Upload
others
View
9
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
ANNALES
ACADEMIAE MEDICAE
GEDANENSIS
TOM XLII
2 0 1 2
SUPLEMENT 5
GDA�SKI UNIWERSYTET MEDYCZNY
Jolanta Wierzba
Analiza kliniczna fenotypu i poradnictwo
genetyczne w zespole Cornelii de Lange
Clinical phenotype analysis and genetic counseling
in Cornelia de Lange Syndrome
Rozprawa habilitacyjna
Zakład Piel�gniarstwa Ogólnego GUMed
p.o. kierownika: dr med. Andrzej Chamienia
GDA�SK 2012
Wydano za zgod�Senackiej Komisji Wydawnictw Gda�skiego Uniwersytetu Medycznego
REDAKTOR NACZELNY EDITOR-IN-CHIEF
Marek Grzybiak
HONOROWY REDAKTOR NACZELNY HONORARY EDITOR-IN-CHIEF
Stefan Raszeja
KOMITET REDAKCYJNY EDITORIAL BOARD
z-ca redaktora naczelnego – Adam Szarszewski
sekretarz redakcji – Włodzimierz Kuta
redaktor techniczny – Tadeusz Skowyra
Tomasz B�czek, Zdzisław Bereznowski, Anna Grygorowicz, Andrzej Hellmann,
Zbigniew Kmie�, Dariusz Kozłowski, Jerzy Kuczkowski, Krzysztof Narkiewicz,
Michał Obuchowski, Julian �wierczy�ski, Aleksandra �urowska
ADRES REDAKCJI ADDRESS OF EDITORIAL OFFICE
Annales Academiae Medicae Gedanensis
Zakład Anatomii Klinicznej
Gda�skiego Uniwersytetu Medycznego
ul. D�binki 1, 80-211 Gda�sk, Poland
e-mail: [email protected]
Artykuły opublikowane w Annales Academiae Medicae Gedanensis
s� zamieszczane w bazie EMBASE Articles published in Annales Academiae Medicae Gedanensis are covered
by the Excerpta Medica database (EMBASE)
PL ISSN 0303–4135
Gda�ski Uniwersytet Medyczny
Serdecznie dzi�kuj� Moim Nauczycielom
Profesorom Wacławie Celi�skiej i Annie Balcerskiej
Składam podzi�kowanie Profesor El�biecie Adamkiewicz-
Dro�y�skiej oraz wszystkim Kolegom z Gda�skiego Uniwersytetu
Medycznego, z którymi mam zaszczyt pracowa� na rzecz pacjen-
tów z zespołem Cornelii de Lange. Serdecznie dzi�kuj� Kolegom
Genetykom Klinicznym ze wszystkich o�rodków w Polsce, współ-
pracuj�cych ze mn� na wielu etapach diagnozowania i terapii.
W sposób szczególny za� dzi�kuj� Rodzicom Pacjentów z zespo-
łem Cornelii de Lange, bez których przenosz�cej góry miło�ci do
swoich dzieci moje �ycie byłoby inne.
Praca dedykowana jest
Mojej Rodzinie
i Panu Wiesławowi Wnukowi – Prezesowi CdLS-Polska
SPIS TRE�CI
Wykaz skrótów i symboli u�ytych w pracy ..................................................................... 9�1. WSTP ...................................................................................................................... 11�
1.1. Zespół Cornelii de Lange (CdLS) ..................................................................... 11�1.1.1. Wprowadzenie .......................................................................................... 11�1.1.2. Epidemiologia ........................................................................................... 12�1.1.3. Etiopatogeneza .......................................................................................... 13�1.1.4. Dziedziczenie ............................................................................................ 18�1.1.5. Fenotyp CdLS. Kryteria rozpoznawania klasycznej i łagodnej postaci .... 19�1.1.6. Korelacja genotyp-fenotyp ........................................................................ 22�
2. CEL PRACY .............................................................................................................. 26�3. MATERIAŁ i METODY ........................................................................................... 27�
3.1. Kryteria doboru badanej grupy .......................................................................... 27�3.2. Metody analizy klinicznej ................................................................................. 28�
3.2.1. Wywiad ..................................................................................................... 28�3.2.2. Badania przedmiotowe.............................................................................. 28�3.2.3. Badanie antropometryczne z uwzgl�dnieniem zmienno�ci wiekowej ...... 29�3.2.4. Diagnostyka przewodu pokarmowego ...................................................... 29�3.2.5. Ocena układu kostnego ............................................................................. 29�3.2.6. Badanie kardiologiczne ............................................................................. 30�3.2.7. Diagnostyka nefrologiczna i urologiczna.................................................. 30�3.2.8. Badanie endokrynologiczne i ginekologiczne .......................................... 30�3.2.9. Badania hematologiczne ........................................................................... 30�3.2.10. Badanie audiologiczne ............................................................................ 30�3.2.11. Badanie okulistyczne .............................................................................. 30�3.2.12. Badanie neurologiczne ............................................................................ 31�3.2.13. Ocena rozwoju oraz profilu zachowa� .................................................... 31�3.2.14. Klasyfikacja fenotypu ............................................................................. 31�3.2.15. Miejsce wykonywania bada� klinicznych .............................................. 31�
3.3. Diagnostyka cytogenetyczna i molekularna ...................................................... 32�3.3.1. Analiza cytogenetyczna ............................................................................ 32�3.3.2. Badania mutacji i polimorfizmów genu NIPBL i SMC1 .......................... 32�3.3.3. Badania MLPA i Array CGH ................................................................... 33�3.3.4. Laboratoria wykonuj�ce badania genetyczne ........................................... 33�
3.4. Analiza kliniczna uwzgl�dniaj�ca korelacje genotyp-fenotyp .......................... 34�3.5. Metody analizy statystycznej............................................................................. 34�
4. WYNIKI BADA ..................................................................................................... 36�4.1. Analiza kliniczna fenotypu z uwzgl�dnieniem wieku oraz podziału na posta�
klasyczn� i łagodn� ........................................................................................... 36�4.1.1. Okres prenatalny i perinatalny .................................................................. 36�
4.2. Zmienno�� fenotypowa zale�na od okresów rozwoju somatycznego............... 45�4.2.1. Analiza rozwoju somatycznego w oparciu o siatki percentylowe............. 45�4.2.2. Ocena zmienno�ci fenotypu w poszczególnych grupach wiekowych
z uwzgl�dnieniem okresu dojrzewania i dorosło�ci ................................. 45�4.2.3. Ocena rozwoju psychomotorycznego i osi�ganie poszczególnych
umiej�tno�ci ............................................................................................. 46�
4.3. Wady rozwojowe i układowe zaburzenia czynno�ciowe ................................... 47�4.3.1. Zaburzenia gastroenterologiczne .............................................................. 47�4.3.2. Wady układu kostnego .............................................................................. 48�4.3.3. Wady układu sercowo-naczyniowego ...................................................... 49�4.3.4. Wady układu moczowo-płciowego ........................................................... 50�4.3.5. Zaburzenia endokrynologiczne ................................................................. 50�4.3.6. Zaburzenia hematologiczne i immunologiczne ........................................ 51�4.3.7. Niedosłuch i głuchota ............................................................................... 52�4.3.8. Wady narz�du wzroku .............................................................................. 52�
4.4. Zaburzenia neurologiczne i fenotyp zachowa� ................................................. 53�4.4.1. Zaburzenia neurologiczne ......................................................................... 53�4.4.2. Zaburzenia rozwoju i fenotyp zachowa� .................................................. 53�
4.5. Czynniki prognostyczne .................................................................................... 54�4.6. Analiza zgonów ................................................................................................. 55�4.7. Wyniki bada� cytogenetycznych i molekularnych ............................................ 56�
4.7.1. Analiza cytogenetyczna ............................................................................ 56�4.7.2. Analiza molekularna – mutacje punktowe genu NIPBL i SMC1 ............. 56�4.7.3. Rearan�acje genomowe ............................................................................ 57�
4.8. Analiza kliniczna uwzgl�dniaj�ca korelacje genotyp-fenotyp .......................... 60�4.9. Fenotyp klasyczny i łagodny ............................................................................. 71�4.10. Szczególne warianty fenotypu CdLS............................................................... 76�
4.10.1. Współistnienie aberracji chromosomowej i mutacji genu NIPBL .......... 76�4.10.2. Rearan�acje genomowe .......................................................................... 78�
5. DYSKUSJA ............................................................................................................... 80�5.1. Okres pre- i perinatalny ..................................................................................... 81�5.2. Fenotyp .............................................................................................................. 84�5.3. Rozwój psychoruchowy i osi�ganie umiej�tno�ci ............................................. 86�5.4. Zaburzenia budowy i funkcjonowania przewodu pokarmowego ...................... 87�5.5. Wady narz�dowe ............................................................................................... 89�5.6. Zaburzenia słuchu i mowy ................................................................................. 92�5.7. Zaburzenia układu nerwowego .......................................................................... 94�5.8. Fenotyp behawioralny ....................................................................................... 94�5.9. Zgony ................................................................................................................ 95�5.10. Okres dojrzewania i dorosło�ci........................................................................ 96�5.11. Fenotyp łagodny .............................................................................................. 98�5.12. Korelacja genotyp-fenotyp .............................................................................. 99�5.13. Mutacje ciche ................................................................................................ 107�5.14. Szczególne warianty fenotypu CdLS............................................................. 108�5.15. Rearan�acje genomowe ................................................................................. 108�5.16. Rekomendacje ............................................................................................... 112�
6. WNIOSKI ................................................................................................................ 119�7. PI�MIENNICTWO .................................................................................................. 120�8. STRESZCZENIE ..................................................................................................... 135�9. SUMMARY ............................................................................................................. 137�10. ANEKS .................................................................................................................. 139�
10.1. Tabele kliniczne............................................................................................. 139�10.2. Stowarzyszenie Cornelia de Lange – Polska i jego rola w zainicjowaniu
kompleksowych ogólnopolskich bada� osób z CdLS ..................................... 171�
9
��������������� ��������������������
ABR – Auditory Brain Responce
ACGH – Array Comparative Genom Hybrydisation / porównawcza analiza genomowa
oparta na na mikromacierzach
AI – Aortal Insufficiency / niedomykalno�� zastawki aortalnej
ATRX – Alpha Thalasemia/X Dependent Mental Retardation / alfa talasemia z upo�le-
dzeniem umysłowym
AS – Aortal Stenosis / zw��enie aorty
ASD – Atrial Septal Defect/otwór mi�dzyprzedsionkowy
AVC – Atrio Ventricular Canal /wspólny kanał przedsionkowo-komorowy
dB – decybele
CTCF – Binding Transcriptional Insulator Protein / białko uczestnicz�ce w procesie
transkrypcji
DHPLC – Denaturing High Performance Liquid Chromatograph / denaturacyjna wyso-
kosprawno�ciowa chromatografia cieczowa
EKG – Badanie elektrokardiograficzne
EEG – Badanie elektroencefalografia
EUROCAT – European Surveillance of Congenital Anomalies / Europejski Rejestr
Wad Rozwojowych
FAS – Fetal Alcohol Syndrome / płodowy zespół alkoholowy
FoA – Forman Ovale / otwór owalny
FT3 – Free Triiodothyreoin / wolna trójjodotyronina
FT4 – Free Thyroxin / wolna tyroksyna
GER – Gastroesophageal Reflux / refluks �oł�dkowo- przełykowy
GUMed – Gda�ski Uniwersytet Medyczny
HbA1C – Glycated Hemoglobin / hemoglobina glikowana
HEAT – Huntington Elongation Factor / domena zło�ona z wielokrotnych powtórze�aminokwasów, prawdopodobne miejsce interakcji z innymi białkami
kb – kilobase
LOVD – Leiden Open Variation Database
M+ – pacjenci z mutacj� NIPBL
M- – pacjenci bez mutacji NIPBL
MI – Mitral Insufficiency / Niedomykalno�� zastawki mitralnej
MLPA – Multiple Ligation Dependent Probe Amplification / ligazozale�na reakcja
ła�cuchowa polimerazy
NLS – Nucleus Localisation Signal / Domena odpowiedzialna za transport przez błon�j�drow�
NT – Nucheal transluminescency / przezierno�� karkowa
OUN – o�rodkowy układ nerwowy
p – ramiona krótkie chromosomu
pac – pacjenci
PAPP-A – Pregnancy Associated Plasma Protein A
PCR – Polymerase Chain Reaction / ła�cuchowa reakcja polimerazy
PDA – Persistent Ductus Arteriosus / przetrwały przewód t�tniczy
PRWWR – Polski Rejestr Wrodzonych Wad Rozwojowych
PS – Pulmonar Stenosis / zw��enie t�tnicy płucnej
10 Jolanta Wierzba
q – ramiona długie chromosomu
r� – rok �ycia
TI – Tricuspid Insufficiency / niedomykalno�� zastawki aortalnej
tyg – tygodnie
USG – badanie ultrasonograficzne
TSH – Thyreostatin Hormone / hormon tyreotropowy
WWS – wrodzone wady serca
������������CTCF – gen koduj�cy białko CTCF
DDX11 – gen koduj�cy zale�n� od ATP helikaz� RNA DDX11
HDAC8 – gen koduj�cy deacetylaz� histonow� 8MAU 2 – gen koduj�cy białko MAU2 (hSCC4)
NIPBL – gen koduj�cy białko delangin�NUP – gen koduj�cy nukleoporyn�PDS5 – gen koduj�cy białko PDS5
RAD21 – gen koduj�cy białko RAD 21
SMC – Structural Maintance of Chromosomes / rodzina genów koduj�cych białka kom-
pleksu odpowiedzialnego za integracj� chromosomów
������ �������F – frameshift
N – nonsense
M – missense
IF – in frame
SS – splice site
S – silent
11
������ !��
�����"���#�$��������%��&�����'$%&�(��
�������������� ����
W ci�gu ostatnich dziesi�cioleci dokonał si� znacz�cy post�p w zakresie diagnostyki
cytogenetycznej i molekularnej chorób uwarunkowanych genetycznie [5]. Jego efektem
było udowodnienie etiopatogenezy wielu rzadkich zespołów, których fenotypy znane
były dot�d jedynie ze szczegółowych opisów klinicznych. Mo�liwe stało si� udzielanie
wiarygodnej porady genetycznej, proponowanie diagnostyki prenatalnej, a w wielu
przypadkach prognozowanie przebiegu choroby dziedzicznej. Lista rzadkich chorób
uwarunkowanych genetycznie jest niezwykle bogata i poszerza si� co roku. Przyjmuje
si�, �e aktualnie zidentyfikowano ponad 12 000 odr�bnych jednostek chorobowych uwa-
runkowanych genetycznie (OMIN, Orphanet). Znaczna ich cz��� ma zło�ony obraz
kliniczny, z zaburzeniami strukturalnymi obejmuj�cymi wiele narz�dów i metabolicz-
nymi, co implikuje zło�ony profil zaburze� czynno�ciowych organizmu. Pomimo post�-pu wiedzy o istocie poszczególnych rzadkich chorób uwarunkowanych genetycznie,
stosowanie celowanej i skutecznej terapii w tej grupie chorób nadal nale�y do rzadko�ci.
Oczekiwanym rezultatem jest zatem nie tyle wyleczenie chorego, ale przedłu�enie dłu-
go�ci i maksymalna poprawa komfortu jego �ycia (compliance) [41, 123, 173]. Unika-
towe zestawienie cech dysmorficznych, wad rozwojowych, zaburze� rozwoju i specy-
ficznych zachowa� u ka�dego chorego zmusza do indywidualizacji metod post�powania.
Konieczna jest wielodyscyplinarna współpraca lekarzy medycyny, psychologów i reha-
bilitantów oraz dostosowanie systemu edukacji na wszystkich poziomach. Niezb�dny
jest odpowiedni system opieki socjalnej i pomocy rodzinie chorego.
Modelowym przykładem rzadkiej choroby uwarunkowanej genetycznie o zło�onym
obrazie klinicznym jest wyst�puj�cy z cz�sto�ci� 1:10000–1:30000 [7, 11, 82, 93, 118]
zespół Cornelii de Lange (CdLS), który zaliczany jest do genetycznie uwarunkowanych
kohezynopatii.
Zespół Cornelii de Lange (Cornelia de Lange syndrome, CdLS; Brachmann-de
Lange syndrome, OMIM122470, 300590 610759) został opisany po raz pierwszy w roku
1849 przez Vrolika [202], natomiast jego szczegółowy obraz kliniczny został scharakte-
ryzowany w roku 1916 przez Brachmanna [21] oraz w roku 1933 przez de Lange [38]
(st�d wynika u�ywanie zamiennie nazwy: Brachmann-de Lange i Cornelia de Lange).
Jak zauwa�yli Choo i Bianchi [34] „raz widziany przypadek CdLS jest nie do zapomnie-
nia”. Charakterystyczny fenotyp postaci klasycznej zespołu sprawia, �e rozpoznanie w
wi�kszo�ci przypadków jest stawiane wkrótce po urodzeniu. Składaj� si� na niego: pre- i
postnatalna mikrosomia z proporcjonalnym małogłowiem, nadmierne, ciemne owłosie-
nie głowy oraz tułowia, zro�ni�te ze sob� brwi (synophrys), długie g�ste rz�sy, nisko
osadzone uszy, cofni�ta i mała �uchwa, wady ko�czyn, przede wszystkim górnych. Po-
nadto cz�sto stwierdza si� wady: serca, układu moczowo-płciowego, narz�du wzroku,
anatomiczne i funkcjonalne zaburzenia przewodu pokarmowego i niedosłuch [1, 21, 34,
38, 40, 79, 80, 93, 115, 144, 145, 156]. Typowa jest niepełnosprawno�� intelektualna z
brakiem rozwoju lub jej niedorozwojem i zaburzeniami zachowania z agresj�, autoagre-
sj� i zachowaniami autystycznymi [8, 9, 14, 16, 20, 142]. Scharakteryzowano równie�posta� łagodn� (mild), w której cechy dysmorfii s� mniej wyra�one, wady narz�dowe
12 Jolanta Wierzba
wyst�puj� rzadziej, czemu towarzyszy upo�ledzenie umysłowe lekkiego lub umiarkowa-
nego stopnia [1, 82, 127, 186, 199]. Do roku 2004 rozpoznanie zespołu opierało si�wył�cznie na obrazie klinicznym, którego oceny była w znacznej mierze oparta na kryte-
riach subiektywnych. Zrównowa�ona translokacja t(5; 13)(p13.1;q12.1) de novo u osoby
z fenotypem CdLS stała si� podstaw� do szczegółowej diagnostyki molekularnej tego
regionu, co w rezultacie doprowadziło w roku 2004 do znalezienia przez dwa niezale�ne
zespoły:Tonkin i wsp. [196] oraz Krantza i wsp. [99] mutacji w genie NIPBL, którego
produkt białkowy stanowi składow� kompleksu kohezyny.
W ostatnich latach dowiedziono, �e białka kompleksu kohezyny odgrywaj� kluczo-
w� rol� w prawidłowej segregacji chromosomów przy podziale komórkowym, wpływaj�na napraw� uszkodze� DNA w odpowiedzi na czynniki uszkadzaj�ce, a tak�e na regula-
cj� transkrypcji i ekspresji genów [108, 109, 125, 131, 136, 219]. Tym samym wpływaj�bezpo�rednio na pre- i postnatalny rozwój organizmów oraz proces starzenia. Udowod-
niono, �e genetycznie uwarunkowane zaburzenia funkcji kompleksu kohezyny powoduj�tak�e inne choroby przebiegaj�ce z upo�ledzeniem umysłowym i wadami wielonarz�-dowymi, nierzadko zagra�aj�ce �yciu (w tym zespół Robertsa, ATRX, Warsaw Breaking
Syndrome [183, 200, 201]. Mutacje genu NIPBL stwierdzono u 25–60% pacjentów z
fenotypem CdLS [16, 17, 59, 154, 186, 214]. Kolejne badania ujawniły niejednorodne
pod wzgl�dem molekularnym podło�e tego zespołu. Udowodniono zwi�zek fenotypu
CdLS z mutacjami nast�pnych genów kompleksu kohezyny: SMC1A (Xp11), SMC3
(10q25) i HDAC8 (Xq13) [36, 37, 132]. Prowadzone s� równie� badania nad zwi�zkiem
fenotypu CdLS z obecno�ci� mutacji w innych genach kompleksu kohezyny – m.in.
PDS5A (4p14) [23, 107] oraz CTCF (16q22) [55, 141]. Opisano równie� osoby z feno-
typem CdLS, u których wyst�powały ró�ne konstytucyjne aberracje chromosomowe [2,
12, 39, 119], przy czym w cz��ci przypadków aberracje obejmowały fragmenty chromo-
somów zawieraj�ce geny zaanga�owane w budow� kompleksu kohezyny. Niezwykła
jest ró�norodno�� fenotypowa zespołu, nawet kiedy mutacje dotycz� tego samego funk-
cjonalnego fragmentu genu. Sugerowana jest zatem znacznie bardziej zło�ona hetero-
genno�� zespołu z udziałem nie tylko czynników genetycznych, ale tak�e uwarunkowa�epigenetycznych i �rodowiskowych [89, 109].
��������������������
Analizuj�c dot�d publikowane dane szacowana cz�sto�� wyst�powania CdLS wyno-
siła 1:10000 do 1:50000 [7, 12, 80, 82, 118, 185]. Potwierdzenie molekularne rozpozna-
nia klinicznego było mo�liwe od roku 2004 [36, 37, 99, 132, 196], nadal jednak w
znacznym odsetku mimo ewidentnego obrazu klinicznego wyniki bada� molekularnych i
cytogenetycznych s� negatywne, co uniemo�liwia weryfikacj� zespołu. Zró�nicowanie
danych epidemiologicznych wynika ze znacznej zmienno�ci obrazu klinicznego, szcze-
gólnie dotyczy to postaci łagodnej zespołu. Zale�y tak�e od poziomu wiedzy o sympto-
matologii zespołu w ró�nych krajach, tak�e w Polsce. Działaj�ca od 2002 roku niezale�-na organizacja społeczna – Stowarzyszenie Cornelia de Lange – Polska w okresie kilku
lat zintegrowała społeczno�� rodziców i opiekunów osób z tym zespołem i nawi�zała
współprac� z licznymi o�rodkami medycznymi (patrz rozdział 2.1). W rezultacie, zareje-
strowana cz�sto�� wyst�powania CdLS w Polsce zbli�yła si� do danych referencyjnych.
Cz�sto�� zarejestrowanych w rejestrze Stowarzyszenia przypadków zgłosze� CdLS w
Wst�p 13
latach 2007–2011 w stosunku do liczby �ywych urodze� w tym okresie wynosiła ona
1,9/100 000, co odpowiada proporcji 1:52000 �ywych urodze�, przy czym rozpoznawa-
no głównie posta� klasyczn� zespołu. Jednak szacuj�c zarejestrowana liczb� �yj�cych
osób z CdLS na podstawie zgłosze� do Stowarzyszenia (około 165 osób) i nast�pnej
weryfikacji rozpozna� w Polsce do liczby mieszka�ców kraju (38 milionów) otrzymu-
jemy przybli�on� warto�� 0,39 na 100 000 co wydaje si� w zasadniczy sposób warto�ci�zani�on�. Prawdopodobnie znaczna dysproporcja danych wynika z kilku powodów:
braku wiarygodnych potwierdze�, niskiej rozpoznawalno�ci zespołu poza okresem no-
worodkowym oraz u dorosłych i wysokiej �miertelno�ci w latach przed 2000 rokiem.
Najstarszy polski pacjent z CdLS zgłoszony do Stowarzyszenia ma obecnie 36 lat.
���������������� ����
W roku 2004 wyniki bada� dwóch niezale�nych angielskich i ameryka�skich grup
naukowców kierowanych przez E. Tonkin i wsp. oraz I. Krantza i wsp. [99, 196] udo-
wodniły zwi�zek mutacji genu NIPBL z fenotypem CdLS. NIPBL nale�y do genów
koduj�cych białka systemu kohezyn. Kompleks kohezyny jest wysoce konserwatywn�pier�cieniow� struktur� otaczaj�c� chromatyn�. Składa si� z czterech podjednostek,
buduj�cych rdze� pier�cienia: SMC1, SMC3, RAD21, SA1, 2 (STAG 1,2) oraz białek
regulatorowych, m.in.: NIPBL, MAU2, EFO1 i EFO2 (ESCO1 i 2), PDS5A/B, WAPAL
(WAPL) [27, 72, 135]. Badania molekularne wykazały, �e białka kompleksu kohezyny
s� odpowiedzialne mi�dzy innymi za prawidłow� segregacj� chromosomów poprzez
wpływ na spójno�� chromatyd siostrzanych do momentu ich podziału [72]. Odgrywaj�tak�e rol� w stabilizacji DNA w odpowiedzi na czynniki uszkadzaj�ce, a tak�e stanowi�składow� systemu reguluj�cego proces transkrypcji. Wywieraj� równie� wpływ na eks-
presj� genów w okresie interfazy [37, 42, 54, 55, 70, 99, 107, 121, 125, 136, 161, 192,
196], prawdopodobnie z zachowaniem specyficzno�ci tkankowej [180]. Jak dot�d, poza
NIPBL poznano około 20 genów zaanga�owanych w powstawanie białek systemu kohe-
zyny. Udowodniono zale�no�ci mi�dzy fenotypem CdLS a mutacjami genów SMC1A
[132], SMC3 [36] i HDAC8 [37]. Zaawansowane s� prace nad wyja�nieniem udziału
kolejnych genów z tej grupy w patogenezie zespołu.
Geny koduj�ce białka kompleksu kohezyny s� zlokalizowane w ró�nych chromo-
somach. Udowodniono, �e ich mutacje odpowiadaj� za szereg zespołów genetycznych o
ci��kim przebiegu: m.in. zespół Robertsa (gen ESCO2) (OMIM 268300) [42, 60, 183,
200, 201], tzw. Warsaw breakage syndrome (gen DDX11) (OMIM 601150) [200] oraz
alfa-talasemii przebiegaj�cej z upo�ledzeniem umysłowym – ATRX syndrome (gen
ATRX)(OMIM 301040) [58, 162]. W powy�szych zespołach udowodniono, �e komórki
pacjentów wykazuj� defekt kohezji [56, 58, 200]. Defekt kompleksu kohezyny skutkuj�-cy zaburzeniem spójno�ci chromatyd siostrzanych wykazano tak�e w niektórych nowo-
tworach [6, 58, 108, 162]. Coraz cz��ciej w odniesieniu do tej grupy schorze� u�ywa si�okre�lenia: kohezynopatie.
14 Jolanta Wierzba
NIPBL
Gen NIPBL, ludzki homolog genu Scc2 u dro�d�y Saccharomyces cerevisiae oraz
genu Nipped B u Drosophila melanogaster jest zlokalizowany w ramionach krótkich
chromosomu 5p13.2.
Ryc. 1. Diagram chromosomu 5 i lokalizacja genu NIPBL [222].
Fig. 1. Chromosome 10 scheme and NIPBL localization [222].
Liczne dane wskazuj�, �e mutacje tego genu s� odpowiedzialne za 25–60% przy-
padków CdLS (18, 37, 59, 93, 101, 154, 186, 214). NIPBL nale�y do genów o znacznych
rozmiarach (>130 kb) i zawiera 47 eksonów, w tym z 46 eksonów koduj�cych (2–47).
Produkty genu NIPBL, białka o nazwie delangina A i delangina B, zawieraj�ce odpo-
wiednio 2804 i 2697 aminokwasów, s� ludzkimi homologami białka Scc 2 zawartego w
dro�d�ach Sacharomyces cervisiae oraz białka NIPBL muszki owocowej (Drosophila
melanogaster).
W prowadzonych badaniach komórek w stadium embriogenezy wykazano wysok�ekspresj� transkryptu NIPBL w: zawi�zkach ko�ci łokciowych, ko�ciach dłoni i nad-
garstka, w ko�ciach mózgo- i twarzoczaszki, w tym w kostnym regionie aparatu słucho-
wego, jak równie� w kanale kr�gowym. Ponadto ekspresj� transkryptu NIPBL udoku-
mentowano w: rozwijaj�cym si� sercu (w elementach buduj�cych przedsionki i komory,
ale nie we wsierdziu) przełyku, tchawicy, oskrzelach, nerkach oraz w�trobie i grasicy.
Nie stwierdzono natomiast jego ekspresji w rozwijaj�cym si� mózgu i płucach [89, 99,
108, 126, 133, 196]. U osób dorosłych stwierdzono ekspresj� genu NIPBL w tkankach
układu mi��niowo-szkieletowego, sercu, nerkach i w�trobie [89, 133]. W ostatnich la-
tach, opracowano zwierz�ce modele do�wiadczalne, w których skonfrontowano charak-
terystyczne wady rozwojowe płodów mysich z cechami obrazu klinicznego osób z
CdLS, a. wyniki obserwacji ujawniły znaczn� zbie�no�� obserwowanych zaburze�. Kawauchi i wsp. [89] wykazali, �e heterozygotyczne NIPBL płody mysie, z 25–30%
obni�eniem poziomu transkryptu NIPBL w okresie rozwoju wykazywały: mikrosomi�, zmiany budowy twarzoczaszki, anomalie ko�czyn, upo�ledzenie słuchu i wady serca (w
50% ASD). Z kolei, w do�wiadczeniach z heterozygotycznymi płodami prze�roczystej
ryby tropikalnej – danio pr�gowatego (Danio rerio), znanej pod angielsk� nazwa zebra-
fish znaleziono zaburzenia rozwojowe przewodu pokarmowego i serca [133].
Wst�p 15
Ryc. 2. Schemat prawdopodobnej budowy białka NIPBL z zaznaczon� lokalizacj� domen GLN –
rejon białka bogaty w glutamin�, HP-1 – domena umo�liwiaj�cy interakcj� z białkiem HP-1,NLS
– domena odpowiedzialna za prawidłowy transport przez błon� j�drow�, powtórzenia domeny
HEAT. (Jahnke i wsp. 2008) [83].
Fig. 2. The possible NIPBL protein scheme. GLN – Glutamine rich region, HP1 – the domain
providing an interaction between NIPBL and HP1, NLS – the domain responsible for the nuclear
membrane transport, HEAT repeat motifs.
Udowodniono, �e delanginy, produkty genu NIPBL, reguluj� przył�czenie kohezyny
do chromatyd siostrzanych. Potwierdzono mi�dzy innymi, �e defekt stabilizacji chroma-
tyd siostrzanych w komórkach somatycznych ze stwierdzonymi mutacjami zlokalizowa-
nymi w eksonie 8 i 9 NIPBL był czynnikiem onkogenetycznym, przyczyniaj�c si� do
rozwoju raka jelita grubego [6, 108]. Według aktualnej, nadal fragmentarycznej wiedzy,
molekularne podło�e CdLS ma charakter wieloczynnikowy i jest zwi�zane z zaburze-
niem wielopoziomowej dynamicznej interakcji białek reguluj�cych podział komórki i
wczesny etap jej dojrzewania. W pocz�tkowym okresie bada� nad etiopatogenez� CdLS
s�dzono �e fenotyp pacjentów, zale�ny od heterozygotycznych mutacji genu NIPBL, jest
wynikiem przedwczesnego rozchodzenia si� chromatyd [88, 108], podobnie jak w in-
nych cytowanych wy�ej zespołach z zaburzonym procesem stabilizacji chromatyd sio-
strzanych. Dane potwierdzaj�ce kluczow� rol� przedwczesnego rozchodzenie si� chro-
matyd u chorych z CdLS [88, 108], nie zostały jednak potwierdzone przez innych auto-
rów [29, 42, 108, 161]. Wskazuje to na nadmierne uproszczenie pocz�tkowego modelu
patogenetycznego. Z kolei zwrócono uwag�, �e zaburzenie procesów naprawczych DNA
mo�e by� odpowiedzialne za przedwczesne starzenie si� osób z CdLS [108, 203].
Vrouve i wsp. [203] analizuj�c wpływ wybranych czynników mutagennych (mitomycy-
ny i promieniowania jonizuj�cego) na linie komórkowe pacjentów heterozygot NIPBL
wykazali po�rednio uszkodzenie procesów naprawczych DNA. Powy�sze zjawisko po-
twierdzili nast�pnie inni badacze [89, 108, 133]. Uwa�a si� �e szczególnie podatne na
czynniki uszkadzaj�ce s� komórki: skóry, przewodu pokarmowego oraz układu mi�-�niowo-szkieletowego [108]. Najistotniejsze znaczenie w etiopatogenezie zespołu przy-
pisuje si� jednak zaburzeniom regulacji procesu transkrypcji genów, co skutkuje wadli-
wymi interakcjami z innymi białkami regulatorowymi. Wykazano wpływ mutacji genu
NIPBL na zaburzenia procesów transkrypcji u muszek Drosophila [42, 54, 125, 150],
myszy [89] i u człowieka [108]. Zmieniony proces transkrypcji prowadzi w efekcie do
zaburze� rozwoju, co najpełniej wykazali Kavaushi i wsp. [89] (2009) u heterozygo-
tycznych dla NIPBL płodów mysich, a nast�pnie Muto wsp. [133] w modelu rybim –
danio pr�gowatego (zebrafish). W do�wiadczeniach z u�yciem Drosophila melanogaster
Rollins i wsp. [165] udowodnili, �e heterozygotyczna utrata genu Nipped-B znacz�co
wpływała na ekspresj� poszczególnych genów homeobox (Cut, Ubx). Wykazano nast�p-
nie, �e heterozygotyczna mutacja NIPBL skutkowała obni�eniem poziomu mRNA, co
16 Jolanta Wierzba
wywierało wpływ na ekspresj� wielu innych genów [54, 89, 166], w tym genów kom-
pleksu kohezyny, m.in MAU2 czy PDS5 [23, 108], co w wypadku interakcji z MAU 2
potwierdzono w badaniach klinicznych [23]. Udowodniono wpływ mutacji genu NIPBL
na zmian� ekspresji genów odpowiedzialnych za powstawanie/syntez� białka ROBO 1,
wywieraj�cego bezpo�redni wpływ na dojrzewanie neuronów [109]. Powy�sza zale�-no�� mo�e uzasadnia� upo�ledzenie rozwoju i zaburzenie funkcji poznawczych obser-
wowane niemal u wszystkich pacjentów z CdLS. Stwierdzono równocze�nie, �e zmniej-
szona ekspresja delanginy spowodowana mutacj� genu NIPBL wywiera zró�nicowany
wpływ na transkrypcj� wielu genów, zarówno j� zwi�kszaj�c, jak te� zmniejszaj�c, w
zale�no�ci od genu i od rodzaju tkanki [20, 75, 108, 133]. W etiopatogenezie zaburze�przewodu pokarmowego, obserwowanych u wi�kszo�ci pacjentów z potwierdzonymi
mutacjami NIPBL, zasadnicz� rol� przypisuje si� zaburzeniom białek steruj�cych do-
st�pno�ci� jonów wapniowych w sarkoplazmie miocytów gładkich [66, 116, 153, 215].
Wi��e si� to z niedoborem kalponiny i kaldesmoniny w filamentach cienkich, co mo�e
zwi�ksza� dost�pno�� jonów wapniowych dla kalmoduliny, prowadz�c do utrudnienia
rozkurczu mi��ni gładkich i zwi�kszonego ich napi�cia. Uwa�a si�, �e powstałe wtórnie
zaburzenia synchronizacji skurczu odcinków mi��niówki w obr�bie dolnego zwieracza
przełyku, a tak�e w obr�bie jelit, odpowiadaj� za powstawanie refluksu �oł�dkowo-
przełykowego, wyst�puj�cego u prawie 80% pacjentów z CdLS. Mog� by� tak�e przy-
czyn� bolesnych skurczów jelit, zwi�kszonej tendencji do wgłobie�, a tak�e innych
zaburze� czynno�ciowych przewodu pokarmowego. Badania molekularne ujawniły
znaczne zró�nicowanie mutacji genu NIBPL u osób z fenotypem CdLS. Zidentyfikowa-
no nast�puj�ce typy mutacji: skutkuj�ce skróceniem produktu białkowego (truncating) –
w tym delecje b�d� duplikacje kilku nukleotydów prowadz�ce do zmiany ramki odczytu
za miejscem mutacji (frame shift) i mutacje powoduj�ce powstanie nukleotydowego
tripletu nonsensownego, skutkuj�ce powstaniem krótszego ła�cucha polipeptydowego
(nonsense). Ponadto udokumentowano mutacje zaburzaj�ce proces składania mRNA –
zmieniaj�ce miejsce przeci�cia pierwotnego transkryptu mRNA przy usuwaniu intro-
nów, co mo�e by� przyczyn� usuni�cia fragmentu b�d� całego eksonu (splice-site) oraz
mutacje polegaj�ce na zamianie aminokwasu w kodonie, czyli mutacje zmiany sensu
(missense) lub mutacje ciche (synonimiczne, silent), a tak�e delecje i insercje tripletu
zasad (in-frame) [16, 59, 126, 140, 181, 185].
Du�e rearan�acje genomowe
Opisano nieliczne przypadki du�ych rearan�acji genomowych, obejmuj�cych frag-
menty b�d� cały allel NIPBL odpowiadaj�ce za fenotyp CdLS [15, 130, 151, 160, 169,
216]. Niektóre z nich obejmowały równie� geny przyległe [160, 169]. W wi�kszo�ci
zidentyfikowanych rearan�acji stwierdzano delecje, a w dwóch opracowaniach opisano
duplikacje obejmuj�ce wi�cej ni� jeden ekson NIPBL [169, 216]. Dotychczasowe wyniki
bada� wskazuj�, �e du�e rearan�acje genomowe obejmuj�ce NIPBL s� rzadkim zjawi-
skiem w etiopatogenezie CdLS i dotycz� mniej ni� 5% pacjentów [15, 130, 216].
Wst�p 17
SMC1A i SMC3
Geny SMC1A i SMC, homologiczne dla Scc1 and Scc3 u dro�d�y oraz SMC1 i
SMC3 u muszki owocowej Drosophila melanogaster s� zlokalizowane s�: w ramionach
krótkich chromosomu Xp11.22 (25 eksonów – kodowane białko zawiera 1233 amino-
kwasy) oraz ramionach długich chromosomu 10q25.2 (24 eksony, kodowane białko
zawiera 1217 aminokwasów). Jak dot�d wykryto mutacje genów SMC1A i SMC u mniej
ni� 5% osób z rozpoznaniem CdLS.
Ryc. 3. Diagram chromosomu X i lokalizacja genu SMC1A [222].
Fig. 3. Chromosome X scheme and SMC1A localization.
Ryc. 4. Diagram chromosomu 10 i lokalizacja genu SMC3 [222].
Fig. 4. Chromosome 10 scheme and SMC3 localization.
Oba geny, podobnie jak NIPBL koduj� składowe kompleksu kohezyny. Produkty
białkowe SMC1A i SMC buduj� rdze� pier�cienia kohezynowego, za� mutacje skutkuj�upo�ledzeniem zdolno�ci naprawczej DNA w odpowiedzi na czynniki zewn�trzne [107,
141, 161]. Jak dot�d w genie SMC1A wykryto mutacje typu missense i in-frame [18, 74,
114, 132, 11, 154] oraz opisano jedn� mutacj� punktow� w SMC3 (frame shift) [36].
Niektórzy autorzy uwa�aj�, �e istotn� rol� obu genów jest regulacja ekspresji innych
genów [114]. Interesuj�cym spostrze�eniem jest wykazanie mutacji genu SMC1A w
komórkach nowotworowych pacjentów z rakiem jelita grubego [114], co mo�e wi�za�si� ze zwi�kszon� ekspresj� proto-onkogenów i zmniejszeniem ekspresji genów hamuj�-cych rozwój komórek nowotworowych. Nale�y jednak zaznaczy�, �e w dotychczaso-
wych opracowaniach zbiorczych nie wykazano zwi�kszonej zapadalno�ci na nowotwory
u osób z CdLS, za wyj�tkiem powikła� przełyku Barreta, wywołanych długotrwałych
refluksem �oł�dkowo-przełykowym.
HDAC8
W roku 2012 wspólne badania grupy ameryka�sko-niemieckiej [37] dowiodły, �e
mutacje genu HDAC8 (Deacetylazy histonowej 8) homologicznego dla Eco1 u dro�d�y
zlokalizowanego w ramionach długich chromosomu Xq13.1 warunkuje fenotyp CdLS.
Jak dot�d zidentyfikowano obecno�� mutacji u sze�ciu pacjentów z klasycznym fenoty-
pem zespołu (cztery mutacje missense i dwie nonsense). HDAC8 jest wi�c kolejnym
18 Jolanta Wierzba
genem zaanga�owanym w proces kohezji chromatyd siostrzanych, którego mutacje
warunkuj� fenotyp CdLS [37].
Ryc. 5. Diagram chromosomu X i lokalizacja genu HDAC8 [222].
Fig. 5. Chromosome X scheme and HDAC8 localisation [222].
Inne geny koduj�ce kompleks kohezynyny
W ostatnich latach podj�to badania zwi�zku fenotypu CdLS z mutacj� genów
PDS5A i PDS5B zlokalizowanych w chromosomie 13q12.3, które koduj� regulatorowe
elementy kompleksu kohezyny [141]. Heterozygotyczne mutacje tych genów u myszy
skutkowały: mikrosomi�, rozszczepem podniebienia, wadami ko�czyn i serca, a wi�c
typowym fenotypem CdLS [217, 218, 219]. Kolejnym genami których mutacje rozpa-
trywane s� jako przyczyna fenotypu CdLS s� CTCF, RAD21 (zwany tak�e SSC1),
STAG2, ESCO2 i MAU2 (zwany równie� SCC4) [23, 37, 141].
Aberracje chromosomowe i zwi�zek z fenotypem CdLS
Opisano ponad 30 ró�nego typu aberracji chromosomowych u osób, u których pre-
lub postnatalnie stwierdzono fenotyp CdLS. Aberracje obejmowały chromosomy: 1–4,
7–14, 17, 18, 21 [2, 11, 39, 51, 100, 119]. W roku 2008 Baynam [10] opublikował opis
przypadku dziecka z fenotypem CdLS i mikrodelecj� chromosomu 8p23. Wcze�niej
podobny opis dotyczył dziecka z translokacj� t(4; 8)(p16.3;p23.1) [119]. W obu przy-
padkach delecja obejmowała odcinek zawieraj�cy gen Tankyrase 1, którego funkcja
zwi�zana jest z regulacj� kohezji chromatyd siostrzanych.
���������������� ����
Wyst�powanie CdLS w przewa�aj�cej liczbie przypadków jest sporadyczne. Empi-
ryczne prawdopodobie�stwo powtórzenia si� choroby u rodze�stwa, przy braku mutacji
u rodziców szacowane jest na 1–1,5% [93]. W pi�miennictwie znajduj� si� opisy rodzin
(nawet kilkupokoleniowych), w których stwierdzono transmisj� pokoleniow� tego ze-
społu [163, 168, 120]. Opisano tak�e kilka rodzin w których powtarzały si� przypadki
zespołu u rodze�stwa pochodz�cego od rodziców bez fenotypowych cech CdLS [13, 52,
105]. W Polsce opisano jedn� rodzin�, w której u rodze�stwa potwierdzono obecno��mutacji w genie NIPBL, za� rodzice nie przejawiali fenotypowych cech CdLS [98].
Teori� mozaikowato�ci germinalnej, potwierdził opis rodziny, w której zdrowy ojciec
posiadał dwie córki z fenotypowymi cechami CdLS. Obie pochodziły od ró�nych zdro-
wych matek [39, 190]. Mozaikowato�� germinaln� potwierdzono ponadto u dwóch pło-
dów (w 23 i 14 tygodniu ci��y) z mutacjami nonsense, których rodzice byli zdrowi [137,
205], Niu i wsp. [137] wykazali obecno�� mutacji NIPBL w plemnikach fenotypowo
Wst�p 19
zdrowego ojca dwojga dzieci z CdLS. Opisano tak�e posta� dziedziczn� zwi�zan� z
mozaicyzmem germinalnym i mutacj� punktow� w genie SMC1L1 [36]. Opublikowano
równie� przypadek mozaikowato�ci somatycznej [29]. Przy mutacji genu SMC1, który
zlokalizowany jest w chromosomie X, choroba dziedziczy si� w sposób recesywny
sprz��ony z płci�. Dotychczasowe opisy kliniczne rodzin z tym typem mutacji wskazuj�na obecno�� pewnych cech fenotypowych u matek nosicielek mutacji [132, 185].
