidemias e o retorno destes pacientes com queixas álgicas após o uso dessas

medicações estava acontecendo de forma regular, o que despertou a curiosidade em se estudar

a correlação entre a presença de dores musculares e articulares e o uso de estatinas. Assim,

considera-se o estudo relevante porque possibilitou essa correlação que, por sua vez, pode

contribuir para alertar os cuidados médicos na prescrição das estatinas, uma vez que é pretensão

publicar os dados deste estudo em periódicos nacionais.

Por tanto, o objetivo principal da pesquisa foi analisar e quantificar a dor articular e a

mialgia em pacientes usuários de estatinas, e como objetivos específicos: correlacionar a dor

articular e a mialgia com o uso da estatina e comparar a distribuição segundo sexo, idade e o

tempo de uso das diferentes intensidades de dor aferidas pelo uso da escala visual analógica da

dor – EVA.

2 Material e Método

Trata-se de um estudo observacional, transversal, retrospectivo com abordagem

quantitativa, o qual foi desenvolvido no Centro Integrado de Saúde – CIS, clínica-escola do

Centro Universitário UNINOVAFAPI nos ambulatórios de Cardiologia e Endocrinologia.

O estudo teve início após o projeto de pesquisa ter sido submetido à Plataforma Brasil,

avaliado e aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Centro Universitário

UNINOVAFAPI, de acordo com a Resolução 466/2012 do Conselho Nacional de Saúde, que

rege as teses operacionais e éticas dos trabalhos científicos que envolvem seres humanos, que

gerou o seguinte número de protocolo: 79244817.4.0000.5210 (ANEXO A). Além disso, o

local de pesquisas também liberou a coleta de dados e todos (ANEXO B) os pacientes que

aceitaram participar do estudo assinaram o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido.

A população do estudo foram pacientes usuários de estatinas atendidas no CIS nos

referidos ambulatórios, os quais foram selecionados por meio dos seguintes critérios de

inclusão: ser usuário de estatinas por mais de 1 ano, apresentar concomitantemente dor articular

ou mialgia, ter mais de 18 anos de idade e ter aceitado participar do estudo. Desta maneira,

foram excluídos aqueles que não respondiam aos critérios de inclusão e também pacientes que

faziam uso irregular de estatinas.

Para dimensionar o tamanho da amostra (n), levou-se em consideração o estudo de

Guyton (2006), que preconiza como parâmetro usuários de estatinas que apresentem mialgia

considerada de 7% dos pacientes, com uma margem de erro de 5% (E) e um nível de confiança

de 95% (z = 1,96). Estes números foram apresentados pela fórmula a seguir:

8

𝑛 =𝑍2.𝑃 .𝑄

E² = 1,962.

0,07 .0.93

0,05² = 100.

Desta maneira, foram selecionados 100 pacientes para ser entrevistados por meio de um

instrumento de coleta de dados com questões objetivas relacionadas ao uso de estatinas e a

presença de dor articular e mialgia. Também possuía informações sobre o gênero e idade

(APÊNDICE A). Para qualificar e quantificar a dor foi aplicada a EVA (ANEXO B). A coleta

dos dados foi realizada diariamente, pelos pesquisadores, em uma sala reservada no CIS, entre

os meses de dezembro de 2017 a fevereiro de 2018. Os dados coletados foram inicialmente

registrados em uma planilha do EXCEL para posteriormente ser exportada para o programa

IBM SPSS Statistics®, versão 20.0, que realizou o processamento dos mesmos.

A análise estatística foi descritiva e inferencial. A parte descritiva usou os resultados

das contagens absolutas e relativas percentagens das variáveis qualitativas e as estatísticas de

posição (média) e de variabilidade (desvio padrão) para a escala visual analógica da dor. Os

resultados da escala foram submetidos ao teste de normalidade – teste de KOLMOGOROV-

SMINOV. Em qualquer que seja o tipo de teste, o nível de significância será de 5% (P < 0,05).