��������� ������������������������ � �� �!��� �"���#�� �"���!�����
Od pierwszego opisu klinicznego CdLS opublikowanego przez Brachmanna w 1916
roku [21] kolejne, coraz liczniejsze, doniesienia kliniczne pozwoliły okre�li� wspólne
cechy zespołu, wskazuj�c na wysoce specyficzny obraz fenotypowy, niezale�nie od
grupy etnicznej. Pre- i postnatalna mikrosomia ma charakter proporcjonalny. Parametry
antropometryczne: masa ciała, wzrost oraz obwód głowy oceniane z zastosowaniem
percentylowych siatek populacyjnych s� zwykle poni�ej warto�ci trzeciego percentyla
[63, 91, 164]. W zwi�zku z tym w roku 1993 zostały opracowane przez Kline i wsp.
siatki percentylowe dla pacjentów z CdLS [91]. Oceniana na ich podstawie �rednia masa
ciała osi�gana przez kobiety wynosi 30,5 kg, m��czyzn – 47,6 kg, wzrost odpowiednio
131 i 156 cm, obwód głowy – 49 cm u obu płci. Skok pokwitaniowy jest rzadko�ci�. Na
dysmorfi� twarzoczaszki składaj� si� liczne odst�pstwa od standardowego wygl�du,
które w cało�ci tworz� unikatowy obraz trudny do pomylenia z innymi zespołami choro-
bowymi. Dysmorfia twarzoczaszki najcz��ciej przejawia si�: nadmiernym, ciemnym
owłosieniem skóry głowy, marmurkowato�ci� skóry w okresie noworodkowo-
niemowl�cym, brachycefali�, nisko schodz�c� lini� owłosienia, obecno�ci� „p�dzelko-
watych” lub bujnych brwi, cz�sto zro�ni�tych ze sob� (synophrys), długimi g�stymi
rz�sami, zapadni�tym grzbietem nosa, szeroko rozstawionymi nozdrzami, dług�, spłasz-
czon� rynienk� nosow�, przemieszczonymi ku tyłowi i nisko osadzonymi uszami, cof-
ni�t� i mał� �uchw�, w�skimi wargami z k�cikami skierowanymi ku dołowi, podniebie-
niem gotyckim lub rozszczepem podniebienia, wadami zgryzu [1, 21, 34, 37, 40, 69, 79,
80, 93, 115, 144, 145, 156], (ryc. 6A). Nadmiar owłosienia, wyra�nie zaznaczony w
okresie noworodkowo-niemowl�cym nasila si� z wiekiem, obejmuj�c tak�e ko�czyny.
�rodkowa cz��� twarzy z czasem ulega spłaszczeniu, ze skróceniem philtrum, pogrubie-
niem górnej wargi i tendencj� do prognatyzmu [1, 92, 164]. U cz��ci pacjentów p�dzel-
kowate brwi z wiekiem staj� si� krzaczaste i bujne. Wyra�nie widoczne s� cechy przed-
wczesnego starzenia przejawiaj�ce si�: �cie�czeniem skóry, utrat� tkanki tłuszczowej w
obr�bie policzków, zaostrzeniem rysów twarzy. Wady ubytkowe ko�czyn górnych –
aplazja i/lub hipoplazja ko�ci ramieniowej i łokciowej, brak ko�ci nadgarstka, �ródr�cza
lub paliczków (ektrodaktylia) obserwowane s� u 20–30% osób. Ponadto typowe s�drobne dłonie z odstaj�cymi kciukami, skrócenie ko�ci nadgarstka, �ródr�cza i palicz-
ków oraz klinodaktylia V palca. U około 50% pacjentów stwierdza si� ko�ciozrost łok-
ciowo-promieniowy lub ograniczenie ruchomo�ci stawu łokciowego. Wady ko�czyn
dolnych pod postaci�: dysplazji lub zwichni�cia stawów biodrowych, syndaktylii II i III
palca stóp, ko�lawo�ci palucha opisywano u około 20% osób z CdLS [67, 82, 92, 93,
185]. Ponadto stwierdza si� skrócenie szyi, lejkowat� klatk� piersiow�. W okresie doj-
rzewania i dorosło�ci wyra�nie zaznacza si� skolioza, zwłaszcza w odcinku piersiowo-
l�d�wiowym. Cz��ciej ni� w populacji stwierdza si� przypadki choroby Perthesa [22,
20 Jolanta Wierzba
82]. Typowe s� zaburzenia budowy i czynno�ci przewodu pokarmowego, w tym refluks
�oł�dkowo-przełykowy (nawet do 80%) i przepuklina przeponowa (ok. 10%). Zwraca
si� uwag� na ryzyko powstania przełyku Barretta [24, 30, 43, 92, 110, 111, 152], szcze-
gólnie u m��czyzn. Znacznie cz��ciej ni� w populacji dochodzi do incydentów niedro�-no�ci jelit. Z wiekiem wzrasta równie� skłonno�� do zapar�. Wrodzone wady serca
stwierdza si� u około 30% chorych [64, 82, 122, 186, 197]. U m��czyzn z wiekiem po-
jawiaj� si� zaburzenia kr��enia obwodowego, przejawiaj�ce si� dr�twieniem dłoni i stóp.
[82, 186]. Wady nerek i dróg moczowych s� obecne u około 30% osób. Nawet przy
prawidłowych po urodzeniu wynikach bada� obrazowych i nieodbiegaj�cych od normy
biochemicznych wykładnikach czynno�ci nerek w miar� rozwoju obserwowano z cza-
sem nieprawidłowo�ci ich wielko�ci i struktury [32, 92, 187]. Niemal u wszystkich osób
płci m�skiej penis i moszna s� małe, reguł� jest niezst�pienie j�der. Cykl dojrzewania
jest opó�niony. U m��czyzn z reguły stwierdza si� małe pr�cie i zmniejszon� obj�to��j�der. Owłosienie pachowe i łonowe jest rzadkie, a włosy s� wyra�nie pogrubiałe [82,
92]. Poza obecnym u wszystkich pacjentów niezwykle charakterystycznym układem
brwi i rz�s u około 30% wyst�puje jedno- lub obustronne opadanie powiek. Z wiekiem u
znacznej liczby osób stwierdza si� wady refrakcji, najcz��ciej krótkowzroczno��. Znacznie cz��ciej ni� w populacji dochodzi do rozwoju za�my, nawet ju� po 25 roku
�ycia [104, 134, 211]. Cz�sto towarzysz�cy niedosłuch lub głuchota maj� charakter
przewodzeniowy, odbiorczy lub mieszany [44, 86, 117, 172]. Zaburzenia napi�cia mi�-�niowego zwykle cechuj� si� jego wzmo�eniem. Padaczka, potwierdzona patologicznym
zapisem EEG jest rozpoznawana u około 25% pacjentów [92, 185]. Upo�ledzenie roz-
woju przebiega zwykle z zaburzeniami behawioralnymi (agresja i samoagresja, stereoty-
pie, nadpobudliwo��, zachowania autystyczne, zachowania obsesyjno-kompulsywne) [9,
14, 129, 142, 143, 210], przy czym znacz�ce pogorszenie zachowa� obserwuje si� od
okresu dojrzewania [9, 129]. Ponad 50% pacjentów nie mówi lub wydaje jedynie niear-
tykułowane d�wi�ki. Pozostałe osoby wymawiaj� pojedyncze, proste słowa, nieliczni
potrafi� sformowa� proste zdania [9, 61, 92, 185]. Ju� we wczesnych opisach CdLS
wskazywano na zró�nicowane nasilenie podstawowych jego objawów i wyró�niono,
pocz�tkowo na podstawie kryteriów w znacznej mierze subiektywnych, dwa podstawo-
we warianty obrazu klinicznego: posta� klasyczn� i łagodn� [61, 127, 156, 178]. Osta-
tecznie od roku 1993 powszechnie przyj�to zaproponowan� przez van Allen i wsp. [199]
klasyfikacj� CdLS uwzgl�dniaj�c� trzy typy zespołu:
I – klasyczny – z charakterystycznymi rysami twarzy, pre- i postnataln� mikrosomi�(umiarkowanym do gł�bokiego upo�ledzeniem umysłowym i wyst�powaniem
zmian narz�dowych (wady ko�czyn, serca, narz�dów płciowych, rozszczep pod-
niebienia) (ryc. 10).
II – łagodny (mild) – z mniej wyra�on� mikrosomi�, łagodnym do umiarkowanego
niedorozwojem intelektualnym łagodn� lub umiarkowan� niepełnosprawno�ci�intelektualn� i brakiem lub obecno�ci� mniej wyra�onych zmian narz�dowych
(ryc. 11).
III – „fenokopia” – gdzie cechy zespołu CdLS wyst�powały w przypadku aberracji
chromosomowej oraz zaburze� rozwoju wynikaj�cych z działania czynników te-
ratogennych.
Klasyczny fenotyp zespołu wyst�puje najcz��ciej, a rozpoznanie tej postaci zwykle
nie nastr�cza trudno�ci. Z kolei łagodny fenotyp stwierdza si� szacunkowo u 20–30%
osób z rozpoznaniem CdLS. Zwrócono jednak uwag� na skłonno�� do nadmiernie cz�-stego diagnozowania tej postaci zespołu [92, 164, 185, 199] i zwi�zan� z tym ograniczo-
Wst�p 21
n� wiarygodno�� dost�pnych danych. Przykładowo, w zestawieniu Ireland i wsp. [79,
80] dotycz�cym pacjentów brytyjskich, u 35% badanych pierwotna klasyfikacja zespołu
była mylna i diagnoza wymagała weryfikacji. Rogatgi i wsp. [164], po zaprezentowaniu
grupie dysmorfologów dost�pnych fotografii pacjentów z klasyczn� oraz łagodn� posta-
ci� zespołu, u których potwierdzono mutacje genu NIPBL stwierdzili, �e posta� klasycz-
na została rozpoznana u 90%, podczas gdy posta� łagodna tylko u 54% ocenianych pa-
cjentów. Za szczególnie istotne elementy pomocne w rozpoznawaniu CdLS uznano:
krzaczaste brwi, cz�sto z ich zro�ni�ciem (synophrys), nos z zapadni�t� nasad� i szero-
kimi nozdrzami, wydatn� warg� górn�, podniebienie gotyckie lub jego rozszczep. W
miar� post�pu coraz szerszych bada� uwzgl�dniaj�cych coraz liczniejsze grupy osób z
CDLS, klasyfikacja van Allen fenotypu CdLS była poddawana weryfikacji. W�tpliwo��budził zwłaszcza podtyp okre�lany jako „fenokopia”, nieznajduj�cy obecnie uzasadnie-
nia. Wieloo�rodkowe badania nad fenotypem CdLS doprowadziły w roku 2007 do opra-
cowania skali punktowej pomocnej w ustaleniu rozpoznania postaci zespołu [93]. Klasy-
fikacja przedstawiona w tab. 1 ma szczególne znaczenie w diagnostyce osób, u których
badania genetyczne nie potwierdziły obecno�ci mutacji.
Tabela 1. Kryteria diagnostyczne opracowane na podstawie Kline [93]
Table 1. Diagnostic criteria according to Kline [93]
Liczba punktów
Number of points
1 3 5
Masa urodzeniowa
Birth weight
< 2000 2000–2500 > 2500
Wzrost urodzeniowy
Postnatal height
> 75% normy
dla CdLS
50–75% normy
CdLS
< 50% normy
CdLS
Zdolno�� do samodzielnego siadania
(miesi�ce) Ability to sit (months)
< 9 9–20 > 20
Zdolno�� do samodzielnego chodzenia (miesi�ce)
Ability to walk (months)
< 18 18–42 > 42
Zdolno�� do wymawiania słów
(miesi�ce)
First words (months)
< 24 24–48 > 48
Liczba du�ych wad wrodzonych
Number of congenital malformations
0–1 2–3 > 3
Ubytek ko�czyn górnych
Upper limb defect
Brak ubytków Cz��ciowy ubytek
(pozostaje > 2 palców)
Znaczny ubytek
(pozostaje < 2 palców)
Upo�ledzenie słuchu Hearing impairment
Słuch prawidłowy
Niedosłuch nie-wielki do umiar-
kowanego
Niedosłuch umiarko-wany do znacznego
Zgodnie z przyj�tymi kryteriami przyj�to uznawa�: Fenotyp klasyczny (classic) – liczba punktów > 22 punktów
Fenotyp łagodny (mild) – liczba punktów < 22 punktów
22 Jolanta Wierzba
Aktualnie opracowywane jest zbiorcze zestawienie w oparciu o zintegrowan� baz�zawieraj�c� dane kliniczne pacjentów z kilku krajów europejskich z postaci� łagodn�, uwzgl�dniaj�cy tak�e polskie dane. Pierwsze wnioski przedstawiono w materiałach z
konferencji CdLS World w Brighton [141]. Nale�y podkre�li�, �e w przedstawionej
powy�ej zasadach klasyfikacji punktowej (tab. 1) uwzgl�dniono kryterium osi�gania
poszczególnych umiej�tno�ci z wiekiem, dlatego posługiwanie si� ni� jest mo�liwe od
uko�czenia przez pacjenta czwartego r�. Jednak�e, u osób, u których rozpoznano posta�klasyczn�, punktacja po urodzeniu zwykle przekracza 22 punkty, przez co zakwalifiko-
wanie do fenotypu klasycznego nie budzi kontrowersji.
����$��������"��� ����%&� �����
Baza danych [224], w której zamieszczono dane dotycz�ce mutacji punktowych
NIPBL opublikowane od roku 2004 do ko�ca roku 2011 zawierała 247 odmiennych
mutacji patogennych u 326 pacjentów z fenotypem CdLS. Najwi�cej zanotowano muta-
cji typu (ok. 15%) missense (ok. 20%) oraz splice-site (ok. 15%). Mutacje typu in frame
wyst�powały sporadycznie. Znakomita wi�kszo�� opisywanych mutacji NIPBL miała
charakter de novo. Powtarzalno�� mutacji oceniono na ok. 10%. Tylko kilka o�rodków
przeprowadziło analiz� zale�no�ci mi�dzy fenotypem i genotypem [16, 59, 141, 154,
181, 195, 214]. Opracowania niejednokrotnie ró�niły si� pod wzgl�dem analizowanych
kryteriów, a wi�kszo�� miała charakter fragmentaryczny, co utrudniało dokonanie kom-
pleksowych porówna�. Z przedstawionych doniesie� wynika, �e mutacj� NIPBL po-
twierdzono u 60–85% badanych z fenotypem klasycznym, podczas gdy w postaciach
umiarkowanych odsetek ten nie przekraczała 25%. Mutacje SMC1A stwierdzono u 5%
osób z łagodn� postaci� zespołu [132, 154, 185], a mutacja SMC3 została potwierdzona
u jednego pacjenta tak�e z umiarkowan� postaci� zespołu. U około 5% badanych wykry-
to du�e rearan�acje [15, 130, 151, 160). Gillis i wsp. [59] wykazali, w grupie 120 osób z
CdLS ró�nic� miedzy pacjentami z mutacj� NIBPL – M+ i bez tej mutacji - M-. Za�swoje wnioski oparli na analizie trzech parametrów: stopnia niepełnosprawno�ci intelek-
tualnej, postnatalnego niedoboru wzrostu i redukcji ko�czyn. Grup� M+ charakteryzo-
wało istotnie wi�ksze upo�ledzenie intelektualne, znamiennie mniejszy wzrost i tenden-
cja do nasilonych wad ubytkowych ko�czyn. W latach 2005–2010 opublikowano kilka
opracowa� dotycz�cych powi�zania ró�nych cech fenotypowych z obecno�ci� mutacji
genu NIPBL w grupach pacjentów M+ z rozpoznaniem CdLS reprezentuj�cych odmien-
ne populacje krajowe. Bhuiyan i wsp. [16] w opracowaniu zawieraj�cym dane kliniczne
39 pacjentów holenderskich (56% M+), odnotowali statystycznie wy�sz� cz�sto��znacznego upo�ledzenia umysłowego oraz zachowa� autystycznych w grupie M+ w
porównaniu do M-, istotnie cz�stsze wyst�powanie refluksu �oł�dkowo-przełykowego, a
tak�e zró�nicowan� wybranych cech dysmorficznych: osobom M+ przypisano wyra�-niejsze spłaszczenie grzbietu nosa, szerokie rozstawienie z�bów i wyra�niejsze skrócenie
szyi. Wcze�niejsze wst�pne obserwacje 28 polskich pacjentów (46% M+) [214] wska-
zywały na ni�sz� urodzeniow� mas� ciała, urodzeniowy wzrost oraz obwód głowy u
pacjentów M+, jak równie� na znaczniejsze upo�ledzenie umysłowe i cz��ciej wyst�pu-
j�cy brak mowy. Zwrócono przy tym uwag�, �e pewne cechy dysmorficzne, odmienne
od opisanych przez Bhuiyana i wsp. [16]: zw��ony wymiar dwuskroniowy i szerokie
rozstawienie nozdrzy wyst�puj� statystycznie cz��ciej u pacjentów M+. Kline i wsp.
Wst�p 23
[92], analizuj�c 27 ameryka�skich pacjentów powy�ej 12 r� (53% M+) zauwa�yli wy-
st�powanie dodatniej korelacji mi�dzy obecno�ci� mutacji NIBPL a redukcj� ko�czyn i
rozszczepem podniebienia. Niedostatkiem tego opracowania była stosunkowo niewielka
liczba analizowanych pacjentów, przez co wnioskowanie opierało si� na widocznej, ale
statystycznie nieistotnej tendencji. Selicorni i wsp. [185], badaj�c grup� 62 włoskich
pacjentów z fenotypem CdLS (44% M+) potwierdzili, �e pacjenci M+ statystycznie
cz��ciej reprezentowali klasyczny fenotyp zespołu. Porównuj�c wybrane cechy fenoty-
powe u osób M+ i M-, nie wykazano istotnych ró�nic w cz�sto�ci wyst�powania wad
narz�dowych, jakkolwiek w grupie M+ zaznaczył si� trend do cz�stszego wyst�powania
anomalii serca i nerek. Ponadto u włoskich pacjentów M+ wykazano ni�sz� mas� uro-
dzeniow�, wi�ksz� pourodzeniow� redukcj� wzrostu, bardziej zaznaczon� redukcj�ko�czyn i cz��ciej wyst�puj�ce nawracaj�ce infekcje ucha �rodkowego. Natomiast, w
grupie M- zarejestrowano wi�kszy odsetek napadów padaczkowych. Pie i wsp. [154],
analizuj�c w roku 2010 grup� 30 pacjentów hiszpa�skich (36% M+), po raz kolejny
potwierdzili, statystycznie ni�sz� mas� urodzeniow�, przewag� wad ubytkowych ko�-czyn i niedosłuchu w�ród pacjentów M+. Inne, sk�din�d interesuj�ce doniesienia z ró�-nych krajów: Miyake i wsp. [126] (15 pacjentów, 4 M+), Shoumans i wsp. [181], (11
pacjentów, 7 M+) i Borck i wsp. [17] (14 pacjentów, 5 M+) nie zawierały wniosków
opartych na analizie statystycznej z powodu zbyt małej liczby badanych. Tym niemniej
nale�y wspomnie�, �e Miyake i wsp. [126] wykazał u wszystkich trzech pacjentów z
fenotypem klasycznym i z mutacj� NIBPL typu nonsense obecno�� zmian ubytkowych
ko�czyn, podczas gdy Shoumans i wsp., stwierdzili obraz fenotypu klasycznego u sze-
�ciu z siedmiu pacjentów M+, redukcj� ko�czyn u czterech z nich, a refluks �oł�dkowo-
przełykowy – u sze�ciu. Z kolei, Borck i wsp., analizuj�c grup� 14 osób z CdLS, ziden-
tyfikowali mutacje punktowe NIPBL w pi�ciu z nich. Wszystkie skutkowały opó�nie-
niem rozwoju, niskorosło�ci�, u czterech osób rozpoznano wady serca. Niestety, praca
Borcka i wsp. [17] nie zawierała wzmianki odno�nie wad ubytkowych ko�czyn. Nala-
samy i wsp. [134], skoncentrowali si� na analizie narz�du wzroku w grupie 54 osób z
CdLS (26 M+) i stwierdzili, �e mutacje NIPBL wywierały wpływ na wyst�powanie i
stopie� nasilenia ptozy, któr� stwierdzono u nieznamiennie wi�kszego odsetka osób M+.
Niedawne odkrycia kolejnych lokalizacji mutacji genów odpowiedzialnych za CdLS
poci�gn�ły za sob� rozwój bada� klinicznych ukierunkowanych na poznanie zwi�zków
mi�dzy defektem genu i rozwojem konkretnych cech fenotypowych. Wyniki dot�d opu-
blikowanych analiz uwzgl�dniaj�cych typ mutacji i ich lokalizacj� s� jeszcze wysoce
fragmentaryczne i wymagaj� kompleksowych uzupełnie� z wł�czeniem liczniejszych
grup pacjentów. Nie mniej jednak, zestawienie ostatnio opublikowanych danych wska-
zuje na ujawnia interesuj�ce prawidłowo�ci. Wykazano, �e mutacje ze skróceniem pro-
duktu białkowego – frame-shift i nonsense, zaburzaj�ce składanie mRNA (splice-site)
skutkowały ci��sz� postaci� choroby, za� mutacje zmiany jednego z aminokwasów (mis-
sense) lub delecje trzech nukleotydów (in-frame) były cz��ciej przyczyn� łagodniejszej
postaci choroby [59,185,154,214]. Przyjmowana jest koncepcja sugeruj�ca, �e w muta-
cjach skracaj�cych produkt białkowy dochodzi zarówno do zaburze� ekspresji genów
jak i zaburze� kontroli spójno�ci (kohezji) chromatyd siostrzanych, za� mutacje typu
missense skutkuj� zaburzeniem ekspresji genów. Wszystkie za� skutkuj� zaburzeniem
procesów naprawczych DNA [42,108]. Gillis i wsp. [59] stwierdzili, �e pacjenci z muta-
cj� NIPBL typu: frame-shift, nonsense i splice-site wykazywali istotnie bardziej zabu-
rzony rozwój psychomotoryczny, niedobór wzrostu, i nieznamienn� statystycznie ten-
dencj� do cz�stszego wyst�powania wad ubytkowych ko�czyn, w porównaniu do bada-
24 Jolanta Wierzba
nych z mutacjami missense. W zestawieniu obejmuj�cym 39 pacjentów holenderskich
[16], podkre�lono fakt, �e najci��szy klinicznie fenotyp reprezentowały osoby z muta-
cjami typu frame-shift. Ponadto, u tych pacjentów statystycznie cz��ciej obserwowano:
spłaszczenie nasady nosa i zez, podczas gdy syndaktyli� stwierdzano cz��ciej u osób z
mutacjami typu misssense. Selicorni i wsp. [185] wykazali cz�stsze wyst�powanie feno-
typu łagodnego u pacjentów z mutacjami missense i splice-site w porównaniu do mutacji
ze skróceniem produktu białkowego. Kline i wsp. [92] stwierdzili równie�, �e rozszczep
podniebienia wyst�pował wył�cznie u pacjentów z mutacjami: nonsense, frame shift
oraz splice-site, natomiast w�ród pacjentów z mutacjami missense nie stwierdzono ani
jednego przypadku z rozszczepem. Nallasamy i wsp. [134] wykazali statystyczn� prze-
wag� obecno�ci i nasileniu opadania powiek u pacjentów z mutacjami typu frameshift i
nonsense.
Rearan�acje genomowe, obejmuj�ce wi�cej ni� jeden ekson NIPBL były opisywane
rzadko. Obraz kliniczny w opisanych przypadkach odpowiadał w wi�kszo�ci klasycznej
postaci CdLS z pre- i postnataln� mikrosomi�, małogłowiem, upo�ledzeniem umysło-
wym i obecno�ci� refluksu �oł�dkowo-przełykowego. U około połowy pacjentów zano-
towano wady ubytkowe ko�czyn górnych [15, 130, 151, 169]. Yan i wsp. [215] opisali
pacjenta z CdLS i z duplikacj� obejmuj�c� eksony 3-5. Intryguj�ce jest spostrze�enie, �e
w fenotyp pacjenta zawierał co prawda cechy typowe dla CdLS: upo�ledzenie umysło-
we, zaburzenia rozwojowe, wady ko�czyn, ale obraz zmian dysmorfologicznych twarzo-
czaszki zupełnie nie odpowiadał charakterystyce CdLS.
Podsumowuj�c dot�d nieliczne dane dotycz�ce fenotypu mutacji SMC1 i SMC3 wy-
kazuj�, �e u pacjentów nie stwierdzano wyra�nej hipotrofii i małogłowia oraz znacz�-cych ubytków kostnych i wad narz�dowych. Niepełnosprawno�� intelektualn� oceniano
jako umiarkowan� lub lekk� [18, 36, 132].Wi�kszo�c opisanych pacjentow poruszało si�samodzielnie i potrafiło mówi�. U osób z mutacjami opisywano: obecno�c p�dzelkowa-
tych brwi, długie rz�sy, cienkie wargi z k�cikami skierowanymi w dół, wydatny grzbiet
nosa i do�� du�e uszy. Sugerowano ponadto wy�sz� cz�sto�� wyst�powania napadów
padaczkowych. Posługuj�c si� przedstawion� powy�ej skal� punktow� wi�kszo�� pa-
cjentów spelniało kryteria umiarkowanej b�d� lagodnej postaci zespołu. W Polsce nie
opisano dotychczas pacjenta z mutacjami SMC1 lub SMC3.
Szczegółowa ocena kliniczna fenotypu i znajomo�� relacji genotyp – fenotyp jest
podstaw� udzielania wiarygodnej porady genetycznej u pacjentów z chorobami rzadkimi
[5]. Pozwala równie� na okre�lenie prognostycznych czynników rozwoju, mo�e tak�e
przes�dza� o sposobie terapii. Dotychczasowe, nieliczne opracowania podj�ły zagadnie-
nie powi�za� mi�dzy cechami fenotypu i zmianami genotypu, z uwzgl�dnieniem mutacji
punktowych genu NIPBL i rearan�acji genomowych [16, 59, 141, 154, 181, 195, 214].
W wi�kszo�ci publikacji zaznaczały si� pewne trendy, nieznajduj�ce statystycznego
potwierdzenia z powodu małej liczebno�ci grup. Znacz�cym utrudnieniem w dokonaniu
zbiorczego zestawienia danych było zastosowanie odmiennych kryteriów klinicznych,
poł�czonych z jedynie fragmentarycznym opisem cech klinicznych. Wst�pne obserwacje
pacjentów z potwierdzonymi mutacjami genów układu kohezyny: NIPBL, SMC1, SMC3,
HDAC8 wskazuj� na znacz�ce odr�bno�ci fenotypowe, zale�ne od typu mutacji oraz jej
lokalizacji. Zró�nicowanie obrazu klinicznego dotyczyło nawet pacjentów z mutacjami
w tych samych funkcjonalnych fragmentach danego genu, co sugeruje znacznie bardziej
zło�on� heterogenno�� zespołu ni� dot�d przypuszczano. Wydaje si�, �e nie tylko czyn-
niki genetyczne, ale epigenetyczne i �rodowiskowe modyfikuj� warianty kliniczne ze-
społu. Od 2002 roku udało si� zorganizowa� w GUMedzie wielospecjalistyczne badania
Wst�p 25
diagnostyczne oraz kompleksowy system opieki medycznej dla osób z CdLS. Od po-
cz�tku podj�to współprac� ze Stowarzyszeniem CdLS Polska, które zintegrowało �ro-
dowisko rodzin i opiekunów osób z CdLS. Analizie poddano obserwowan� od dziesi�ciu
lat unikatow�, trzeci� pod wzgl�dem liczebno�ci z dot�d opublikowanych na �wiecie (po
ameryka�skiej i włoskiej) 74-osobow� grup� pacjentów z potwierdzonym klinicznie
rozpoznaniem CdLS.
26
)��$*&�!+,$-�
Celem pracy było:
1. Przeprowadzenie analizy fenotypowej pacjentów z klinicznym obrazem zespołu
Cornelii de Lange uwzgl�dniaj�cej dynamik� rozwoju osobniczego, obecno��współistniej�cych wad rozwojowych oraz ocen� zachowa� chorych.
2. Zidentyfikowanie prognostycznych czynników rozwoju dla osób z CdLS.
3. Przeprowadzenie korelacji genotyp-fenotyp.
4. Opracowanie zasad post�powania diagnostycznego, poradnictwa genetycznego
oraz modelu opieki nad chorym z CdLS.
27
.��/,�*+0,1���/*�23-�
Badaniami obj�to 74 polskich pacjentów w wieku o�miu miesi�cy do 36 lat (�rednio
12 lat) z rozpoznaniem zespołu Cornelii de Lange.
.����4�������%��������%������������
W roku 2002 zostało zarejestrowane i uzyskało osobowo�� prawn� Stowarzyszenie
Cornelia de Lange Syndrome – Polska. W latach 2002–2011 do Stowarzyszenia zgło-
szono 165 osób. 121 rodzin b�d� opiekunów wyraziło ch�� dalszej współpracy ze Sto-
warzyszeniem oraz korzystania z pomocy medycznej (osobi�cie b�d� korespondencyj-
nie), dzi�ki czemu mo�liwa była dalsza weryfikacja kliniczna i genetyczna rozpozna� W
23 przypadkach do lekarza Stowarzyszenia nadesłano dokumentacj� medyczn�, w tym
zdj�cia oraz materiał do bada� genetycznych, nie decyduj�c si� na zaproponowane przez
Stowarzyszenie inne formy kontaktu. Z takimi rodzinami utrzymywany jest stały kontakt
telefoniczny oraz internetowy.
U 101 pacjentów (83,5%) potwierdzono klinicznie diagnoz� oraz wykonano badania
cytogenetyczne i molekularne. U 45 osób (43%) diagnoz� potwierdzono badaniami
molekularnymi, w 42 znaleziono mutacje punktowe genu NIPBL a u trzech stwierdzono
obecno�� du�ych rearan�acji genomowych.
U 16 osób skierowanych do Stowarzyszenia z podejrzeniem CdLS po dokonanej
analizie danych, badaniu fizykalnym oraz po wykonaniu rozszerzonych badaniach zwe-
ryfikowano diagnoz�: 1. U jednego pacjenta rozpoznano zespół Smith-Magenisa – potwierdzony obec-
no�ci� mikrodelecji [del (17)p11.2] (badanie wykonano w Zakładzie Genetyki
Medycznej Instytutu Matki i Dziecka w Warszawie).
2. U dwóch pacjentów rozpoznano: 8,6 Mb delecj� interstycjaln� długich ramion
chromosomu 4 [del 4q13.3q21.23] [106] (badania wykonano w Katedrze i Za-
kładzie Biologii i Genetyki Gda�skiego Uniwersytetu Medycznego) oraz 1,7
Mb delecj� krótkich ramion chromosomu 19 [del 19p13.11] (badanie wykonane
w Laboratorium Genetycznym Katedry i Zakładu Genetyki Klinicznej CM
UMK w Bydgoszczy).
3. Czterech pacjentów spełniało kryteria kliniczne płodowego zespołu alkoholo-
wego (Fetal Alcohol Syndrome – FAS), wywiad potwierdzał wysuni�te podej-
rzenie.
4. W jednym przypadku obraz kliniczny sugerował zespół Frasera (małoocze,
czaszka trójk�tna, gł�bokie opó�nienie rozwoju psychomotorycznego z brakiem
rozwoju mowy).Badania molekularne s� w toku.
5. W jednym przypadku obraz kliniczny odpowiadał zespołowi Robertsa – bada-
nia molekularne s� w toku.
6. W jednym przypadku wysuni�to podejrzenie zespołu Smitha-Lemliego-Opitza
– rozpoznanie potwierdzono molekularnie (Zakład Genetyki Medycznej Po-
mnika Szpitala Centrum Zdrowia Dziecka, Warszawa).
7. W trzech przypadkach brak typowych dla CdLS cech dysmorficznych, wywiad
okołoporodowy (niedotlenienie) i objawy kliniczne pozwolił na wysuni�cia po-
28 Jolanta Wierzba
dejrzenia mózgowego pora�enia dzieci�cego, w tych przypadkach uzyskano
ujemne wyniki bada� molekularnych genu NIPBL i SMC1.
8. Dwoje obserwowanych dzieci prezentowało cechy autyzmu. Sugestia autyzmu
została potwierdzona badaniami psychologicznymi i psychiatrycznymi. Dzieci
nie demonstrowały typowych dla CdLS cech dysmorfii.
9. U jednego z dzieci rozpoznano somatotropinow� niedoczynno�� przysadki.
Ostatecznie do dalszych szczegółowych bada� zakwalifikowano 74 pacjentów z po-
twierdzonym klinicznie zespołem Cornelii de Lange których rodzice wyrazili zgod� na
ich wykonanie oraz pó�niejsze publikowanie wyników.
Kwalifikacja pacjentów, jak równie� podział na typy kliniczne (klasyczny i łagodny)
odbył si� według powszechnie akceptowanych kryteriów [1, 92, 164, 185, 199].
Ka�dorazowo rozpoznanie stawiane było przez t� sam� osob� (autora pracy) w
oparciu o badanie fizykalne i/lub dokumentacj� fotograficzn�, konsultacje specjalistycz-
ne oraz analiz� rozwoju psychomotorycznego i profilu zachowa� uzupełnion� o bioche-
miczne i obrazowe badania dodatkowe.
W przypadkach w�tpliwych (zwłaszcza w postaci łagodnej) oraz przy braku po-
twierdzenia genetycznego diagnozy weryfikacja rozpoznania była dokonywana przy
współpracy z zespołem specjalistów Scientific Advisory Council (SAC) działaj�cym
przy organizacji CdLS – World. W szczególno�ci korzystałam z pomocy prof. L. Jack-
sona (emer. Prof. Division of Human Genetics and Molecular Biology, The Children
Hospital Philadelphia, USA), prof. A. Selicorni (Department of Pediatrics, Fondazione
Ospedale Maggiore Policlinico, Mangiagalli e Regina Elena, Mediolan, Włochy), prof.
F. Ramosa (Servicio de Pediatría, Hospital Clínico Universitario, Zaragoza, Hiszpania).
.�)��/��%���������������������
������������
W 72 analizowanych przypadkach dysponowano danymi dotycz�cymi rodowodu
(wyj�tek – dwoje dzieci adoptowanych). Wywiad dotycz�cy rodowodu obejmował trzy
pokolenia. Wywiad uwzgl�dniał ponadto: wiek i stan zdrowia rodziców i rodze�stwa,
pozostałe ci��e, z uwzgl�dnieniem niepowodze� ci��owych, przebieg ci��y ze zwróce-
niem uwagi na czynniki teratogenne oraz wyniki bada� prenatalnych. Szczegółowy
wywiad dotyczył okresu noworodkowego. Nast�pnie uwzgl�dniał poszczególne okresy
rozwoju dziecka ze szczególnym zwróceniem uwagi na rozwój psychomotoryczny,
profil umiej�tno�ci i zachowa�, trudno�ci w od�ywianiu, deficyty wynikaj�ce ze współ-
istnienia wad narz�dowych. W przypadku nastolatków oraz osób dorosłych analizowano
dane z wywiadu w odniesieniu do wcze�niejszych okresów rozwoju.
�������' ���������������
Szczegółowe badanie przedmiotowe, uwzgl�dniaj�ce typowe dla CdLS cechy feno-
typowe przeprowadziłam u 68 pacjentów, w sze�ciu przypadkach oparłam si� na zał�-czonej szczegółowej dokumentacji klinicznej oraz fotograficznej. W 56 przypadkach
Materiał i metody 29
badania przedmiotowe powtarzano kilkukrotnie. Okresowe badania fizykalnym uzupeł-
niano wielospecjalistycznymi badaniami, w tym obrazowymi, z uwzgl�dnieniem wad i
zaburze� �ci�le zwi�zanych z fenotypem CdLS. Wykorzystano posiadan� przez pacjen-
tów dokumentacj� medyczn�, jak równie� dokumentacj� sporz�dzan� w trakcie wielora-
zowych konsultacji telefonicznych oraz internetowych.
�������' ��� ������������ ����(����) �� �������� �*������ ���"�
Dane antropometryczne dotycz�ce masy ciała, długo�ci, obwodu głowy porównano
z siatkami percentylowymi dla populacji. W ocenie noworodka i wcze�niaka uwzgl�d-
niono siatki percentylowe opracowane przez Fenton [46, 47], w pó�niejszych okresach
�ycia stosowano siatki percentylowe opracowane przez WHO [65, 138, 149]. Ponadto w
analizie antropometrycznej okołoporodowej jak równie� w poszczególnych etapach
rozwoju posługiwano si� siatkami percentylowymi opracowanymi przez Kline dla CdLS
[91]. Stosuj�c stopniowanie parametrów antropometrycznych: >75 percentyla, 25–50
percentyla i poni�ej 25 percentyla. Zastosowanie skali Kline umo�liwiało porównywanie
uzyskanych danych z zamieszczonymi w innych opracowaniach dotycz�cych CdLS.
���������� �!�� �������(��� ���������
Zebrano szczegółowy wywiad dotycz�cy przyrostu masy ciała i sposobu od�ywiania
w poszczególnych okresach rozwoju, problemów gastroenterologicznych, ze szczegól-
nym zwróceniem uwagi na typowe i atypowe objawy refluksu �oł�dkowo – przełykowe-
go. W diagnostyce obrazowej wykorzystano: USG jamy brzusznej z prób� ocen� fal
zwrotnych z �oł�dka do przełyku, badanie radiologiczne górnego odcinka przewodu
pokarmowego, zdj�cia przegl�dowe jamy brzusznej i pasa� przewodu pokarmowego.
Badania endoskopowe górnego odcinka przewodu pokarmowego ka�dorazowo prze-
prowadzano w warunkach szpitalnych, w znieczuleniu ogólnym, z pobraniem wycinków
do badania histopatologicznego. W wybranych przypadkach wykonywano badanie pH
metryczne przewodu pokarmowego.
�������+�� �( #(� �!� ����
Badanie fizykalne poł�czono z ocen� radiologiczn� wybranych fragmentów układu
kostnego (staw łokciowy, przedramiona, nadgarstki, dłonie, miednica i stawy biodrowe).
W opracowaniu przyj�to opracowane przez Gillis i Bhuiana [16, 58] kryteria redukcji
ko�czyn I (łagodny) – brak wad ubytkowych ko�czyn górnych, II (umiarkowany) –
fragmentaryczne wady ubytkowe/oligodaktylia (obecno�� > 2 palców dłoni), III (ci��ki)
– znaczny defekt ubytkowy ko�czyn górnych/oligodaktylia (� 2 palce dłoni).
30 Jolanta Wierzba
����$��' ��� ��������� ���
Uwzgl�dniono wywiad, badanie fizykalne, badanie EKG oraz badanie echokardio-
graficzne składaj�ce si� ze standardowej oceny m-mode, 2D oraz badania serca metod�Dopplera.
����,����� �!�� � �&�������� ���(�������� ��
Poza wywiadem wykonano badania USG jamy brzusznej z ocen� układu moczowe-
go, w przypadku podejrzenia refluksu p�cherzowo-moczowodowego badania uzupełnia-
no o cystoureterografi� mikcyjn�. Badania obrazowe uzupełniono badaniami bioche-
micznymi oceniaj�cymi funkcj� nerek.
����-��' ���� � �� ������� ������ � ������� ��
Poza badaniem fizykalnym w badaniach ultrasonograficznych oceniano obecno��, umiejscowienie i wielko�� j�der. Oceny macicy i jajników dokonano u dziewcz�t i ko-
biet powy�ej 12 r�. Badanie ginekologiczne, w tym badanie we wziernikach z ocen�wymazu z szyjki macicy wykonano u cz��ci dziewcz�t powy�ej 14 r� oraz dorosłych
kobiet. Wykonano równie� badania biochemiczne oceniaj�ce funkcj� tarczycy, u dzie-
wi�ciu osób powy�ej 12 r� oceniano tak�e ultrasonograficznie wielko�� tarczycy.
����.��' ��/���������� ��
Oceniano morfologi� krwi z rozmazem, w wybranych przypadkach poziom �elaza,
transferyny. W wywiadach zwracano uwag� na skłonno�� do infekcji, tendencj� do
utrzymywania si� procesów zapalnych, odczyny i powikłania poszczepienne.
�����0��' ���(�������� ��
W obiektywnym badaniu słuchu oceniano słuchowe potencjały wywołane z pnia
mózgu (ABR). U wszystkich u których stwierdzano podwy�szone warto�ci progowe
wykonano badanie tympanometryczne.
��������' ���� (��!���� ���
Ka�dorazowo oceniano przedni odcinek oka z uwzgl�dnieniem oceny rz�s oraz apa-
ratu łzowego. U wi�kszo�ci pacjentów wykonano ponadto rozszerzone badanie okuli-
styczne z ocen� tarczy nerwu wzrokowego, u cz��ci pacjentów u których było to mo�li-we zmierzono ostro�� wzroku.
Materiał i metody 31
��������' ��� �(�������� ��
Oceniano stopie� rozwoju psychomotorycznego, stan nerwów czaszkowych, napi�-cie i sił� mi��ni, zborno�� ruchów, odruchy �ci�gniste i okostnowe. U wi�kszo�ci pa-
cjentów wykonano badania elektroencefalograficzne (EEG), u niektórych uzupełnione o
badanie video-EEG
��������+�� ������"(��������&��(���/��1�
Osi�ganie przez pacjenta poszczególnych umiej�tno�ci oparto o przyj�te dla CdLS
kryteria dla oceny rozwoju [14, 94]. W badaniach uwzgl�dniono pacjentów którzy uko�-czyli czwarty r�.
W ocenie zachowa� posługiwano si� zarówno wnikliw� obserwacja w trakcie licz-
nych przeprowadzanych bada� jak i szczegółowymi wywiadami uzyskiwanymi od ro-
dziców i opiekunów (wszyscy zakwalifikowani do bada� pacjenci przebywali w domach
rodzinnych lub rodzinach zast�pczych).
����������!�&� �"�&� ����(��
W poszukiwaniu mo�liwych korelacji genotyp-fenotyp w ocenie fenotypu przyj�to
kryteria diagnostyczne opracowane na podstawie Kline [93] (tab. 1) uwzgl�dniaj�ce
mas� urodzeniow�, wzrost korelowany z danymi dla CdLS [91], etapy rozwoju, liczb�wad narz�dowych oraz stopie� redukcji ko�czyn zgodny z kryteriami Gillis [59] ocen�słuchu. Zastosowanie skali punktowej zawartej w tabeli uwzgl�dniało ocen� rozwoju
dlatego wiarygodne ustalenie punktacji było mo�liwe po uko�czeniu przez dziecko
czwartego r�. Dla uproszczenia przyj�to nazewnictwo: posta� łagodna dla postaci
umiarkowanej i łagodnej zespołu (punktacja do 22 punktów).
��������2��"!����� � �� ��31� �� ��� ��/�
Od roku 2002 przy Akademii Medycznej w Gda�sku (obecnie Gda�ski Uniwersytet
Medyczny – GUMed) zacz�ł działa� wielospecjalistyczny zespół zajmuj�cy si� pacjen-
tami z CdLS z terenu całego kraju. W skład Zespołu weszli, poza autorem pracy: ga-
stroenterolog dzieci�cy, dr med. Piotr Banach (Przychodnia Gastroenterologiczna dla
Dzieci przy Wojewódzkim Centrum Traumatologii) oraz zespół asystentów Katedry i
Kliniki Pediatrii, Gastroenterologii, Hepatologii i �ywienia Dzieci, neurolog dzieci�cy
dr med. Maria Mazurkiewicz-Bełdzi�ska (Klinika Neurologii Rozwojowej), otolaryngo-
log dr med. Jacek Kozłowski (Klinika Chorób Uszu, Nosa, Gardła i Krtani), okuli�ci: dr
med. Urszula Stodolska-Koberda, dr med. Witold Kokot (Klinika Chorób Oczu) kardio-
log dzieci�cy dr med. Piotr Pota� (Klinika Kardiologii Dzieci�cej i Wad Wrodzonych
Serca), chirurg dzieci�cy prof. dr hab. med. Piotr Czauderna (Klinika Chirurgii Dzieci�-cej i Urologii) endokrynolog dzieci�cy dr med. Dorota Birkholz, psycholog kliniczny
mgr Sylwia Barsow (Klinika Pediatrii Hematologii, Onkologii i Endokrynologii), inter-
nista dr hab. med. Tomasz Wierzba (Katedra i Zakład Fizjologii), specjali�ci rehabilita-
32 Jolanta Wierzba
cji: dr med. Joanna Jabło�ska-Brudło, dr med. Wiesława Nyka (Klinika Rehabilitacji),
ginekolog dr med. Zofia Pankrac (Klinika Ginekologii i Ginekologii Onkologicznej), dr
med. Wojciech Kosiak i asystenci Pracowni Ultrasonograficznej Kliniki Pediatrii, He-
matologii, Onkologii i Endokrynologii, asystenci Katedry i Zakładu Radiologii. W przy-
padku pacjentów dorosłych nawi�zano ponadto współprac� z dr hab. Krzysztofem Lek-
sowskim (Klinika Chirurgii Wojskowego Szpitala Klinicznego w Bydgoszczy). Z zapro-
ponowanego systemu bada� i konsultacji skorzystały 82 rodziny (w tym 68 umieszczo-
nych w pracy) pacjentów, cz��� z nich kilkakrotnie.
Spo�ród 68 opisanych w pracy pacjentów, 60 wraz z rodzinami wzi�ło ponadto
udział w kolejnych corocznych spotkaniach Stowarzyszenia Cornelia de Lange – Polska
w �ninie w latach 2002–2011. W trakcie trzydniowych spotka� poza szczegółowym
wywiadem oraz badaniem fizykalnym mo�liwy był wgl�d w dokumentacj� medyczn�, proponowano tak�e wykonanie bada� dodatkowych b�d� wł�czenie leczenia.
.�.��3������������������������� ������������
U 74 pacjentów z fenotypem CdLS zakwalifikowanych do dalszych bada� klinicz-
nych wykonano badania cytogenetyczne i molekularne.
Materiałem do bada� były preparaty do hodowli limfocytów oraz preparaty geno-
mowego DNA (wybranych przypadkach tak�e RNA) izolowanego z pełnej krwi obwo-
dowej. W kilku wybranych przypadkach analizowano bioptaty skóry (u czterech pacjen-
tów).
Do pobierania materiału biologicznego, wykonywania bada� genetycznych oraz
analizy klinicznej pacjentów uzyskano zgod� Komisji Bioetycznej Akademii Medycznej
w Gda�sku (obecnie Gda�ski Uniwersytet Medyczny).
�������4 ���������� ����� �
Wykonano u 74 pacjentów celem wykluczenia b�d� potwierdzenia aberracji liczbo-
wych oraz du�ych rearan�acji strukturalnych chromosomów. Badania cytogenetyczne
wykonywano technik� GTG na limfocytach krwi obwodowej stymulowanych fitohema-
glutynin� według standardowej procedury. W celu uzyskania chromosomów od pacjen-
tów oraz osób z grupy kontrolnej pobrano krew obwodow� na heparyn� litow�. Chromo-
somy barwiono technik� GTW. Około 20 metafaz analizowano pod mikroskopem Axio-
skop (Zeiss) poł�czonym poprzez kamer� o wysokiej czuło�ci z systemem komputero-
wej analizy obrazu – CytoVision (Applied Imaging). Analiz� i zapisy aberracji chromo-
somowych przeprowadzano zgodnie z zasadami ISCN 2009. Chromosomy metafazowe
analizowano z rozdzielczo�ci� 400–550 pr��ków.
�������' ���(��"�����������&���5���� (�678'�����2���
Sekwencje koduj�cych eksonów wraz z flankuj�cymi fragmentami intronów genu
NIPBL i SMCA1 zostały zamplifikowane za pomoc� rekcji PCR z wykorzystaniem od-
powiednio zaprojektowanych starterów. PO zako�czeniu amplifikacji przeprowadzono
Materiał i metody 33
elektroforez� agarozow� aby potwierdzi� obecno�� produktu oraz specyficzno�� reakcji.
Nast�pnie analiz� molekularn� przeprowadzano za pomoc� jednej z dwóch technik:
denaturacyjnej wysokosprawnej chromatografii cieczowej (DHPLC - Denaturing High
Performance Liquid Chromatography (WAVE System, Transgenomics, któr� stosowano
jako bardzo czuł� technik� po�redni�), oraz sekwencjonowania bezpo�redniego (sekwe-
nator ABI PRISM 310 (Applied Biosystems)).DHPLC jest bardzo czuł� technik� wyko-
rzystuj�c� przeprowadzanie powielonych amplikonów w warunkach cz��ciowej denatu-
racji termicznej przez zło�e kolumny chromatograficznej ( w gradiencie acetonitrylu.
Tworz�ce si� hetero dupleksy(mi�dzy nici� prawidłow� i z mutacj� ) charakteryzuj� si�słabszym zwi�zaniem do zło�a kolumny ni� homodupleksy i tym samym s� szybciej z
niej wymywane .Rozdział jest monitrowany i mierzony za pomoc� pomiaru absorbancji
oraz przedstawiany graficznie. Profil elucji jest charakterystyczny i powtarzalny W
razie zidentyfikowania za pomoc� DHPLC fragmentu wykazuj�cego odmienny profil
pików na chromatogramie był on ponownie amplifikowany a nast�pnie poddany reakcji
z zestawem do sekwencjonowania Big Dye Teminator Kit (Applied Biosystem.Odczyt
sekwencji przeprowadzono w analizatorze autowatycznym ABIPRISM310 (Applied
Biosystem). Otrzyman� sekwencj� porównywano z sekwencj� referencyjn�. sW wybra-
nych przypadkach, aby potwierdzi� zaburzenia składania prawidłowego mRNA, prze-
prowadzono izolacj� RNA a nast�pnie po przeprowadzonej reakcji RT-PCR uzyskany
produkt poddano sekwencjonowaniu.
�������' ��2�84���4�����9:��
Do poszukiwa� du�ych rearan�acji genów wykorzystano technik� MLPA (Multiplex
Ligation-dependent Probe Amplification) opracowan� przez MRC Holland (Holandia),
która pozwalana na jednoczesn� analiz� zaburze� liczby kopii wielu badanych eksonów.
Badania wykonano specjalnie dobranym zestawem kitów dla genu NIPBL: SALSA
MLPA KIT 141 i 142. Pierwszy kit zawiera wyznakowane fluorochromem sondy dla
nieparzystych eksonów genu NIPBL, a drugi dla eksonów parzystych oraz dodatkowo
dla eksonu pierwszego. Produkty amplifikacji MLPA rozdzielano za pomoc� elektrofo-
rezy kapilarnej, (sekwenator ABI PRISM 310 (Applied Biosystems)). W celu weryfika-
cji wyników uzyskanych za pomoc� MLPA przeprowadzono porównawcz� hybrydyza-
cje genomow� na mikromacierzy – (Human Genome CGH Microarray 105A (Agilent
Technologies)) zawieraj�cej około 100 tysi�cy oligonukleotydowych sond reprezentuj�-cych sekwencje z całego genomu. Jako DNA referencyjnego u�ywano mieszaniny DNA
z limfocytów krwi obwodowej dziewi�ciu zdrowych kobiet. Do skanowania macierzy
u�ywano skanera Axon GenePix 4000B, a uzyskane dane analizowano korzystaj�c z
programu Agilent DNA Analytics (Agilent Technologies). Wszystkie zmiany analizo-
wano zgodnie z NCBI36/hg18.
��������3��������� � (";���3 ���� ����� ��
Badania cytogenetyczne wykonano w wi�kszo�ci w Katedrze i Zakładzie Biologii i
Genetyki Gda�skiego Uniwersytetu Medycznego. Korzystano tak�e z wyników bada�wykonanych w o�rodkach genetycznych w Polsce. Badania molekularne genu NIPBL
34 Jolanta Wierzba
przeprowadzono w Katedrze i Zakładzie Biologii i Genetyki Gda�skiego Uniwersytetu
Medycznego, w Department of Molecular and Human Genetics Baylor College of Medi-
cine, Texas Children’s Hospital, Houston, Texas, USA i w Grupo de Genetica Clinica,
Facultad de Medicine, Universidad de Zaragoza, Hiszpania (pozycja). Praca została
cz��ciowo sfinansowane z grantów: Komitetu Bada� Naukowych N40702032/0536 oraz
National Institute of Child Health and Human Development P01HD 3942 (USA) i The
Spanish Ministry of Health – Fondo de Investigación Sanitaria (FIS) (PI09-1422); the
Diputación General de Aragón (DGA) (Grupo Consolidado B20) and University of Za-
ragoza (PIF-UZ_2009-BIO-02) (Hiszpania).
Badania molekularne genu SMC1 przeprowadzono w Instituto di Technologie Bio-
mediche, Consiglio Nazionale delle Ricerche, Milan, Włochy (prof. A. Musio), oraz
przez Grupo de Genetica Clinica, Facultad de Medicine, Universidad de Zaragoza, Hisz-
pania (prof. J. Pie).
.�5��,����������������������6%����7�������������������89������
W oparciu o wyniki bada� molekularnych dokonano porównawczej analizy cz�sto-
�ci wyst�powania poszczególnych cech klinicznych pacjentów NIPBL+ (M+) i NIPBL- –
(M-). Analizowano nast�pnie wpływ rodzaju mutacji lub rearan�acji genomowych na
fenotyp pacjentów M+. Korelacja genotyp-fenotyp uwzgl�dniała: perinatalne i postna-
talne pomiary antropometryczne, fenotyp dysmorfologiczny, obecno�� wad wrodzonych
i zaburze� czynno�ciowych, rozwój psychomotoryczny i fenotyp behawioralny.
Klasyfikuj�c poszczególne parametry ustosunkowano si� do skali oceny fenotypu
zastosowanej wcze�niej przez Gillis [59] modyfikowanej przez Bhuiyana [16] uwzgl�d-
niaj�cej kryteria: masy urodzeniowej, wzrostu (wg skali Kline), stopnia redukcji ko�-czyn, obecno�ci refluksu �oł�dkowo-przełykowego, stopnia upo�ledzenia rozwoju, roz-
woju mowy i obecno�ci zachowa� autystycznych (tab. 1). Pozwoliło to na porównanie
danych zawartych w najwi�kszych liczbowo zestawieniach [16, 59, 154, 185].
.�:��/��%���������������������
Wnioskowanie oparto o analiz� statystyczn�. Przed porównaniem zmiennych ilo�ciowych, weryfikowano hipotez� normalno�ci
rozkładu zmiennych weryfikowano testem Shapiro-Wilka, za� dla wykluczenia niejed-
norodno�ci wariancji w porównywanych grupach stosowano test Levene’a. W przypad-
ku potwierdzenia rozkładu normalnego i jednorodno�ci wariancji w dalszych oblicze-
niach wykorzystano testy parametryczne. Dla porównania pary zmiennych stosowano
test t-Studenta, za� w wypadku rozkładu zmiennych niespełniaj�cych kryteriów rozkładu
normalnego lub jednorodno�ci wariacji u�yto testu U-Manna-Whitneya-Wilcoxona. Do
porównania cechy ilo�ciowej w trzech lub wi�cej grupach wykorzystano analiz� wariacji
(ANOVA). Przy normalnym rozkładzie zmiennych i porównywalnej wariacji w dalszych
obliczeniach zastosowano test najmniejszych ró�nic Fishera (LSD), za� test Kruskala-
Wallisa wykorzystano przy rozkładzie zmiennych niespełniaj�cych kryteriów rozkładu
normalnego lub jednorodno�ci wariancji.
Materiał i metody 35
Cz�sto�� wyst�powania danej cechy w ró�nych grupach (ró�nych typach mutacji)
porównywano przy u�yciu dokładnego testu Fishera (n < 15) lub test χ2 (przy n > 15).
Współzale�no�� cech ilo�ciowych porównywano przy pomocy analizy regresji. Oblicza-
no współczynnik korelacji liniowej Pearsona przy n-2 stopniach swobody i wyznaczano
poziom jego istotno�ci statystycznej. Sił� zwi�zku mi�dzy zmiennymi jako�ciowymi –
dychotomicznymi (0 lub 1) analizowano przez wyznaczenie współczynnika φ Yule’a w
oparciu o statystyk� χ2
Jako poziom istotny statystycznie przyj�to p < 0,05.
36
5���-�040�;,3,<��
5����,�����������������9��������������6%������ ���������������%���#���������=���������7���#���%�7��
Analizie poddano 74 pacjentów niespokrewnionych ze sob�: 35 płci �e�skiej
(47,29%) i 39 płci m�skiej (52,71%) w wieku od 8 miesi�cy do 36 lat (�rednia 12,72
(±8,1) lat), zdiagnozowanych zgodnie z powszechnie przyj�tym kryteriom diagnostycz-
nym CdLS [1, 16, 59, 79, 80, 185]. W tabelach 2A–F zestawiono szczegółowe dane
kliniczne pacjentów uwzgl�dniaj�ce obecno�� oraz typ mutacji lub rearan�acji i ich
lokalizacje w genie NIPBL. W klasyfikacji zastosowano podział na typ klasyczny i ła-
godny (mild) zespołu zgodnie z przyj�tymi kryteriami [93]. Uwzgl�dniono punktow�ocen� stopnia zaawansowania zespołu [93, 185] dla pacjentów powy�ej czwartego r�. �redni� punktacj� badanej grupy u osób powy�ej czwartego r� oszacowano na 23,02 pkt
(n=64).
�������+ ��!���� �� �������� �� ��
���������������� �����
Nie stwierdzono przypadków pokrewie�stwa. W okresie prekoncepcyjnym matki
były zdrowe poza jedn� z rozpoznaniem padaczki (matka w okresie ci��y nie za�ywała
leków, ani nie miała napadów). Wszystkie matki uko�czyły w chwili porodu 19 rok
�ycia, cztery (5,41%) przekroczyły 35 lat. �redni wiek matek w chwili porodu wynosił
27,35 (±5,12) lat, ojców 29,70 (±4,73) lat. U 29 matek (39,18%) wywiad dotycz�cy
poprzednich ci�� i porodów był obci��ony (26 samoistnych poronie� i trzy porody mar-
twe; odpowiednio: dwa w 23 i jeden w 25 tygodniu ci��y). Przy porodach martwych
jako przyczyn� podano wcze�niactwo. W dwóch przypadkach zanotowano choroby
w�ród rodze�stwa (siostra – wrodzone zaro�ni�cie odbytu, brat – mózgowe pora�enie
dzieci�ce). Fenotypy rodze�stwa nie odpowiadały kryterium rozpoznania CdLS.
������������� ���� �����
Dane dotycz�ce przebiegu ci��y uzyskano od 72 matek (97,29%) i dwóch opieku-
nów (dzieci adopcyjne). Jedna ci��a pochodziła z zapłodnienia in vitro. W pi�ciu przy-
padkach w okresie ci��y stwierdzono: cechy niewielkiego krwawienia w pierwszym
trymestrze (6,75%), w pi�ciu małowodzie (6,75%), w dwóch cukrzyc� ci��arnych
(2,70%) oraz w dwóch – rzucawk� (2,70%). U dwóch kobiet wykonano prenatalne ba-
dania biochemiczne. Wskazaniami do ich wykonania były: poronienie w wywiadzie (1)
oraz wiek matki (1). U obu warto�� testu PAPPA była obni�ona, przy czym odnotowano
tak�e nieprawidłow� przezierno�� karku, obie matki nie wyraziły zgody na amniopunk-
cj�. Po urodzeniu u noworodka wykazano mutacj� NIPBL oraz kariotyp mos45X/46XX,
u drugiego rozpoznano CdLS ale nie stwierdzono obecno�ci mutacji. W pi�ciu przypad-
kach (6,75%) nie mo�na wykluczy� ekspozycji na czynniki teratogenne (badanie rentge-
Wyniki bada� 37
nowskie klatki piersiowej u matki w drugim miesi�cu ci��y, pozostałe cztery matki –
wywiad wskazywał na picie alkoholu w okresie ci��y). Badania utrasonograficzne pło-
dów wykonano w 54 przypadkach (72,97%). Hipotrofi� ujawniono u 30 płodów (w
55,62% wykonanych bada�), w trzech odnotowano dodatkowo wady ko�czyn górnych
(5,61% wykonanych bada�). U �adnego z płodów nie wysuni�to prenatalnie sugestii
CdLS, pomimo ultrasonograficznie potwierdzonych wykładników zespołu (hipotrofia i
towarzysz�ce wady ko�czyn). Dwie matki, mimo zarejestrowania wad ubytkowych
ko�czyn w badaniu ultrasonograficznym, nie otrzymały na ten temat informacji, aby
„nie denerwowa� pacjentki”.
����������������������
W tabeli 2.2 uwzgl�dnia podstawowe dane kliniczne dotycz�ce okresu okołoporo-
dowego.
�redni czas trwania ci��y wynosił 37,09 (±2,83) tygodni i był istotnie krótszy u
dziewczynek ni� chłopców (odpowiednio 36,48 tygodni – płe� �e�ska 37,62 tygodni –
płe� m�ska; p=0,0480). Spo�ród 22 noworodków urodzonych przedwcze�nie (29,73%),
tak�e odsetek przedwcze�nie urodzonych noworodków płci �e�skiej był istotnie wi�kszy
ni� płci m�skiej (40,00% płe� �e�ska; 20,52% płe� m�ska; p=0,0335). Jako przyczyny
porodów przedwczesnych podawano: przedwczesne rozpocz�cie akcji porodowej, wa-
hania t�tna płodu, stan przedrzucawkowy. Trzydzie�ci jeden ci�� (41,89%) zako�czono
ci�ciem cesarskim, w tym 16 wcze�niaczych. Jako przyczyn� wykonania ci�cia cesar-
skiego podawano: wcze�niejsze porody zako�czone ci�ciem cesarskim, wahania t�tna
płodu, nieprawidłowe uło�enie płodu.
Urodzeniowe dane antropometryczne zawarto w rozdziale dotycz�cym fenotypu.
�rednia punktacja w skali Apgar wyniosła 7,22 (±2,60), przy czym u 38 (51,35%)
punktacja w pierwszych minutach wynosiła 8 do 10 punktów. Dziewi�� noworodków
(12,16%) wymagało resuscytacji po porodzie, spo�ród nich dwoje tak�e przedłu�onej
wentylacji mechanicznej (wrodzona wada serca i przewodu pokarmowego, wcze�niac-
two i niska masa urodzeniowa). Przej�ciowe zaburzenia adaptacyjne stwierdzono u 47
noworodków(63,51%), a 26 (35,13%) demonstrowało incydenty krótkotrwałego bezde-
chu w okresie kilku dni po urodzeniu, bez konieczno�ci zastosowania wspomaganej
wentylacji. Zaburzenia napi�cia mi��niowego stwierdzono u 65 noworodków (87,83%),
w tym u 60 (81,08%) pod postaci� jego zwi�kszenia, a u pi�ciu (6,75%) obni�enia. Epi-
zody dr�e� lub drgawek obserwowano odpowiednio u dziewi�ciu (12,16%) i siedmiu
(9,45%) noworodków. Badanie ultrasonograficzne mózgowia wykonane u 47 noworod-
ków (63,51%) ujawniło u sze�ciu (8,10%) cechy krwawienia okołokomorowego lub
podwy�ciółkowego I i II stopnia. Zaburzenia ssania w okresie noworodkowym wyst�-powały u 61 noworodków (82,43%), przy czym u 23 (31,08%) odruch ssania w pierw-
szych dniach �ycia był nieobecny. Sond� do�oł�dkow� zastosowano u 36 noworodków
(48,64%), a �redni czas jej utrzymywania wynosił 16 tygodni.
Sze�cioro noworodków (8,11%) wymagało interwencji chirurgicznej z powodu: wa-
dy serca współistniej�cej z zaro�ni�ciem przełyku (1), uwi��ni�cia przepukliny pachwi-
nowej (1), wrodzonego zw��enia od�wiernika (1), cz��ciowej resekcji jelita w przebiegu
colitis necroticans (1) oraz masywnego refluksu �oł�dkowo-przełykowego (2). Wszyst-
kie noworodki bez komplikacji przebyły zabiegi oraz okres okołooperacyjny.
38 Jolanta Wierzba
Ryc. 6A.Twarz dziecka z klasycznym fenoty-
pem CdLS: mutacja frame shift. Mikro i bra-
chycefalia, nisko schodz�ca linia owłosienia,
brwi „p�dzelkowate” synophrys, długie rz�sy,
opadanie powiek, zapadni�ty grzbiet nosa,
szeroko rozstawione nozdrza, długa, spłaszczo-
na rynienka nosowa, nisko osadzone uszy,
cofni�ta i mała �uchwa, cienkie wargi z k�ci-
kami skierowanymi ku dołowi.
Fig. 6A. Face of the child with the classic
CdLS phenotype- frame shift mutation. Micro-
brachycephaly, low hairline, „pencilled”
brows, synophrys, long bushy eyelashes,
ptosis, depressed nasal bridge, anteverted
nostrils, plane philtrum, low set ears. micro-
rethrognathia, thin lips with downset corner.
Ryc. 6B. Ten sam pacjent z klasyczn� posta-
ci� CdLS - skrócenie ko�ci ramieniowej oraz
łokciowej.
Fig. 6B. The same patient with claasic phe-
notype. Radial and ulnar hypoplasia.
Wyniki bada� 39
Ryc. 7A. Pacjentka z mutacj� NIPBL typu
frame shift w okresie noworodkowym.
Fig. 7A. Patient with frame shift NIPBL muta-
tion as a neonate.
Ryc. 7B. Ta sama pacjentka jako osoba
dorosła.
Fig. 7B. The same patient as an adult.
40 Jolanta Wierzba
Ryc. 8A. Dorosła osoba z mutacj� NIPBL typu
frame shift w wieku 26 lat z klasycznym feno-
typem – zaostrzenie rysów, �cie�czenie skóry,
zmniejszona tkanka podskórna policzków,
twarz pozornie starsza ni� wiek biologiczny
pacjentki.
Fig. 8A. Adult females with the frame shift
NIPBL mutation, 26 years old, classic pheno-
type. Face older than the biological age.
Ryc. 8B. Dorosła osoba w wieku 26 lat z
mutacj� NIPBL frame shift. Spłaszczenie
�rodkowej cz��ci twarzy, wydatne łuki
brwiowe, synophrys, skrócona rynienka
nosowa, pogrubiała dolna warga, wydatna
szcz�ka z tendencj� do prognatii.
Fig. 8B. 26 years old adult female with the
frame shift NIPBL mutation. Plane midface,
prominent eyebrows, synophrys, short
philtrum, prominent lip, prominent jaws with
the tendence to prognathia.
Wyniki bada� 41
Ryc. 9. Współistnienie fenotypu CdLS z muta-
cj� genu NIBL typu missense i FAS. Spłasz-
czona �rodkowa cz��� twarzy, hipoteloryzm,
w�skie szpary powiekowe, wydatne philtrum z
brakiem wyra�nej rynienki nosowej, drobne
usta, mikrognatia.
Fig. 9. Coincidence of CdLS – NIPBL mis-
sense mutation and FAS. Coarse midface,
hypotelorism, short palpebral fissures, plane
philtrum, thin lips, micrognathia.
Ryc. 10. Noworodek z CDLS z mutacj�NIPBL typu missense – wyłoniona przetok�jelitowo-skórn� po usuni�ciu fragmentu jelita
cienkiego w przebiegu perforacji.
Fig. 10. The CdLS neonate with missense
NIPBL mutation – intestinostomy after intes-
tinal perforation
42 Jolanta Wierzba
Ryc. 11A. Przełyk Barretta u 12-letniej pa-
cjentki z delecj� eksonów 35-37 genu NIPBL.
Fig. 11A. Barrett esophagus in 12 years old
girl with 35-47 NIPBL deletion.
Ryc. 11B. Zw��enie przełyku u 17-letniego
pacjenta z CdLS M-.
Fig. 11B. Esophageal stenosis in 17 CdLS in
M- patient.
Wyniki bada� 43
Ryc. 12A. Układ dłoni u pacjentki mutacj�NIPBL typu frame shift – skrócenie ko�ci pa-
liczków, klinodaktylia palca V.
Fig. 12A. Hand in patient with NIPBL frame
shift mutation. Palmar shortening. V finger
clinodactyly.
Ryc. 12B. Zniekształcenie stóp u pacjentki z
mutacj� NIPBL typu missense
Fig. 12B. Foot deformation in the patient
with the NIPBL missense mutation.
44 Jolanta Wierzba
Ryc. 13. Przykład posługiwanie si� ko�czyna-
mi w przypadku stwierdzenia wad ubytkowych.
Pacjentka M- – jednostronna ektrodaktylia.
Fig. 13. Example of the ability to eat
independly – M- CdLS patient with the ectro-
dactyly.
Ryc. 14. Podwójny układ rz�s i jednostronne
opadanie powieki u pacjentki z mutacj�NIPBL frame shift.
Fig. 14. Double eyelashes and ptosis in the
patient with the NIPBL frame shift mutation.
Wyniki bada� 45
5�)��" �����>=�9������������������%������������������� ����������
�������4 ���������"(�!������ �����������(���!�� ������� �������
Masa urodzeniowa badanych wynosiła od 800 do 3700 g, �rednio 2040,27 (±625) g
i była nieznamiennie ni�sza u dziewczynek ni� u chłopców (1948 (±619,98) u dziew-
czynek, 2123,08 (±634,72) g u chłopców; p=0,235; NS). Długo�� ciała po urodzeniu
wynosiła od 37 do 57 cm, �rednio 46,65 (±5,83) cm; (45,57 (±5,67) u dziewczynek;
47,62 (±5,94) cm u chłopców; NS). Obwód głowy przy urodzeniu wynosił od 26 do 34
cm, �rednio 29,30 (±3,43) cm (29,18 (±3,76) cm u dziewczynek, 29,43 (±3,13) cm u
chłopców; NS). Masa urodzeniowa poni�ej trzeciego percentyla, wg siatek percentylo-
wych dla wcze�niaków i noworodków [46, 47], została stwierdzona u 47 (63,51%) no-
worodków (u 66,23% dziewczynek; 62,11% chłopców; NS) w tym u 12 wcze�niaków.
Według tych samych kryteriów, długo�� po urodzeniu poni�ej 3 percentyla została
stwierdzona u 28 noworodków (37,84%: 38,46% dziewczynek, 37,14% chłopców; NS),
w tym 10 wcze�niaków, a urodzeniowy obwód głowy poni�ej trzeciego percentyla
stwierdzono u 56 (75,68%) noworodków (82,05%: dziewczynek, 68,57% chłopców NS)
w tym u 15 wcze�niaków. Postnatalny proporcjonalny niedobór wzrostu poni�ej trzecie-
go percentyla zgodnie z populacyjnymi siatkami percentylowymi [65, 138] stwierdzono
u 68 pacjentów (91,89%). Analizowano tak�e wzrost pacjentów uwzgl�dniaj�c siatki
percentylowe opracowane przez Kline dla pacjentów z CdLS [91]. U o�miu pacjentów
(10,81%: 14,29% chłopców, 7,69% dziewczynek; NS) stwierdzono wzrost poni�ej 25
percentyla, u 50 osób (67,57%: 66,67% dziewczynek, 68,57% chłopców; NS), wzrost
mi�dzy 25 a 75 pecentylem, za� u 16 osób (21,62%; 28,21% dziewczynek, 14,29%
chłopców; p=0,0545, NS) wzrost powy�ej 75 percentyla. Trzydziestu jeden pacjentów
(41,89%) urodziło si� z długo�ci� ciała poni�ej 3 percentyla. Dalsza obserwacja tych
osób ujawniła: u pi�ciu z nich (16,13%) wzrost poni�ej 25 percentyla wg siatek CdLS, u
23 stwierdzono wzrost pomi�dzy 25 a 75 percentylem (74,19%), za� u trzech (9,68%)
wzrost przekraczał 75 percentyl (9,68%).
Dwudziestu o�miu pacjentów (37,83%), w tym 17 płci �e�skiej uko�czyło 14 lat.
�rednia wieku w tej grupie wynosiła 20,86 (±6,18) lat, a najstarszy pacjent uko�czył 36
lat. �redni wzrost wynosił 144,11 (±10,13) cm, przy czym był istotnie ni�szy u kobiet
(139,18 (±7,63) cm ni� u m��czyzn (151,73 (±8,88) cm; p=0,005). Trzech m��czyzn
osi�gn�ło wzrost powy�ej 165 cm.
�������+�� ����� �*���&� ����(�����!�����5� ��/���(��/���� ����/��
��(����) �� ����� ��!(��"���� �������!#�*����
Fenotyp typowy dla postaci klasycznej obserwowano po urodzeniu u 60 noworod-
ków (81,08% badanych) (ryc. 6A). Hirsutyzm stwierdzono u 66 pacjentów (89,19%),
przy czym nadmiar owłosienia obserwowano zwłaszcza w okolicy pleców. Małogłowie
obserwowano u 58 osób (78,38%), u 60 (81,08%) rozpoznano brachycefali�, u 48
(64,86%) nisko schodz�c� linia owłosienia, a u 61 (82,43%) uniesione ku górze trójk�tne
łuki brwiowe. P�dzelkowate brwi (ryc. 6) zauwa�ono u 48 osób (64,86%), a bujne, krza-
46 Jolanta Wierzba
czaste brwi, u 26 (35,13%), za� u 65 (87,84%) synophrys. U wszystkich badanych wy-
st�powały długie g�ste rz�sy. Szeroko rozstawione nozdrza miało 56 pacjentów
(75,68%), dług� rynienk� nosow� rozpoznano u 56 osób (75,68%), nisko osadzone uszy,
zrotowane ku tyłowi – u 61 (82,43%), cofni�t� i mał� �uchw� – u 67 (90,54%), a w�skie
wargi z k�cikami skierowanymi ku dołowi – u 71 (95,95%). Podniebienie gotyckie
stwierdzono u 46 badanych (62,16%), natomiast rozszczep podniebienia u 24 (32,43%).
Dane fenotypowe zestawiono w tabeli 2.1.
Fenotyp niemowl�co-dzieci�cy ulegał zmianie w okresie dojrzewania i dorosło�ci
(ryc. 7A i B). Hirsutyzm, obserwowany od okresu noworodkowego nasilał si� obejmuj�c
podudzia i przedramiona. U jednego z dorosłych (67) ujawniała si� asymetria twarzy,
której nie zaobserwowano w okresie dzieci�stwa. Ryciny 8A i 8B odzwierciedlaj� dwa
typowe fenotypy wyst�puj�ce u dorosłych z klasyczn� postaci� zespołu. U pacjentki z
ryc. 8A zaznaczone s� zaostrzone rysy twarzy, z łukowatym ustawieniem brwi. Dolna
cz��� twarzy jest drobna, obecna jest mała �uchwa, typowa dla fenotypu dzieci�cego. Z
kolei u pacjentki z ryc. 8B zwraca uwag� spłaszczenie �rodkowej cz��ci twarzy, wydatne
łuki brwiowe, krzaczaste, łukowato ustawione brwi z bardzo wyra�nym synophrys, krót-
ka, pogrubiała rynienka nosowa, wydatne wargi i wysuni�ta do przodu du�a �uchwa
(prognatia). U kilkunastoletnich pacjentów obserwowano cechy przedwczesnego starze-
nia (siwienie włosów, zmarszczki, �cie�czenie skóry, zaostrzenie rysów twarzy).
W czterech przypadkach (5,41%) (pac. 24, 25, 57, 72) na podstawie zebranego wy-
wiadu nie mo�na wykluczy� współistnienia płodowego zespołu alkoholowego (Fetal
Alcohol Syndrome – FAS). Poza fenotypem CdLS zaznaczone były cechy typowe dla
FAS: spłaszczona �rodkowa cz��� twarzy, zmniejszona odległo�� mi�dzy oczodołami,
(hipoteloryzm), brakiem wyra�nego zagł�bienie w rynience nosowej, drobne usta (ryc.
9). U pac. 3 (kariotyp mos45,X0/46,XX, poza fenotypem CdLS stwierdzono cechy ty-
powe dla zespołu Turnera – obrz�ki stóp oraz krótk�, płetwiast� szyj� i ko�lawo�� sta-
wów łokciowych [207].
�������+�� ������"(��!��/��������� �������!�;� �����!�����5� ��/�(���%
")� �*����
Zgodnie z przyj�tymi kryteriami [93], analiz� rozwoju psychomotorycznego prze-
prowadzono w grupie 64 pacjentów, którzy uko�czyli czwarty r� (86,49%). Zdolno�� do
samodzielnego siadania, któr� wykazywały 61 osoby (93,75%), osi�gni�ta została �red-
nio w wieku 20,62 (±10,88) miesi�cy, istotnie szybciej przez chłopców (22,16 (±9,42)
miesi�cy dziewczynki; 17,94 (±11,96) miesi�cy chłopcy; p=0,0373). Zdolno�� do samo-
dzielnego chodzenia, któr� uzyskało 51 badanych (79,68%), została osi�gni�ta �rednio w
29,23 (±12,53) miesi�cu �ycia (27,87 (±14,94) dziewczynki, 30,06±20,52 miesi�cy
chłopcy; NS). Zdolno�� do wymawiania słów posiadało 31 osób (48,43%), a pierwsze
słowa odnotowano �rednio w wieku 24,56 (±22,74) miesi�cy. Trzyna�cie osób (20,31%)
potrafiło posługiwa� si� prostymi zdaniami (tab. 2.6).
Wyniki bada� 47
5�.����%����������������#�%���������������������>�������
�������<3(��� ���!���� ���������� ��
Pi�ciu pacjentów (6,75%) wymagało zabiegów chirurgicznych z powodów gastroen-
terologicznych w pierwszych 6 tyg. �ycia (ryc. 10). Zaburzenia ssania stwierdzono u 61
(82,43%) noworodków. W 23 przypadkach (31,08%) odruch ssania był nieobecny po
urodzeniu. U 14 noworodków (60,87%) odruch ujawnił si� po kilku dniach a u pozosta-
łych dziewi�ciu (39,13%) – dopiero po kilku tygodniach (tab. 2.3).
Trzydziestu sze�ciu pacjentów (48,65%) wymagało zastosowania sondy do�oł�dko-
wej; �redni czas jej utrzymywania wynosił 16 tygodni. W sze�ciu przypadkach (8,11%)
podj�to decyzj� o wykonaniu gastrostomii w okresie niemowl�cym. Wieloletnie obser-
wacje badanej grupy pacjentów wskazuj� na specyficzne trudno�ci z karmieniem. Zabu-
rzenia ssania i brak wła�ciwej koordynacji mi�dzy odruchem ssania i połykania skutko-
wały incydentami zachłystywania si� pokarmem. Wielokrotnie obserwowano ulewanie i
wymioty w trakcie karmienia lub bezpo�rednio po jego zako�czeniu. Trudno�ci z prawi-
dłowym karmieniem wyst�powały cz�sto u dzieci, u których długotrwale stosowano
sond� do�oł�dkow�. Obserwowano lepsz� tolerancj� pokarmów o konsystencji płynnej i
półpłynnej. Pacjenci cz�sto kategorycznie odmawiali spo�ywania niektórych pokarmów,
a ka�da próba ich podawania skutkowała napadami agresji lub autoagresji. W dzieci�-stwie cz�sto lepiej były przyswajane pokarmy ostro przyprawione, zwłaszcza pieprzem,
papryk�. Osoby z CdLS zwykle dobrze tolerowały małe porcje posiłków, podawane
cz�sto, przy czym utrzymywała si� tendencja do przetrzymywania pokarmu w jamie
ustnej i jego prze�uwania.
Refluks �oł�dkowo-przełykowy (GER), potwierdzony obiektywnymi badaniami
stwierdzono u 52 pacjentów (70,27%: 66,67% płci �e�skiej, 74,29% płci m�skiej; NS),
w tym u 21 (75%) powy�ej 14 r�. U 15 pacjentów (20,27%) refluks �oł�dkowo-
przełykowy rozpoznano ju� w okresie noworodkowym. U 46 badanych (88,46% z roz-
poznaniem GER) odnotowano typowe objawy: odbijanie, ulewanie, wymioty, niech��do jedzenia, nadmierne �linienie. Ponadto u 29 osób (55,77% z rozpoznaniem GER)
obserwowano tak�e nietypowe objawy: niepokój, nadaktywno��, tendencj� do samooka-
lecze�, nawracaj�ce infekcje dróg oddechowych. U sze�ciu osób z potwierdzonym roz-
poznaniem GER (11,54%) odnotowano jedynie objawy nietypowe. Nale�y zaznaczy�, �e
a� u 34,6% pacjentów lekarze rodzinni nie wi�zali wyst�puj�cych objawów z obecno�ci�refluksu �oł�dkowo-przełykowego. Algorytm diagnostyczny rutynowo stosowany przy
podejrzeniu choroby refluksowej był cz�sto niemo�liwy do zastosowania. Trudno�ci z
wykonaniem bada� obrazowych oraz endoskopii wynikały z: braku współpracy pacjenta,
konieczno�ci stosowania znieczulenia ogólnego, braku zgody rodziców. Rozpoznanie
stawiano wówczas w oparciu o wybrane badania obrazowe. U wszystkich pacjentów
wykonano USG jamy brzusznej, przy czym u 24 (32,43%) uwidoczniono fale zwrotne
�oł�dkowo-przełykowe. Badanie radiologiczne górnego odcinka przewodu pokarmowe-
go wykonano w 24 przypadkach (32,43%). Fale zwrotne kontrastu z �oł�dka do przełyku
ujawniono w 11 badaniach (45,83%), retencj� kontrastu w przełyku – w trzech (12,5%),
zw��enie przełyku – w dwóch (8,33%). W pojedynczych badaniach stwierdzono: znacz-
nego stopnia zaleganie powietrza w �oł�dku, przepuklin� rozworu przełykowego i zw�-�enie od�wiernika. W trzech badanych (12,5%) nie stwierdzono zmian w przechodzeniu
kontrastu. U dziewi�ciu pacjentów, spo�ród dziesi�ciu, u których zostało wykonane
48 Jolanta Wierzba
badanie pH-metryczne (90%), wykazano niskie pH tre�ci �oł�dkowej. Badania endosko-
powe górnego odcinka przewodu pokarmowego wykonano u 30 osób (40,54%). U pozo-
stałych pacjentów badania nie wykonano z powodu: braku ewidentnych typowych i
nietypowych objawów klinicznych (23 pacjentów; 31,08%) oraz braku zgody rodziców
(21 osób; 28,38%). Brak zgody wynikał z obawy przed powikłaniami znieczulenia (10
osób) oraz z uzyskania potwierdzenia rozpoznania refluksu �oł�dkowo-przełykowego
innymi metodami diagnostycznymi (11 osób). W badaniach endoskopowych wykazano
ró�ne stadia zapalenia przełyku u 17 pacjentów (60,71% wykonanych bada�), zmiany
typowe dla przełyku Barretta w dwóch badaniach (6,67%) (ryc. 11A), ponadto u dwóch
pacjentów (6,67%) rozpoznano zw��enie przełyku (ryc11 B), poszerzane w trakcie en-
doskopii.
U wszystkich osób z rozpoznaniem GER wdro�ono leczenie zachowawcze, ale oce-
na jego skutków była problematyczna, poniewa� znaczna cze�� rodziców nie wyraziła
zgody na wykonanie powtórnych bada�, zwłaszcza w przypadkach, w których uzyskano
popraw� kliniczn�. Zabiegi antyrefluksowe przeprowadzono u 13 pacjentów (17,57%
wszystkich przypadków, 25% pacjentów z rozpoznaniem GER), przy czym u sze�ciu
zabieg wykonano w okresie niemowl�cym. U siedmiu osób zastosowano technik� lapa-
roskopow�. U wszystkich pacjentów uzyskano popraw� i ust�pienie objawów po zabie-
gu, tym niemniej u dwojga dalsza obserwacja wskazywała na progresj� objawów około
dwa lata po zabiegu. Rozwa�ane jest powtórne przeprowadzenie zabiegu antyreflukso-
wego.
Zaburzenia dolnego odcinka przewodu pokarmowego obserwowano rzadziej. U 21
pacjentów (28,38%) stwierdzano uporczywe zaparcia. U 18 osób (24,32%) wykonano
pasa� przewodu pokarmowego, ale jedynie w sze�ciu badaniach stwierdzono niewielkie
zwolnienie eliminacji kontrastu. U czterech pacjentów (5,41%), pomimo wykluczenia
wad anatomicznych, niedoczynno�ci tarczycy, stosowania diety i leków prokinetycz-
nych, zaparcia utrzymywały si� latami. Przewlekłe biegunki opisywano u pi�ciu pacjen-
tów (6,76%). U czterech osób (5,41%) zastosowano diety eliminacyjne (bezglutenowej,
nieskolaktozowej). Ponadto u dwojga dzieci stwierdzono obecno�� niewielkich kamieni
w p�cherzyku �ółciowym.
W trakcie wieloletniej obserwacji badanej grupy u trzech pacjentów (4,06%) wyst�-piła niedro�no�� jelit, u dwóch powikłana zapaleniem otrzewnej. U jednego z niemow-
l�t, powikłanie to doprowadziło do zgonu w ósmym miesi�cu �ycia, w�ród objawów
wstrz�su septycznego. Jedna z osób dorosłych była operowana z powodu niedro�no�ci
jelita cienkiego. Mimo sugestii matki odno�nie podejrzenia niedro�no�ci, na laparotomi�zwiadowcz� zdecydowano si� pó�no, co skutkowało usuni�ciem znacznego fragmentu
jelita cienkiego i powikłaniem w postaci zapalenia otrzewnej.
����������( #(� �!� ����
Zmiany w układzie mi��niowo-szkieletowym wyst�piły w ró�nym stopniu u
wszystkich pacjentów (tab. 2.4). U wszystkich (z wyj�tkiem pacjentów z wadami ubyt-
kowymi ko�czyn górnych) dłonie i stopy były nieproporcjonalnie małe. Wady ubytkowe
ko�czyn górnych stwierdzono u 15 osób (20,27%), statystycznie cz��ciej u płci m�skiej
(8,75% dziewczynki, 30,77% chłopcy; p=0,0219) (ryc. 6B). Jedno- lub obustronny brak
przedramion stwierdzono u dziewi�ciu osób (12,16%) istotnie cz��ciej u chłopców
Wyniki bada� 49
(2,86% u dziewczynek, 20,51% u chłopców; p=0,0304), jedno- lub obustronn� ektrodak-
tyli� u 14 pacjentów (18,92%) statystycznie cz��ciej u chłopców (8,57% u dziewcz�t, 28,21% u chłopców; p=0,0313).
Niedorozwój ko�ci promieniowej stwierdzono u dwojga (2,70%), natomiast hypo-
plazj� ko�ci nadgarstka u siedmiorga badanych (9,46%). Cz�st� dysfunkcj�, wyst�puj�c�u 47 pacjentów (63,51%) z istotn� przewag� dziewczynek (82,86% dziewczynki;
46,15% chłopcy; p=0,0015) było ograniczenie ruchów w stawach łokciowych, które
nasilało si� w miar� dojrzewania. U 13 osób (17,57%; 20,59% płci �e�skiej, 15,38% płci
m�skiej; NS) stwierdzono hipoplazj� ko�ci �ródr�cza, a u dziewi�ciu osób (22,16%;
14,29% dziewczynek,10,26% chłopców; NS) skrócenie ko�ci paliczków. W ocenie ra-
diologicznej zwracało uwag� skrócenie pierwszej ko�ci �ródr�cza, ponadto obserwowa-
no skrócenie dystalnego paliczka palca V. U 39 badanych (52,70%) istotnie cz��ciej
dziewczynek (74,29% dziewczynek; 33,33% chłopców; p=0,0005) rozpoznano klino-
daktyli� palca V (ryc. 12A).