Os resultados foram expostos em tabelas e gráficos.

3 Resultados e Discussão

Esta seção ocupa-se em apresentar os dados referentes aos 100 pacientes entrevistados

que realizaram acompanhamento no CIS da UNINOVAFAPI.

Por meio da aplicação da EVA foi possível demonstrar que a dor esteve presente em

19% dos pacientes e 81% não apresentaram dor estando em uso de estatina. Destes pacientes

que sentiam dor, 15% sentiam de forma moderada, 2% leve e 2% apresentava de forma intensa.

Taylor e colaboradores (2015), para identificar o nível da dor entre os pacientes que

usavam estatinas, utilizaram o Inventário Breve de Dor (IBD) e também demonstraram níveis

moderados entre os pacientes avaliados.

Blaier e colaboradores (2011) demonstraram que, para a maioria dos pacientes com

toxicidade muscular induzida por estatinas, a terapia com estatinas pode ser continuada com

segurança e eficácia. Nos casos de níveis assintomáticos de CK <3–5, limite superior do normal

(LSN), o tratamento com estatina não deve ser interrompido. Quando os níveis de CK> 3–5

LSN ou quando várias reações adversas musculares sintomáticas estão presentes, a reinserção

das estatinas, após um período de recuperação, deve ser individualizada por uma dose baixa de

9

uma estatina potente ou por uma estatina menos potente. Uma medicação adicional é

aconselhada se os níveis alvo não forem atingidos.

Em outro estudo com 7.924 pacientes tratados com doses elevadas de estatinas, foi

possível identificar resultados diferentes, pois 11% desenvolveram sintomas musculares, 4%

tinham sintomas graves suficientes para interferir nas atividades diárias, e 0,4% foram

efetivamente confinados a uma cama com os seus sintomas (BRUCKERT et al., 2005). É

importante esclarecer que não foi intenção do estudo identificar o grau de incapacidade em

decorrência das dores musculares devido ao uso de estatinas e sim o nível em relação a EVA,

os quais mostraram-se em nível moderado.

Bonfim et al. (2013), ao avaliar os prontuários de 65 mulheres em uma Unidade Básica

de Saúde de São Paulo, detectaram que queixas osteomusculares foram observadas em mais de

30% das pacientes, sendo as musculares mais frequentes que as articulares. No efeito das

estatinas na função do músculo esquelético uma pesquisa com 420 pacientes demonstrou

queixas em 9,4% dos indivíduos tratados com atorvastatina de dose elevada (80 mg/d)

(PARKER et al., 2013). Já Taylor et al. (2015) identificaram resultados similares, isto é, dos

120 pacientes avaliados, que faziam uso de sinvastatina, 35,8% apresentaram mialgias após o

uso prolongado de estatinas.

Pesquisas indicam que os desconfortos mais comuns relacionados ao uso de estatinas se

apresentam como dores, câimbras e/ou rigidez muscular, além da redução da força, problemas

estes que interferem negativamente na realização das atividades diárias (BONFIM, 2013;

GLEUCK et al., 2009). Sobre estes dados, Thompson et al. (2006) ressaltam que o auto-relato

de dor pelo paciente deve ser levado em consideração tanto quanto os valores de enzima creatina

quinase (CK), sendo que ambas as situações devem ser consideradas indicativos de lesão

muscular por estatinas.

Fazendo a correlação entre o uso de estatinas, a presença de dor e o gênero por meio do

teste de KOLMOGOROV-SMINOV, foi possível identificar que não houve significância entre

as variáveis (P=0,179). Dos pacientes que apresentaram dor, o sexo masculino representou

31,25% dos casos e o sexo feminino 16,67%, conforme demonstra o gráfico 1.