Zmiany w obr�bie ko�czyn dolnych wyst�powały rzadziej, przy czym nie odnoto-
wano zmian ubytkowych. U 13 pacjentów (17,57%, 20,00% dziewczynek,; 15,38%
chłopców; NS) stwierdzono zwichni�cie b�d� dysplazj� stawu biodrowego. Ponadto u
o�miu (10,8%) rozpoznano ko�lawo�� lub szpotawo�� stóp. Syndaktylia, zwykle II–III
palca była obecna u 15 osób (20,27%; 22,86% dziewczynek, 17,95% chłopców; NS). Z
wiekiem narastała tendencja do nadmiernego wysklepienia �ródstopia, utrudniaj�ca
prawidłowe poruszanie si� (ryc. 12B), płaskostopie obserwowano u dziewi�ciu pacjen-
tów (12,16%). W jednym przypadku stwierdzono nierówno�� ko�czyn (2 cm). Chorob�Perthesa wymagaj�c� korekcji ortopedycznej rozpoznano u jednej pacjentki w wieku 15
lat. Dwie dorosłe kobiety operowano z powodu obustronnych halluksów uniemo�liwia-
j�cych chodzenie. Skolioz� rozpoznano u 25 badanych (33,78%; 34,29% kobiet i
33,33% m��czyzn; NS), przy czym jej zaawansowanie nie wymagało korekcji ortope-
dycznej.
�adna z osób nie u�ywała protez (ryc. 13).
����������( #(�!������% ��� �������
Wrodzone wady serca (WWS) stwierdzono u 21 pacjentów (28,38%; 28,21%
dziewczynek, 28,57% chłopców; NS) (tab. 2.5). Wi�kszo�� wad była nieistotna hemo-
dynamicznie i nie wymagała korekcji chirurgicznej. Najcz��ciej wyst�powały: otwór
mi�dzyprzedsionkowy (ASD) – u siedmiu pacjentów (9,46%), przetrwały przewód t�tni-
czy (PDA) – u sze�ciu badanych (8,11%). Nadzastawkowe zw��enie t�tnicy płucnej
(PS) rozpoznano u pi�ciu osób (6,76%). Ponadto u trzech pacjentów (4,05%) rozpozna-
no: zw��enie aorty (AS) oraz niedomykalno�� zastawek: mitralnej oraz aortalnej (MI,
TI). U jednej pacjentki ze współistnieniem zespołu CdLS i mozaikowatym zespołem
Turnera ujawniono zło�on� wad� serca (PS+VSD).
U pi�ciu pacjentów (6,76%) wykonano zabiegi kardiochirugiczne, w przebiegu: te-
tralogii Fallota (2 pacjentów), wspólnego kanału przedsionkowo-komorowy (AVC, 1
osoba), hemodynamicznie istotnego ASD (2 osoby).
Otwór owalny (FoA) zdiagnozowano w okresie noworodkowym u siedmiu pacjen-
tów (9,46%), z minimalnym przepływem widocznym jedynie w technice Color Doppler.
U kolejnych o�miu badanych (10,81%) w okresie noworodkowym rozpoznano: ASD,
50 Jolanta Wierzba
MI i/lub TI, których nie uwidoczniono w nast�pnych badaniach wykonanych po kilku
miesi�cach. Zgodnie z powszechnie przyj�tymi zasadami, zarówno FoA jak i widoczne
tylko w pierwszych miesi�cach �ycia nieistotne hemodynamicznie wady nie zostały
uwzgl�dnione w analizie statystycznej.
U �adnego z pacjentów nie stwierdzono pierwotnego nadci�nienia t�tniczego. U sze-
�ciu osób (21,4%) (pi�ciu m��czyzn i u jednej kobiety) powy�ej 18 r� opiekunowie
opisywali incydenty ozi�biania si� ko�czyn, u dwojga z towarzysz�cym dr�twieniem
dłoni. Badanie dopplerowskie ko�czyn wykonano jedynie u dwóch osób, a uzyskane
wyniki nie odbiegały od normy.
����������( #(��������%�#��������
Wady nerek i dróg moczowych rozpoznano u 23 osób (31,08%; 28,57% płci �e�-skiej; 33,33% płci m�skiej, NS). U 13 osób (17,57%) w obrazie USG uwidoczniono
zatart� struktur� korowo-rdzeniow�. Małe nerki (proporcjonalnie do wzrostu, nie do
wieku) widoczne były u sze�ciu pacjentów (8,11%), przy czym u trzech stwierdzono
równocze�nie zatart� struktur� korowo-rdzeniow�. U o�miu innych pacjentów (10,81%),
istotnie cz��ciej u płci m�skiej (2,86%�e�ska,17,95% płe� m�ska; p=0,0368) stwierdzo-
no obecno�� pojedynczych torbieli w strukturze nerek. Ponadto u jednego pacjenta roz-
poznano jednostronn� ektopi� nerki. Dwoje dzieci demonstrowało biochemiczne i ultra-
sonograficzne cechy kamicy. Jeden noworodek wymagał interwencji chirurgicznej bez-
po�rednio po urodzeniu z powodu zastawki cewki tylnej z poszerzonymi moczowodami
i obustronnym wodonerczem. Refluks p�cherzowo-moczowodowy nie wymagaj�cy
korekcji chirurgicznej został potwierdzony radiologicznie (cystoureterografia mikcyjna)
u czterech pacjentów (5,41%). U wi�kszo�ci dzieci przynajmniej raz wykonano ozna-
czenie st��enia mocznika i kreatyniny w osoczu oraz badanie ogólne moczu. U dwojga
dzieci, w wieku 10 i 11 lat, z zatruciem struktury korowo-rdzeniowej nerek stwierdzono
cechy przewlekłej niewydolno�ci nerek. Jak dot�d stosowano leczenie zachowawcze.
Towarzysz�ce nadci�nienie t�tnicze jest kontrolowane lekami. U jednego pacjenta
stwierdzono nieznacznego stopnia proteinuri�, przy zachowanej prawidłowej czynno�ci
nerek.
�������<3(��� ��� � �� ������� ��
U wi�kszo�ci pacjentów, w kilkukrotnie wykonywanych oznaczeniach uzyskano
prawidłowe warto�ci TSH, FT3 i FT4. USG tarczycy wykonano u dziewi�ciu osób
(12,16%). Wielko�� tarczycy nie odbiegała od normy, uwzgl�dniaj�c proporcje wagowo-
wzrostowe.
Stwierdzono dwa przypadki cukrzycy typu I (2,70%). U jednego z pacjentów choro-
b�, która ujawniła si� w trakcie infekcji wirusowej, rozpoznano w wieku czterech lat. Po
wdro�eniu insulinoterapii przy u�yciu osobistej pompy insulinowej, jak dot�d nie ob-
serwowano istotnych powikła�. W drugiej dziewczynki choroba ujawniła si� w wieku
siedmiu lat i nie była poprzedzona jawn� infekcj�. Wdro�ono leczenie insulin� krótko
działaj�c� z dobrym skutkiem. Rodzice nie zdecydowali si� na terapi� z u�yciem pompy
insulinowej. U obojga dzieci st��enia hemoglobiny glikowanej HbA1c, �wiadcz�ce o
Wyniki bada� 51
stopniu wyrównania cukrzycy były prawidłowe. Dane dotycz�ce wzrostu przedstawiono
w rozdziale: fenotyp. Nie obserwowano znacz�cego wzrostowego skoku pokwitaniowe-
go. U czterech pacjentów zostały wykonane testy dynamiczne wyrzutu hormonu wzro-
stu, ich wyniki były prawidłowe.
U wi�kszo�ci badanych masa ciała była proporcjonalna do wzrostu. U 13 osób
(17,57%) stwierdzono niedobór masy ciała. U trzech badanych (4,05%) zanotowano
nieznaczn� nadwag�. Wykonane krzywe obci��enia glukoz� były prawidłowe.
Zestawiaj�c dane 17 pacjentek powy�ej 14 r� stwierdzono, �e u 14 dziewcz�t (82,35%) menarche pojawiło si� miedzy 13 a 15 r�, a u pozostałe trzy zacz�ły miesi�cz-
kowa� powy�ej 16 r�. U wszystkich dziewcz�t rozwin�ły si� pierwszo- i drugorz�dowe
cechy płciowe, przy czym zwracały uwag� drobne piersi i sk�pe owłosienie pachowe
i łonowe. U o�miu pacjentek (47,06% powy�ej 14 r�) menstruacje wyst�powały nieregu-
larnie. Krwawienia miesi�czne nie były obfite ale obserwowano natomiast wyra�nie
zaznaczony zespół napi�cia przedmiesi�czkowego. W tych przypadkach u pi�ciu kobiet
zastosowano doustn� pochodn� progesteronu – Orgametril, z dobrym skutkiem. Ponadto
u dwóch pacjentek powy�ej 30 r� uzyskano znacz�c� popraw� po zastosowaniu Orgame-
trilu skojarzonego z niewielkimi dawkami leków moczop�dnych. Badanie ginekologicz-
ne z ocen� ultrasonograficzn� macicy i jajowodów przeprowadzono u o�miu pacjentek
(22,86%), nie stwierdzaj�c nieprawidłowo�ci budowy. U trzech pacjentek stwierdzono
niedorozwój warg sromowych. U trzech kobiet rodzice zgodzili si� na wł�czenie prepa-
ratów antykoncepcyjnych (Provera-Depot). Nie odnotowano przypadków zaj�cia w
ci���. U niemal wszystkich (97,43%) chłopców stwierdzono po urodzeniu jedno lub obu-
stronne wn�trostwo, wymagaj�ce u wi�kszo�ci korekcji chirurgicznej. U dwóch chłop-
ców (5,13%) stwierdzono w badaniu fizykalnym brak jednego j�dra, co potwierdzono
badaniem ultrasonograficznym jamy brzusznej. Niedorozwój narz�dów płciowych, w
tym małe pr�cie i moszn�, stwierdzono u 29 chłopców i m��czyzn (74,36%). U wszyst-
kich m��czyzn rozwin�ło si� owłosienie łonowe, a u dwóch, mimo uko�czenia 18 roku
�ycia nie stwierdzono mutacji. Nie odnotowano przypadków ojcostwa.
����$��<3(��� ��/���������� �������( ������� ���
W wielokrotnie wykonywanych badaniach morfologii krwi nie stwierdzono znacz�-cych odchyle� od normy poza przej�ciow� trombocytopeni�, któr� ujawniono u pi�ciu
kobiet (14,29%, p=0,0455), w trakcie lub bezpo�rednio przebytej infekcji. Realizacja
programu szczepie� przebiegała w wi�kszo�ci w sposób niezgodny z obligatoryjnym
kalendarzem szczepie�. Podstawowe szczepienia były odraczane, b�d� realizowane
nieregularnie i w sposób niepełny U wi�kszo�ci dzieci (68,92%) nie zastosowano szcze-
pionki przeciw krztu��cowi. Dorosłym pacjentom zalecano stosowanie szczepie� prze-
ciw grypie. Do zalece� zastosowało si� 10 osób (37,03%). Nie obserwowano znacz�cych
odczynów poszczepiennych. Co prawda nie stwierdzono zwi�kszonego odsetka zacho-
rowa� na infekcje górnych dróg oddechowych, ale w przypadkach zachorowania, ob-
serwowano tendencj� do przedłu�ania si� infekcji.
52 Jolanta Wierzba
����,��6���!#(�/����#(�/���
Dane z wywiadu wskazuj�, �e 37 osób (50%) przebyło zapalenia ucha �rodkowego,
przy czym u 23 pacjentów (31,08%) incydenty miały charakter nawrotowy, za� u 14
osób (18,92%) wyst�piły jednorazowo. Dane mog� by� zani�one ze wzgl�du na cz�sty
brak jednoznacznych objawów klinicznych, przytłumionych przez wy�szy próg bólu.
Znaczny niepokój i brak współpracy wielokrotnie sprawiały, �e obiektywne badanie
słuchu wymagaj�ce krótkiego okresu uspokojenia dziecka było trudne do przeprowadze-
nia. Tym niemniej, udało si� je wykona� przynajmniej jednorazowo u wszystkich pa-
cjentów. U 43 badanych (63,24%) rozpoznano niedosłuch. Niedosłuch gł�boki – powy-
�ej 70 decybeli (dB), stwierdzono u 11 osób (14,86%), �redniego stopnia – 30–70 dB u
21 (28,37%), lekki, poni�ej 30 dB – u 11 osób (14,86%). Nie stwierdzono istotnej ró�ni-
cy cz�sto�ci wyst�powania niedosłuchu mi�dzy pacjentami płci �e�skiej i m�skiej. W
przypadku stwierdzenia niedosłuchu badanie uzupełniano tympanometri�. U sze�ciu
osób (8,82%) niedosłuch wynikał z obecno�ci wysi�ku w uchu �rodkowym. Wdro�ono
leczenie farmakologiczne, a u czterech pacjentów dodatkowo wykonano z dobrym efek-
tem drena� przewodów słuchowych zewn�trznych. U czterech osób z gł�bokim niedo-
słuchem (25%) podj�to próby zainstalowania protez słuchowych, które zako�czyły si�niepowodzeniem z powodu odrzucania sprz�tu przez pacjenta.
Spo�ród 64 pacjentów powy�ej czwartego r� umiarkowany b�d� gł�boki niedosłuch
stwierdzono u 16 (48,48%) ze współistniej�cym gł�bokim upo�ledzeniem rozwoju
(n=33). U 33 osób (51,56%) stwierdzono całkowity brak rozwoju mowy, u 16 z nich
(48,48%) rozpoznano umiarkowany b�d� gł�boki niedosłuch.
����-����� ��;(����� (��
U wszystkich pacjentów układ brwi był wyrazisty, u 64 z towarzysz�cym synophrys
(86,48%). P�dzelkowate brwi (ryc. 1A) były obecne u 48 pacjentów (64,9%). Jedno- i
obustronne opadanie powiek obserwowano u 24 osób (32,43%; ryc. 14). U wi�kszo�ci
badanych rz�sy były długie, zawijaj�ce si� ku górze. U 32 osób (43,24%) zaobserwowa-
no nie opisywane wcze�niej dwuwarstwowe ustawienie rz�s (distichiasis). W przeci-
wie�stwie do klasycznej postaci distichiasis, drugi szereg rz�s nie był cie�szy, krótszy
ani mniej pigmentowany. Drugi, w��szy rz�d rz�s wyrastał w okolicy gruczołów tarcz-
kowych. Nieprawidłowy, podwójny układ rz�s prowadził do nawracaj�cych zapale�spojówek, zapale� rogówki, a nawet jej owrzodze�. Obiektywizacja wad refrakcji była
najcz��ciej mo�liwa po uko�czeniu przez dziecko trzeciego r�, chocia� w badanej grupie
krótkowzroczno�� stwierdzono ju� u czworga niemowl�t. Obiektywne badanie wzroku z
ocen� tarczy nerwu wzrokowego i badaniem refrakcji wykonano u 56 pacjentów
(75,68%). Wady refrakcji zidentyfikowano u 37 (66,07%): u 19 (33,92%) rozpoznano
krótkowzroczno��, u dziewi�ciu (16,07%) – dalekowzroczno��, u kolejnych dziewi�ciu
(16,07%) – astygmatyzm. U pi�ciu osób (8,92%) stwierdzono zez zbie�ny obustronny.
Oczopl�s wyst�pował rzadko, u trzech pacjentów (5,35%) i miał tendencj� przemijaj�c�. Badanie dna oka uwidoczniło blade tarcze nerwu wzrokowego u dziewi�ciu osób
(16,07%), przy czym w jednym przypadku wykonane badania potencjałów wzrokowych
wskazywały na obustronny post�puj�cy zanik nerwu wzrokowego. Za�ma wyst�piła u
dwóch pacjentów (3,57%).
Wyniki bada� 53
5�5��"��������������������������9�������������?�
�������<3(��� �� �(�������� ���
Dane dotycz�ce stanu neurologicznego noworodków z CdLS przedstawiono w roz-
dziale. 4.1.1.3. U 39 osób (52,70%) stwierdzano zaburzenia napi�cia mi��niowego, któ-
rych najcz�stszym wyrazem było jego wzmo�enie, odnotowane u 32 badanych (82,05).
Objawy tetraparezy spastycznej stwierdzono u pi�ciu pacjentów (6,75%,), u których test
Apgar w pierwszych minutach wynosił 2–4 punkty, a wywiad wskazywał na niedotle-
nienie okołoporodowe.
Subiektywne obserwacje dokonywane przez rodziców i opiekunów wskazywały na
wy�szy ni� w populacji próg bólowy. Z przeprowadzonych z rodzicami i personelem
medycznym wywiadów oraz po uzyskaniu dokumentacji medycznej wywnioskowano,
�e przynajmniej dwa przypadki zgonów w�ród polskiej grupy pacjentów z CdLS mogły
by� spowodowane zbyt pó�n� sygnalizacj� przez dziecko bólu, wynikaj�cego z objawów
ze strony przewodu pokarmowego. Pacjenci ci nie zostali wł�czeni do bie��cej grupy
badanej, tym nie mniej obserwacja wydaje si� na tyle istotna �e umieszczono j� w pracy.
U 12 osób (16,21%) odnotowano incydenty drgawek w okresie niemowl�cym lub wcze-
snego dzieci�stwa. Patologiczny zapis EEG zanotowano u 17 pacjentów (22,97%), przy
czym nie znaleziono w nim charakterystycznych cech, daj�cych podstaw� do wyodr�b-
nienia typu napadów wyst�puj�cych najcz��ciej. Tylko u dwóch pacjentów napady pa-
daczkowe miały miejsce po raz pierwszy w okresie dojrzewania. Wszyscy pacjenci
zareagowali dobrze na konwencjonaln� monoterapi�. Badania NMR, które wykonano u
37 pacjentów (50%) zwykle nie wykazywały nieprawidłowo�ci w obr�bie mózgowia, z
wyj�tkiem trzech przypadków zaburze� mielinizacji okołokomorowej z lokalizacj� ty-
pow� dla niedotlenienia okołoporodowego.
�������<3(��� �������"(���&� �������/��1�
Wszyscy pacjenci demonstrowali upo�ledzenie rozwoju psychomotorycznego.
Zgodnie z przyj�tymi kryteriami (14,94) w analizowanej grupie zidentyfikowano osoby
z gł�bokim, umiarkowanym i łagodnym stopieniem upo�ledzenia rozwoju u pacjentów
powy�ej czwartego r� (64 pacjentów). Gł�boki stopie� upo�ledzenia stwierdzono u 33
(51,56%), umiarkowany u 20 (31,25%), a łagodny u 11 (17,18%) pacjentów. Nie wyka-
zano statystycznych ró�nic w zakresie stopnia upo�ledzenia rozwoju mi�dzy pacjentami
płci �e�skiej i m�skiej.
Zaburzenia zachowania tak�e oceniano powy�ej czwartego r�. Stereotypie demon-
strowało 49 osób (76,56%; 78,79% płci �e�skiej; 69,70% płci m�skiej; NS), objawy
agresji 30 (46,87%) badanych (43,40% płci �e�skiej; 47,48% płci m�skiej; NS), za�autoagresji 32 pacjentów (50,00%), statystycznie cz��ciej u płci �e�skie (54,38% płe��e�ska, 30,30% płe� m�ska p=0,00046). Autoagresja przejawiała si� najcz��ciej: wyry-
waniem włosów, uderzaniem głow� o podłog�, rozdrapywaniem podra�nionych wcze-
�niej miejsc. Ponadto u 38 osób (59,38%; 65,63% płci �e�skiej 51,52% płci m�skiej;
NS) stwierdzano nadpobudliwo�� i zaburzenia koncentracji. Agresja i/lub autoagresja
wielokrotnie miały podło�e organiczne. W badanej grupie wyst�powała tendencja do
redukcji nieprawidłowych zachowa� po wł�czeniu terapii antyrefluksowej. Natomiast
54 Jolanta Wierzba
nie zaobserwowano wyra�nego zwi�zku nieprawidłowych zachowa� z np.: nawracaj�-cymi zapaleniami spojówek czy nawracaj�cymi zapaleniami ucha �rodkowego lub zatok.
Typ zachowa� okre�lanych jako autystyczne stwierdzono u 38 z 64 pacjentów
(59,48%; 59,38% płci �e�skiej; 53,13% płci m�skiej; NS). Zaburzenia zachowania pre-
zentowali wszyscy pacjenci którzy uko�czyli 14 r�, niezale�nie od płci. Dwudziestu
dwóch z nich (78,57%) demonstrowało stereotypie, 15 (53,57%) agresj�, 18 (64,28%)
autoagresj�. U 19 podopiecznych (67,85%) opiekunowie opisywali nadpobudliwo��. U
16 osób (57,14%) typ zachowa� okre�lono jako autystyczny. Obserwacje opiekunów
wskazywały, �e zaburzenia zachowania nasilały si� w okresie dojrzewania. U dorosłych
pacjentek obserwowano ponadto nieuzasadnione napady zło�ci i niepokoju, nie zawsze
daj�ce si� wytłumaczy� okresem około menstruacyjnym czy refluksem �oł�dkowo-
przełykowym. Obserwowano tak�e, jak dorosłe kobiety poruszały si� w sposób niesko-
ordynowany po pomieszczeniu nawet przez kilkadziesi�t minut, kilkukrotnie w trakcie
dnia bez uchwytnej przyczyny. Rodzice i opiekunowie opisywali ponadto trudne do
wytłumaczenia pogorszeni nastroju, niech�� do wykonywania podstawowych czynno�ci,
odmawianie jedzenia u kobiet mi�dzy 21 a 24 rokiem �ycia. U 16 osób (57,14%) wyst�-powały zaburzenia snu przejawiaj�ce si� trudno�ciami w zasypianiu i/lub wielokrotnym
budzeniem si� w trakcie nocy. Zdaniem opiekunów zaburzenia snu nasilały si� z wie-
kiem, szczególnie u kobiet. Podejmowane próby wł�czenia preparatów melatoniny po-
zostawały bez wpływu na te zaburzenia, podobnie jak wł�czanie preparatów z grupy
benzodiazepin.
5�:��$����������������������
Stwierdzono znamiennie cz�stsze wyst�powanie niskiej masy ciała u osób z kla-
syczn� postaci� CdLS ni� u pacjentów z fenotypem łagodnymi (p=0.002). Im ni�sza
masa urodzeniowa, tym wy�sze było prawdopodobie�stwo wyst�powania zaburze�ssania.(p=0,00889). Nie stwierdzono znamiennego zwi�zku niskiej masy urodzeniowej i
obecno�ci wrodzonych wad narz�dowych: serca, nerek i wzroku. Nisk� mas� urodze-
niow� istotnie cz��ciej stwierdzano u osób ze znacznym niedosłuchem (p=0,027), gł�-bokim upo�ledzeniem rozwoju (p=0,009) i brakiem rozwoju mowy (p=0,003).
Mikrosomi� (wzrost poni�ej 25 percentyla w siatkach percentylowych dla CdLS)
stwierdzano istotnie cz��ciej u osób z postaci� klasyczn� zespołu (p=0,023) i gł�bokim
upo�ledzeniem rozwoju (p=0,002). Wzrost powy�ej 75 percentyla odnotowano zna-
miennie cz��ciej u pacjentów z postaci� łagodn� zespołu (0,002) oraz u badanych z
łagodnym upo�ledzeniem rozwoju (p=0,0001).
Wady ubytkowe ko�czyn górnych wyst�powały istotnie cz��ciej u osób z klasycz-
nym typem zespołu (p=0,007). U pacjentów z redukcj� ko�czyn górnych cz��ciej
stwierdzano mikrosomi� (p=0,027). Stwierdzono tak�e wprost proporcjonalny zwi�zek
wad ubytkowych ko�czyn górnych z rozszczepem podniebienia (p=0,0001) i obecno�ci�niedosłuchu (p=0,002). Wady ubytkowe ko�czyn górnych istotnie cz��ciej demonstro-
wali pacjenci ze znacznym upo�ledzeniem rozwoju (p=0,0024) oraz brakiem mowy
(p=0,023).
Refluks �oł�dkowo przełykowy stwierdzano istotnie cz��ciej u osób z klasycznym
typem choroby (p=0,00001). Stwierdzono tak�e znamienne skojarzenie refluksu �oł�d-
kowo-przełykowego i rozszczepu podniebienia (p=0,0007). Refluks �oł�dkowo-
Wyniki bada� 55
przełykowy wyst�pował istotnie cz��ciej u osób ze znacznym upo�ledzeniem rozwoju
(p=0,003), obecno�ci� stereotypii (p= 0,0008), samookalecze� (p=0,001) i zachowa�autystycznych (p=0,027).
Tabela 3. Powi�zanie wybranych cech fenotypowych CdLS p-poziom istotno�ci
Table 3. Links between selected CdLS phenotype features p- significance
Lp.
No
Niska masa
urodzeniowa
Low birth we-
ight
Wady ubytkowe
ko�czyn gór-
nych
Upper limb
defects
Wzrost <25
prc dla CdLS.
Height <25
prc for CdLS
Refluks �oł�d-
kowo-
przełykowy
Gastro intestinal
reflux
Typ klasyczny choroby
Classic CdLSp=0,002* 0,007 0,023 0,00001
Wady ubytkowe ko�czyn
górnych
Upper limb defects
0,141 0,027
Rozszczep podniebienia
Cleft palate 0,054 0,0009 0,267 0,0006
Znaczny niedosłuch
Profound hypoacusis 0,027 0,002
Upo�ledzenie rozwoju
znacznego stopnia
Severe retardation 0,093 0,002 0,002 0,002
Brak mowy
Lack of speech 0,059 0,023 0,923 0,805
Refluks �oł�dkowo-
przełykowy
GER
0,988 0,123
*warto�ci p<0,05 zaznaczono grubsz� czcionk�
5�@��,�������������
W trakcie dziesi�cioletniej obserwacji zmarło czworo chorych z analizowanej grupy
(5,40%), w wieku: 1 roku, 8, 16 i 32 lat. Za przyczyny zgonu uznano: niedro�no�� jeli-
tow� z nast�pow� resekcj� znacznego odcinka jelita i zapaleniem otrzewnej o piorunuj�-cym przebiegu (jeden pacjent), nagle zatrzymanie kr��enia w trakcie snu (nagła �mier�łó�eczkowa) – u dwóch pacjentów z obci��onym dodatkowo wywiadem okołoporodo-
wym, zapalenie płuc powikłane ropniakami opłucnej w wyniku aspiracji tre�ci �oł�dko-
wej (jedna pacjentka)
56 Jolanta Wierzba
5�A�����������%�?������������������ ��������������
��,����4 ���������� ����� ��
U wszystkich 74 pacjentów przed wdro�eniem diagnostyki molekularnej wykonano
badanie cytogenetyczne, które u 72 osób (97,29%) ujawniło prawidłowe kariotypy m�-skie i �e�skie. U dwojga pacjentów z pó�niejszym potwierdzeniem mutacji punktowej
genu NIPBL stwierdzono dodatkowo aberracje chromosomowe: 46,XY,t(3; 5)(p13;q11)
(pac. 39) oraz mozaik� 45,XO/46XX (pac. 3). W pierwszym przypadku w badaniu cyto-
genetycznym ojca dziecka stwierdzono zrównowa�on� translokacj� obejmuj�c� te same
punkty p�kni��. Nie stwierdzono translokacji u obojga rodze�stwa. W drugim przypadku
kariotypy rodziców były prawidłowe.
��,����4 �������� (�� �=��(��"���( ������� (�678'�����2���
W grupie 74 pacjentów zidentyfikowano 40 (54%) mutacji punktowych w genie
NIPBL (tab. 4). Najcz�stszym typem mutacji były zmiany w sekwencji genu prowadz�ce
do powstania skróconego produktu białkowego (truncating mutation), które stwierdzono
u 20 pacjentów. Do grupy tej zaliczono 16 pacjentów z mutacjami prowadz�cymi do
przesuni�cia ramki odczytu (frameshift) oraz czterech z mutacjami prowadz�cymi do
powstania przedwczesnego kodonu stop (nonsense mutation). Kolejnymi najcz��ciej
wyst�puj�cymi mutacjami były zmiany reszty aminokwasowej (misense mutation)
stwierdzone u 16 pacjentów. Najrzadszym typem były mutacje prowadz�ce do nieprawi-
dłowego składania RNA (splice-site mutation), które wykryto u trzech pacjentów oraz
delecj� bez zmiany ramki odczytu (inframe deletion), któr� stwierdzono w jednym przy-
padku.
W badanym materiale nie stwierdzono cz�stszego wyst�powania �adnej z mutacji;
równie� pod wzgl�dem lokalizacji nie obserwowano tendencji do cz�stszego wyst�po-
wania w obr�bie konkretnego fragmentu białka (hot spot) – stwierdzane zmiany znajdo-
wały si� na całej długo�ci sekwencji koduj�cej genu NIPBL. Znaczna wi�kszo�� zmian
miała charakter prywatny tzn. została po raz pierwszy opisana w badanym przypadku;
jedynie kilka zmian było ju� wcze�niej wykryte u pojedynczych pacjentów pochodz�-cych z innych populacji (por. tab. 4). Szczegółowa analiza nowo odkrytych wariantów
sekwencyjnych została przeprowadzona uprzednio w pracach (Ku�niacka i wsp. – 102,
Yan i wsp. 214). W pracach tych wykazano ich efekt patogenny, na podstawie wyników
analizy lokalizacji mutacji w obr�bie poszczególnych domen białka delanginy jak rów-
nie� stopnia ewolucyjnej konserwacji danego fragmentu białka oraz analiz in-silico w
oparciu o intenretowe predyktory SIFT i PolyPhen2.
U pacjentów z mutacjami punktowymi, dla których istniała mo�liwo�� zbadania
DNA rodziców wykazano, �e mutacje miały charakter de novo.
Analiza molekularna pozostałych pacjentów (n=31), u których nie stwierdzono mu-
tacji NIPBL nie wykryła mutacji SMC1A
Wyniki bada� 57
��,����>�� ?�"���� �������
U 34 pacjentów, u których nie wykazano mutacji NIPBL analiz� molekularn� uzu-
pelniono badaniem MLPA. U trzech osób (8,82%) stwierdzono delecje obejmuj�ce
fragment lub cały allel NIPBL (rearan�acje genomowe) oraz fragmenty genów przyle-
głych. U jednej pacjentki (nr 41) znaleziono 62,7 kb delecj� obejmuj�c� eksony 35-42 z
punktami p�kni��: 37.076.861–37.139.520. Opis przypadku opublikowano [160]. U
dwóch pacjentów zidentyfikowano utrat� całego allelu (pacjenci 42 i 43), przy czym u
jednego z nich 1,7 Mb delecja obejmowala gen NIPBL oraz przyległe geny: SLC1A3,
FLJ1323, NUP155, WDR70 i GDNF z punktami p�kni��: 36.487.985 – 38.154.159. U
drugiego pacjenta 0,65Mb delecja, poza NIPBL obejmowała region FLJ1323, NUP155 i
cz��ciowo WDR70 z punktami p�kni��: 36.771.925–37.427.989.
Tabela 4. 43 ró�ne mutacje NIPBL i rearan�acje zidentyfikowane u 43 niespokrewnionych pol-
skich pacjentów
Table 4. 43 different NIPBL mutations and rearrangements identified in 43 unrelated Polish pa-
tients
Nr* Inicjały Lokalizacja mutacji
w genie NIPBL
Wpływ na RNA
lub produkt białko-
wy
Typ mutacji Ekson
No Patients
ID
NIPBL mutation
localisation
Effect
on mRNA/protein
Type of muta-
tion
Exon
21 WK c.209A>T p.Asn70I1e Missense 3
1 RC c.269 delG p.Gly90Valfs*31 Frame shift 4
2 KK 1.1 C415_416insTTAT p.Ser139Phefs*13 Frame shift 5
22 SW 535 G>T p.Ala179Ser Missense 6
23 AI 1.2 c.737A>G p.Asp246Gly Missense 7
17 PS c.1012_1016 del-
CAGAG p.Gln338X Nonsense 7
24 TG c.1051 C>A p.Pro351Ser Missense 9
25 MG c.1071A>C p.Lys357Asn Missense 9
3 WR**4.1c.1445_1448delGAG
A, p.Arg482Glufs* 20 Frame shift 9
4 AB c.2296delA p.Arg766Glyfs*27 Frame shift 10
5 ML1.3 c2322_2323delAG, p.Lys773Thrfs*2 Frame shift 10
6 PL c.2485_2486dupTG p.Glu829Valfs*19 Frame shift 10
26 NV c.2603 G>A p.Arg868Gln Missense 10
7 MW1.4 c.2920_2921delAA p.Lys974Glufs*19 Frame shift 10
8 KL** c.3060_3063 delA-
GAG p.Glu1021Thrfs*22 Frame shift 10
9 JC1.5 c.3525dupA p.Glu1176Argfs*10 Frame shift 13
27 NM c.3619 G>A p.Glu1207Lys Missense 14
38 AO 3855+1 del G p.Leu1257_His1285
del Splice-site 16
58 Jolanta Wierzba
Nr* Inicjały Lokalizacja mutacji
w genie NIPBL
Wpływ na RNA
lub produkt białko-
wy
Typ mutacji Ekson
No Patients
ID
NIPBL mutation
localisation
Effect
on mRNA/protein
Type of muta-
tion
Exon
28 AL c.4015 T>C p.Tyr1339His Missense 17
29 WS c.4306A>C, p.Lys1436Gln Missense 19
30 PG** c.4321G>T; p.(Phe1441Lysfs*3.
Val1441Leu) Missense 20
10 MD c.4450 delC p.Pro1484Serfs*137 Frame shift 21
31 PW c.4873G>T p.Val1625Phe Missense 24
32 AK c.4909A>C p.I1e1637Leu Missense 24
33 AD c.5164 A>C p.Asn1722His Missense 26
18 JK **1.6 c.5167C>T p.Arg1723* Nonsense 26
11 HP c.5207_5222del 16 p.Ser1736* Frame shift 26
39 JR **3.1 c.5575-2delA p.Asp1859_Lys1903
del Splice – site 30
40 MG c.5863-1G>C p.Leu1955_Ala1990
del Splice -site 32
12 MW c.6409_6412delAAA
C p.Lys2137Glnfs*33 Frame shift 37
19 WC 1.7 c.6475G>T p.Glu2159* Nonsense 37
37 AG** 1.8c.6653_6655delATA
, p.Asn2218del In-frame 39
13 AZ 1.9 c.6874dupT p.His2292Serfs*48 Frame shift 40
34 PG** c.6892 C>T p.Arg2298Cys Missense 40
35 WW c.6935 G>T p.Gly2312Val Missense 40
20 AF 1.10 c.7096C>T p.Gln2366* Nonsense 42
36 TS c.7297 G>A p.Asp2433Asn Missense 43
14 KB**1.11 c.7439_7440delAG p.Arg2480Lysfs*5
Frame shift 44
15 JM 1.12 c.7559delA p.Asn2520Ilefs*3 Frame shift 44
16 AW 1.13 c.7950 dupT p.Th2651Tyrfs*10 Frame sfuft 46
41 AT 2.1 Del 35-47
63 kb delecja
punkty p�kni��: 37,076,861–
37,139,520
35-47
42 MP Jeden allel
1.7Mb delecja
punkty p�kni��: 36,487,985 –
38,154,159
allel
43 KK Cały allel
0.65Mb delecja,
punkty p�kni��: 36,771,925 –
37,427,989
allel
* Numeracja zgodna z danymi z tab. 2 / initials according to table 2
** mutacje opisane uprzednio u pacjentów z innych grup etnicznych /mutation previouly described
in another ethnic groups
Wyniki bada� 59
Kursyw� oznaczono mutacje polskich pacjentów opublikowane we wcze�niejszych pracach (1.1–
1.13 Yan i wsp. [214], 2.1 – Ratajska i wsp. [160], 3.1; 4.1 – Wierzba i wsp. [209, 210], Braun-
holz[23] / Italics – mutation previously described in Polish patients (1.1–1.13 Yan et.al. [214] ,
2.1 – Ratajska et.al. [160], 3.1; 4.1– Wierzba et al. [209 ,210], Braunholz[23].
Tabela 5. Zestawienie polimorfizmów genu NIPBL
Table 5. NIPBL gene polymorphisms comparison
Numery
pacjentów
Lokalizacja i rodzaj
polimorfizmu NIPBL
Ekson/Intron Liczba stwierdzonych
polimorfizmów NIPBL
Patients ID Localisation and type of
the NIPBL polymorphism
Exon/Intron Number of NIPBL
polymorphisms
56* c.535 G>A+G Ekson 6 1
44 c.610 +101A>G Intron 6 1
32, 36, 48, 51, 55 c. 2021 A>G Ekson10 5
9, 33, 39, 48 c.3575-17A>G Intron13 4
49 c.4560 +77A>G Intron 21 1
39 c.6764-35C>G Intron 39 1
9 c.6955 -9 delT Intron 40 1
13 c.7410+81delCTT Intron 43 1
* numeracja zgodna z zastosowan� w tabelach przedstawiaj�cych dane kliniczne
Kursyw� zaznaczono numeracj� pacjentów , których dane dotycz�ce polimorfizmów NIPBL wcze-
�niej opublikowano [214] (Italics – mutation previously described in Polish patients [214]).
Tabela 6. Mutacje „ciche” zidentyfikowane u pacjentów z CdLS
Table 6. “Silent” mutations identified in CdLS patients
Lp.* Inicjały Lokalizacja mutacji
w genie NIPBL
Wpływ na RNA
lub produkt białkowy
Typ mutacji Ekson
Nr Pa-
tients
NIPBL mutation
localisation
Effect on mR-
NA/protein
Type of muta-
tion
Exon
69 RS c.300G>A p.100 = Silent 4
70 MS c.2955A>G p.985 = Silent 10
71 LI c.3845T>C p.1281= Silent 16
72 �G c.3924G>A p.1308 = Silent 17
73 PS c.5052A>C p.1684= Silent 26
74 SG c.7831G>A p.2610 = Silent 45
* numeracja zgodna z danymi z tab. 2 / Initials according to table 2.
60 Jolanta Wierzba
5�B��,����������������������6%����7�������������������89������
Bazuj�c na wynikach bada� molekularnych dokonano porównawczej analizy cz�sto-
�ci wyst�powania poszczególnych cech klinicznych pacjentów M+ i M-.
Dane procentowe w nawiasach odnosz� si� do 43 pacjentów z potwierdzon� mutacj�genu NIPBL (M+; 24 osoby płci �e�skiej; 19 – płe� m�ska; NS) i 31 pacjentów bez
mutacji (M-; 11 osób płci �e�skiej, 20 – płe� m�ska; NS; p=0,0674). Na ryc. 7 porówna-
no mas� urodzeniow� u noworodków M+ i M-. Najwi�ksza liczba noworodków urodziła
si� z mas� 2000–2500 g.
Ryc. 15. Masa urodzeniowa noworodków M+ i M-.
Fig. 15. Birth weight in M+ and M- neonates.
Ryc. 16 przedstawia porównanie punktacji Apgar u noworodków M+ i M-
Wi�kszo�� noworodków sklasyfikowano mi�dzy 8–10 punktów, odsetek noworodków z
punktacj� Apgar, poni�ej 6 pkt. był nieznamiennie wi�kszy w grupie M+.
Ryc. 16. Test Apgar noworodków M+ i M-.
Fig. 16. Apgar score in M+ and M-.
Wyniki bada� 61
Zestawienie porównawcze wybranych cech klinicznych u pacjentów M+ i M- za-
warto w tab. 7.
Tabela 7. Zestawienie cech klinicznych pacjentów M+ i M-
Table 7. The comparison of clinical features of M+ and M- patients
Cechy kliniczne
Clinical feature
Wszyscy
pacjenci
All patients
n=74
Pacjenci
M+
M+ pa-
tients
n=43
Pacjenci M-
M- patients
n=31
Porównanie mutacji
M+ do M-
M+ versus M-
p – poziom istotno�ci
p – significance
Fenotyp klasyczny
Classic phenotype
63,51% 83,72% 35,48% 0,0259
Fenotyp łagodny
Mild phenotype
36,48% 16,28% 74,07% 0,0242
Niepowodzenia rozrodu
Unsuccessful procreation
39,18% 37,21% 41,94% NS
Wiek matek w chwili poro-
du (lata)
Maternal age (years)
27,35
(±5,12)
26,14
(±4,66)
29,03
(±5,24)
0,0161
Tydzie� ci��y
Gestation (weeks)
37,09
(±2,83)
36,16
(±2.96)
38,39
(±2,03)
0,0007
Poród <37 hbd
Labour <37 hbd
29,73% 41,86% 12,90% 0,0155
Test Apgar w 1 min (punk-
ty)
Apgar test in 1 min (points)
7,22 (±2,60) 6,47(±2,58
)
8,26(±2.23) 0,0030
Masa urodzeniowa (g)
Birth weight (g)
2123,08
(±634,72)
1780
(±553)
2401,29
(±534)
0,0001
Długo�� urodzeniowa (cm)
Birth length (cm)
46,65
(±6,83)
44,42
(±5,6)
49,74 (±4,6) 0,0001
Obwód głowy urodzeniowy
Head circumference (cm) 29,30(±3,43) 28,53
(±2.05)
30,35
(±4,51)
0,0243
Hipertonia noworodkowa
Hypertony in neonate peri-
od
87,88% 95,35% 61,29% 0,0298
Bezdech u noworodka
Apneic attacks in neonate
period
35,11% 46,51% 19,35% 0,0255
Zaburzenia ssania
Swallowing problems
in the neonate period
82,51% 88,37% 74,19% NS
62 Jolanta Wierzba
Cechy kliniczne
Clinical feature
Wszyscy
pacjenci
All patients
n=74
Pacjenci
M+
M+ pa-
tients
n=43
Pacjenci M-
M- patients
n=31
Porównanie mutacji
M+ do M-
M+ versus M-
p – poziom istotno�ci
p – significance
Długo�� <25 prc dla CdLS
Postnatal length <25thh
centile for CdLS
10,81% 18,60% 0 0,0176
Długo�� 25–75 prc dla
CdLS
Postnatal length 25–75th
centile for CdLS
67,57%, 66,12% 70,97% NS
Długo�� >75 prc dla CdLS
Postnatal length >75th
centile for CdLS
20,27% 16,28% 29,03 NS
Znaczna redukcja ko�czyn
górnych
Severe limb reduction
20,27% 20,93% 16,12% NS
Umiarkowana redukcja
ko�czyn
Moderate limb reduction
5,41% 6,98% 3,23% NS
Brak redukcji ko�czyn
No limb reduction
74,32% 72.09% 77,42% NS
Małogłowie
Microcephaly
78,38% 95,35% 54,84% 0,0004
Niska linia owłosienia
Low hairline
64,85% 76,74% 48,42% 0,0148
P�dzelkowate brwi
Pencilled eyebrows
82,43% 76,74% 48,39% 0,0148
Szeroko rozstawione
nozdrza
Wide nostrils
75,68% 86,05% 61,29% 0,0263
Nisko osadzone uszy
Low set ears
82,43% 74,42% 100% 0,0018
Rozszczep podniebienia
Cleft palate
32,43% 39,53% 22,58% NS
Klinodaktylia V palca dłoni
V-th finger clinodactyly
52,70 62,88% 38,70% 0,0411
Refluks �oł�dkowo-
-przełykowy
Gastro-esophageal reflux
70,27% 76,74% 61,29% NS
Wyniki bada� 63
Cechy kliniczne
Clinical feature
Wszyscy
pacjenci
All patients
n=74
Pacjenci
M+
M+ pa-
tients
n=43
Pacjenci M-
M- patients
n=31
Porównanie mutacji
M+ do M-
M+ versus M-
p – poziom istotno�ci
p – significance
Wada serca
Heart defect
28,37% 32,55% 22,58% NS
Zaburzenia
nefrourologiczne
Nephro-urological
abnormalities
31.08% 34,88% 25,81% NS
Wn�trostwo (chłopcy)
Cryptorchidism (boys)
97,43% 94,73% 100% NS
Niedosłuch
Hypoaccusis
63,24% 60,74% 48,06% NS
Wady wzroku
Ocular defects
48,64% 49,99% 48,38% NS
Gł�bokie opó�nienie
rozwoju (>4 lat)
Profound developmental
delay (>4 years)
50% 64,71% 33,33%; 0,0242
Umiarkowane i upo�ledze-
nie rozwoju (>4 lat)
Moderate developmental
delay (>4 lat)
31,25% 26,47% 40,00% NS
Brak mowy (>4 lat)
Lack of speech
51,56% 58,82% 43,33% NS
Rycina 17 przedstawia procentowy rozkład wyst�powania wad rozwojowych u pa-
cjentów M+ i M-.