10

Smiderle et al. (2014) identificaram resultados diferentes ao avaliar 495 sujeitos, pois a

mialgia ocorreu mais frequentemente em mulheres (55,9%). A Sociedade Brasileira de

Cardiologia (2017) explica que a resposta aos medicamentos pode variar em decorrência do

dimorfismo sexual. Variações na farmacocinética e farmacodinâmica entre os sexos contribuem

para diferenças interindividuais na eficácia e toxicidade das drogas. Além disso, fatores

hormonais endógenos diferem entre homens e mulheres, e os efeitos e quantidade dos

hormônios mudam com a idade.

O gráfico 2 demonstra que, por meio do teste de KOLMOGOROV-SMINOV, não

houve significância entre as variáveis (P=0,306). Dos pacientes que apresentaram dor aqueles

com menos de 60 anos representaram 24,44% e aqueles maiores de 60 anos, 14,55% dos casos.

Gráfico 1: Correlação da presença de dor entre os pacientes usuários de

estatinas do CIS da UNINOVAFAPI e o gênero. Teresina(PI), 2017/2018.

11

Estes dados diferem dos evidenciados no estudo de Smiderli et al. (2014), onde os

indivíduos maiores que 60 anos representam 56% daqueles que tinham dores musculares

relacionadas ao uso de estatinas. No entanto, Blaier et al. (2011) demonstraram que 52% dos

pacientes avaliados possuíam menos de 60 anos de idade. É evidente que, com o avançar da

idade, a predisposição para algumas enfermidades aumenta, porém a amostra estudada difere

do que é mencionado na maioria das literaturas sobre essa temática (BONFIM et al., 2013;

GLEUC et al., 2009; TAYLOR et al., 2015).

A tabela 1 demonstra que dos 70 pacientes que usaram a sinvastatina de 1 a 5 anos, 58

(82,86%) não tiveram dor e 12 (17,44%) apresentaram dores. Entre aqueles que usaram por um

tempo de 6 a 11 anos, 13 (72,22%) não tiveram dor e 5 (27,78%) tiveram dor. Aplicando o teste

de Qui-quadrado de Pearson, foi possível identificar que não houve significância entre as

variáveis (P=0,430).

Gráfico 2: Correlação da presença de dor entre os pacientes usuários de

estatinas do CIS da UNINOVAFAPI e a faixa etária. Teresina(PI), 2017/2018.

12

Tabela 1: Tempo de uso e presença de dor entre usuários de sinvastatina. Teresina (PI),

2018

Dor após uso da medicação

Sim Não Total

Nº % Nº % Nº %

Tempo de uso

1 a 5 12 17,14 58 82,86 70 100,00

6 a 11 5 27,78 13 72,22 18 100,00

12 ou mais 2 33,33 4 66,67 6 100,00

Total 19 20,21 75 79,79 94 100,00

Fonte: Pesquisa direta

* P = 0,430

Bonfim et al. (2013) verificaram que grande parte das queixas osteomusculares durante

o período de tratamento com estatinas ocorreram preferencialmente naqueles com tempo de um

a cinco anos. Já Coulson (2011) identificou que as dores ocorreram principalmente em pacientes

após 5 anos de uso.

A tabela 2 demonstra que os locais de dor com maior percentual de média dos pacientes

que fazem uso de estatinas são: membros superiores, membros inferiores e coluna

respectivamente e a única medicação utilizada da família das estatinas foi a sinvastatina.

Tabela 2: Local da dor entre quem usa sinvastatina. Teresina (PI), 2018

Nº %

Parte do corpo onde ocorre

a dor

Nenhuma 69 73,40

Membros Superiores 22 23,41

Membros Inferiores 2 2,13

Coluna Vertebral 1 1,06

Total 94 100,00

Fonte: Pesquisa direta

Bonfim et al. (2013) identificaram resultados diferentes em relação às regiões onde

ocorreram as dores dos pacientes em uso de estatinas, pois nas alterações musculares, verificou-

se que o local mais frequente da queixa eram os membros inferiores, ao passo que a maioria

das articulares foram associadas aos dedos das mãos.