64 Jolanta Wierzba
Ryc. 17. Porównanie cz�sto�ci wyst�powania wad rozwojowych u pacjentów M+ i M-.
Fig. 17. Comparison of the proportion of congenital malformations in M+ and M- patients.
Analizowano nast�pnie wpływ rodzaju mutacji NIPBL na fenotyp pacjentów. Ryc.
18 przedstawia �redni wiek matek noworodków z CdLS. Noworodki z mutacjami frame-
shift i nonsense były urodzone przez najmłodsze matki.
Ryc. 18. �redni wiek matek noworodków z CdLS.
Fig. 18. Mean mother age in CdLS neonates.
Rycina 19. przedstawia �redni czas trwania ci��y. Był on najkrótszy u pacjentów z mutacjami
missense i splice-site
Wyniki bada� 65
Ryc. 19. �redni czas trwania ci��y (tyg.).
Fig. 19. Mean Hbd (weeks).
Rycina 20 przedstawia �redni test Apgar. Najni�sze warto�ci zanotowano w grupie
pacjentów z mutacj� splice-site. W tej grupie znajdowali si� pacjenci z porodów przed-
wczesnych, z nisk� mas� urodzeniow�.
Ryc. 20. Punktacja testu Apgar u pacjentów z CdLS.
Fig. 20. Mean Apgar score in CdLS patients.
Trzy kolejne ryciny – 21, 22 i 23 przedstawiaj�: mas� ciała, długo�� ciała i obwód
głowy po urodzeniu u noworodków z CdLS. Niskie warto�ci masy, długo�ci i obwodu
głowy u pacjentów z mutacj� splice-site wynikały prawdopodobnie z wcze�niactwa.
Zwracaj� uwag� niskie warto�ci urodzeniowej masy, długo�ci i obwodu głowy pacjen-
tów z mutacjami frameshift i missense.
66 Jolanta Wierzba
Ryc. 21. �rednia masa urodzeniowa noworodków z CdLS.
Fig. 21. Mean birth weight in CdLS.
Ryc. 22. �rednia długo�� urodzeniowa u noworodków z CdLS.
Fig. 22. Mean birth lenght in CdLS.
Wyniki bada� 67
Ryc. 23. �redni obwód głowy urodzeniowy noworodków z CdLS.
Fig. 23. Mean birth head circumference in CdLS.
W tabeli 8 zestawiono cechy kliniczne dla ktorych uzyskano statystycznie istotne
ró�nice miedzy pacjentami z mutacjami skracaj�cymi produkt bialkowy frame shift i
nonsense oraz mutacjami missense i splice-site.
68 Jolanta Wierzba
Tabela 8. Zestawienie cech klinicznych ró�nicuj�cych pacjentów z mutacjami frame shift i non-
sense (FS) oraz missense i splice-site (SS)
Table 8. The comparison of different clinical features of frame shift and nonsense mutations with
missense and splice-site mutations
Cechy kliniczne
Clinical features
Pacjenci z muta-
cjami FS
FS mutations pa-
tients
n=20
Pacjenci z
mutacjami SS
SS mutations pa-
tients
n=19
Porównanie muta-
cji Fs i SS
FS vs SS
p-poziom istotno�c
p-significance
Długo�� >75 prc
dla CdLS
Postnatal length
>75th centile for
CdLS
5,00% 30,00% 0,0436
Dysplazja stawów
biodrowych
Hip dysplasia
30,00% 0% 0,0241
Skolioza
Scoliosis 60,00% 30,00% 0,0339*
Nisko osadzone uszy
Low set ears 90,00% 55,00% 0,0133
Refluks �ol�dkowo-
przełykowy
Gastro-esophageal
reflux
95,00% 55,00% 0,0033
Niedosłuch
Hypoacusis
>70 db
35% 5%
0,0436
Brak mowy (>4 lat)
Speech absent 73,33% 36,36% 0,0470*
*test χ2
Nast�pnie w tab. 9 zestawiono ró�nicuj�ce dane kliniczne pacjentów z mutacjami
missense i M-.
Wyniki bada� 69
Tabela 9. Porównawcze zestawienie cech klinicznych pacjentów z mutacjami
missense i M-
Table 9. The comparison of clinical features of CdLS with missense mutations
and M- patients
Cechy kliniczne
Clinical features
Pacjenci z mutacj�
missense
Missense mutation
patients
n=16
Pacjenci M-
M- patients
n=31
Porownanie mutacji
missense do M- Missense versus M-
p – poziom istotno�ci
p– significance
Wiek matek w chwili
porodu(lata) Maternal age (years)
26,18 (±4,38) 29,03 (±5,24) 0,0489
Tydzie� ci��y
Gestation (weeks) 35,65(±3,39) 38,39 (±2,03). 0.0236
Masa urodzeniowa (g)
Birth weight (g) 1697,56(±550,16) 2401,29(±534) 0,0001
Długo�� urodzeniowa
(cm)
Birth lenght (cm)
43,65(±6,39) 49,74 (±4,6) 0,0003
Obwód głowy urodze-
niowy Head circumference (cm)
28,82(±2.09) 30,35(±4,51) 0,0120
Zestawiono równie� ró�nicuj�ce dane kliniczne pacjentów z mutacjami frame shift
i nonsense i pacjentów M- (tab. 10).
70 Jolanta Wierzba
Tabela 10. Porównanie cech klinicznych pacjentów z mutacjami frame shift i nonsense(FS)
wzgl�dem pacjentów M-
Table 10. Comparison of clinical features of CdLS patients with frame shift and nonsense(FS)
mutations vs. M- patients
Cechy kliniczne
Clinical features
Pacjenci z mutacjami
FS
FS mutation patients
n=20
Pacjenci M-
M- patients n=31
Porównanie mutacji FS
do M-,
FS versus M-
p – poziom istotno�ci
p– significance
Wiek matek w chwili poro-
du(lata) Maternal age (years)
25,70 (±4,96) 29,03 (±5,24) 0,0234
Tydzie� ci��y
Gestation (weeks) 36,45 (±2,69) 38,39 (±2,03) 0,0236
Wcze�niactwo
Praematurity
29,73% 12,90% 0,0155
Test Apgar w 1 min (punkty)
Apgar test 1 min (points) 6,05 (±2,40) 8,26 (±2.23) 0,0042
Masa urodzeniowa (g)
Birth weight (g) 1854 (±509,12) 2401,29 (±534) 0,0103
Długo�� urodzeniowa (cm)
Birth lenght (cm) 45,20±4,66 49,74±4, 6 0,0031
Obwód glowy urodzeniowy
Head circumference (cm) 28,40 (±2,08) 30.35(±4,51) 0,0057
Hipertonia noworodkowa
Hypertony in neonate period
87,88% 61,29% 0,0298
Bezdech u noworodka
Apneic attacks in neonate
period
35,11% 19,35%; 0,0255
Długo�� <25 prc dlaCdLS
Postnatal length <25-th
centile for CdLS
10,81% 0,00% 0,0176
Niska linia owłosienia Low hair line
64,85% 48,42% 0,0148
Szeroko rozstawione nozdrzaWide nostrils
75,68% 61,29% 0,0263
Gł�bokie opó�nienie rozwo-ju (>4 lat)
Profound developmental
delay (>4 years)
50% 33,33%; 0,0242
Wyniki bada� 71
Zgodnie z przyj�tymi kryteriami [92], analiz� rozwoju psychomotorycznego prze-
prowadzono w grupie 64 pacjentów, którzy uko�czyli 4 r� – 34 M+ (79,06%) i 30 M-
(96,77%). Zdolno�� do samodzielnego siadania osi�gn�ło 61 badanych (91,18% pacjen-
tów M+ i 100% pacjentów M-; NS), przy czym istotnie pó�niej t� zdolno�� osi�gali
pacjenci M+ (22,50 (±10,21) miesi�cy) ni� M- (17,00 (±11,19) miesi�ce; p=0,0423).
Umiej�tno�� chodzenia opanowało natomiast istotnie wi�cej pacjentów M- (67,64%
pacjenci M+; 93,33% pacjentow M-,p=0,0298).Pacjenci M- równie� istotnie szybciej
osi�gn�li umiej�tno�� chodzenia (22,97 (±13,10) miesi�cy; 34,81 (±20.97) miesi�cy,
p=0,0370). Zdolno�� do wymawiania słów posiadało 11 osób M+ (32,35%) i 20 osób M-
(66,66%); p=0,0242), a pierwsze słowa odnotowano w wieku 23,57 (±12,43) miesi�cy u
osób M+ i 25,31 (±17.90) miesi�cy u M- (NS). Istotnie wi�cej pacjentów M- (33,33%),
ni� osób M+ (8,82%; p=0,0313) potrafiło posługiwa� si� prostymi zdaniami. Nie ustalo-
no �redniego czasu wymawiania pierwszych zda�.
Mutacje silent
Pacjenci z punktowymi mutacji NIPBL typu silent (n=6) zostali zakwalifikowani do
grupy M-. Poni�ej wyodr�bniono t� grup� i porównano z pacjentami M+ (n=43).
Matki pacjentów z mutacjami silent w chwili porodu były istotnie starsze ni� matki
pacjentów M+ (odpowiednio 32,83 (±4,83); 28,14 (±3,11) lat; p=0,0021). �redni czas
trwania ci��y matek noworodków z mutacjami silent był istotnie dłu�szy ni� M+ (39,67
(±2.05), 36,16 (±2,96) tygodni; p=0,0085). U osób z mutacjami silent stwierdzono rów-
nie� statystycznie wi�ksz� urodzeniow� mas� ciała (2583,33 (±581,43) g-silent vs.
1780.00 (±552,98) g – M+; p=0.0022), wi�ksz� długo�� (49,50 (±2,57) vs. 44,42 (±5,60)
cm; p=0,037), i obwód głowy (31,50 (±1,80), 28,53 (±2,05); p=0,0019). Analiza fenoty-
pu dysmorfologicznego wykazała istotnie rzadsze wyst�powanie tzw. p�dzelkowatych
brwi u osób z mutacj� silent ni� M+ (16,67% vs. 76,74%; p=0,0077). U wszystkich
pacjentów z mutacj� silent wyst�powało spłaszczenie rynienki nosowej i niskie osadze-
nie uszu. Uwzgl�dniaj�c osoby od 4 r� wykazano istotnie ni�szy odsetek pacjentów z
gł�bokim upo�ledzeniem w grupie z mutacj� silent ni� w�ród pacjentów M+ (odp.:
16,67% silent i 64,71% M+; p=0,0282).
5�C��D������������������#���%����
Fenotyp klasyczny CdLS (classic) stwierdzono u 47 pacjentów (63,50%) w tym 27
płci �e�skiej (57,45%) oraz u wszystkich osób z mutacjami frameshift i nonsense, jedne-
go pacjenta z mutacj� splice-site, u 12 z mutacjami typu missense i u wszystkich pacjen-
tów z utrat� kilku eksonów lub allelu. Ponadto fenotyp klasyczny rozpoznano u 11 osób
(35,48%) M-, w tym u dwóch z mutacj� typu silent.
Dwudziestu siedmiu pacjentów (36.50%) w tym o�mioro płci �e�skiej (29,66%)
spełniało kryteria łagodnej postaci zespołu (mild). Fenotyp łagodny stwierdzono u czte-
rech osób z mutacjami typu missense, dwóch z mutacjami splice-site, jednego pacjenta z
mutacj� in-frame i u 20 pacjentów M- (64,51%), w tym czterech z mutacjami typu silent.
U osób z klasyczn� postaci� zespołu odnotowano statystyczn� przewag� płci m�skiej
(p=0,0296).
72 Jolanta Wierzba
�redni wiek postawienia diagnozy wynosił u osób z postaci� klasyczn� 3,2 miesi�ce
dla osób z postaci� łagodn� 32,2 miesi�ce. Rozpoznanie postawiono w okresie nowo-
rodkowym u 33 pacjentów z postaci� klasyczn� (70,21%) i o�miu z postaci� łagodn�(29,63%). W tab. 11 zestawiono porównawczo najistotniejsze dane kliniczne pacjentów
z fenotypem klasycznym i łagodnym. Przebieg ci��y oceniono jako niepowikłany u
76,61% pacjentów z postaci� klasyczn� i u 92,50% z postaci� łagodn� (NS). Czas uko�-czenia ci��y był znamiennie krótszy w grupie z postaci� klasyczn�. �rednia masa, wzrost
oraz obwód głowy urodzeniowy noworodków z postaci� klasyczn� były znacz�co ni�sze
ni� w grupie z fenotypem łagodnym. Test Apgar w pierwszej minucie był znamiennie
ni�szy w�ród noworodków z postaci� klasyczn� ni� łagodn�. Wzmo�enie napi�cia mi�-�niowego obserwowano znamiennie cz��ciej u pacjentów z postaci� klasyczn�. Wzrost
poni�ej 25 percentyla dla CdLS odnotowano wył�cznie u 8 pacjentów z klasyczn� posta-
ci� CdLS. Znacz�co mniejszy odsetek pacjentów z postaci� klasyczn� choroby osi�gn�ło
wzrost przekraczaj�cy 75 percentyl dla CdLS. Wył�cznie czworo pacjentów z postaci�łagodn� (14,81%) osi�gn�ło wzrost powy�ej 3 percentyla dla norm populacyjnych. U
wszystkich osób z postaci� klasyczn� oraz u 44,44% z postaci� łagodn� stwierdzono
małogłowie. U osób z postaci� klasyczn� istotnie cz��ciej stwierdzano: p�dzelkowate
brwi oraz rozszczep podniebienia.
Tabela 11. Zestawienie cech klinicznych pacjentów CdLS z fenotypem klasycznym (K) i łagod-
nym (Ł)
Table 11. The comparison of clinical features of classic(C) and mild(M)CdLS patients
Cechy kliniczne
Clinical features
Wszyscy
pacjenci
All patients
n=74
Pacjenci K
C patients
n=47
Pacjenci Ł
M patients
n=37
Porównanie pacjentów
K i Ł
C versus M
p – poziom istotno�ci
p – significance
Niepowodzenia rozrodu Unsuccessful procre-
ation
39,18% 38,30% 40,74% NS
Tydzie� ci��y
Gestation (weeks) 37,09 (±2,83) 36,57 (±3.07) 38,00 (±2.07) 0,0377
Poród <37 hbd
Labour <37 hbd
29,73% 29,78% 29,82% NS0,05
Test Apgar w 1 min
(punkty)
Apgar test in 1 min (points)
7,22 (±2,60) 6,73 (±2,61) 8,07(±2,34) 0,0313
Masa urodzeniowa (g) Birth weight (g)
2123,08
(±634,72) 1857g (±569) 2360g (±588) 0,0001
Długo�� urodzeniowa (cm)
Birth length (cm)
46,65 (±6,83) 45,19 (±6,18) 49,19 (±4,06) <0,0002
Obwód głowy
urodzeniowy
Head circumference (cm)
29,30(±3,43) 28,72 (±2.32) 30,30 (±4.62) 0,005
Wyniki bada� 73
Cechy kliniczne
Clinical features
Wszyscy
pacjenci
All patients
n=74
Pacjenci K
C patients
n=47
Pacjenci Ł
M patients
n=37
Porównanie pacjentów
K i Ł
C versus M
p – poziom istotno�ci
p – significance
Hipertonia noworodkowa
Hypertony in neonate
period
87,88% 91,34% 62,86% 0,0046
Zaburzenia ssania
Swallowing problems in the neonate period
82,51% 89,36% 70,37% NS
Długo�� <25 prc dla CdLS
Postnatal length
<25thhcentile for CdLS
10,81% 17,02% 0 0,0238
Długo�� >75 prc
dla CdLS Postnatal length >75th
centile for CdLS
20,27% 8,51% 44,44% 0,0007
Małogłowie
Microcephaly
78,38% 100% 44,00% <0,0001
P�dzelkowate brwi
Pencilled eyebrows
82,43% 74,47% 48,15% 0,0418
Rozszczep podniebienia
Cleft palate
32,43% 44,68% 11,11% 0,0040
Klinodaktylia V palca
dłoni V-th finger clinodactyly
52,70 62,88% 38,70% 0,0411
Refluks �ol�dkowo-przełykowy
Gastro-esophageal
reflux
70,27% 87,23% 40,74% <0,0001
Znaczna redukcja
ko�czyn górnych Severe limb reduction
20,27% 29,79% 3,70% 0,0069
Niedosłuch gł�boki Profound hypoaccusis
63,24% 68,09% 44,74% 0,0286
Brak mowy (>4 lat) Lack of speech
51,56% 77,79% 20,09% 0,0002
W trakcie wieloletniej obserwacji pacjentów z łagodn� postaci� zespołu wyodr�b-
niono kilka jego wariantów fenotypowych. Obserwowano pacjentów, u których ewi-
dentnym cechom dysmorficznym obecnym od urodzenia, a ust�puj�cym w miar� rozwo-
ju odpowiadał wzgl�dnie dobry rozwój psychomotoryczny (przykłady – pacjenci: 22, 38,
40) (ryc. 24 AiB). Inn� grup� stanowili pacjenci, u których dysmorfia była bardziej wi-
doczna po uko�czeniu trzeciego r� (przykłady – pacjenci 60, 74). Odr�bn� grup� stano-
wili doro�li demonstruj�cy słabo wyra�one cechy CdLS, u których w okresie dzieci�cym
rozpoznano fenotyp klasyczny zespołu.
74 Jolanta Wierzba
Ryc. 24A. Ewolucja fenotypu u pacjenta z mu-
tacj� NIPBL typu missense: zaznaczone dys-
kretnie cechy dysmorfii twarzy – synophrys,
długie rz�sy, drobne usta, nisko osadzone uszy.
Fig. 24A Phenotype evolution in the patient
with the NIPBL missense mutation: slight
dysmorphic features – synophrys, thin lips, low
set ears.
Ryc. 24B. Ten sam pacjent w wieku 3 lat – z
czasem mniej wyra�one cechy zespołu.
Fig. 24B The same patient as a 3 years old
boy. See the milder phenotype.
Wyniki bada� 75
Trzydziestu siedmiu pacjentów z postaci� klasyczn� i 27 z postaci� łagodn� osi�gn�-ło czwarty r�. Umiej�tno�� siadania osi�gn�ły 34 osoby (91,89%) z postaci� klasyczn� i 100% pacjentów z postaci� łagodn�; NS) Umiej�tno�� chodzenia opanowało 24
(64,86%) pacjentów z postaci� klasyczn� i wszyscy pacjenci z postaci� łagodn�(p=0,0298).O�miu pacjentów z postaci� klasyczn� (21,62%) oraz 23 pacjentów z posta-
ci� łagodn� (85,18%) wymawiało pojedyncze słowa (p<0,0001).Proste zdania wymawia-
ło wył�cznie 13 (48,14) pacjentów z postaci� łagodn�. Tabela 11 przedstawia porówna-
nie osi�gania przez pacjentów poszczególnych umiej�tno�ci: siadania, chodzenia, wy-
mawiania prostych słów.
Tabela 12. Rozwój psychomotoryczny i rozwój mowy u pacjentów z postaci� klasyczn� (K)
i łagodn� (Ł)CdLS, którzy uko�czyli 4 rok �ycia
Table 12. Psychomotor and speech development in classic and mild CdLS patients older than 4
years
Rozwój psychomotoryczny
i rozwój mowy
Psychomotor and speech
development
Pacjenci K
Classic patintse
n=37
Pacjenci Ł
Mild patients
n=27
Porównanie pacjentów
K i Ł
Classic versus milds.
p – poziom istotno�ci
p – significance
Zdolno�� do siadania (miesi�ce) Ability to sit (months)
24,73 (±±±±11,51) 12,89 (±±±±4,85) p<0,0001
Zdolno�� do chodzenia (miesi�ce) Ability to walk (months)
31,31 (±28,85) 25,85 (±9,23) NS
Zdolno�� do u�ywanie pojedyn-czych słów (miesi�ce)
Ability to speak simple words
(months)
62,50 (±±±±44.96) 30,80 (±±±±21,21) p<0,0001
Refluks �oł�dkowo przełykowy (GER) rozpoznano znacz�co cz��ciej u pacjentów z
postaci� klasyczn�. Ponadto, osoby z postaci� klasyczn� CdLS demonstrowali istotnie
cz��ciej nietypowe objawy GER (48,94% vs. 18,52% – posta� łagodna; p=0,0126).
Wady ubytkowe ko�czyn górnych oraz gł�boki niedosłuch stwierdzano znamiennie
cz��ciej u pacjentów z postaci� klasyczn�. Spo�ród anomalii kostnych zaobserwowano
znacz�co cz�stsze wyst�powanie u pacjentów z postaci� klasyczn�: hipoplazji ko�ci
nadgarstka i �ródr�cza (p=0,0430), stóp ko�sko-szpotawych (p=0.02378) i syndaktylii
palców stóp (p=0,0411). Nie stwierdzono natomiast znamiennej ró�nicy w wyst�powa-
niu wad serca, nerek i dróg moczowych oraz wzroku. Istotnie wi�kszy odsetek pacjen-
tów z postaci� klasyczn� nie potrafił mówi�. U pacjentów z postaci� klasyczn� znamien-
nie cz��ciej obserwowano stereotypie (92,31% vs 48,15%; p=0,0001), autoagresj�(68,42% vs 45,66%; p=0,0267) i zachowania autystyczne (71,05% vs 29,63%;
p=0,0012).
76 Jolanta Wierzba
5��E��������������������9�������$%&���
���0�����!�5#�!� �� ���3����"���/����!�����"����(��"���� (�678'���
Fenotyp pacjentki mos 45,X/46XX przedstawiono na ryc. 9B oraz w tab. 13.
Tabela 13. Zestawienie cech klinicznych zespołu Turnera , CdLS i pacjenta nr 3
Table 13. Comparison of clinical features of Turner syndrome, Cornelia de Lange syndrome and
present case
Cechy kliniczne
Clinical features
Zespół Turnera
Turner Syndrome {158,171]
CdLS Pacjent nr 3
Patient Nr 3
Cz�sto�� wyst�powa-nia Frequency
1: 2000 dziewczynek 1 in 2000 live-born female
1: 30000–1: 100000 1: 30000–1: 100000
live born
–
Opó�nienie rozwoju
Developmental delay
Zwykle normalna inteligencja
Usually normal intelligence
Opó�nienie rozwoju
Developmental delay
Opó�nienie rozwoju
Developmental delay
Parametry
urodzeniowe Birth parametres
Zwykle w normie
Usually normal
Obni�one
Small for gestational age
Obni�one
Small for gestational age
Obwód głowy Birth head
circumference
Prawidłowy Normal
Małoglowie Microcephaly
Małoglowie Microcephaly
Wzrost
Growth
Niskorosło��Short stature
Niskorosło��Short stature
Niskorosło��Short stature
Czaszka
Skull
Sredniomiarowa
Normal
Brachycefalia
Brachycephaly
Brachycefalia
Brachycephaly
Uszy Ear
Nawracaj�ce zapalenia uszu, rotacja uszu do tyłu
Otitis media recurrent.
posteriorly rotated
Nawracaj�ce zapalenia ucha, rotacja uszu do tyłu
Otitis media recurrent
posteriorly angulated
Nawracaj�ce zapalenia uszu, rotacja uszu do
tyłu
Posteriorly angulated
Oczy
Eyes
Opadanie powiek, zez, za�ma
Ptosis, strabismus, cataracta
P�dzelkowate brwi,
synophrys, długie rz�sy, ptoza
„Pencilled” eyebrows.
brow hyeprtrichosis synophrys, long eyelashes,
ptosis
P�dzelkowate brwi,
synophrys, długie rz�sy, jaskra, opadanie powiek
Pencilled brows
synophrys, long eye-lashes glaucoma, ptosis
Podniebienie
Palate
Podniebienie gotyckie
High arched palate.
Podniebienie gotyckie,
Rozszczep podniebienia High arched palate
cleft palate
Podniebienie gotyckie
High arched palate
Wyniki bada� 77
Cechy kliniczne
Clinical features
Zespół Turnera
Turner Syndrome {158,171]
CdLS Pacjent nr 3
Patient Nr 3
Szyja Neck
Niska linia owlosienia, szyja pletwiasta
Low posterior hairline
short, webbed neck
Niska linia owłosienia Low posterior hairline,
short, webbed neck
Niska linia owlosienia, Szyja pletwiasta
Low posterior hairline
short, webbed neck
Serce
Heart
CoA, VSD ASD, VSD VSD, SVPS
Skóra i paznokcie Skin and nails
Przej�ciowe obrz�ki stóp, hipoplastyczne paznokcie Tran-
sient teet lymphoedema with
residual puffiness of the hands and feet, hypoplastic nails
Nadmierne owłosienie Hypertrichosis
Przej�ciowe Obrz�ki stóp, hypoplastyczne
paznokcie.
Nadmierne owłosienie Transient feet oedema,
hypoplastic nails,
hypertrichosis
Przewód pokarmowy Gastrointestinal tract
Zaburzenia ssania, krwawienia z powodu nieprawidłowo�ci
naczy�
Swallowing disorders in neona-tal period
GI bleeding due to intestinal
vascular malformations
Zaburzenia ssania, refluks �oł�dkowo-przełykowy
Swallowing disorders in
neonatal period, GOR
Zaburzenia ssania, refluks �oł�dkowo-
przełykowy
Swallowing disorders, GOR
Uklad kostny
Skeletal system
Ko�lawo�� łokci, skróceni IV i V
ko�ci �ródr�cza, dysplazja sta-wów biodrowych, wady kolan
Cubitus vulgus, short fourth and
fifth metacarpals and metatar-sals. hip dyslocation, knee ano-
malies
Drobne dłonie i stopy,
redukcja ko�czyn górnych, ograniczenie ruchomo�ci
stawu łokciowego, skrócenie
IV i V ko�ci �ródr�cza, klinodaktylia V palca,
dysplazja stawów biodro-wych
Small hands and feet upprt
limb reduction limited elbow extenxion
metacarpal and metatarsal
shortening Vth finger clinodactyly syndactyly
proximally set thumbs
hip dyslocation
Drobne dłonie i stopy,
ograniczenie ruchomo-�ci stawu łokciowego,
klinodaktylia palca V,
dysplazja stawu bio-drowego
Small hands and feet, limited elbow extension,
Vth finger clinodactyly,
hip dyslocation
Słuch
Hearing
Niedosłuch
Hypoacusis
Niedosłuch
Hypoacusis
Niedosłuch
Hypoacusis
78 Jolanta Wierzba
Cechy kliniczne
Clinical features
Zespół Turnera
Turner Syndrome {158,171]
CdLS Pacjent nr 3
Patient Nr 3
Zachowanie i mowa Behaviourand speech
Nieznaczne zaburzenia mowy. Minimal speech delay
Nadaktywno��, zachowania autystyczne, opó�nienie
rozwoju mowy,
Hyperactivity autistic behaviour
speech delay
Brak mowy Speech absent.
���0����>�� ?�"���� ������
Obraz kliniczny trzech pacjentek z rearan�acjami genomowymi przedstawiono w
tab. 14. Wszystkie demonstrowały fenotyp klasyczny. Stwierdzono typow� dla okresu
noworodkowego: mikrosomi�, zaburzenia ssania oraz hipertoni�. U wszystkich stwier-
dzano: niedobór wzrostu, charakterystyczne, typowe dla CdLS cechy dysmorfii twarzy,
u dwóch rozszczep podniebienia. U �adnej z pacjentek nie stwierdzono wad ubytkowych
ko�czyn, natomiast u wszystkich skrócenie ko�ci �ródr�cza i klinodaktyli� V palca.
Wady serca obserwowane u dwóch nie miały istotnego znaczenia hemodynamicznego.
Hipoplazj� nerek z brakiem prawidłowego zró�nicowania korowo-rdzeniowego stwier-
dzono we wszystkich przypadkach, jednak nie zanotowano dot�d biochemicznych cech
niewydolno�ci nerek. Rozwój dzieci był znacz�co opó�niony, �adna nie mówi, porozu-
miewaj� si� wył�cznie za pomoc� gestów.
Tabela 14. Zestawienie cech klinicznych badanych pacjentów z du�ymi aran�acjami genu NIPBL
Table 14. The comparison of clinical features of presented CdLS patients with large rearrange-
ments in NIPBL gene.
Cechy kliniczne
Clinical data
Pacjent nr 41
Patient 41
Pacjent nr 42
Patient 42
Pacjent nr 43
Patient 43
Płe� Gender
�e�ska �e�ska �e�ska
Wiek badania
Age of clinical evaluation (months)
14 lat 2,5 roku 2 lata
Ci��a
Pregnancy
Prawidłowa
Normal
Prawidłowa
Normal
Prawidłowa
Normal
Tydzie� ci��y
Gestation (weeks)
38 38 35
Masa urodzeniowa (g)
Birth weight (g)
1900 2100 1800
Obwód głowy urodzeniowy
Birth head circumference (cm)
27 30 27
Hipertonia noworodkowa Hypertony in neonate period
+ + +
Wyniki bada� 79
Cechy kliniczne
Clinical data
Pacjent nr 41
Patient 41
Pacjent nr 42
Patient 42
Pacjent nr 43
Patient 43
Zaburzenia ssania w okresie noworodkowym
Swallowing problems in neonate
period
+ + +
Wzrost <3 prc
Postnatal length <3-thcentile
+ + +
Małoglowie
Microcephaly
+ + +
Rozszczep podniebienia
Cleft palate
- + +
Skrócenie ko�ci �ródr�cza
i klinodaktylia V palca Metacarpal shortening and 5th finger
clinodactyly
+ + +
Wada serca
Heart malformation
TI ASD nieistotny
ASD disapeared
Refluks �oł�dkowo-przełykowy
Gastro-esophageal reflux
+ + +
Zaburzenia nefro urologiczne
Nephro-urological abnormalities
+ + +
Niedosłuch
Hypoacusis
- + +
Wada serca
Heart malformation
TI - ASD nieistotne
ASD insignificant
80
:��3-�4F�G,�
W ostatnich latach znacz�co wzrosło zainteresowanie grup� genów koduj�cych biał-
ka kompleksu kohezyny. Udowodniono, �e układ białek kohezyny wywiera istotny
wpływ na prawidłow� segregacj� chromosomów, stabilizacj� DNA w odpowiedzi na
czynniki uszkadzaj�ce, regulacj� procesu transkrypcji oraz ekspresj� genów w okresie
interfazy [6, 20, 27, 42, 83, 108, 131, 135, 162, 218]. Kluczowa rola genów koduj�cych
białka kompleksu kohezyny w rozwoju człowieka jest zatem bezsporna. Wiadomo, �e
mutacje genów koduj�cych poszczególne składowe kompleksu kohezyny powoduj�okre�lone zespoły genetyczne (m.in.: CdLS, zespół Robertsa, zespół ATRX) oraz s�odpowiedzialne za powstawanie niektorych nowotworów [58, 108, 131, 183, 200, 201].
Udowodniono �e mutacje trzech genów koduj�cych białka kompleksu kohezyny –
NIPBL, SMC1 i SMC3 odpowiadaj� za fenotyp CdLS, przy czym mutacje pierwszego z
nich, NIPBL stwierdzono w 25-60% przypadków tego zespołu [16, 17, 59, 92, 154, 185,
214]. U wszystkich opisanych dot�d pacjentów z mutacjami NIPBL fenotyp CdLS uwa-
runkowany był heterozygotycznymi mutacjami tego genu. Brak opisu przypadków ho-
mozygotycznych pozwala przypuszcza�, �e s� one letalne dla zarodków b�d� embrio-
nów we wczesnym etapie organogenezy, co potwierdzono w badaniach na zwierz�tach
[89, 133, 166].
Niezwykła ró�norodno�� i zmienno�� objawów klinicznych, obecno�� wielonarz�-dowych wad, upo�ledzenie rozwoju i specyficzny fenotyp zachowa� wCdLS wynikami
nie znalazł jak dot�d pełnego wytłumaczenia etiopatogenetycznego. Sugerowana jest
znacznie bardziej zło�ona heterogenno�� zespołu ni� dot�d przypuszczano. Podj�to
zatem prób� nie tylko przedstawienia obrazu klinicznego zespołu, ale znalezienia kore-
lacji genotyp-fenotyp.
Rozpoznawalno�� zespołu w ró�nych krajach, nawet zbli�onych do siebie standar-
dem �ycia i tradycj� cywilizacyjn� jest cz�sto diametralnie odmienna, na co niebagatelny
wpływ ma nadal zbyt słabo rozpowszechniona wiedza pozwalaj�ca na rozpoznanie
CdLS i zró�nicowane uwarunkowania organizacyjne systemu ochrony zdrowia w ró�-nych krajach, w tym odmienne modele systemowej opieki nad osobami z wrodzonymi
chorobami rzadkimi. Jedynie stosunkowo u niewielkiego odsetka osób z CdLS wykona-
ne s� kompleksowe badania diagnostyczne, w tym diagnostyk� molekularn�. Szczegó-
łowe dane wi�kszo�ci pacjentów zawarte w rejestrach nie były jak dot�d uwzgl�dnione
w opracowaniach naukowych. Jedn� z przyczyn jedynie cz�stkowego wykorzystania
teoretycznie dost�pnych danych s� trudno�ci w zorganizowaniu wielospecjalistycznych
bada�. Przeprowadzenie kompleksowych bada� nie było mo�liwe bez zorganizowania wie-
lopoziomowych bada� w skali danego kraju. Jak dot�d taki zwarty system diagnostyki,
ale tak�e opieki nad pacjentem z CdLS udało si� zorganizowany w nielicznych krajach
Europy (m.in. Włochy, Hiszpania, Portugalia, Szwajcaria) oraz w USA i Kanadzie.
Trudno�ci wynikały z mi�dzy innymi z decentralizacji o�rodków badawczo-leczniczych,
braku zwartych rejestrów, braku współpracy z grupami wsparcia.
W latach 2001–2003 zbudowano, w oparciu o współprac� ze Stowarzyszeniem Cor-
nelia de Lange-Polska polski model współdziałania. Sukces przedsi�wzi�cia nie byłby
mo�liwy bez zaanga�owania si� o�rodka akademickiego. Otworzyło to mo�liwo�ci
współpracy mi�dzynarodowej jak równie� pozwoliło na wielospecjalistyczn� opiek� nad
pacjentem. Wyspecjalizowane szpitale oraz poradnie, jak równie� lekarze POZ na tere-
Dyskusja 81
nie całego kraju s� w stałym kontakcie z o�rodkiem akademickim, uzyskuj�c wszelkie
informacje na temat choroby oraz indywidualnego post�powania wobec pacjenta.
Sprawdzony przez lata system by� mo�e mógłby by� modelem działania dla innych
chorób rzadkich,
W niniejszej pracy przedstawiono wyniki bada� cytogenetycznych i molekularnych
w zestawieniu z obrazem klinicznym 74 osób z terenu Polski z rozpoznaniem klasycznej
i łagodnej postaci zespołu Cornelii de Lange. Dane kliniczne dotycz� 40 pacjentów u
których znaleziono mutacje punktowe genu NIPBL (w tym 80% nie opisywanych wcze-
�niej), trzech pacjentów z du�ymi rearan�acjami genu NIPBL i 31 pacjentów u których
nie potwierdzono obecno�ci mutacji w tym genie . Zestawienie zostało oparte na szcze-
gółowej analizie klinicznej, popartej badaniami obrazowymi i wynikami bada� laborato-
ryjnych. U wi�kszo�ci starszych pacjentów obserwacje obejmowały okres 11 lat, co
pozwoliło na prze�ledzenie zmian fenotypu zachodz�cych wraz z wiekiem. Poni�sze
opracowanie jest trzecie na �wiecie po ameryka�skim [82, 92] i włoskim [185] pod
wzgl�dem liczby prezentowanych pacjentów. Pierwsze dane odnosz�ce si� do polskich
pacjentów, u których rozpoznano zespół CdLS przedstawiono wcze�niej we fragmenta-
rycznych opracowaniach [97, 141, 207, 208, 209, 214], a w 2006 roku [214] (Yan i wsp)
opublikowano zestawienie zbiorcze obejmuj�ce 28 osób. Ponadto, profil mutacji w genie
NIPBL w populacji polskiej był przedmiotem opracowania Kuzniackiej i wsp.[101, 102].
Uzupełnione dane kliniczne tych pacjentów zawarto tak�e w niniejszym opracowaniu.
:����2��������8��������������
Dotychczasowe dane wskazuj� na autosomalny dominuj�cy (NIPBL, SMC3) lub
sprz��ony w płci� (SMC1, HDAC8) typ dziedziczenia si� tego zespołu [36, 37, 132,
196]. W nielicznych przypadkach udowodniono mozaikowato�� germinaln� [36, 59, 99,
137, 205]. U niemal wszystkich opisanych w pracy pacjentów mutacje miały charakter
de novo. Brak jest „efektu zało�yciela” jaki obserwowany jest w wielu chorobach gene-
tycznych.U niektórych pacjentów z potwierdzon� mutacj� NIPBL, a tak�e u cz��ci pa-
cjentów z rozpoznaniem CdLS, u których nie wykazano obecno�ci mutacji NIPBL lub
SMC1A, fenotyp jednego z rodziców zawierał cechy typowe dla łagodnej postaci CdLS,
przy czym w badaniach molekularnych nie wykazano cech mutacji u tych rodziców.
Obserwacje własne s� zgodne z kazuistycznymi opisami pacjentów z fenotypem CdLS,
gdzie u rodziców stwierdzano łagodny fenotyp CdLS, a dotychczasowa diagnostyka
molekularna nie ujawniła mutacji. [7, 12, 17, 40, 168]. Sugerowałoby to transmisj� po-
koleniow� zale�n� od niezidentyfikowanego dot�d czynnika.
Mo�liwo�� transmisji pokoleniowej sprz��onej z płci� wykazano na przykladzie ge-
nów SMC1 i HDAC8, których mutacje odpowiedzialne za nieliczne przypadki CdLS
zlokalizowane s� w chromosomie X. U heterozygotycznych osób płci �e�skiej stwier-
dzono łagodny fenotyp zespołu [37, 132].
W niektórych zespołach genetycznych, w tym aberracjach chromosomowych, udo-
wodniono zwi�zek cz�sto�ci ich wyst�powania z wiekiem rodziców, zwłaszcza matek.
Zale�no�� została potwierdzona w zespole Downa czy Edwardsa [86, 193]. �redni wiek
matek noworodków z CdLS wynosił 27,35 ±5,12 lat i był ni�szy od populacyjnego wie-
ku matek w Polsce (według danych GUS z 2010 roku 29,13 lat). �redni wiek matek
badanych noworodków z CdLS był równie� ni�szy od opublikowanego przez
82 Jolanta Wierzba
EUROCAT (European Surveillance of Congenital Anomalies; 28,7 ±4,7 lat) i Jacksona i
wsp. (28 lat) [7, 82]. Martinez-Frias i wsp. [118] zaobserwowali zjawisko relatywnie
niskiego wieku ojców noworodków z CdLS (27,2 ±3,7), czego nie potwierdzono w
przeprowadzonych badaniach własnych (29,7 ±4,73 lat). Dane EUROCAT oraz Jackso-
na i wsp. (odpowiednio 31,0 ±5,0 lat i 31 lat) [7, 82] dotycz�ce �redniego wieku ojców
noworodków z CdLS s� z kolei nieco wy�sze ni� przedstawione dane własne. W zesta-
wieniu Jacksona i wsp.[82] czterech z 310 ojców w chwili porodu przekroczyło 45 r�. W
publikowanym materiale wiek najstarszej matki wynosił 40 lat, dwóch ojców przekro-
czyło 45 lat w chwili porodu noworodka z CdLS. Podsumowuj�c – wydaje si�, �e wiek
rodziców nie odgrywa istotnego znaczenia w patogenezie CdLS. Zwrócono uwag� na
znacz�cy, wynosz�cy prawie 40% odsetek samoistnych poronie� (czasem kilkukrot-
nych), jak i porodów martwych w�ród matek osób z CdLS. Jak dot�d nie opublikowano
innych zestawie� odnosz�cych si� do wcze�niejszych powikła� ci��owo – porodowych u
osób z CdLS, co nie pozwoliło na porównanie powy�szego spostrze�enia. Nale�y pod-
kre�li�, �e cz�sto�� samoistnych poronie� w grupie badanej była znacz�co wy�sza od
wyst�puj�cych w populacji ogólnej (8-20%) U wi�kszo�ci badanych matek wywiad
dotycz�cy chorób przewlekłych mog�cych predysponowa� do poronie� był negatywny,
co jest zgodne z raportami innych autorów [7, 82]. W wywiadzie u matek nie odnotowa-
no istotnych schorze� u matek które mogłyby mie� wpływ na przebieg ci��y, z wyj�t-kiem padaczki stwierdzonej u jednej z matek. Jedna ci��a pochodziła z zapłodnienia in
vitro, poprzedzonego stymulacj� hormonaln� – u dziecka pacjentki z typowym obrazem
CdLS stwierdzono mutacj� typu silent.
W ostatnich latach wzrosła liczba publikacji dotycz�cych sugerowanych kryteriów
prenatalnego rozpoznania CdLS [3, 33, 35, 76, 147, 148, 188], ale nie udało si� zidenty-
fikowa� jednoznacznego markera zespołu we wczesnym okresie ci��y. Szczególnie
zwracano uwag� na zwi�kszon� przezierno�� karkow� (NT) obserwowan� tylko u 46–
70% badanych w pierwszym trymestrze [35, 76, 148, 198]. W praktyce wi�c tego para-
metru nie mo�na traktowa� jako pewnego kryterium prenatalnej diagnozy. Sygnalizowa-
no równie� znacz�ce obni�enie osoczowego st��enia białka PAPP-A u ci��arnych matek
płodów z CdLS (ang. Pregnancy-Associated Plasma Protein A) [3, 33, 35, 206], jednak
nie dotyczyło to wszystkich ci��arnych [93, 148, 155]. Tylko u dwóch pacjentów z ba-
danej grupy wykonano badania prenatalne, w obu stwierdzaj�c zarówno obni�one warto-
�ci PAPPA jak i nieprawidłow� przezierno�� karkow�. W jednym z nich ci��a zako�czy-
ła si� urodzeniem dziecka ze współistnieniem CdLS i mozaikowatego zespołu Turnera,
gdzie nieprawidłowa przezierno�� karkowa jest reguł�. Znacznie bardziej uzasadnione
jest wysuni�cie podejrzenia CdLS w oparciu o prenatalne badania ultrasonograficzne.
Hipotrofi� wewn�trzmaciczn� rozpoznawano u 58–68% płodów [7, 33, 35, 90]. Na pod-
stawie dotychczasowych wyników ultrasonograficznych bada� prenatalnych mo�na
przypuszcza�, �e opó�nienie wzrastania rozpoczyna si� od około 20 tygodnia ci��y [22,
90]. Do typowych cech widocznych w badaniach prenatalnych USG zaliczono: mało-
głowie, przepuklin� przeponow�, wady narz�dowe, w tym w szczególno�ci wady ubyt-
kowe ko�czyn górnych (m.in. jedno lub obustronne niedorozwoje b�d� ubytki ko�ci
promieniowej i łokciowej, oligodaktyli�) [82, 87, 198]. Poza wadami ubytkowymi ko�-czyn górnych typowymi malformacjami były: skrócenie kciuka i ko�ci �ródr�cza, klino-
daktylia V palca i ko�ciozrost promieniowo-łokciowy [22, 87, 102, 148]. Wady ko�czyn
dolnych, głównie stopy ko�sko – szpotawe były obecne u 40% badanych płodów
[35,148,198]. Znajomo�� cech morfologicznych dost�pnych w diagnostyce ultrasonogra-
ficznej kontrastuje z niewielkim odsetkiem rozpoznania CdLS w badaniach prenatal-
Dyskusja 83
nych, np. u Barisic i wsp. [7] – u 32% płodów. W metaanalizie Clark i wsp. [35] obej-
muj�cej 53 pacjentów CdLS, u których wykonano badanie prenatalne, jedynie u 13
(24,50 %) wysuni�to sugesti� CdLS. W prezentowanej polskiej grupie pacjentów bada-
nia ultrasonograficzne płodu wykonano u 54 kobiet (73%), przy czym u 30 (55,56%)
uwidoczniono hipotrofi� płodu, a u trzech płodów (5,56%), poza hipotrofi� ujawniono
dodatkowo wady ko�czyn górnych. Zwraca uwag� fakt, �e pomimo zidentyfikowania
wykładników zespołu w cz��ci wykonanych bada� prenatalnych, w �adnym z bada� nie
wysuni�to sugestii rozpoznania CdLS.
Incydenty krwawienia w pierwszym trymestrze, wielowodzie lub małowodzie, nad-
ci�nienie t�tnicze, cukrzyca ci��arnych wyst�powały w badanej grupie w 19% ci��, przy
czym, w pi�ciu przypadkach wysuni�to sugesti� działania konkretnego czynnika terato-
gennego w ci��y (promieniowanie rtg, alkohol), który mógł w istotnym stopniu zakłóci�rozwój płodu i spowodowa� zaburzenie fenotypu. U czterech pacjentów ze współistnie-
niem płodowego zespołu alkoholowego (FAS) zaznaczone były typowe cechy FAS,
dominował jednak wyra�nie fenotyp CdLS. Ujawniony odsetek powikła� ci��owych jest
ni�szy ni� w jedynych opublikowanych danych Jacksona i wsp. [82], gdzie powikłania w
okresie ci��y stwierdzono a� u 35% ci��arnych.
�redni czas trwania ci��y wynosił 37,09 (±2,83) tygodni. Znacz�cy odsetek nowo-
rodków (29,73%) pochodził z porodów przedwczesnych. Czas trwania ci��y był staty-
stycznie krótszy u dziewczynek, tak�e odsetek porodów przedwczesnych był w�ród nich
istotnie wy�szy. W �wietle dost�pnych danych interpretacja tej obserwacji nie jest oczy-
wista. Nie mo�na wykluczy�, �e chłopcy z CdLS z porodów wcze�niaczych gin� cz�-�ciej w okresie okołoporodowym, bez postawienia rozpoznania CdLS. Przy braku wia-
rygodnych liczbowo danych z bada� prenatalnych, nie mo�na w chwili obecnej okre�li�, czy płe� płodu ma wpływ na tempo rozwoju płodu CdLS i na ujawnienie wad letalnych
we wczesnym okresie ci��y. W danych opublikowanych przez badaczy włoskich [141],
uwzgl�dniaj�cych 101 noworodków z CdLS �redni czas trwania ci��y wynosił około 38
tygodni, przy czym w raporcie nie podano liczby porodów przedwczesnych. Wyniki
własne s� podobne do zestawie� opublikowanym przez Jacksona i wsp. [82], obejmuj�-cych 310 pacjentów ameryka�skich z CdLS, w którym odsetek porodów przedwcze-
snych był wysoki i wynosił 31%. Analogicznie do grupy polskiej, bezpo�redni� przy-
czyn� wi�kszo�ci porodów przedwczesnych stanowiło samoistne przedwczesne rozpo-
cz�cie akcji porodowej, a nie wcze�niejsze rozwi�zanie porodu podyktowane wahaniami
t�tna płodu, sugeruj�cymi niedotlenienie wewn�trzmaciczne. U połowy matek wcze-
�niaków w wywiadzie zanotowano wcze�niejsze niepowodzenia ci��owe, co sugerowa-
łoby �e przedwczesna akcja porodowa mogła by� wynikiem niewydolno�ci szyjki maci-
cy lub zaburze� hormonalnych, bez zwi�zku z CdLS. Stan wi�kszo�ci wcze�niaków po
urodzeniu oceniono jako �redni (�rednia w skali Apgar wyniosła 6,3 punktu), tylko dwo-
je z nich wymagało po ujawniła statystycznie cz�stsze ni� w�ród całej opisanej grupy,
wyst�powanie niedosłuchu (w urodzeniu przedłu�onej wentylacji.Analiza grupy wcze-
�niaków z CdLS (68%) wskazywala, �e odsetkek poszczególnych wad narz�dowych,
osi�ganie poszczególnych etapów rozwoju oraz stopnie� upo�ledzenia nie wykazywał
statystycznych ró�nic w porównaniu do grupy urodzonej o czasie.
Do�wiadczenia na noworodkach mysich heterozygot NIPBL(+) [89] ujawniły
znaczny odsetek wyst�powania zaburze� oddychania w okresie okołoporodowym (pó�-niejsze podj�cie pierwszego oddechu, długotrwale utrzymuj�ca si� nieregularno�� odde-
chowa), co przyczyniało si� bezpo�rednio do wysokiej �miertelno�ci okołoporodowej. W
badanej grupie �rednia warto�� testu Apgar w pierwszej minucie wynosiła 7,2 punktów,
84 Jolanta Wierzba
cho� wi�kszo�� noworodków kwalifikowano jako 8–10 pkt. Odsetek noworodków z
zaburzeniami oddechu w okresie okołoporodowym był niski i wi�kszo�� z nich nie wy-
magała oddechu wspomaganego, nawet w grupie wcze�niaków. Krótkotrwałe incydenty
zaburze� periodyki oddechu, czy bezdechów miały charakter przemijaj�cy i nie wyma-
gały intensywnego post�powania. Podobne obserwacje przedstawili Jackson i wsp. i
Selicorni i wsp. [82, 185]. Rozbie�no�ci w cz�sto�ci wyst�powania zaburze� oddychania
w modelu zwierz�cym mutacji NIPBL(+) i obserwacjami noworodków CdLS mog�wynika� z odmiennych uwarunkowa� gatunkowych, w tym odmiennej dynamiki przy-
stosowania układu oddechowego do warunków poporodowych. Z drugiej strony, rze-
czywista cz�sto�� wyst�powania krytycznych zaburze� oddychania mo�e by� u nowo-
rodków z CdLS znacznie wi�ksza od dotychczas opisywanej. Nie mo�na wykluczy�, �e
znaczna cz��� noworodków CdLS z zagra�aj�cymi �yciu zaburzeniami oddechu w okre-
sie okołoporodowym gin�ła bez postawienia wła�ciwego rozpoznania. Ponadto, do-
�wiadczenia kliniczne wskazuj� na nadmiernie cz�ste klasyfikowanie noworodków z
ci��kimi zaburzeniami oddechu do rozpoznania urazu okołoporodowego, a pó�niejsze
komplikacje w ich rozwoju bywaj� cz�sto wi�zane z niedotlenieniem okołoporodowym
bez podj�cia próby poszukiwa� podło�a genetycznego obserwowanych nieprawidłowo-
�ci.
Niemal wszystkie przedstawione w pracy noworodki wykazywały zaburzenia napi�-cia mi��niowego, zwykle jego wzmo�enie i zaburzenia odruchu ssania �wiadcz�ce o
niedojrzało�ci b�d� uszkodzeniu o�rodkowego układu nerwowego (OUN). Równocze-
�nie tylko w nielicznych przypadkach w badaniach obrazowych odnotowano morfolo-
giczne wykładniki uszkodzenia OUN. Podobne obserwacje przedstawił Jackson i wsp.
[82] oraz Cereda i wsp. [141].
Podsumowuj�c nale�y stwierdzi�, �e stan noworodków z CdLS był w wi�kszo�ci
przypadków zadowalaj�cy, a obserwowane zaburzenia adaptacyjne miały zwi�zek z
wcze�niactwem.
:�)��D�������
Rozpoznanie klasycznej postaci CdLS u pacjentów w niniejszej pracy zwykle nie
nastr�czało trudno�ci i dokonywane było wkrótce po urodzeniu u 70% dzieci, co odpo-
wiada danym z innych opracowa�, w których odsetek rozpoznania klasycznej postaci
zespołu w okresie noworodkowym oceniano podobnie, na 70–80% [82, 144, 145, 164,
185].
Jedn� z podstawowych cech rozpoznawczych zespołu jest pre- i postnatalna mikro-
somia, stwierdzana u niemal wszystkich osób z postaci� klasyczn� zespołu i u ponad
75% z postaci� łagodn� choroby [1, 82, 92, 185, 199]. Mikrosomia w okresie prenatal-
nym była tak�e obserwowana u płodów mysich heterozygot NIPBL i nie miała zwi�zku
z wielko�ci� ło�yska [89]. Wymiernym wyrazem mikrosomii jest powszechnie opisywa-
na niska masa urodzeniowa. �rednia masa urodzeniowa w całej badanej grupie wynosiła
2040,27 ± 625,40 g i była mniejsza od warto�ci zarejestrowanych przez Jacksona i wsp.
[82] (2221 g), Kline i wsp [91] (2280 g) oraz Cered� i wsp. [141] (2350 g), ale była
porównywalna z odnotowan� przez Barisic i wsp. [7] (2021g). Nale�y przy tym zazna-
czy�, �e dane Barisic i wsp. uwzgl�dniały wył�cznie noworodki z klasyczn� postaci�zespołu. Według populacyjnych siatek percentylowych [38,48] mas� urodzeniow� poni-
Dyskusja 85
�ej trzeciego percentyla, niezale�nie od czasu uko�czenia ci��y stwierdzono u 60%
noworodków. Niska �rednia masa urodzeniowa w badanej grupie była bez w�tpienia
pochodn� zwi�kszonego odsetka noworodków urodzonych przedwcze�nie – niemal 20%
z nich urodziło si� przed 35 tygodniem ci��y. �rednia masa urodzeniowa analizowanej
grupy dziewczynek była nieznamiennie ni�sza ni� chłopców, co odpowiada porówna-
niom przedstawionym w innych publikacjach [69, 82, 141, 185].
Wzrost poni�ej trzeciego percentyla stwierdzono u mniej ni� połowy noworodków,
co jest zgodne z obserwacjami opisywanymi w grupach pacjentów włoskich [141] i
ameryka�skich [89, 91]. Nale�y podkre�li�, �e prawidłowy wzrost urodzeniowy nie
wykluczał pó�niejszej mikrosomii. Znamiennym spostrze�eniem jest fakt, �e o ile wzrost
poni�ej trzeciego percentyla stwierdzano u 37,84% noworodków, to tak znaczny niedo-
bór wzrostu wyst�pował u ponad 91,89% starszych pacjentów. Obwód głowy przy uro-
dzeniu poni�ej trzeciego percentyla stwierdzono a� u trzech czwartych noworodków
(75,68%) i podobny odsetek(78,38%) stwierdzono u starszych pacjentów. Niska masa
urodzeniowa, mikrosomia z towarzysz�cym proporcjonalnym małogłowiem były zatem
typowe dla CdLS, co potwierdziło doniesienia innych autorów [3, 80, 89, 91, 185].
W badanej grupie niska masa urodzeniowa była niekorzystnym czynnikiem progno-
stycznym pó�niejszego gorszego rozwoju psychomotorycznego dziecka i wyst�powania
zaburze� mowy. Poczynione obserwacje koresponduj� ze spostrze�eniami Hawleya i
wsp. [69], a tak�e Selicorniego i wsp. [185], którzy równie� odnotowali dodatni� korela-
cj� mi�dzy nisk� mas� urodzeniow� a ci��ko�ci� fenotypu. Nie stwierdzono natomiast
zwi�zku niskiej masy urodzeniowej z obecno�ci� wad narz�dowych. Analiza danych
polskiej grupy CdLS dokonana w tej pracy wskazuje, �e mikrosomia i wyst�powanie
wad rozwojowych nie zawsze koreluj� z zaburzeniami czynno�ciowymi. Jakkolwiek
niska masa urodzeniowa jednoznacznie stwierdzona w tej grupie wyra�nie korelowała z
niedosłuchem, to z kolei nie stwierdzono znamiennego zwi�zku mi�dzy niedosłuchem, a
zaburzeniami mowy. Znamienna mikrosomia, charakterystyczna dla osób z CdLS, spra-
wia �e stosowanie wobec tych pacjentów populacyjnych siatek percentylowych
uwzgl�dniaj�cych mas� ciała, wzrost oraz obwód głowy jest niemiarodajne i w praktyce
utrudnia dokonywanie porówna� w obr�bie tego zespołu. W niniejszej pracy zastosowa-
no kryteria antropometryczne zaproponowane przez Kline i wsp. [91] z uwzgl�dnianiem
siatek percentylowych dla CdLS. Wi�kszo�� (około 70%) pacjentów mie�ciło si� mi�dzy
25 a 75 percentylem, co jest zgodne z danymi innych autorów [59, 92, 154, 181, 185,
214]. Zastosowanie siatek percentylowych dla CdLS [Kline] pozwoliło na wykazanie, �e
rozwój klasycznego fenotypu ze znacznym upo�ledzeniem rozwoju wyst�puje znamien-
nie cz��ciej w podgrupie o wzro�cie i masie ciała poni�ej 25 percentyla. Z kolei pacjenci
powy�ej 75 percentyla istotnie cz��ciej prezentowali łagodny fenotyp.
W oparciu o pogł�bion� analiz� morfologiczn� 31 pacjentów z CdLS, Ireland i wsp.
[80]. opracowali w 1993 roku zestawienie najbardziej charakterystycznych cech fenoty-
powych zespołu. Zdaniem Irelanda i wsp. o diagnozie, poza mikrosomi� przes�dzały:
charakterystyczny układ brwi, długa rynienka nosowa i cienkie wargi z k�cikami zwró-
conymi ku dołowi. Inni autorzy, którzy przeprowadzili krytyczn� analiz� cech dysmorfii,
uwzgl�dnili ponadto, jako niezb�dne w rozpoznaniu: małogłowie, długie rz�sy, szerokie
rozstawienie nozdrzy, wady zgryzu, gotyckie podniebienie b�d� rozszczep podniebienia,
niskie osadzenie uszu, krótki tułów [3,59,156]. Z dotychczasowych doniesie� wynika, �e
u pacjentów z łagodn� postaci� zespołu stwierdzano mniej wyra�one, ale rozpoznawal-
ne, charakterystyczne cechy dysmorfii [3,80,127,156,185,214]. Analizuj�c budow� mó-
zgo- i twarzoczaszki w badanej grupie zauwa�ono, �e proporcjonalne małogłowie w
86 Jolanta Wierzba
wi�kszo�ci z towarzysz�c� brachycefali� wyst�powało u około 80% osób. Interesuj�cym
spostrze�eniem jest obserwacja zmian wygl�du okolicy oczodołowej zachodz�cych wraz
z rozwojem dziecka. „P�dzelkowate” trójk�tne brwi, cz�sto bez wyra�nej obecno�ci
synophrys z wiekiem zmieniały struktur� i wówczas obserwowano bujne brwi, obligato-
ryjnie z synophrys. Długie g�ste rz�sy stwierdzono u wszystkich badanych. Cofni�ta i
mała �uchwa i w�skie wargi z k�cikami skierowanymi ku dołowi stwierdzano u prawie
wszystkich i w �wietle własnych obserwacji mo�na je uzna� za charakterystyczne. Nieco
mniej regularnie, bo u około dwóch trzecich pacjentów z CdLS, stwierdzono: szerokie
rozstawienie nozdrzy, spłaszczenie nasady nosa, dług� rynienk� nosow�, nisko osadzo-
ne, zrotowane ku tyłowi uszy. Rozszczep podniebienia obserwowano rzadziej, u mniej
ni� 30% pacjentów. Wyst�powanie powy�szych cech fizjonomicznych bez w�tpienia
ułatwiało postawienie bezspornego rozpoznania, ale nie tworzyło rozstrzygaj�cego kry-
terium diagnostycznego. Porównawcza analiza poszczególnych cech dysmorficznych w
badanej grupie ujawniła cz�stsze wyst�powanie p�dzelkowatych brwi i rozszczepu pod-
niebienia u osób z postaci� klasyczn� zespołu. Ponadto, zwraca uwag� istotne staty-
stycznie współwyst�powanie rozszczepu podniebienia i wad wrodzonych serca, podob-
nie jak z w zespole CATCH 22 (mikrodelecji 22q11q13).
Niezale�nie od postaci zespołu pacjenci wygl�dali zwykle na znacznie starszych ni�wskazywał na to wiek biologiczny. Cechy przedwczesnego starzenia przejawiaj�ce si�: �cie�czeniem skóry, utrat� tkanki tłuszczowej w obr�bie policzków, zaostrzeniem rysów
twarzy były obecne u dorosłych z CDLS, niezale�nie od postaci zespołu, przy czym
cz�sto stwierdzano je ju� u nastoletnich pacjentów. U kilku pacjentów stwierdzono
współistnienie cech dysmorfii typowych dla płodowego zespołu alkoholowego, w jed-
nym stwierdzono współistnienie aberracji chromosomowej (mos XO/XX). W trakcie
wieloletniej obserwacji pacjentów z podejrzeniem zespołu CdLS, u których nie stwier-
dzano mutacji szczególn� trudno�� sprawiali wła�nie pacjenci z FAS, których fenotyp
jest zbli�ony do CdLS (mikrosomia, małogłowie, mikro-retrognatia, w�skie usta, wyso-
ko ustawione podniebienie, wady narz�dowe) [25].
:�.��+������������������������7������� ���6��>����
Analizuj�c czas osi�gania przez badanych �yciowych umiej�tno�ci (siadanie, cho-
dzenie, wymawianie słów) uwzgl�dniono 64 pacjentów którzy uko�czyli czwarty r�. Zwrócono jednak uwag�, �e nawet w przypadkach znacznego upo�ledzenia, rozwój
ruchowy był proporcjonalnie mniej opó�niony ni� rozwój psychiczny. O ile umiej�tno��samodzielnego chodzenia osi�gn�ło 78,33% osób, to zdolno�� do samodzielnego komu-
nikowania si� osi�gn�ło mniej ni� 50% (48,43%). Ponadto zaobserwowano zjawisko
skokowego, nieharmonijnego rozwoju. Mi�dzy długimi okresami kiedy dziecko pozor-
nie nie czyniło �adnych post�pów zdarzały si� okresy nagłego przyspieszania rozwoju
psychomotorycznego. Jak dot�d niewielu autorów przedstawiło profil rozwojowy pa-
cjentów z CdLS [14,93,127]. Berney i wsp. [14] równie� zwracali uwag� na opisan�powy�ej nieharmonijno�� osi�gania umiej�tno�ci. Kline i wsp/ [94] opracowali diagram
czasu osi�gania poszczególnych umiej�tno�ci; opracowanie pochodzi jednak z roku
1993, kiedy mo�liwa było jedynie kliniczne potwierdzenie zespołu.
Dyskusja 87
:�5��"������������%������9��������������������%������� ������
Wyniki wieloo�rodkowych bada� wskazuj�, �e zaburzenia budowy i czynno�ci
przewodu pokarmowego stanowi� podstawowy problem kliniczny osób z CdLS [10, 24,
43, 110, 112, 191]. Wady rozwojowe przewodu pokarmowego (zaro�ni�cie przełyku czy
dwunastnicy, zw��enie od�wiernika, przepuklina przeponowa, przepuklina pachwinowa
i mosznowa) oraz niedro�no�ci spowodowane wgłobieniem, skr�tem jelit, uwi��ni�ciem
przepuklin zarejestrowano u 7–15% noworodków [82, 141, 185] (6,75% w materiale
własnym). W wi�kszo�ci nie wymagały one pilnej interwencji chirurgicznej w pierw-
szych dobach �ycia.
Obserwowane ju� od okresu noworodkowego trudno�ci w karmieniu (zaburzenia
ssania, wymioty i ulewanie, niech�� do przyjmowania pokarmu) oraz niedostateczny
przyrost masy ciała dotyczyły 70–100% pacjentów z CdLS [24, 30, 82, 92]. W badanej
grupie u 82,43% noworodków stwierdzano brak lub słabo wyra�ony odruch ssania. Ko-
nieczne było stosowanie sondy do�oł�dkowej (48,65%), a nawet zakładanie czasowo
gastrostomii. Zaburzenia ssania wyst�powały cz��ciej u noworodków z nisk� mas� uro-
dzeniow�, co mo�na tłumaczy� wysokim odsetkiem wcze�niaków z niewykształconym
odruchem ssania. W 101-osobowej grupie włoskich pacjentów z CdLS zaburzenia ssania
wyst�powały u 71% noworodków, a 43% wymagało zastosowania sondy do�oł�dkowej
w okresie noworodkowo-niemowl�cym [141]. Zbli�one proporcje ilo�ciowe wyst�po-
wania zaburze� od�ywiania przedstawiono w 310-osobowej grupie pacjentów amery-
ka�skich [82]. Zaburzenia ssania i połykania wi�zano z przyczynami anatomicznymi
(mikro i retrognatia, rozszczep podniebienia), brakiem wła�ciwej koordynacji odruchów
ssania i połykania oraz oddychania, refluksem �oł�dkowo-przełykowym [24]. Z pewno-
�ci� obserwowane u wi�kszo�ci pacjentów opó�nienie rozwoju psychoruchowego, zabu-
rzenia napi�cia mi��niowego były dodatkowym czynnikiem utrudniaj�cym proces
przyjmowania pokarmu. Zaspokajanie dobowego pokrycia kalorycznego, zgodnego z
normami dla wieku nie gwarantowało odpowiedniego przyrostu masy ciała pacjentów,
co jest typowe dla CdLS [82, 92, 141]. Niech�� do przyjmowania pokarmów jak i trud-
no�ci w karmieniu były podkre�lane przez wi�kszo�� autorów [24, 89, 185], którzy suge-
rowali tak�e, �e długotrwałe stosowanie sondy do�oł�dkowej skutkowało nieprawidłow�stymulacj� percepcji smakowej i w�chowej. Dzieci nie były w nale�yty sposób przy-
zwyczajane do odró�niania smaków i zapachów pokarmu. Zwrócono tak�e uwag� na
ciekawe, nie obserwowane w innych zespołach zjawisko lepszej tolerancji pokarmów
przyprawianych papryk� czy pieprzem, o ostrym zapachu oraz pokarmów o ró�nych
temperaturach, zwłaszcza bardzo zimnych co koresponduje z obserwacjami rodziców
badanej grupy.
Refluks �oł�dkowo-przełykowy (gastro esophageal reflux – GER), którego obec-
no�� rozpoznano u wi�kszo�ci osób z CdLS (60–90%), stanowił kluczowy problem
niezale�nie od wieku [24, 30, 43, 82, 110, 114]. W niniejszych badaniach wykazano, �e
GER wyst�pował cz��ciej u osób z klasycznym fenotypem zespołu i z gł�bokim upo�le-
dzeniem rozwoju, ni� w jego łagodnej postaci. Jest to zgodne z danymi opublikowanymi
przez Luzzani i wsp. [110], którzy zarejestrowali obecno�� GER u 90% pacjentów z
fenotypem klasycznym i 82% z fenotypem łagodnym. Poza klasycznymi objawami cho-
roby refluksowej (wymioty, ulewanie, zgaga, słaby przyrost masy ciała) u cz��ci pacjen-
tów rozpoznanie GER utrudniało wyst�powanie jedynie objawów niespecyficznych
schorzenia takich jak: nawracaj�ce infekcje dróg oddechowych, bezdechy, odgi�ciowe
88 Jolanta Wierzba
układanie głowy (zespół Sandifera), nadpobudliwo��, agresja i autoagresja, co znajdo-
wało potwierdzenie tak�e w innych publikacjach. [92, 93, 110]. Interesuj�ca wydaje si�obserwacja własna (zwi�zku wyst�powania GER z rozszczepem podniebienia. W anali-
zowanym materiale stwierdzono tak�e zwi�zek GER z tendencj� do stereotypii, samo-
okalecze� i zachowa� autystycznych. Dodatkow� trudno�� przy rozpoznawaniu GER
stanowiło upo�ledzenie umysłowe uniemo�liwiaj�ce wła�ciw� komunikacji z chorym.
Rodzice i opiekunowie, ale tak�e lekarze pierwszego kontaktu nie zawsze potrafili skoja-
rzy� nietypowe objawy a zwłaszcza agresj� i autoagresj� z bólem i dyskomfortem towa-
rzysz�cym chorobie refluksowej przełyku. Opó�niało to w sposób znacz�cy diagnoz�, a
tym samym wł�czenie leczenia.
Zastosowanie diagnostyki obrazowej oraz bada� endoskopowych tak�e wi�zało si�ze znacznymi trudno�ciami, w tym z konieczno�ci� zastosowania krótkotrwałego znie-
czulenia ogólnego. Podobne zastrze�enia zgłaszali tak�e inni autorzy [24, 110].
Nast�pstwem długotrwałej choroby refluksowej przełyku mo�e by� przełyk Barretta
[113] opisywany u pacjentów z CdLS znamiennie cz��ciej ni� w populacji ogólnej, na-
wet u 14 % dorosłych pacjentów. Wiek pojawienia si� typowych zmian dla przełyku
Barretta wynosił według ró�nych raportów od 19–36 lat. [19, 43, 111, 124, 152], czyli
ww wczesnym okresie. W badanej grupie przełyk Barretta rozpoznano u dwóch pacjen-
tek, u obu ju� w okresie dzieci�stwa. Jak dot�d do�wiadczenia dotycz�ce terapii zacho-
wawczej u pacjentów z chorob� refluksow� nie zawsze były jednoznacznie pozytywne
[10, 24, 30, 43, 110, 112, 191]. Dlatego powszechnie rekomendowano leczenie chirur-
giczne [30, 110], pocz�tkowo technikami klasycznymi, a ostatnio z zastosowaniem tech-
niki laparoskopowej (fundoplikacja Nissena). Niestety, około 30-procentowy odsetek
polskich pacjentów, u których dokonano interwencji chirurgicznej, odbiega od standar-
dów w krajach rozwini�tych, gdzie zabiegi antyrefluksowe s� wykonywane u około 50%
pacjentów z CdLS i GER. Tym niemniej, w ostatnich latach rozpowszechnienie wiedzy
o zespole CdLS spowodowało wzrost zainteresowania chirurgicznymi metodami terapii.
Wybrane o�rodki w kraju wyspecjalizowały si� w chirurgicznej terapii antyrefluksowej
pacjentów z CdLS (w szczególno�ci: gda�ski, bydgoski, warszawski, wrocławski) Prefe-
rowana była technika laparoskopowa, skracaj�ca zarówno czas znieczulenia ogólnego
jak i pó�niejszy pooperacyjny okres pobytu pacjenta w szpitalu.
Zaparcia stwierdzano u 30% pacjentów z CdLS, a tendencja do zapar� wzrastała z
wiekiem, przy czym u niektórych osób podj�te leczenie okazało si� nieskuteczne. Nie
zaobserwowano natomiast znacz�cej skłonno�ci do przewlekłych biegunek, u �adnego z
pacjentów nie rozpoznano celiakii, co jest zgodne z obserwacjami Manciniego i wsp.
[112]. Cz�sto�� wyst�powania alergii pokarmowych nie odbiegała od populacyjnej.
Zwrócono równie� uwag� na skłonno�� do powstawania kamieni �ółciowych i zapa-
le� p�cherzyka �ółciowego u pacjentów nastoletnich i dorosłych, na co wcze�niej zwró-
cono uwag� w analizach pacjentów ameryka�skich i włoskich [82, 92, 185] .W badanej
grupie obecno�� kamicy �ółciowej zanotowano u dwóch osób jak dot�d rodzice nie
podj�li decyzji o zabiegu.
Gwałtownie narastaj�ce zaburzenia gastroenterologiczne, zwłaszcza niedro�no��powikłana zapaleniem otrzewnej były opisywane jako cz�sta przyczyna zgonów tak�e w
pó�niejszych okresach �ycia [82, 92, 140], co odró�nia pacjentów z CdLS od populacji
ogólnej. W�ród przyczyn fatalnego przebiegu cz��ci ostrych powikła� �oł�dkowo-
jelitowych podaje si� opó�nione rozpocz�cie post�powania diagnostycznego i zbyt pó�-ne interwencje chirurgiczne, co wynika z utrudnionego lub niemo�liwego kontaktu z
Dyskusja 89
pacjentem, a tak�e, subiektywnie wy�szego progu bólowego, co podkre�lali inni autorzy
[141].
:�:����%������7%�����
U wszystkich pacjentów w badanej grupie obserwowano nieprawidłow� budow�układu mi��niowo-szkieletowego, zwłaszcza ko�czyn górnych. Wyniki ró�norodnych
bada� laboratoryjnych dobitnie wskazuj� na wysok� ekspresj� kluczowego genu układu
kohezyny – NIPBL, w komórkach układu mi��niowo-szkieletowego. Udokumentowano
wysok� ekspresj� transkryptu NIPBL w: zawi�zkach ko�ci łokciowych, ko�ciach dłoni i
nadgarstka, w ko�ciach mózgo- i twarzoczaszki [89, 108, 126, 133, 196] w stadium
embriogenezy, jak równie� udokumentowano ekspresj� genu NIPBL w tkankach układu
mi��niowo-szkieletowego u osób dorosłych [196]. Na istotn� rol� genu NiPBL w rozwo-
ju układu mi��niowo-szkieletowego wskazuj� tak�e badania eksperymentalne na zwie-
rz�tach, w których wykazano wyst�powanie anomalii ko�czyn u heterozygotycznych
płodów mysich [89, 133].W licznych zestawieniach, drobne malformacje ko�czyn były
opisywane u 76–93% pacjentów z CdLS [22, 67, 79, 9, 167], podczas gdy wady ubyt-
kowe ko�czyn wyst�powały w 20–30% przypadków. W przedstawionych badaniach
drobne malformacje kostne stwierdzono u wszystkich pacjentów, podczas gdy znacz�ce
wady ubytkowe ko�czyn górnych: hemimelia, ubytki ko�ci łokciowej i/lub promienio-
wej, oligodaktylia były widoczne jedynie u 20% badanych. Ubytkowe anomalie kostne
stwierdzono znamiennie cz��ciej u płci m�skiej, co jest zgodne z obserwacjami Barisic i
wsp. opublikowanymi w raporcie EUROCAT [7], a tak�e przez Selicorniego i wsp.
[185]. W badaniach własnych klinodaktylia palca V wyst�powała znamiennie cz��ciej u
osób płci �e�skiej. Wady ko�czyn dolnych stwierdzano rzadziej, tym niemniej propor-
cja ich wyst�powania była znacz�co wy�sza od populacyjnej Wieloletnie obserwacje
własne wskazuj�, �e brak widocznych zmian w układzie mi��niowo-szkieletowym w
okresie noworodkowym nie wykluczał ich pó�niejszego pojawienia si� w okresie pó�-niejszym. Dotyczyło to zwłaszcza ograniczenia ruchomo�ci w stawach łokciowych,
płaskostopia, palucha ko�lawego czy skoliozy. Ograniczenie ruchomo�ci w stawach
łokciowych znamiennie wyst�powało znamiennie cz��ciej u płci �e�skiej. W ocenianej
grupie polskich pacjentów CdLS u jednej pacjentki rozpoznano chorob� Perthesa – ja-
łow� martwic� głowy ko�ci udowej. Zwraca uwag� fakt, ze według danych z pi�mien-
nictwa [82,92], u pacjentów z CdLS istotnie cz��ciej rozpoznawano chorob� Perthesa
ni� w populacji ogólnej, w której cz�sto�� wyst�powania choroby wynosi od 1 do 2%.
W badanej grupie potwierdzono cz�stsze wyst�powanie wad ubytkowych ko�czyn
górnych u osób klasyczn� postaci� CdLS ni� z fenotypem łagodnym. Zwraca uwag�cz�ste współistnienie wad ubytkowych ko�czyn górnych ze znacznym upo�ledzeniem
rozwoju oraz brakiem mowy i niedosłuchem. Natomiast nie stwierdzono istotnych ró�-nic mi�dzy obecno�ci� innych wad narz�dowych a wadami ubytkowymi ko�czyn. Do-
tychczas nie ukazało si� podobne porównawcze zestawienie w dost�pnym pi�miennic-
twie.
Jak dot�d opublikowano nieliczne prace dotycz�ce zmian w układzie kr��enia u
osób z CdLS, a przedstawiane w nich dane były rozbie�ne co do cz�sto�ci i rodzaju
wrodzonych wad serca [122,69,82]. Wynikało to z: małej liczebno�ci badanych grup
pacjentów, niejednoznacznych kryteriów rozpoznania zespołu, dopuszczaj�cych element
90 Jolanta Wierzba
pewnego subiektywizmu (dopiero od roku 2004 mo�liwa była diagnostyka molekular-
na), zgonów dzieci z wrodzon� wad� serca i fenotypem CdLS we wczesnym okresie
�ycia przed postawieniem molekularnego rozpoznania. Według ró�nych danych cz�sto��wyst�powania wrodzonych wad serca ocenia si� na od na 13 do 70%. S� to warto�ci o
ponad rz�d wielko�ci wy�sze ni� w populacji ogólnej (0,8–1,2%) [73, 173]. Poni�sze
opracowanie wskazywało na szacunkow� liczb� wad serca w�ród pacjentów z CdLS na
28,38%, co jest zbli�one do danych Kline i wsp. [92] i Selicorniego i wsp. [186]. Nale�y
podkre�li�, �e zarówno na podstawie własnego materiału, jak i doniesie� pozostałych
wymienionych wy�ej autorów wi�kszo�� wad serca opisywanych u pacjentów z CdLS
nie miała istotnego znaczenia hemodynamicznego a zaburzenia układu kr��enia stanowi-
ły zdecydowanie mniej istotny problem ni� komplikacje gastroenterologiczne czy zabu-
rzenia rozwoju i zachowania. Podsumowuj�c liczne opracowania oparte o odmienne
grupy pacjentów z CdLS, najcz��ciej rozpoznawano: otwór mi�dzyprzedsionkowy
(ASD), zw��enie t�tnicy płucnej (PS) i otwór mi�dzykomorowy (VSD) [11, 48, 146,
154, 159, 181, 186, 216]. W przedstawionym materiale wyst�powanie wad serca odpo-
wiadało danym z pi�miennictwa: najcz�stsz� wad� serca było ASD, cho� u niektórych
niemowl�t zaobserwowano obecno�� innych wad, w tym PS i VSD. Dane o zwi�kszonej
cz�sto�ci wyst�powania wad serca u niemowl�t z CdLS s� zbie�ne z wynikami bada�eksperymentalnych. Analiza rozwoju prenatalnego mysich heterozygot NIPBL(+) wyka-
zała, �e w około 50% płodów wyst�powały nieprawidłowo�ci budowy przegrody mi�-dzyprzedsionkowej i mi�dzykomorowej. Ponadto zwrócono uwag� na cz�sty niedoro-
zwój prawej komory [89, 133]. Wieloletnie obserwacje własne jednoznacznie wskazuj�, �e zdecydowana wi�kszo�� wad serca wyst�puj�cych w okresie noworodkowym nie
wywoływała istotnych zaburze� hemodynamicznych i wykazywała tendencj� do szyb-
kiej regresji, a takie wady jak: ASD, VSD i PDA, a tak�e FoA ulegały samoistnemu
zamkni�ciu zwykle ju� w okresie niemowl�cym. Potwierdzali to tak�e inni autorzy [11,
246, 186]. Intryguj�cym spostrze�eniem jest obserwacja Kawauchi i wsp. [8], sugeruj�ca
�e anomalie układu kr��enia nie były stwierdzane u heterozygotycznych mysich nowo-
rodków NIPBL+, które bez komplikacji przebyły okres okołoporodowy, jak równie� u
osobników dorosłych. Z kolei, nieliczne dane publikowane na podstawie bada� prena-
talnych oraz autopsyjnych ludzkich płodów NIPBL+ nie s� jednak jednoznaczne, jak-
kolwiek wady serca rozpoznawano w 30–60% bada� [38, 147, 188]. Zestawiaj�c bada-
nia eksperymentalne z jak dot�d niezbyt licznymi obserwacjami płodów ludzkich
NIPBL+ nie mo�na wykluczy�, �e obci��one płody i noworodki z CDLS ze zło�onymi
b�d� istotnymi hemodynamicznie wadami ulegaj� poronieniom , rodz� si� martwe b�d�gin� w okresie okołoporodowym bez wysuni�cia podejrzenia zespołu. Tez� t� mo�e
potwierdza� fakt, �e zło�one wady serca odnotowano w badanej grupie tylko w trzech
przypadkach, co korespondowało z danymi Jacksona i wsp. [82], którzy opisali dwie
istotne wady serca na 310 badanych noworodków z CdLS) i danymi grupy włoskiej (4 z
87 badanych). Nie mo�na zatem wykluczy�, �e rzeczywista �miertelno�� przedporodowa
i okołoporodowa jest w CdLS z powodu wad serca wi�ksza od dotychczas opisywanej.
Zwrócono tak�e uwag� na przypadki koincydencji zespołu Fallota i CdLS. W�ród
310 pacjentow ameryka�skich z CdLS zespół Fallota rozpoznano u dwóch z nich. Bhu-
iyan i wsp. [15] opisali dziewczynk� z klasyczn� postaci� CdLS i delecj� 41–42 eksonu,
u której rozpoznano zespół Fallota. Z kolei Johnston [85] udokumentował u pacjenta
NIPBL+ obecno�� tej zło�onej wady przebiegaj�ce dodatkowo ze zdwojeniem łuku
aorty. W przedstawionym materiale polskiej grupy CdLS zespół Fallota rozpoznano u
dwojga pacjentów. Wydaje si� wi�c �e ta koincydencja, której wyst�powanie mo�na
Dyskusja 91
szacunkowo oceni� na około 0,5 do 3% osób z CdLS, nie jest przypadkowa. Istniej�przesłanki, �e niekorzystne czynniki �rodowiskowe mog� u osób z CdLS w wi�kszym
stopniu ni� w populacji ogólnej wpływa� na nieprawidłowy rozwój serca. W niniejszym
opracowaniu, u wszystkich badanych z uzasadnionym podejrzeniem FAS zidentyfiko-
wano wady serca: u trzech zdiagnozowano otwór mi�dzyprzedsionkowy (ASD), typowy
zarówno dla CdLS (najcz�stsza odnotowywana wada serca) jak i FAS, za� u czwartego –
wspólny kanał przedsionkowo-komorowy (AVC), cz��ciej odnotowywany u pacjentów
z FAS [25, 195].
Osobnego omówienia wymaga pacjentka ze współistnieniem mozaikowatego zespo-
łu Turnera i mutacji NIPBL typu frameshift zlokalizowanej w eksonie 9 (c.1441_1448del
GAGA), u której rozpoznano zw��enie t�tnicy płucnej (PS) oraz obecno�� przepływu
mi�dzykomorowego(VSD). PS jest jedn� z najcz�stszych wad współistniej�cych z
CdLS. Z kolei wrodzone wady serca s� cz�ste w zespole Turnera (21–40%), ale zarówno
PS jak i VSD opisywane s� rzadko. (0,6–1%) [62], co przemawiałoby w tym przypadku
za dominacj� zaburzenia ekspresji genów zale�nych od NIPBL w kształtowaniu fenotypu.
Dotychczasowe dane wskazywały, �e wady nerek i dróg moczowych wyst�puj� u 10–
40 % osób z CdLS [32, 89, 187], tym niemniej liczba dotychczasowych opracowa� doty-
cz�cych tej grupy wad jest niewielka. Tonkin i wsp. [196] wykazali ekspresj� genu NIPBL
w nefronach ludzkich embrionów, co mogłoby tłumaczy� obecno�� anomalii struktural-
nych nerek u pacjentów z mutacjami NIPBL. Równocze�nie jednak analiza danych doty-
cz�cych oceny nerek u heterozygotycznych myszy NIPBL+ [89] nie wskazywała na ich
uszkodzenie w procesie organogenezy. W przedstawionym materiale zwrócono uwag� na
stosunkowo wysoki 17,57% odsetek zmian struktury mi��szu nerki z zatarciem struktury
korowo-rdzeniowej. Jakkolwiek tylko u dwojga dzieci z takim obrazem nerek stwierdzono
cechy przewlekłej niewydolno�ci nerek, wskazana jest systematyczna obserwacja pozosta-
łych pacjentów pod tym k�tem. W badaniu ultrasonograficznym u 10% pacjentów stwier-
dzono obecno�� pojedynczych torbieli nerek, jak dot�d nie skutkuj�cych klinicznymi ob-
jawami ich niewydolno�ci, podobne zmiany zostały opisane tak�e przez innych autorów
[32, 89, 197]. Zwraca uwag� znamiennie cz�stsze wyst�powanie tej anomalii u pacjentów
płci m�skiej. U jednego z dzieci obserwowano ponadto niespotykany w�ród osób z CdLS
przypadek zastawki cewki tylnej.
Refluks p�cherzowo-moczowodowy jest najcz�stsz� wad� układu moczowego reje-
strowan� w populacji (0,4–1,8% dzieci wg Ismaeli i wsp. [81]). W badanej grupie CdLS
wyst�pował stosunkowo rzadko – u 5,4% pacjentów, podobnie jak w opracowaniu Seli-
corniego i wsp. (5,8%) [187], tym niemniej mo�na przyj��, �e kilkakrotnie cz��ciej ni�w populacji ogólnej. Nie wymagał korekcji chirurgicznej.
U �adnego z badanych pacjentów nie stwierdzono klinicznych b�d� laboratoryjnych
cech zaburze� funkcji tarczycy, co pokrywa si� z doniesieniami innych autorów [71,
183]. Wielko�� narz�du w dost�pnych badaniach USG nie odbiegała od normy,
uwzgl�dniaj�c proporcje wagowo-wzrostowe.
W trakcie kilkuletniej obserwacji u dwojga pacjentów M+ rozpoznano cukrzyc� ty-
pu I, Dotychczas nie opisano przypadków współistnienia cukrzycy typu I i CdLS. Jak
dot�d cukrzyc� w obu przypadkach rozpoznano rok temu i nie zaobserwowano istotnych
powikła� w trakcie terapii. W obserwowanej przez Kline i wsp. [92] 71 osobowej grupie
pacjentów powy�ej 12 roku �ycia u 5% rozpoznano natomiast cukrzyc� typu II. Wi�zało
si� to przypuszczalnie z wy�sz� ni� w innych populacjach tendencj� do otyło�ci w�ród
ameryka�skich nastolatków i dorosłych. Do tej pory w�ród polskich pacjentów tego
problemu nie opisano.
92 Jolanta Wierzba
Własne obserwacje, poparte danymi z pi�miennictwa [92, 185, 209] wskazywały na
to, �e wi�kszo�� osób z CdLS (wg Kline 75%) przechodziła klasyczny cykl dojrzewania,
który rozpoczynał si� zwykle o 1–1,5 roku pó�niej ni� u rówie�ników, za� I i II rz�dowe
cechy płciowe były słabiej zaznaczone u obu płci. W badanej grupie wszystkie pacjentki
zacz�ły miesi�czkowa�, podczas gdy wg Kline i wsp. [92] u 25% kobiet nie odnotowano
pierwszej miesi�czki. U prawie wszystkich badanych płci m�skiej stwierdzono niepra-
widłowo�ci narz�dów płciowych. Zgodnie z danymi z pi�miennictwa u ponad 70%
chłopców [82, 92, 185] (w badanej grupie u ponad 90%) stwierdza si� wn�trostwo, w
wi�kszo�ci wymagaj�ce korekcji chirurgicznej. U dziewczynek obserwowano niedoro-
zwój warg sromowych oraz nieprawidłowo�ci budowy macicy, ale te zmiany wyst�po-
wały rzadko, co potwierdzaj� dotychczasowe, jeszcze nieliczne (cztery pacjentki) , ob-
serwacje własne.