Apesar de outras medicações da classe de estatinas, a população estudada que sentiu

dor só utilizou a sinvastatina, medicamento fornecido pelo Sistema Único de Saúde (SUS).

Segundo o Ministério da Saúde, no Brasil, este fármaco é distribuído gratuitamente pelo sistema

público de saúde e, por esta razão, é o mais utilizado.

13

Mansi et al. (2011) destacam três diferentes razões que podem influenciar a aderência e

o uso dos pacientes ao tratamento com estatinas: i) fatores dos pacientes, como condição

socioeconômica, comorbidades e efeitos colaterais; ii) fatores médicos, como a aderência do

profissional à aplicação das recomendações de diretrizes e interações com os pacientes; e, iii)

razões do sistema de saúde relacionados às questões de custo do medicamento e de acesso ao

tratamento.

Como conduta terapêutica, pesquisas indicam que a interrupção da terapia com estatinas

e a observância melhora potencial são as condutas ideais até o momento e a chave do

diagnóstico das mialgias induzidas por estatinas, após a exclusão de causas bem estabelecidas.

Coulson, (2011), após suspender o uso de estatinas, prescreveu ezetimiba 10 mg/dia ou niacina

2g diários, o que pode ser considerada uma opção terapêutica para a hipercolesterolemia.

Portanto, existe uma clara necessidade de caracterizar os fatores de risco e apresentação

clínica de leve a moderada para os efeitos colaterais musculares das estatinas na prática geral,

de modo que os pacientes em risco de sintomas musculares possam ter uma supervisão médica

ao receber estatina como tratamento.

4 Conclusão

Por meio do levantamento deste estudo, foi possível alcançar os objetivos propostos e

identificar que a dor esteve presente em 19% dos pacientes e 81% não apresentaram dor mesmo

estando em uso de estatina. De acordo com o resultado da EVA, essa dor, na maioria dos

pacientes, foi considerada moderada e ocorreu principalmente no sexo masculino e em pessoas

com menos de 60 anos. Além disso, os locais de dor com maior percentual de média dos

pacientes que fazem uso de estatinas são membros superiores, membros inferiores e coluna

vertebral respectivamente.

Como limitação do estudo não foi possível assegurar com mais fidedignidade se a dor

estava realmente ligada ao uso de estatina, porque não foram realizados exames laboratoriais

nos pacientes avaliados, tais como enzima creatina quinase (CK). Todavia, a presença de dor

deve servir de alerta para que o médico responsável pelo tratamento realize investigação para

identificar essa associação, uma vez que os resultados deste estudo demonstram que o uso do

sinvastatina por mais de 1 ano evidenciou mialgias.

14

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16

APÊNDICE A: FORMULÁRIO PARA COLETA DE DADOS

Teresina, ___ de _________ de ______ Formulário nº_______

DADOS DO PARTICIPANTE

1. Idade:_____

2. Sexo:

( ) Masculino ( ) Feminino

3. Dia da Semana em que foi realizado a entrevista :

( ) Segunda ( ) Terça

( ) Quarta ( ) Quinta

( ) Sexta ( ) Sábado

( ) Domingo

4. Turno em que foi realizado a entrevista:

( ) Manhã( ) Tarde( ) Noite

5. Faz uso de estatina há quanto tempo?

6. Você seguramente apresentou dor articular ou nos músculos após o uso da

medicação?

7. Qual o nome da medicação das quais você faz uso?

8. Em qual parte do corpo você sente dor?

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ANEXO A: TERMO DE APROVAÇÃO DO CEP

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ANEXO B: TERMO DE LIBERAÇÃO DA INSTITUIÇÃO

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ANEXO C: ESCALA VISUAL ANALÓGICA DA DOR (EVA)

Fonte: Google imagens, domínio público.