U nielicznych osób z CdLS opisano obni�enie liczby płytek w krwi obwodowej [49,
103], co tak�e obserwowano w badanej grupie. Przej�ciowe obni�enie liczby płytek krwi
zarejestrowano u pi�ciu osób, wszystkich płci �e�skiej. Analiza pozostałych elementów
morfologii krwi obwodowej nie ujawniła istotnych zaburze�. Ponadto, nie stwierdzono upo�ledzenia odpowiedzi humoralnej u osób z CdLS, co
jest zgodne z raportem Esposito i wsp. [45], którzy w grupie pacjentów z CdLS szcze-
pionych przeciw A1H1, stwierdzili prawidłowe wska�niki odpowiedzi immunologicznej
u wszystkich badanych. Prawidłowa odpowied� humoralna nie zabezpieczała jednak
przed cz�stymi zapaleniami ucha �rodkowego i zatok o tendencji przechodzenia w stan
przewlekły [117], co zauwa�ono tak�e we własnym materiale. Marchiso i wsp. [117]
sugeruj�, �e czynnikiem sprzyjaj�cym zwi�kszonej zapadalno�ci i zwi�kszonej skłonno-
�ci do zapale� ucha �rodkowego mo�e by� zmieniona budowa ucha �rodkowego, sitowia
i zatok. Ponadto, co potwierdzaj� do�wiadczenia własne, utrudniony kontakt z osob� z
CdLS, skutkował pó�nym rozpoznaniem, a przez to opó�nionym wł�czeniem celowane-
go leczenia.
Osobnego omówienia wymaga znacznie wy�sza ni� populacyjna �miertelno�� spo-
wodowana zapaleniem otrzewnej i wstrz�sem septycznym w jego przebiegu. Zgodnie z
relacjami rodziców i opiekunów osób z CdLS, zwłaszcza u dzieci dochodziło do incy-
dentów gwałtownego pogarszania si� stanu ogólnego, co było poprzedzone wymiotami i
biegunk�. Nie mo�na wi�c wykluczy� patologicznej reakcji na powszechnie spotykane
patogeny, ale nale�y tak�e/przy tym podkre�li�, �e przy podwy�szonym progu bólowym
stwierdzanym u osób z zespołem CdLS [92, 141], pocz�tkowy rozwój patologicznych
zmian w obr�bie jamy brzusznej mo�e by� skryty, co zdecydowanie utrudnia wdro�enie
wła�ciwego post�powania we wczesnej fazie choroby.
:�@��"�����������#������� �����
Jedn� z cz��ciej opisywanych cech klinicznych CdLS jest niedosłuch o charakterze
czuciowo-nerwowym (odbiorczy), przewodzeniowym lub mieszanym, który według
ró�nych autorów stwierdzano u 40 do 80% pacjentów [86, 96, 117, 172, 176, 213], za� w
badanej grupie wyst�pił u 63,24%. W badaniach własnych stwierdzono cz�stsze wyst�-powanie niedosłuchu u wcze�niaków, osób z nisk� mas� urodzeniow� oraz wadami
ubytkowymi ko�czyn.
Dyskusja 93
Obiektywn� przeszkod� w przeprowadzeniu wiarygodnej oceny słuchu s� trudno�ci
diagnostyczne. Audiometria słowna i inne metody oceniaj�ce w sposób subiektywny
próg słyszenia były w tej grupie pacjentów trudne do zastosowania z powodu niepełno-
sprawno�ci intelektualnej i braku współpracy z badaj�cym. Do�wiadczenie własne, a
tak�e opracowania innych autorów [97, 177] wskazuj�, �e przy zastosowaniu rutyno-
wych metod diagnostycznych cz�sto uzyskiwano niewiarygodne wyniki, proporcjonalnie
do stopnia upo�ledzenia umysłowego. Dlatego wi�kszo�� badaj�cych wybierała obiek-
tywn� metod�, jak� jest ocena słuchowych potencjałów wywołanych z pnia mózgu
(ABR), a weryfikacja nieprawidłowych wyników badaniem tympanometrycznym po-
zwalała dodatkowo na ustalenie rodzaju niedosłuchu [96, 117, 177]. Liczne dane wska-
zuj�, �e osoby z CdLS s� predysponowane do niedosłuchu z powodu wad rozwojowych
m.in. w�skich kanałów słuchowych [172, 176, 177]. Z kolei, w badaniach własnych
wykazano istotn� koincydencj� niedosłuchu z rozszczepem podniebienia, co potwierdza
wcze�niejsze obserwacje Sataloffa i wsp. [177], którzy wykazali wyst�powanie rozsz-
czepu podniebienia u 58% pacjentów z CdLS z zaburzeniami słuchu. Strukturalne nie-
prawidłowo�ci ucha �rodkowego opisali Kawauchi i wsp. [89] równie� u mysich płodów
heterozygotycznych dla NIPBL. Mo�na zatem przyj��, �e u znacz�cego odsetka osób z
niedosłuchem ma on charakter wrodzony. Jednak�e, według Marchisio i wsp. [117],
którzy oceniali grup� 50 osób z CdLS, u znacz�cego odsetka pacjentów całkowita b�d�cz��ciowa utrata słuchu nie miała charakteru wrodzonego, a była efektem nawracaj�-cych, zbyt pó�no rozpoznanych b�d� nieskutecznie leczonych zapale� ucha �rodkowego.
Analogiczne dane przedstawili Sataloff i wsp. [177]. Badania własne, w których stwier-
dzono nawracaj�ce zapalenia ucha �rodkowego u 50 % pacjentów, potwierdzaj� znacze-
nie czynnika zapalnego, jednoznacznie wskazuj�c na konieczno�� wnikliwej kontroli i
szybkiej, fachowej interwencji terapeutycznej. Zastosowanie aparatów słuchowych w
przypadkach gł�bokiego niedosłuchu czy głuchoty u osób z CdLS bywa niewykonalne.
Tak�e w badanej grupie takie próby, szczególnie u pacjentów z postaci� klasyczn� cho-
roby, ko�czyły si� niepowodzeniem.
W badanej grupie nie udokumentowano statystycznie istotnego zwi�zku niedosłuchu
z brakiem rozwoju mowy, zarówno w całej ocenianej grupie, jak i u osób, które uko�-czyły 4 rok �ycia. Wcze�niejsze dane dotycz�ce powi�zania rozwoju mowy z niedosłu-
chem s� niespójne. Goodban [61] oraz Oliver i wsp. [141] podkre�lali zwi�zek braku
rozwoju mowy z umiarkowanym b�d� gł�bokim niedosłuchem. Brak rozwoju mowy
korelował ponadto z: nisk� mas� urodzeniow�, wadami ubytkowymi ko�czyn górnych,
jak równie� opó�nieniem zdobywania zdolno�ci motorycznych. Znamienny zwi�zek
braku rozwoju mowy i niedosłuchu potwierdził równie� Sataloff i wsp. [177] u 57 bada-
nych pacjentów z CdLS którzy uko�czyli 4 r�. Z drugiej jednak strony obserwowano
pacjentów z prawidłowymi obiektywnymi wynikami bada� słuchu i brakiem rozwoju
mowy, b�d� te� nie odnotowano znamiennie cz�stszego współistnienia niedosłuchu i
braku rozwoju mowy [9, 92,93,174,175]. Dominował pogl�d, �e niedorozwój mowy jest
raczej składow� upo�ledzenia rozwoju a nie niedosłuchu [44,82,96,117,173,177]. W
badanej grupie tylko u 50% osób z gł�bokim upo�ledzeniem rozwoju, które przekroczy-
ły 4 r� stwierdzono umiarkowany b�d� znaczny niedosłuch.
Zaburzenie budowy narz�du wzroku oraz zaburzenia widzenia nale�� do fenotypu
CdLS [82, 92, 185, 211]. Charakterystyczny układ brwi z synophrys oraz obecno�� dłu-
gich, cz�sto podwójnych rz�s, obecne u prawie wszystkich nale�� do podstawowych
cech rozpoznawczych [164]. Badanie okulistyczne u pacjentów z CdLS było szczególnie
trudne, cz�sto niemo�liwe do przeprowadzenia bez zastosowania znieczulenia ogólnego,
94 Jolanta Wierzba
dlatego przedstawione dane dotycz�ce wad refrakcji oraz oceny nerwu wzrokowego
nale�y uzna� za niekompletne. Podobne do�wiadczenia zaprezentowali inni badacze
[104, 134, 211], oceniaj�c skuteczno�� przeprowadzenia pełnego badania okulistycznego
na 40–50%. Przy ograniczonej liczebno�ci grupy, rozpi�to�ci wieku badanych, wady
refrakcji rozpoznano u około połowy z nich. co odpowiadało wcze�niejszym doniesie-
niom. Nale�y przy tym zaznaczy�, �e porównania ilo�ciowe mi�dzy ró�nymi grupami
pacjentów s� karkołomne przy ograniczonej per se liczebno�ci ocenianych grup, zwykle
ró�ni�cych sie struktur� wiekow� i rozwojowym charakterze wad refrakcji. Przypadki
za�my i jaskry opisywane były rzadko [92, 211], w przedstawionym materiale dotyczyły
pojedynczych pacjentów.
:�A��"������������#�%�������������
Jak dot�d nie udało si� ustali� jednoznacznej przyczyny zaburze� neurologicznych u
osób z CdLS. Wspomniana we wst�pie koncepcja wpływu mutacji genu NIPBL na
zmian� ekspresji genów odpowiedzialnych za powstanie białka ROBO1, wywieraj�cego
bezpo�redni wpływ na dojrzewanie neuronów [108] nie została dotychczas potwierdzona
na modelach zwierz�cych. Mimo typowego dla zespołu małogłowia, badania obrazowe
nie wykazywały zwykle nieprawidłowo�ci budowy struktur mózgowia. W nielicznych
przypadkach opisano poszerzenie komór, atrofi� istoty białej, hipoplazj� robaka mó�d�-ku oraz zaburzenia mielinizacji [199, 204, 212]. Zaburzenia napi�cia mi��niowego (na
ogół jego wzmo�enie) były stwierdzane przez wielu autorów [92, 140, 185]. U przed-
stawionych pacjentów zwykle nie prowadziły do istotnych zaburze� lokomocji. U kilku
osób, u których wywiad okołoporodowy wskazywał na niedotlenienie okołoporodowe
stwierdzono istotne zaburzenia lokomocji. Mo�na nawet wnioskowa�, �e rozwój rucho-
wy pacjentów z CdLS był niewspółmiernie lepszy od ich rozwoju psychicznego. Ukaza-
ły si� nieliczne doniesienia dotycz�ce zapisów EEG u osób z CdLS, gdzie cz�sto�� wy-
st�powania nieprawidłowego zapisu oceniano na 20–30%. [8, 82, 92]. W badanej grupie
u nieco ponad 22,97% zarejestrowano nieprawidłowy EEG i cz�sto�� ta nie była znacz�-co wy�sza od stwierdzanej w�ród populacji osób z niepełnosprawno�ci� intelektualn�wywołan� innymi przyczynami (6–17% Jansen i wsp. [94]). Patologiczne zapisy EEG
nie miały znamion charakterystycznych. Opisany w pracy wy�szy od przeci�tnego próg
bólowy, odnotowany u osób z CdLS tak�e przez innych badaczy [82, 92, 141], obser-
wowano równie� w innych zespołach uwarunkowanych genetycznie (np. z. Prader-
Williego, z. Downa). Wysoki próg bólowy miał znacz�ce implikacje praktyczne, przy
utrudnionej komunikacji pacjenta z otoczeniem. Opó�niało bowiem postawienie diagno-
zy w sytuacjach, w których ból jest zwykle jednym z pierwszych i wiod�cym objawem
ostrego stanu zapalnego, w tym zagra�aj�cych �yciu ostrych powikła� brzusznych, ta-
kich jak niedro�no��, wgłobienie lub zapalenie otrzewnej.
:�B��D��������������������
Zgodnie z danymi z pi�miennictwa, odnotowano zró�nicowany stopie� upo�ledzenia
umysłowego: od lekkiego, w postaci łagodnej zespołu, do gł�bokiego [14, 82, 92, 127,
185, 214]. Opisano tylko nielicznych pacjentów z potwierdzon� mutacj� NIPBL, u któ-
Dyskusja 95
rych iloraz inteligencji był prawidłowy [53, 170]. W wi�kszo�ci opracowa� �redni iloraz
inteligencji oceniano na 30–86 [14, 82]. Zaburzenia zachowania, obok niepełnosprawno-
�ci intelektualnej były opisywane jako typowe dla zespołu, zwłaszcza postaci klasycznej
[4, 14, 78, 82, 92, 128, 129, 142, 143, 175]. Najcz��ciej manifestowały si�: agresj� i
autoagresj� oraz nadpobudliwo�ci� z deficytem uwagi, przy czym skłonno�� do agresji i
autoagresji okre�lano jako typow� cech� klasycznej postaci CdLS [4, 14, 128, 129, 142,
143]. W przedstawionym materiale objawy agresji demonstrowało 46,86%, za� auto-
agresji 50% pacjentów powy�ej 4 r�, istotnie cz��ciej z postaci� klasyczn� zespołu.
Zwraca uwag� znamiennie cz�stsza skłonno�� do zachowa� autoagresywnych u osób
płci �e�skiej. Według własnych obserwacji, nadpobudliwo�� demonstrowało około 40%
pacjentów, a wysokiemu stopniowi autoagresji nie zawsze odpowiadała skłonno�� do
agresywnych zachowa�, co jest zgodne z obserwacjami niektórych autorów [92, 142,
143]. Bezsprzeczne było nasilenie nieprawidłowych zachowa� w przypadkach współist-
nienia choroby refluksowej, co sygnalizowali tak�e inni autorzy [9, 16, 110, 143]. Wy-
daje si� natomiast, �e nasilenie zaburze� zachowania jest w niewielkim stopniu powi�-zane z problemami okulistycznymi, nawracaj�cymi zapaleniami ucha czy zapaleniem
zatok przynosowych , co jest zgodne z danymi z pi�miennictwa [31, 143]. Skłonno�� do
agresji i autoagresji wyra�ne ulega nasileniu z wiekiem, szczególnie w okresie dojrze-
wania, co obserwowano zarówno w badanej grupie, jak te� opisywano we wcze�niej-
szych doniesieniach [14, 92, 141, 142, 143], przy czym jest to szczególnie widoczne u
kobiet. Zachowana autystyczne demonstrowało 59,48% badanych, tego typu zachowania
obserwowano wcze�niej u wi�kszo�ci – 53–89% pacjentów [9, 128, 129, 143]. Najcz�st-
szym opisywanym przejawem zachowa� autystycznych była powtarzalno��, wr�cz rytu-
alizm w wykonywanych czynno�ciach. Ten typ zachowa� obserwowano cz��ciej u osób
z klasycznym ni� z łagodnym fenotypem. Definitywne postawienie rozpoznanie auty-
zmu jest znacz�co utrudnione z powodu braku jednoznacznych kryteriów klinicznych
jego rozpoznania i zwykle gł�bokiego upo�ledzenia umysłowego. Dlatego u�ywa si�raczej okre�lenia: zachowania autystyczne. Wyst�puj�ce badanej grupie, post�puj�ce z
wiekiem charakterystyczne zaburzenia snu z trudno�ciami w zasypianiu i skracaniem
trwania snu nawet do czterech godzin na dob�, zauwa�yli tak�e inni autorzy u ponad
50% pacjentów [9, 68, 92, 157]. Odwrócenie rytmu dobowego było natomiast rzadkie,
co odró�niało badan� grup� od osób z organicznym uszkodzeniem centralnego układu
nerwowego.
:�C��"������
Pierwsza zbiorcza publikacje odnosz�ca si� do �miertelno�ci w grupie osób z CdLS
dotyczyła 310 ameryka�skich pacjentów z CdLS [82]. Odnotowano 14 zgonów (4,5%)
b�d�cych głównie wynikiem powikła� ze strony układu kr��enia lub przewodu pokar-
mowego. Schrier i wsp. [182] dokonali podsumowania 426 zgonów osób z CdLS zareje-
strowanych w ameryka�skich bazach danych w latach 1966–2007. Spo�ród 295 zgonów,
w których ustalono przyczyn�, ponad 31% było wynikiem zmian w układzie oddecho-
wym wynikaj�cych z zespołów aspiracyjnych oraz zmian zapalnych w płucach o ró�nej
etiologii, 19% wi�zało si� z powikłaniami gastroenterologicznymi, a 13% było wyni-
kiem powikła� sercowo-naczyniowych. Tylko w jednym przypadku zgon był wynikiem
procesu rozrostowego (chłoniak). Zgony w okresie noworodkowo-niemowl�cym wi�za-
96 Jolanta Wierzba
ły si� zwykle ze współistnieniem wrodzonych wad (serca, przewodu pokarmowego),
podczas gdy u osób dorosłych główn� przyczyn� �mierci były zmiany w układzie odde-
chowym.
W trakcie dziesi�cioletniej obserwacji zmarło czworo dzieci z analizowanej grupy.
Ponadto, w trakcie 10 lat funkcjonowania Stowarzyszenia CdLS-Polska, do Stowarzy-
szenia zgłoszono dodatkowo siedem zgonów, u osób z klinicznie potwierdzonym rozpo-
znaniem CdLS, zarejestrowanych w stowarzyszeniu. W sumie wi�c zarejestrowano
jedena�cie zgonów, pi�cioro dzieci zgin�ło w okresie noworodkowo-niemowl�cym. W
zestawieniu ł�cznym grupy badanej i rejestru Stowarzyszenia CdLS-Polska, wi�kszo��przyczyn zgonu odpowiada danym z pi�miennictwa – dominowały krytyczne zaburzenia
układu kr��enia, oddychania i przewodu pokarmowego. U trzech osób przyczyn� było
powikłane zapalenie płuc, u kolejnych trzech – nagłe zatrzymanie kr��enia w trakcie snu
(nagłe �mierci łó�eczkowe) z obci��onym dodatkowo wywiadem okołoporodowym
(niedotlenienie okołoporodowe), u jednego noworodka – zło�ona wada serca, u dwóch
osób – niedro�no�� jelitowa z nast�pow� resekcj� znacznego odcinka jelita i zapaleniem
otrzewnej o piorunuj�cym przebiegu (trzy osoby), za� u pozostałych dwóch osób rozpo-
znano posocznic� powikłan� niewydolno�ci� wielonarz�dow�.
:��E��2�����%�������������%����#�>���
W ostatnich latach �rednia długo�� �ycia pacjentów z CdLS uległa znacz�cemu wy-
dłu�eniu. Skutkowało to pojawieniem si� nowych problemów, mi�dzy innymi wynikaj�-cych ze obserwowanego zjawiska przedwczesnego starzenia, a tak�e z nasileniem z
wiekiem zaburze� zachowania [82, 92, 185].
Przedstawiona w niniejszej pracy 28 osobowa grupa pacjentów z CdLS którzy
uko�czyli 14 lat jest trzeci� pod wzgl�dem wielko�ci z dot�d opisanych, po włoskiej
[139] i ameryka�skiej [92]. Wszystkie osoby z badanej grupy przebywały w �rodowi-
skach rodzinnych, co pozwoliło nie tylko na zebranie szczegółowych danych, ale tak�e
na wiarygodne okre�lanie profilu zachowa�. Zmiany dysmorficzne dokonuj�ce si� z
wiekiem opisano w cz��ci dyskusji dotycz�cej fenotypu. Wi�kszo�� opisywanych wcze-
�niej nastolatków i osób dorosłych miała tendencj� do niedowagi, Kline i wsp. [141]
odnotowali nadwag� u znacz�cego odsetka osób z CdLS (17%) przypisuj�c jej wyst�-pienie obserwowanej w społecze�stwie ameryka�skim tendencji do złych nawyków
�ywieniowych. W badanej grupie ten problem dotyczył jak dot�d trzech pacjentów na-
stoletnich. Kline i wsp. [92] wykazali, �e u 90% dorosłych z CdLS zdiagnozowano GER
na ró�nych etapach rozwoju. W badaniach własnych odsetek dorosłych, którzy odpo-
wiadali kryteriom rozpoznania GER był tak�e wysoki, niemal 70-procentowy, cho�nieco ni�szy ni� w grupie ameryka�skiej. Nale�y zaznaczy�, �e dokładne porównania
pomi�dzy ró�nymi grupami s� mało wiarygodne ze wzgl�du znacz�ce trudno�ci diagno-
styczne i niejednorodne wskazania do przeprowadzenia bada�. Niektórzy autorzy pod-
kre�laj�, �e u cz��ci pacjentów z CdLS diagnoza była stawiana dopiero przy zaawanso-
wanych zmianach w obr�bie przełyku [57, 92, 110]. Zwracano przy tym uwag� na
zwi�kszone ryzyko powstania przełyku Barretta, szczególnie u m��czyzn [152, 191], w
badanej grupie taki przypadek stwierdzono na razie tylko u pacjentki w 12 r�. W ostat-
niej dostatnich latach wobec ograniczonej/niezadowalaj�cej skuteczno�ci leczenia za-
chowawczego, zabiegi antyrefluksowe, z przewag� zastosowania technik laparoskopo-
Dyskusja 97
wych, s� coraz powszechniej rekomendowane u pacjentów dorosłych. W zbiorczym
opracowaniu Kline i wsp. z 2007 roku, dotycz�cym dorosłych z CdLS, leczenie zacho-
wawcze zastosowano u 43% za� operacyjne u 57% pacjentów [92]. Znacz�cym proble-
mem obserwowanym u osób dorosłych była tendencja do zapar�, z niewielk� reakcj� na
stosowane leki prokinetyczne i diet�. W badanej grupie zaparcia wyst�powały u 36%
pacjentów, co jest zgodne z około 40-procentowym odsetkiem udokumentowanym w
zestawieniu pacjentów ameryka�skich [92] i włoskich [185] Z danych z pi�miennictwa
wynika ponadto, �e u dorosłych z CdLS znacznie cz��ciej ni� w populacji rozpoznawano
zapalenie p�cherzyka �ółciowego [92, 152, 185]. Jak dot�d nie stwierdzono takiego
przypadku w badanej grupie, chocia� ultrasonograficznie potwierdzono obecno�� ka-
mieni �ółciowych u dwóch pacjentek. Długotrwała obserwacja pacjentów wskazuje na
pogł�biaj�c� si� z wiekiem skolioz�, powstawanie palucha ko�lawego (hallux valgus),
ko�lawo�ci kolan i tendencj� do nadmiernego wysklepienia �ródstopia i płaskostopia, co
podkre�lali tak�e inni autorzy [82, 92, 167]. Wcze�niejsze raporty wskazywały na cz�st-
sze ni� w populacji wyst�powanie choroby Perthesa [92, 167], co rozpoznano w badanej
grupie u jednej pacjentki. W wi�kszo�ci opracowa� dotycz�cych CdLS, dominuje prze-
konanie, �e zaburzenia układu kr��enia nie stanowi� istotnego klinicznie problemu u
nastolatków i dorosłych, co potwierdzaj� przeprowadzone badania własne. Obserwacje
innych autorów wskazywały na brak istotnych powikła� hemodynamicznych u doro-
słych osób operowanych w dzieci�stwie z powodu wad serca [82, 92, 187]. Wszyscy
opisani w pracy pacjenci powy�ej 14 r� nie przebyli zabiegów kardiochirurgicznych w
dzieci�stwie nie wykazywali cech niewydolno�ci kr��enia. Nie odnotowano równie�niedokrwienia mi��nia serca, nadci�nienia t�tniczego oraz zaburze� rytmu serca, spora-
dycznie prezentowanych na konferencjach naukowych jako przypadki kazuistyczne.
Niejasna przyczynowo jest natomiast obserwowana zarówno w badanej grupie, jak i
przez Kline i wsp [92} skłonno�� do ozi�biania i dr�twienia dystalnych fragmentów
ko�czyn, zwłaszcza u m��czyzn Selicorni i wsp. [185] wskazywali na wyst�powanie
zmian anatomicznych nerek i dróg moczowych u niespełna 30% pacjentów, z tendencj�do rozwoju u cz��ci z nich niewydolno�ci nerek. W badanej grupie ultrasonograficzne
zmiany nerek stwierdzono u ponad 20% osób, jednak�e nie stwierdzono u tych pacjen-
tów cech niewydolno�ci nerek. Wczesne wyst�powanie za�my oraz przyspieszony roz-
wój zmian refrakcji soczewki, s� powszechnie zaliczane do cech przedwczesnego sta-
rzenia, cz�sto opisywanych u osób z CdLS [82, 92, 134, 211]. Za�m� stwierdzono jak
dot�d tylko u dwóch pacjentów. Zaburzenia napi�cia mi��niowego, przejawiaj�ce si�zwykle jego wzmo�eniem wyst�powały niemal powszechnie u nastolatków i dorosłych,
ale stopie� nasilenia objawów spastycznych nie był znacz�cy i nie utrudniał znacz�co
lokomocji, co podkre�laj� tak�e inni autorzy [82,92,139,185]. Wi�kszo�� osób dorosłych
poruszało si� samodzielnie. U badanych dorosłych z CdLS, u których wcze�niej nie
odnotowano napadów padaczkowych, nie stwierdzano ich tak�e w okresie dorosło�ci.
Według danych Kline i wsp. [92] cz�sto�� wyst�powania padaczki w grupie dorosłych
pacjentów z zespołem CdLS wynosiła 26%, tak�e według tego opracowania w wi�kszo-
�ci pierwsze napady pojawiły si� przed okresem dojrzewania. W obserwowanej grupie
powy�ej 14 r� w przypadku kiedy rozpoznanie padaczki było postawione w okresie
dzieci�stwa z powodzeniem stosowano monoterapi� co było zgodne z innymi obserwa-
cjami [139, 141]. Z wiekiem narastały natomiast zaburzenia zachowania, zwłaszcza
skłonno�� do agresji i autoagresji [9, 14], co potwierdzały równie� własne obserwacje.
Własne badania wskazywały, �e tendencja do tego typu zachowa� była bardziej po-
wszechna w�ród kobiet. Niebagatelny, podkre�lany przez wielu autorów był zwi�zek
98 Jolanta Wierzba
akceleracji agresji i autoagresji z nasileniem refluksu �oł�dkowo-przełykowego. Dalszej
obserwacji wymaga pojawianie si� nasilonej agresji i innych zaburze� zachowania u
kobiet w wieku 21–24 lat.
:�����D������#���%����
Zakwalifikowanie danej osoby z fenotypem CdLS do klasycznej lub łagodnej posta-
ci zespołu ma podstawowe znaczenie w prognozowaniu jako�ci �ycia. Jednak rozpozna-
nie przypadków łagodnych jest znacznie trudniejsze i wymaga du�ego do�wiadczenia
klinicznego. O ile w badanej grupie u pacjentów z klasyczna postaci� rozpoznanie sta-
wiano wkrótce po urodzeniu (�rednio w trzecim miesi�cu), to rozpoznanie postaci ła-
godnej miało miejsce �rednio około 2,8 r�. W postaci klasycznej molekularne potwier-
dzenie diagnozy szacowane jest si� na 60–80% [16, 17, 59, 154, 186, 214], natomiast w
postaci łagodnej ta zale�no�� dotyczy jedynie 25–30% pacjentów [108, 141, 185]. W
przedstawionym materiale klasyczny fenotyp potwierdzono molekularnie u 83,72%
łagodny jedynie w 16,28%. Interesuj�cym spostrze�eniem własnym wydaje si� istotna
przewaga płci �e�skiej w�ród osób z fenotypem klasycznym, przy odwrotnej proporcji
płci w postaci łagodnej zespołu, przy czym, jak wspomniano wy�ej, porody przedwcze-
sne dziewczynek odnotowano cz��ciej ni� chłopców. Nie mo�na wykluczy�, �e wzgl�d-
na przewaga liczbowa płci �e�skiej z fenotypem klasycznym jest pochodn� cz�stszego
wyst�powania letalnych wad u płodów m�skich. Przy dotychczas marginalnym odsetku
rozpozna� zespołu CdLS w badaniach prenatalnych i braku wiarygodnych danych doty-
cz�cych przyczyn przedwczesnego samoistnego obumarcia płodu ustalenie faktycznych
przyczyn odmiennych proporcji płci u osób z fenotypem klasycznym lub łagodnym nie
jest aktualnie mo�liwe i wymaga dalszych obserwacji. Zarówno odsetek niepowodze�rozrodu jak i przebieg ci��y oraz czas jej trwania i odsetek porodów przedwczesnych był
zbli�ony w obu grupach. O ile �rednie urodzeniowe masy ciała i długo�ci były znacz�co
ni�sze u osób z klasycznym fenotypem o tyle �rednie obwody głowy po urodzeniu były
porównywalne. Mo�na wi�c uzna�, �e mikrocefalia jest typowa dla zespołu, niezale�nie
od jego postaci. Stan noworodków ró�nił si� znamiennie w grupach – noworodki z po-
staci� klasyczn� cz��ciej demonstrowały zaburzenia adaptacyjne, co było widoczne
tak�e w innych opracowaniach [1, 141]. Interesuj�ca jest obserwacje dotycz�ca zbli�onej
cz�sto�ci wyst�powania zaburze� ssania w obu grupach, co dowodzi, �e ten parametr
mo�na uzna� za patognomiczny dla zespołu, niezale�nie od jego postaci. Znacz�c� mi-
krosomi� odnotowano jedynie w�ród osób z postaci� klasyczn�. Wieloletnie obserwacje
własne pacjentów z łagodn� postaci� zespołu pozwoliły na wyodr�bnienie kilku postaci
klinicznych. Grup� pierwsz� stanowili pacjenci u których ewidentnym cechom dysmor-
ficznym obecnym od urodzenia odpowiadał wzgl�dnie dobry rozwój psychomotoryczny.
W tych przypadkach charakterystyczna, typowa dla okresu noworodkowego dysmorfia
twarzy zmieniała si� z wiekiem, co w znacz�cym stopniu utrudniało postawienie rozpo-
znania postaci łagodnej zespołu u dzieci starszych. Dost�p do dokumentacji zdj�ciowej z
okresu niemowl�cego oraz wczesnego dzieci�stwa mo�e zatem w takich przypadkach
stanowi� klucz do stawiania rozpoznania. Drug� grup� stanowili pacjenci, u których
dysmorfia ujawniała si� wyra�niej po uko�czeniu przez dziecko trzeciego r�. Spo�ród
cech, które miały w takich przypadkach znaczenia nale�y wymieni�: charakterystyczny
układ brwi, cz�sto z synophrys, nos z zapadni�t� nasad� i szerokimi nozdrzami, wydatn�
Dyskusja 99
warg� górn�, podniebienie gotyckie. Trzeci� grup� stanowili doro�li demonstruj�cy
słabo wyra�one cechy u których cechy dysmorficzne typowe dla CdLS były słabo za-
znaczone, ale fenotyp CdLS zidentyfikowano w okresie dzieci�cym. Na warianty łagod-
nego fenotypu CdLS i zwi�zane z nimi implikacje diagnostyczne zwracali uwag� tak�e
inni badacze [36, 164, 185]. W publikacji Olivera i wsp. [141], w grupie 66 pacjentów
opisanych przez Cered� i wsp. z łagodn� postaci� CdLS, u sze�ciu pacjentów (9%) tej
grupy rozwój oceniono jako prawidłowy. Dane te kontrastuj� z wieloletnimi obserwa-
cjami własnymi, w których nie znaleziono pacjenta z rozpoznaniem CdLS bez upo�le-
dzenia rozwojowego. U osób z klasyczn� postaci� zespołu, charakterystycznym cechom
dysmorfologicznym znamiennie cz��ciej towarzyszyły, refluks �oł�dkowo-przełykowy
(GER), wady ubytkowe ko�czyn, niedosłuch, znaczne upo�ledzenie rozwoju z brakiem
rozwoju mowy. Natomiast odsetek wad serca, wad układu moczowo-płciowego, zabu-
rze� wzroku, zaburze� endokrynologicznych, zaburze� neurologicznych z padaczk�wł�cznie był zbli�ony u pacjentów z fenotypem klasycznym i łagodnym, co odpowiada
danym z wieloo�rodkowego zestawienia zbiorczego opublikowanego w 2010 r. [141].
:��)��4���������������89�������
Punktem zwrotnym, otwieraj�cym horyzont analizy korelacji genotyp-fenotyp, było
powi�zanie fenotypu CdLS z obecno�ci� mutacji genu NIPBL przez dwie grupy badaw-
cze w roku 2004 [99, 196]. W kolejnych publikacjach próbowano przypisa� niektórym
cechom fenotypowym zwi�zek z mutacjami genu NIPBL [16, 17, 59, 92, 126, 134, 154,
169, 181, 185, 214], jednak�e mała liczebno�� grup oraz fakt, ze wi�kszo�� z bada� nie
miała charakteru kompleksowego. utrudniały wysuni�cie ostatecznych wniosków. Tylko
kilka z dot�d opublikowanych zestawie� zawierały w miar� szczegółow� i opart� na
zbli�onych kryteriach klinicznych analiz� genotyp-fenotyp [16, 59, 92, 154, 185].
Cz�sto�� mutacji genu NIPBL była w badanej grupie zbli�ona do prezentowanej w
innych zestawieniach, gdzie wynosiła od 30 do 56% [16, 17, 59, 92, 154, 185, 214].
Analiza molekularna pozwoliła na identyfikacj� wariantów mutacji genu NIPBL u 40
pacjentów (54,05%). Osiem z mutacji (20%) opisano ju� wcze�niej, przy czym dwie
kilkukrotnie. (c.3060_3063 delAGAG, c.6892C>T) [16, 59]. U trzech spo�ród wszyst-
kich pacjentów (4,05%) stwierdzono utrat� całego alellu lub fragmentu obejmuj�cego
kilka eksonów. W innych doniesieniach cz�sto�� wyst�powania tego typu du�ych re-
aran�acji oceniano na mniej ni� 5% [15, 130, 151, 169]. W przedstawionym materiale
nie stwierdzono mutacji genu SMC1A, opisanego w innych opracowaniach u niespełna
5% pacjentów z CdLS. [18, 132, 154].
Przeprowadzona w powy�szej pracy analiza porównawcza pacjentów z obecno�ci�mutacji M+ Lu jej brakiem M-, oparta na stosunkowo du�ej, 74-osobowej grupie pacjen-
tów ewidentnie wskazuje, na ci��szy klinicznie obraz choroby u pacjentów M+ oraz
znamiennie cz�stsze wyst�powania charakterystycznych cech CdLS. Wykazanie istotnej
przewagi fenotypu klasycznego u pacjentów M+ jest zgodne z doniesieniami innych
autorów [16, 154, 185]. Oryginalnym spostrze�eniem jest istotnie cz�stsze wyst�powa-
nie mutacji punktowych u osób płci �e�skiej. Mo�na hipotetycznie wnioskowa�, �e
chłopcy z mutacjami punktowymi reprezentuj� ci��szy klinicznie przebieg choroby i
umieraj� w okresie pre- lub perinatalnym bez postawienia rozpoznania. �redni wiek
matek noworodków M+ był istotnie ni�szy ni� matek noworodków M-. Jak dot�d nie
100 Jolanta Wierzba
znaleziono podobnego zestawienia, trudno wi�c odnie�� si� krytycznie do tej obserwacji.
Natomiast odsetek niepowodze� rozrodu był porównywalny w obu grupach. Zanotowa-
no istotnie krótszy �redni czas trwania ci��y oraz wy�szy odsetek porodów wcze�nia-
czych w grupie M+. Mo�e to tłumaczy� fakt, �e �redni test Apgar, oceniaj�cy stan nowo-
rodków po porodzie był znamiennie ni�szy w grupie M+ oraz, �e w tej tak�e grupie
stwierdzono przewag� noworodków z nisk� punktacj� (6 i poni�ej) �wiadcz�cymi o
powa�nych zaburzeniach adaptacyjnych.
Wyniki pocz�tkowych bada� zawarte w pierwszej publikacji dotycz�cej 28-
osobowej grupy polskiej [214] wskazuj�ce na istotnie ni�sz� �redni� mas� ciała po uro-
dzeniu u pacjentów M+ zostały potwierdzone w grupie 74 prezentowanych pacjentów, a
wcze�niej w 62-osobowej grupie włoskiej [185] i 11-osobowej grupie hiszpa�skiej
[154]. Ponowne nale�y zaznaczy� fakt, �e a� 41,9% badanych noworodków M+ urodziło
si� przedwcze�nie, co bez w�tpienia wpływało na ni�sz� �redni� mas� ciała przy urodze-
niu. Tak�e �rednia długo�� ciała oraz obwód głowy były ni�sze w grupie M+.
Wzrost poni�ej trzeciego percentyla dla populacji istotnie cz��ciej stwierdzono u pa-
cjentów M+, co potwierdziło dane Gillis i wsp. Bhuiyana i wsp., a tak�e Selicorniego i
wsp. [16, 59, 185]. Posługuj�c si� klasyfikacj� Kline i wsp. [91] wzrost poni�ej 25 per-
centyla odnotowano wył�cznie u pacjentów M+. Selicorni i wsp. [185], posługuj�c si� t�sam� klasyfikacj�, odnotowali statystyczn� przewag� odsetka osób ze wzrostem powy�ej
75 percentyla w�ród pacjentów M-, ale w badanej grupie takiej zale�no�ci nie stwier-
dzono.
Spo�ród cech dysmorficznych, które istotnie cz��ciej stwierdzono u osób M+ w po-
równaniu do M- nale�y wyró�ni�: postnatalne małogłowie, nisk� lini� owłosienia, „p�-dzelkowate” brwi i szerokie rozstawienie nozdrzy. Zaobserwowano równie� tendencj�do cz�stszego wyst�powania rozszczepu podniebienia, co zauwa�yli tak�e Kline i wsp.
[92], ale w obu badaniach nie stwierdzono statystycznej znamienno�ci ró�nic mi�dzy-
grupowych. Z kolei, niskie osadzenie uszu istotnie cz��ciej zauwa�ono u pacjentów M-.
W badaniach własnych stwierdzono co prawda wy�szy odsetek wad ubytkowych ko�-czyn górnych w grupie M+, ale był on nieistotny statystycznie. Podobnie, nieznamienn�tendencj� wskazuj�c� na przewag� liczbow� wad ubytkowych ko�czyn w grupie M+
ujawnili Gillis i wsp. [59] oraz Bhuyian i wsp. [16]. Natomiast istotnie cz�stsze wyst�-powanie wad ubytkowych ko�czyn w grupie M+ udokumentowali Selicorni i wsp. [185]
oraz Kline i wsp. [92]. W badaniach własnych zwrócono równie� uwag� na przewag�wyst�powania drobnych dłoni i stóp oraz klinodaktylii V palca u pacjentów M+. Refluks
�oł�dkowo-przełykowy (GER) znamiennie cz��ciej wyst�pował u pacjentów M+, co jest
zgodne z doniesieniem Bhuiyana i wsp. [16] oraz obserwacjami Schoumans i wsp.
[181].W badaniach własnych nie znaleziono istotnych ró�nic cz�sto�ci wyst�powania
wad rozwojowych mi�dzy osobami M+ i M-. Nieznamienna tendencja do wy�szej cz�-sto�ci wyst�powania: wad serca i nerek oraz niedosłuchu u pacjentów M+, któr� uwi-
doczniono na ryc.17, najprawdopodobniej nie ma charakteru przypadkowego, gdy� jest
zgodna z analogicznymi danymi przedstawionymi przez Selicorniego i wsp. [185]. Po-
nadto, w analizowanej grupie zaznaczyła si� przewaga wyst�powania ptozy u pacjentów
M+, nie była jednak statystycznie znamienna, podobnie jak w doniesieniu Nallasamy i
wsp. [134]. Ciekawa jest obserwacja, �e pacjenci M+ istotnie szybciej osi�gali zdolno��samodzielnego siadania, ale pó�niej umiej�tno�� samodzielnego chodzenia. Mo�na zary-
zykowa� stwierdzenie, �e rozwój motoryczny niemowl�t M+ w pierwszych miesi�cach
post�pował w miar� harmonijnie, a w miar� upływu czasu zaznaczało si� opó�nienie w
stosunku do rozwojowych norm wiekowych, wymaga to jednak dalszych wieloo�rod-
Dyskusja 101
kowych obserwacji. We wcze�niejszych analizach rozwoju, uwzgl�dniaj�cych osoby
powy�ej czwartego r�, odnotowano, �e znacznego stopnia opó�nienie rozwoju istotnie
cz��ciej wyst�powało u pacjentów M+ [59, 185]. Sugeruj� to tak�e prezentowane wyniki
bada�, jakkolwiek ró�nice mi�dzy grupami M+ i M- nie były znamienne. Obserwowana
tendencja do cz�stszego braku rozwoju mowy oraz niedosłuchu u osób M+, jest zbie�na
z raportem Pio i wsp. [154], w którym wykazano przewag� niedosłuchu w tej grupie
pacjentów. Selicorni i wsp. [185] wykazali nie tendencj�, a istotn� przewag� braku roz-
woju mowy u pacjentów M+. W �wietle obserwacji własnych i danych z pi�miennictwa
zale�no�� mi�dzy wyst�powaniem nieprawidłowych wzorców zachowania a obecno�ci�mutacji NIPBL jest dyskusyjna. W opracowaniu Bhuiyana i wsp. [16] wykazano staty-
styczn� przewag� zachowa� autystycznych w�ród pacjentów M+, ale nie potwierdzono
tego w prezentowanych badaniach.
Obiektywnym niedostatkiem analizy grupy badanej była jej ograniczona liczebno��, wynikaj�ca z rzadko�ci wyst�powania zespołu. Podj�to zatem prób� zbiorczego podsu-
mowania danych własnych z wcze�niej opublikowanymi zestawieniami [16,59,154,181,
185. Wyzwaniem dla przeprowadzenia szerokiej metaanalizy, okazały si� fragmenta-
ryczno�� wi�kszo�ci dost�pnych danych i nierzadko niespójne kryteria identyfikacji
wybranych cech obrazu klinicznego. Ostatecznie, w porównaniach przedstawionych w
tab. 15 przyj�to kryteria oceny fenotypu zastosowane wcze�niej przez Gillis i wsp. [59],
zmodyfikowane przez Bhuiyana i wsp. [16], zwracaj�c przede wszystkim uwag� na:
mas� urodzeniow�, wzrost (wg skali Kline i wsp. [91]), stopie� redukcji ko�czyn, obec-
no�� refluksu �oł�dkowo-przełykowego, stopie� upo�ledzenia rozwoju, rozwój mowy i
obecno�� zachowa� autystycznych. Wyniki porównawczej analizy zbiorczej ujawniły, �e
spo�ród porównywanych cech jedynie trzy miały charakter ró�nicuj�cy osoby M+ i M-.
U osób M+ istotnie cz��ciej stwierdzano: niski wzrost poni�ej 25 percentyla wg siatek
CDLS, niedosłuch lub głuchot� i refluks �oł�dkowo-przełykowy (GER).
W dotychczasowych publikacjach najcz��ciej stwierdzano mutacje NIPBL typu mis-
sense (około 30%), mutacje skutkuj�ce skróceniem produktu białkowego: frame-shift
(do 30%) i nonsense (około 20%). Ponadto, stosunkowo cz�sto wyst�powały mutacje
typu splice site wyst�powały u ok. 15% , za� mutacje in-frame identyfikowano spora-
dycznie, w 2–3% mutacji NiPBL [17, 18, 59, 140, 154, 185, 214]. Interesuj�cym spo-
strze�eniem jest w znacznej mierze odmienny rozkład typu mutacji NIPBL w ocenianej
grupie polskich pacjentów z CdLS. Przy podobnym, 50-procentowym odsetku mutacji
ze skróceniem produktu białkowego, stwierdzono dwukrotnie cz�stsze od oczekiwanej,
bo a� 40-procentowe, wyst�powanie mutacji typu missense. Zwraca tak�e uwag�, mniej-
sza ni� w danych referencyjnych cz�sto�� wyst�powania mutacji splice site (7,5%), a
tak�e dwukrotnie mniejszy odsetek mutacji nonsense w�ród mutacji truncating, skraca-
j�cych produkt białkowy (1/5).
Dotychczasowe badania molekularne wskazuj� na zdecydowanie nierównomierne
rozmieszczenie mutacji w obr�bie genu NIPBL, przy czym wi�kszo�� mutacji to zmiany
punktowe wyst�puj�ce cz�sto we fragmencie koduj�cym ewolucyjnie zakonserwowane
domeny HEATi [89, 99, 108, 138, 181, 192, 196]. W przedstawionym materiale dzie-
wi�� mutacji – cztery frameshift (10, 11, 12, 13) dwie nonsense (18, 19) trzy missense
(33, 34, 35) znajdowało si� w pobli�u domen z powtórzeniami HEAT. Ponadto pi�� –
trzy frame shift (14,15,16) jedna nonsense (20), jedna missense (36) zlokalizowane były
102 Jolanta Wierzba
w pobli�u ko�ca C. Tym samym ponad 30% mutacji znajdowało si� w obszarze uzna-
wanym za konserwatywny. Wszystkie skutkowały klasycznym fenotypem.
Jak przedstawiono we wst�pie, badania na heterozygotycznych modelach zwierz�-cych dowiodły, �e skrócenie produktu białkowego, b�d� znaczny jego niedobór prowa-
dz� do niezdolno�ci białka NIPBL do prawidłowego kontrolowania kohezji (oraz do
zaburze� ekspresji wybranych genów [42, 88, 89, 108, 133, 166]. Autorzy sugerowali,
�e taki rodzaj mutacji, determinuje rozwój wad rozwojowych i znaczne upo�ledzenie
rozwoju, co w efekcie daje obraz klasycznej postaci zespołu. Rzeczywi�cie udało si�wykaza�, �e mutacje skutkuj�ce skróceniem produktu białkowego wi�zały si� z ci��-szym fenotypem, podczas gdy mutacje typu missense czy in-frame wykazywały łagod-
niejsz� ekspresj� kliniczn� [16, 59, 185].
Wyniki bada� własnych jednoznacznie potwierdzaj� ci��szy obraz kliniczny osób z
mutacjami genu NIPBL skutkuj�cymi skróceniem produktu białkowego (truncating).
Analiza korelacji wykazała, �e w prezentowanej grupie, mutacje genu NiPBL skut-
kuj�ce skróceniem produktu białkowego (truncating), które stanowiły 50% wszystkich
mutacji punktowych, determinowały niekorzystny obraz kliniczny zespołu CdLS. Kla-
syczny fenotyp zespołu charakteryzował wszystkich 16 pacjentów z mutacj� typu frame
shift i wszystkich badanych z 4-osobowej podgrupy z mutacj� typu nonsense.
Porównuj�c dane pacjentów z mutacjami ze skróceniem produktu białkowego z mu-
tacjami missense i splice-site, odnotowano istotnie wy�szy odsetek porodów przedwcze-
snych w�ród pacjentów z mutacjami missense i splice site.
Gillis i wsp. i Bhuiyan i wsp. [16, 59] stwierdzili istotnie wi�kszy postanatalny nie-
dobór wzrostu u osób z mutacjami skutkuj�cymi skróceniem produktu białkowego w
porównaniu do pacjentów z mutacjami typu missense . Ró�nic� któr� wykazano w bada-
nej grupie był istotnie wy�szy odsetem osób powy�ej 75 percentyla w grupie missense i
splice-site Fenotyp mutacji truncating był u wszystkich pacjentów wyrazisty, zawierał
typowe odr�bno�ci budowy twarzy, zawsze obserwowano mikrosomi�. Powszechnie
wiadomo, �e wygl�d twarzoczaszki jest jedn� z najbardziej oczywistych cech indywidu-
alnych o najwi�kszym potencjale identyfikuj�cym jednostk�. Swoista dysmorfia obser-
wowana u osób z CdLS w znacznej mierze zaciera ró�nice indywidualne. Nie mniej
jednak wieloletnie obserwacje i nieliczne dane z pi�miennictwa [140, 164, 185] wskazu-
j� na pewne subtelne odmienno�ci, zwi�zane z typem mutacji. Najbardziej specyficzny
wygl�d twarzy mo�na przypisa� osobom z mutacjami tupu nonsense U tych pacjentow
przykuwały uwag� szczególnie wyrazi�cie zaznaczony synophrys z trójk�tnie ustawio-
nymi brwiami, drobny, zadarty nos i mikrognatia.
U pacjentów z mutacjami skracaj�cymi produkt białkowy zaobserwowano tak�e
cz�stsze wyst�powanie nisko osadzonych uszu ni� u chorych z mutacjami missense i
splice site, natomiast nie stwierdzono istotnych ró�nic w zakresie innych cech dysmor-
ficznych. Wyrazem ci��szego obrazu klinicznego u osób z mutacjami skracaj�cymi
produkt białkowy był wyra�nie gorszy profil rozwojowy. Porównuj�c pacjentów powy-
�ej czwartego r� stwierdzono, �e osoby z mutacjami truncating istotnie pó�niej osi�gały
zdolno�� chodzenia ni� badani z mutacjami missense i splice-site. Niekorzystny obraz
uzupełniało znamiennie cz�stsze wyst�powanie zaburze� przewodu pokarmowego u
pacjentów z mutacjami skracaj�cymi produkt białkowy. Odsetek zaburze� odruchu ssa-
nia u noworodków był co prawda porównywalny w obydwu grupach to jednak okres
utrzymywania sondy do�oł�dkowej, cz�sto�� wyst�powania refluksu �oł�dkowo-
przełykowego (GER), jak równie� odsetek przypadków z powikłanym przebiegiem GER
był najwi�kszy w�ród pacjentów truncating. Ponadto, zwraca uwag� dwukrotnie wi�k-
Dyskusja 103
sza cz�sto�� wyst�powania wad ubytkowych ko�czyn górnych u tych pacjentów oraz
wyst�powanie wył�cznie w tej grypie dysplazji stawów biodrowych. Pacjenci z muta-
cjami truncating prezentowali ponadto najwy�szy w porównaniu do innych mutacji
odsetek znacznego upo�ledzenia rozwoju i braku rozwoju mowy oraz gł�boki niedo-
słuch.
Podsumowuj�c obserwacje własne potwierdzaj� sugestie Gillis i wsp. [59] Selicor-
niego i wsp [185] oraz Kline i wsp. [92], Oliveiry i wsp. [140], �e pacjenci z mutacjami
skracaj�cymi produkt białkowy prezentuj� istotnie najci��szy fenotyp, przebiegaj�cy z
gł�bokim upo�ledzeniem rozwoju, wadami ubytkowymi ko�czyn, znacznym niedosłu-
chem, brakiem rozwoju mowy, ci��kimi zaburzeniami ze strony przewodu pokarmowe-
go. Mo�na przyj��, �e mutacje skrócenia produktu białkowego skutkuj� znacz�c� utrat�funkcji białka i prowadz� do rozwoju klasycznego fenotypu CdLS, co potwierdza hipo-
tez� Strachana [192].
Przy nadal niewielkiej liczbie bada� molekularnych opisanych u osób z CdLS ziden-
tyfikowanie cech fenotypowych odró�niaj�cych od siebie konkretne mutacje punktowe,
których opisy maj� zwykle charakter kazuistyczny, jest w wi�kszo�ci przypadków nie-
mo�liwe. Niektóre z mutacji rozpoznanych w prezentowanej grupie zostały scharaktery-
zowane wcze�niej, co umo�liwia podj�cie orientacyjnej próby analizy porównawczej.
Mutacj� opisan� wcze�niej u portugalskiej pacjentki [140] w eksonie 9
(c.1441_1448delGAGA) [154] stwierdzono w badanej grupie u dziewczynki ze współ-
istnieniem kariotypu mos 45,X/XX. Ekson 9 nale�y do najwi�kszych,a rozmiar eksonu
koreluje ze znaczn� liczb� znajdowanych w nim mutacji skutkuj�cych skróceniem pro-
duktu białkowego [154, 185]. Mutacje eksonu 9 znajdowano tak�e w komórkach soma-
tycznych u chorych z rakiem jelita grubego [6]. Mo�e to �wiadczy� �e mutacje zlokali-
zowane w tym obszarze skutkuj� defektem kohezji chromatyd siostrzanych, skutkuj�-cych niestabilno�ci� chromosomów. Zlokalizowana w eksonie 10 mutacja (c.3060_3063
del AGAG) została opisana uprzednio dwukrotnie [16,59] nie przedstawiono jednak
opisu klinicznego, co uniemo�liwia porównanie pacjentów. Fenotyp zlokalizowanej w
pobli�u ko�ca C w eksonie 44 mutacji (c.7439_7440delA) opisali tak�e Pio i wsp. [154].
Gł�bokie upo�ledzenie umysłowe i brak rozwoju mowy, typowe cechy dysmorfii twarzy,
ograniczenie ruchów w stawach łokciowych, niedosłuch, dysplazja obu nerek oraz re-
fluks �oł�dkowo-przełykowy korespondował z analogicznym zestawem cech u pacjentki
z badanej grupy, u której zidentyfikowano identyczn� mutacj�. U pacjentki opisanej
przez Pio i wsp.[154] stwierdzono ponadto lewostronn� monodaktyli� natomiast u
przedstawionej pacjentki stwierdzono jedynie symetryczn� hipoplazj� ko�ci �ródr�cza i
paliczków.
Mutacja nonsense zlokalizowana w eksonie 26 (c.5167 C>T), któr� zidentyfikowano
u jednego pacjenta z klasycznym fenotypem, została wcze�niej opisana przez Nallasa-
my’ego i wsp. [134] którzy tak�e opisywali klasyczn� posta� kliniczn� zespołu. W oby-
dwu przypadkach stwierdzono miopi�, zez, jednostronne opadanie powieki oraz oczo-
pl�s.
Obraz kliniczny dotychczas opisanych pacjentów z mutacjami typu splice site był
zró�nicowany – od postaci łagodnych, bez wad narz�dowych do postaci klasycznych, z
wadami ubytkowymi ko�czyn. Sugerowano, �e ci��szy fenotyp reprezentowali pacjenci
z utrat� eksonów zlokalizowanych bli�ej ko�ca C [59, 154, 185, 196], chocia� opisywa-
no tak�e klasyczne fenotypy w mutacjach zlokalizowanych poza ko�cem C, np. skutku-
j�cych utrat� eksonu 19 [154, 181]. W prezentowanej grupie stwierdzono jedynie trzy
mutacje splice site, co nie pozwala na wysuni�cie uogólnionych wniosków odno�nie
104 Jolanta Wierzba
wpływu tego rodzaju mutacji i jej szczegółowej lokalizacji na cechy fenotypowe. Dwoje
pacjentów, z uszkodzeniem miejsca donorowego b�d� akceptorowego dla procesu skła-
dania skutkuj�cego delecj� eksonu 16 (c.3855+1 delG) oraz 33 (c.5863-1G>C) wykazy-
wało fenotyp łagodny, bez wyra�nych wad narz�dowych, przy czym oboje potrafili
porozumiewa� si� prostymi zdaniami. Trzeci (c. 5575-2delA, z uszkodzeniem miejsca
akceptorowego skutkuj�cego delecj� eksonu 30) wykazywał znacznie ci��szy fenotyp
kliniczny z typow� mikrosomi� i dysmorfi�, wadami ubytkowymi ko�czyn, gł�bokim
upo�ledzeniem i brakiem rozwoju mowy . Jak dot�d u pacjentów z mutacjami typu mis-
sense lub in-frame autorzy obserwowali generalnie łagodniejszy obraz kliniczny [16, 59,
181, 185]. Uzasadniano, �e ww. mutacje, nie powoduj�c zaburze� kohezji chromatyd
siostrzanych, wpływały jedynie na nieprawidłow� ekspresj� genów [55,108]. W tym
kontek�cie, zwraca uwag� obserwacja Gillis i wsp. [59], którzy wykazali istotnie lepszy
rozwój psychomotoryczny i rzadsze wyst�powanie wad ubytkowych ko�czyn u osób z
mutacj� typu missense w porównaniu do mutacji skracaj�cych produkt białkowy. Tak�e
z trzech pacjentów z mutacjami missense opisanych przez Selicorniego i wsp. [185],
dwóch prezentowało łagodny fenotyp zespołu. Analizuj�c fenotyp badanych pacjentów z
mutacjami missense wykazano, �e był on co prawda łagodniejszy ni� fenotyp mutacji
skracaj�cych produkt białkowy, nie mniej jednak obraz kliniczny a� 75% pacjentów
odpowiadał klasycznej postaci zespołu.
Dwie z przedstawionych w pracy mutacji typu missense były zlokalizowane w eks-
onie 9 genu NIPBL, o znaczeniu ktorego wspomniano wy�ej omawiaj�c mutacje skraca-
j�ce produkt białkowy. Jedna skutkowała fenotypem umiarkowanym (c.1051C>A),
podczas gdy druga fenotypem klasycznym, z wrodzon� zło�on� wad� serca
(c.1071A>C). Tylko jedna z mutacji missense zlokalizowana była w eksonie 10
(c.2603G>A) i skutkowała fenotypem klasycznym. Mutacj� typu missense zlokalizowa-
n� w eksonie 20 (c.4321G>T) potwierdzono u jednej pacjentki w badanej grupie, za�identyczn� analogiczn� lokalizacj� zmiany opisali tak�e u dziewczynki Pio i wsp. [154].
W obu przypadkach rozpoznano łagodny fenotyp, a w prenatalnym badaniu USG
stwierdzono hipotrofi� wewn�trzmaciczn�. Szczegółowe porównanie cech fenotypo-
wych ujawniło wyra�ne ró�nice pomi�dzy pacjentkami. Wzrost i masa przedstawionej w
pracy pacjentki przekraczała 75 percentyl według siatki percentylowej dla CdLS), pod-
czas gdy u dziecka opisanego przez Pio i wsp. obserwowano znaczny niedobór wzrostu.
Prezentowana w pracy pacjentka wymawiała proste zdania, potrafiła napisa� litery, za�badanie NMR mózgowia nie wykazało patologii. Poza nieistotn� hemodynamicznie
niedomykalno�ci� zastawki mitralnej oraz hypoplazj� ko�ci �ródr�cza i paliczków nie
stwierdzono u niej innych wad narz�dowych. U pacjentki opisanej przez Pio i wsp.
stwierdzano natomiast wyra�ne opó�nienie rozwoju psychomotorycznego, a w badaniu
NMR uwidoczniono korowo-podkorowe zaburzenia mielinizacji, jednak tak�e w tym
przypadku nie stwierdzono istotnych wad ko�czyn, jedynie drobne dłonie i stopy.
Mutacje: c.3616G>A, c4015T>C oraz c.4306A>C, nie znajdowały si� w pobli�u
konserwatywnych ewolucyjnie domen mimo to skutkowały klasycznym fenotypem. U
czterech pacjentów z mutacjami missense zlokalizowanych w pobli�u pierwszej domeny
HEAT. (c.5164A>C), mi�dzy 4 a 5 domen� HEAT (c.6892 C>T i c.6935 G>T) oraz w
pobli�u ko�ca C (c.7297 G>A) zgodnie z przewidywaniem stwierdzono fenotypy odpo-
wiadaj�ce klasycznej postaci zespołu. Wszystkie skutkowały: znacznym opó�nieniem
rozwoju, niedosłuchem, rozszczepem podniebienia, ptoz�, refluksem �oł�dkowo-
przełykowym. Nale�y doda�, �e mutacj�, c.6892C>T zidentyfikowano dotychczas kil-
kukrotnie [59, 92, 185], odnotowuj�c zró�nicowanie postaci klinicznej. Z obrazem feno-
Dyskusja 105
typu klasycznego obserwowanym u jednego pacjenta w badanej grupie, kontrastuj�raporty Selicorniego i wsp. [185], którzy rozpoznali w jednym przypadku umiarkowane
upo�ledzenie rozwoju i wad� serca oraz Kline i wsp. [92], gdzie mutacj� stwierdzono u
osoby z fenotypem umiarkowanym, z niskorosło�ci�, umiarkowanym upo�ledzeniem
rozwoju, wad� serca (VSD) i hipoplazj� ko�ci promieniowej. Istotn� ubytkow� wad�kostn� – monodaktyli�, prezentował jedynie pacjent z aktualnie analizowanej grupy.
Ewidentny brak swoisto�ci fenotypowej zale�nej od lokalizacji punktowych po-
szczególnych typów mutacji wskazuje �e tak�e inne czynniki wywierały znacz�cy
wpływ na kształtowanie si� fenotypu. Łagodniejszy przebieg zespołu u pacjentów z
mutacjami missense, odnotowywany w cz��ci opisów klinicznych zespołu, skłonił do
porównania cech klinicznych tej grupy z pacjentami z fenotypem CdLS bez mutacji.
Istotnie nie stwierdzono znacz�cych ró�nic miedzy grupami z wyj�tkiem parametrów
antropometrycznych po urodzeniu. Rozpatruj�c fenotyp mutacji typu missense wzi�totak�e pod uwag� działanie innych czynników mog�cych zaburza� organogenez�. W
dwóch przypadkach z potwierdzonymi mutacjami typu missense udowodniono dodat-
kowe działanie czynnika teratogennego w ci��y (alkohol). Pacjent nr 24, obecnie cztero-
letni wykazuje zaskakuj�co dobry rozwój psychomotoryczny, natomiast rozwój drugiego
dziecka (pacjentka nr 25) jest znacz�co opó�niony. U obu pacjentów poza typowymi
cechami fenotypowymi CdLS zaznaczone s� jednak cechy typowe dla FAS [195] –
spłaszczona �rodkowa cz��� twarzy, hipoteloryzm, �ladowa zmarszczka nak�tna, krótkie
i spłaszczone philtrum. U dziewczynki stwierdzono ponadto wad� serca – AVC niespo-
tykan� w CdLS.
Dotychczasowe opisy pacjentow z mutacjami typu in-frame wskazuj� na ich gene-
ralnie lagodniejszy genotyp, zbli�ony do opisywanych dla mutacji missense. Jedyna
wyst�puj�ca w materiale mutacja in-frame (c.6653_6655 del ATA) została opisana rów-
nie� przez Borcka i wsp. [17]. W obu przypadkach poza typow� dysmorfi� i opó�nie-
niem rozwoju z brakiem mowy, refluksem �oł�dkowo-przełykowym nie stwierdzono
istotnych wad narz�dowych.
Osobnego komentarza wymaga korelacja genotypu z obecno�ci� wad ubytkowych
ko�czyn u pacjentów z CdLS. Udowodniono, �e delangina, produkt genu NIPBL jest
zaanga�owana w aktywacj� genów Ubx i Cut [108, 196]. Ubx jest genem supresorowym
dla rozwoju ko�czyn w okresie embriogenezy, działa poprzez hamowanie genu Dll,
zaanga�owanego w rozwój dystalnych odcinków ko�czyn. Wyniki bada� wskazuj�, �e
mutacje genu Cut odpowiadaj� za nieprawidłow� budow� ko�czyn [89,126,108196]. W
do�wiadczeniach Rollins i wsp. [165] wykonanych na muszkach owocowych (Drosophi-
la melanogaster) wykazano, �e heterozygotyczna utrata genu Nipped-B znacz�co wpły-
wała na zmian� ekspresji wy�ej wymienionych genów. Udowodniono, �e mutacje genu
NIPBL wywieraj� wpływ na regulacj� ekspresji genów Ubx i Cut tak�e u człowieka. Jak
wspomniano we wst�pie, wykazano w okresie embriogenezy ekspresj� transkryptu
NIPBL w zawi�zkach ko�ci łokciowych, ko�ciach dłoni i nadgarstka [89, 99, 126, 196].
Powy�sze zale�no�ci powinny wi�c skutkowa� obecno�ci� wad ko�czyn, zwłaszcza
górnych u wi�kszo�ci pacjentów z mutacjami genu NIPBL. Od klarownego obrazu �ci-
słych powi�za� mutacji NIPBL z zaburzeniami rozwoju ko�czyn zdecydowanie odbiega-
j� wnioski z bada� eksperymentalnych Kawauchiego i wsp. [89], którzy u heterozygo-
tycznych płodów mysich NIPBL+ nie obserwowali wad ubytkowych ko�czyn, jedynie
ich skrócenie. W rzeczywisto�ci wady ubytkowe ko�czyn stwierdzano jak dot�d u około
30% osób z mutacjami NIPBL, cho� nieco cz��ciej ni� u pacjentów M- [16, 17, 92, 154,
181, 185]. W przedstawionym materiale wady ubytkowe ko�czyn stwierdzono u 20%
106 Jolanta Wierzba
osób z CdLS, w tym u 30% pacjentów z mutacjami typu frameshift i nonsense. Trzy z
nich (c.415_416insTTAT; ekson 5, c.1012_1016delCAGAG; ekson 9, c.2296del A;
ekson 10) znajdowały si� w pobli�u ko�ca N. Pozostałe trzy znajdowały si� w zakresie
konserwatywnego ko�ca C (c.5207_5222del16; ekson 26, c.6409_6412delAAAC; ekson
37, c.7096C>T; ekson 42). Miyake i wsp. [126] stwierdzili w grupie japo�skich chorych
z CdLS wady ubytkowe ko�czyn u dwóch z trzech pacjentów z mutacjami nonsense,
zlokalizowanymi w eksonach 10 i 12 (c.1885 C>T,c.1921 G>T, c.3346 G>T). Nale�y
zaznaczy�, �e obraz kliniczny pacjentów japo�skich z mutacjami nonsense był zbie�ny z
obserwacjami własnymi – wszyscy badani prezentowali fenotyp klasyczny.
Wady ubytkowe ko�czyn górnych s� rzadko�ci� w�ród pacjentów z mutacjami mis-
sense. Spo�ród opisanych dot�d około 140 mutacji tego typu stwierdzono je jedynie u
trzech pacjentów [154, 181, 196]. Wszystkie skutkowały obustronn� monodaktyli�. Dwie z nich [181, 196] zlokalizowane były blisko siebie, mi�dzy trzeci� i czwart� do-
men� HEAT. Trzecia [154]była umiejscowiona w pobli�u ko�ca C. W przedstawionej
grupie u jednego pacjenta z mutacj� typu missense (c.6892C>T) stwierdzono jedno-
stronn� monodaktyli� – w tym przypadku mutacja zlokalizowana była miedzy czwart� a
pi�t� domen� HEAT. T� lokalizacj� mutacji punktowej opisano kilkukrotnie [59, 92,
185], jednak tylko Kline i wsp. odnotowali jednostronn� hipoplazj� ko�ci promieniowej.
Tabela 15. Metaanaliza cech fenotypowych pacjentów M+ i M- dane własne i pi�miennictwo
Table 15. Comparison of some clinical data M+ and M- patients – this study and literature
Dane kliniczne
Clinica data
Badania własne
This study
Pi�miennictwo* [16, 59, 154, 181,
185]
Literature [16, 59, 154, 181, 185]
p – poziom
istotno�ci
p – Value
M+ M- M+ M- X
Liczba pacjentów
Number of patients
43 31 124 138
Wzrost
Height
I >P75 dla CdLS , >75 for CdLS(I) 7 11 14 39 0,3164
II >P25-75 dla CdLS,25-50 for CdLS 28 22 52 35 0,6665
III <P25 dla CdLS , <25 for CdLS 8 0 20 13 0,0185
Redukcja ko�czyn górnych
Upper limb reduction
I Brak aplazji, Lack of aplasia 28 21 72 79 0,2498
Obecne >2 palcow dłoni , >2 fingers 6 4 13 12 0,6678
Obecne < 2 palce dłoni, <2 fingers 9 6 27 10 0,3585
Wady serca
Heart malformations
14 7 16 15 0,2810
Wada nerek i dróg moczowych
Nephrourological malformations
13 10 7 4 0,6933
Wada wzroku.
Eye malformations
16 21 7 14 0,4584
Dyskusja 107
Dane kliniczne
Clinica data
Badania własne
This study
Pi�miennictwo* [16, 59, 154, 181,
185]
Literature [16, 59, 154, 181, 185]
p – poziom
istotno�ci
p – Value
M+ M- M+ M- X
Niedosłuch
Hypoacusis
30 13 6 11 0,0140
Refluks �oł�dkowo-przełykowy
GER
34 18 26 30 0,0476
Rozszczep podniebienia Cleft palate
17 7 8 7 0,2677
Upo�ledzenie rozwoju
Developmental delay
I Łagodne Mild 3 4 8 23 0,3691
II Umiarkowane Moderate 8 12 33 63 0,4567
III Znaczne Severe 22 10 49 31 0,4567
Brak mowy
Lack of speech
17 12 10 7 0,9892
Zachowani autystyczne
Autistic behaviour
29 9 16 9 0,2898
:��.��/������������
W analizowanej grupie chorych z CdLS zidentyfikowano tak�e sze�� mutacji punk-
towych zamiany zasad bez zmiany aminokwasu – tzw. mutacji synonimicznych „silent”.
Nast�pstwa kliniczne tego typu mutacji były jak dot�d przedstawiane w sposób niejed-
noznaczny [101]. W mutacjach typu silent, zawsze o charakterze punktowym, zamianie
pojedynczego nukleotydu w obr�bie tripletu zasad (kodonu), najcz��ciej trzeciego ami-
nokwasu z kolei, nie towarzyszy zamiana aminokwasu w kodowanym białku. Istniej�przesłanki, �e okre�lone triplety zasad koduj�ce dany aminokwas s� preferowane, przy
tworzeniu prawidłowej struktury przestrzennej białka. Zgodnie z koncepcj� wskazuj�c�na istotny wpływ szybko�ci wbudowywania poszczególnych aminokwasów na prze-
strzenne uformowanie struktury składanego białka, ka�da zmiana zasady w obr�bie
tripletu mo�e by� patogenna, gdy� dynamika tworzenia struktury białkowej opartej na
rzadziej stosowanym triplecie jest odmienna. W ten sposób nieprawidłowy triplet, nawet
nie wpływaj�c na sekwencj� wbudowywania aminokwasów w cz�steczk� białka, mo�e
powodowa� nieprawidłow� sekwencj� tworzenia wi�za� w obr�bie powstaj�cej cz�-steczki białka, zmienion� konfiguracj� przestrzenn� i w efekcie utrat� lub zmian� funk-
cji. W analizowanej grupie, fenotyp pacjentów z mutacjami typu silent był zró�nicowa-
ny.
Tylko u dwojga stwierdzono klasyczn� posta� kliniczn� CdLS, ale u �adnego z ba-
danych nie zanotowano wad ubytkowych ko�czyn górnych. Analiza porównawcza cech
klinicznych wykazała wy�szy �redni wiek matek ni� u pozostałych pacjentów CdLS,
zbli�ony do fizjologicznego czas trwania ci��y i wy�sz� mas� urodzeniow� w stosunku
do noworodków M+. Elementem wyró�niaj�cym pacjentów z mutacjami silent mo�e
108 Jolanta Wierzba
by� spłaszczenie philtrum i niskie osadzenie uszu wyst�puj�ce u wszystkich osób z tym
typem mutacji.
:��5��������������������9�������$%&���
Współistnienie aberracji chromosomowej, zwłaszcza chromosomów płciowych i
mutacji NIPBL jest rzadkie. Jak dot�d opisano tylko czterech pacjentów u których aber-
racje chromosomów płciowych współistniały z fenotypem CdLS: chłopca z mozaiko-
wym kariotypem [26] 45,X/46,XY, dziewczynk� z fenotypem 45,X [12] oraz dwie
dziewczynki z mozaikowatymi fenotypami 45,X/46,XX [74,95], przy czym u jednej z
nich mozaikowy kariotyp mos X/XX współistniał z mutacj� genu SMC1 [74]. W anali-
zowanej grupie zidentyfikowano jedn� pacjentk� o współistniej�cych cechach CdLS i
zespołu Turnera [207]. Fenotyp pacjentki z mutacj� typu frame-shift przedstawiono w
tab. 13 uwzgl�dniaj�c cechy zarówno typowe dla CdLS jak i dla zespołu Turnera [156,
171]. Dominowały cechy zespołu CdLS, jakkolwiek po urodzeniu stwierdzono obrz�ki
stóp, nisko schodz�c� lini� owłosienia i �ladow� płetwiasto�� szyi, typowe dla monoso-
mii X.
:��:��+��������������� ����
W przedstawionym materiale u trzech pacjentek stwierdzono delecje obejmuj�ce
wiele eksonów: u pacjentki nr 41 znaleziono 62,7 kb delecj� obejmuj�c� eksony 35-47 i
koniec 3’ genu NIPBL, a u dwóch pozostałych zidentyfikowano utrat� całego allelu wraz
z genami przyległymi (pacjenci 42 i 43). W powszechnej opinii du�e rearan�acje genu
NIBPL s� niezbyt cz�ste i stanowi� mniej ni� 5% stwierdzanych mutacji. Jak dot�d opi-
sano: 5,2 kb delecj� eksonu 41-42 [15], 87 kb delecj� obejmuj�c� eksony 2-11 NIPBL
[130]. W jednym z najnowszych doniesie�, Pehlivan i wsp [151 [przedstawili kolejne
pi�� przypadków rearan�acji obejmuj�cych wi�cej ni� jeden ekson, natomiast Russo i
wsp. [169] w grupie 132 pacjentów NIPBL i SMC1 negatywnych udokumentowali trzy
takie rearan�acje. Ponadto Yan i wsp. [215] oraz Russo i wsp. [169] opisali pojedyncze
przypadki duplikacji obejmuj�cych wi�cej ni� jeden ekson NIPBL. W tab. 16 (zał�cznik)
zestawiono fenotypy trzech pacjentów z prezentowanej grupy, z cechami klinicznymi
dot�d opisanych rearan�acji. Zwraca uwag� fakt, �e zarówno utrata kilku eksonów, jak i
utrata całego allelu spowodowała u wi�kszo�ci mikrosomi� i dysmorfi� twarzy typow�dla postaci klasycznej CdLS. Gł�bokie upo�ledzenie z brakiem rozwoju mowy stwier-
dzono u 9 spo�ród 13 pacjentów z du�ymi rearan�acjami (69,2%), natomiast u pozosta-
łych trzech odnotowano fenotyp umiarkowany (utrata eksonów zlokalizowanych w po-
bli�u ko�ca N). Tylko w jednym przypadku [130] fenotyp istotnie odbiegał od pozosta-
łych. Prezentowany pacjent nie prezentował klasycznych cech dysmorfii typowych dla
CdLS (tab. 16). Refluks �oł�dkowo-przełykowy stwierdzono u wszystkich. Wady ubyt-
kowe ko�czyn stwierdzono u pi�ciu pacjentów, w tym, u dwóch u których delecja obej-
mowała prawie cały gen. U �adnej z przedstawionych w pracy trzech pacjentek nie
stwierdzono ubytkowych wad ko�czyn, obserwowano natomiast skrócenie ko�ci nad-
garstka i �ródr�cza oraz klinodaktyli� palca V. U wszystkich pacjentek i dodatkowo u
pacjenta opisanego przez Murray i wsp. [130] obserwowano równie� małe nerki o nie-
Dyskusja 109
prawidłowej strukturze. U obu pacjentek z utrat� allelu dodatkowo stwierdzono niedo-
słuch opisany u połowy pozostałych pacjentów z rearan�acjami) oraz rozszczep podnie-
bienia odnotowany tak�e przez Bhuiyana i wsp. [15]. Tylko u dwóch pacjentów [15,
151] opisano zło�one wady serca, u pozostałych wady serca nie stwierdzono b�d� nie
miały znaczenia hemodynamicznego. Podsumowuj�c obserwacje nielicznej grupy pa-
cjentów z du�ymi rearan�acjami nale�y stwierdzi� �e jakkolwiek upo�ledzenie rozwoju z
brakiem lub niedorozwojem mowy, mikrosomia oraz refluks �oł�dkowo-przełykowy
wyst�powały u we wszystkich przypadkach, to ekspresja wad narz�dowych była nie-
współmierna do rozmiaru delecji i jej lokalizacji. Łagodniejsze fenotypy stwierdzono u
pacjentów u których utracone zostały eksony zlokalizowane w pobli�u ko�ca N [130,
151].
Porównano obserwacje z danymi dotycz�cymi modelu zwierz�cego, zaproponowa-
nego przez Kawauchi i wsp. [89]. Heterozygotyczne NIPBL płody mysie w okresie roz-
woju wykazywały mikrosomi�, zmiany budowy twarzoczaszki, upo�ledzenie słuchu i
wady serca (w 50% ASD) Natomiast nie obserwowano u nich wad ubytkowych ko�czyn
ani wad nerek.
Tab
ela 1
6.
Po
rów
nan
ie c
ech
kli
nic
znych
u p
acje
ntó
w z
Cd
LS
z r
eara
n�a
cjam
i gen
u N
IPB
L
Ta
ble
16.
Th
e co
mpa
riso
n o
f cl
inic
al
fea
ture
s o
f C
dL
S p
ati
ents
wit
h l
arg
e re
arr
an
gem
ents
in
NIP
BL
gen
e
Cec
ha
kli
nic
zna
FE
AT
UR
E
Bhuiy
an
et a
l.,
2007
Murr
ay
et a
l.,
2011
Pehli
van
et a
l.,
2012
Pehli
van
et a
l.,
2012
Pehli
van
et a
l.,
2012
Pehli
van
et a
l.,
2012
Pehli
van
et a
l.,
2012
Russ
o
et a
l.,
2012
Russ
o
et a
l.,
2012
Russ
o
et a
l.,
2012
AT
A
K
MP
Lic
zba
pac
jentó
w
Num
ber
of
pati
ent
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
13
12
Del
ecja
ekso
nów
NIP
BL
NIP
BL
Del
etio
n.
Exo
ns
41-4
2
2-1
1
2-1
7
2-9
1-4
5
2-6
2-9
1-1
0
25-2
7
2-4
7
3’U
TR
35-4
7
alle
ll
alle
ll
Płe�
Gen
der
�
M
��
M
M
M
M
�
��
��
Typ
fenoty
pu*
Phen
oty
pe
K*
ŁM
K
Ł
K
l Ł
Ł
K
K
K
K
K
K
Wie
k r
ozp
oznania
(la
ta)
Ag
e of
clin
ical
evalu
ati
on
1,8
2,5
3 l
1
m6
11 l
11
36
4 l
6
4l
2
3
Tydzie�
ci��y
Ges
tati
on (
wee
ks)
36
38
37
27
40
32
38
35
38
Hyp
otr
ofi
a p
łod
u
IUG
R
+
- +
+
- +
+
+
+
+
+
+
Wzr
ost
< 3
prc
Post
nata
l L
eng
th <
3-t
hce
nti
le
+
- +
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
Mał
ogło
wie
Mic
roce
phaly
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
Nad
mie
rne
ow
łosi
enie
Hir
suti
sm
+
-
- +
+
+
+
+
+
+
Skóra
mar
murk
ow
a
Cuti
s m
arm
ora
ta
+
+
-
+
+
+
Synop
hry
s +
-
+
- +
+
+
+
+
+
+
+
+
Cec
ha
kli
nic
zna
FE
AT
UR
E
Bhuiy
an
et a
l.,
2007
Murr
ay
et a
l.,
2011
Pehli
van
et a
l.,
2012
Pehli
van
et a
l.,
2012
Pehli
van
et a
l.,
2012
Pehli
van
et a
l.,
2012
Pehli
van
et a
l.,
2012
Russ
o
et a
l.,
2012
Russ
o
et a
l.,
2012
Russ
o
et a
l.,
2012
AT
A
K
MP
Sze
roko r
ozs
taw
ione
nozd
rza
Ante
vert
ed n
ost
rils
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
Pła
skie
phil
tru
m
Fla
t p
hil
trum
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
Cie
nk
ie w
argi
Thin
lip
s
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
Rozs
zcze
p p
odnie
bie
nia
Cle
ft p
ala
te
- -
- +
-
- -
-
+
+
Red
ukcj
a ko�c
zyn
Lim
b r
educt
ion
- -
+
+
+
+
-
Wad
a se
rca
Hea
rt d
efec
ts
To
F
VS
D,
AS
D
- -
- -
-
TI
AS
D
-
GE
R
+
+
+
+
- +
+
+
+
+
+
Wad
y d
róg m
ocz
ow
ych
Uro
log
ical
abnorm
ali
ties
+
- -
+
+
+
Nie
dosł
uch
Hyp
oacu
sis
- +
+
-
-
+
+
- +
+
Op
ó�n
ienie
rozw
oju
Dev
e-
lop
men
tal
del
ay
++
+
++
+
++
+
+
++
+
++
+
+
++
+
++
+
++
+
++
+
++
+
++
Bra
k m
ow
y
Sp
eech
abse
nt
+
+
+
+
+
- -
+
-+
- +
+
+
Bra
k o
znac
ze�
ozn
acza
bra
k d
anych
.
No n
ota
tio
n i
ndic
ate
s th
at
info
rma
tion
is
una
vail
able
. K
*fe
noty
p k
lasy
czn
y –
K c
lass
ic p
hen
oty
pe
Ł*fe
noty
p l
agod
ny
– Ł
mil
d p
hen
oty
pe
112 Jolanta Wierzba
:��@��+��� ��%������
Rozpoznanie
Do typowych cech zespołu Cornelii de Lange nale�y: mikrosomia z proporcjonal-
nym małogłowiem, nadmierne, ciemne owłosienie skóry głowy oraz tułowia, zro�ni�te
ze sob� brwi (synophrys), długie g�ste rz�sy, nisko osadzone uszy, cofni�ta i mała �u-
chwa, wady ko�czyn, przede wszystkim górnych drobne dłonie i stopy, obustronne skró-
cenie ko�ci �ródr�cza oraz paliczków oraz klinodaktylia V palca dłoni. Prawie u wszyst-
kich stwierdza si� s� zaburzenia przewodu pokarmowego, w tym refluks �oł�dkowo-
przełykowy. Rzadziej stwierdza si�: wady: serca, układu moczowo-płciowego (ale nie-
mal reguł� jest wn�trostwo), wzroku, niedosłuch [1, 21, 34, 37, 40, 79, 80, 93, 115, 144,
145, 156]. Upo�ledzeniu umysłowemu towarzyszy brak lub niedorozwój mowy. Zabu-
rzenia zachowania przejawiaj� si� nadruchliwo�ci�, agresj�, autoagresj� i zachowaniami
pseudoautystycznymi [8, 9, 14, 16, 20, 142]. Wyró�nia si� tak�e przypadki łagodne mild,
w których cechy dysmorfii s� mniej nasilone, wady narz�dowe wyst�puje rzadziej, sto-
pie� upo�ledzenia waha si� mi�dzy lekkim a umiarkowanym [61, 127, 156, 178, 199].
Rozpoznanie przypadków łagodnych jest znacznie trudniejsze i wymaga du�ego do-
�wiadczenia klinicznego.
W okresie dojrzewania i dorosło�ci nadal widoczna jest proporcjonalna mikrosomia
z małogłowiem. Hirsutyzm nasila si� obejmuj�c podudzia, przedramiona, w przypadku
m��czyzn tak�e plecy. �rodkowa cz��� twarzy ulega spłaszczeniu. Brwi z czasem mog�stawa� si� krzaczaste, nadal wyra�nie zaznaczone jest synophrys. Osoba dorosła wydaje
si� starsza ni� wiek metrykalny.
Niedobór wzrostu poni�ej trzeciego percentyla zgodnie z siatkami percentylowymi
populacyjnymi stwierdza si� prawie u wszystkich pacjentów z CdLS. Dlatego stosowa-
nie populacyjnych siatek percentylowych jest niemiarodajne i powoduje jedynie dodat-
kowy stres u rodziców. Kline i wsp w 1993 opracowali siatki percentylowe CdLS dla
poszczególnych parametrów (masa ciała, wzrost oraz obwód głowy) w zale�no�ci od
wieku [91]. �ledzenie rozwoju dziecka przy ich pomocy pozwala na systematyczn�ocen� rozwoju fizycznego oraz wychwycenie zwolnienia tempa wzrastania. Nale�y
pami�ta�, �e mikrosomia skutkuje równie� proporcjonalnym zmniejszeniem narz�dów,
co jest widoczne zwłaszcza w pomiarach ultrasonograficznych. Dlatego wskazane jest
odnoszenie wymiarów narz�dów do rzeczywistych wymiarów pacjenta a nie do jego
wieku.
Diagnostyka i poradnictwo genetyczne
Diagnostyka zespołu powinna rozpoczyna� si� od wykonania badania cytogenetycz-
nego, poniewa� około 5% chorych wykazuje obecno�� aberracji chromosomowych .
Kolejnym etapem jest diagnostyka molekularna, skierowania na znalezienie mutacji
punktowych zlokalizowanych w genach: NIPBL. SMC1 i SMC3 i HDAC8. Nale�y przy
tym pami�ta�, �e jak dot�d mutacje w ww. genach wykrywane były u 50–60% pacjen-
tów. W postaci klasycznej molekularne potwierdzenie diagnozy szacowane jest si� na
60–80% [99, 108, 196], natomiast w postaci łagodnej ta zale�no�� dotyczy jedynie 25–
30% pacjentów [99,108,196].Znalezienie mutacji punktowej skutkuje obligatoryjnie
Dyskusja 113
poszukiwaniem mutacji u rodziców, zaznaczy� jednak nale�y �e wi�kszo�� mutacji ma
charakter de novo. W przypadku braku potwierdzenia mutacji punktowej stosuje si�technik� MLPA celem znalezienia rearan�acji obejmuj�cej wi�cej ni� jeden ekson –
szacuje si�, �e taki genotyp posiada około 5% osób z fenotypem CdLS [15, 130, 160,
169].
Zespół CdLS dziedziczy si� w sposób autosomalny dominuj�cy (je�li mutacja doty-
czy genów: NIPBL oraz SMC3) jak równie� sprz��ony z płci� (mutacja SMC1 i
HDAC8). W wi�kszo�ci obserwuje si� przypadki z mutacj� de novo, natomiast ryzyko
powtórzenia si� zespołu dla potomstwa osoby z CdLS oblicza si� zgodnie z przyj�tymi
regułami dziedziczenia. Opisano przypadki mozaikowato�ci germinalnej oraz disomii
jednorodzicielskiej. Dlatego udzielanie porady genetycznej odno�nie ryzyka powtórzenia
si� CdLS musi uwzgl�dnia� powy�sze obserwacje. Zwykle ocenia si� je na około 1%,
a nawet 1,5%. Poniewa� w około 40% przypadków zespołu nie udaje si� ustali� jego
etiopatogenezy udzielenie w takich przypadkach wiarygodnej porady genetycznej jest
oparte tylko na przesłankach empirycznych.
Badanie prenatalne
Nieprawidłowa przezierno�� fałdu karkowego w pierwszym trymestrze oraz znacz�-co obni�one warto�ci testu PAPP-A wykonywanego powy�ej 11 tygodnia ci��y były
stwierdzane co prawda w wybranych przypadkach, nie mog� jednak stanowi� podstawy
do wysuni�cia podejrzenia CdLS [3, 148]. W uzasadnionych przypadkach (podejrzenie
postaci rodzinnej, ci��a gdzie rodzicem jest osoba z CdLS) mo�liwe jest wykonanie
kordocentezy czy amniopunkcji i wykonanie diagnostyki molekularnej. W pó�niejszych
okresach ci��y sugesti� rozpoznania mo�na postawi� na podstawie ultrasonografii pło-
dowej, gdzie hypotrofii wewn�trzmacicznej (80–100%) towarzysz� wady narz�dowe, w
szczególno�ci wady ubytkowe ko�czyn górnych (27–58%) (jednostronne dysplazje i
ubytki ko�ci łokciowej i/lub promieniowej, ektrodaktylia). W przypadku braku znacz-
nych anomalii ko�czyn górnych nale�y zwróci� uwag� na obecno��: niedorozwoju ko�ci
�ródr�cza i paliczków, klinodaktyli� V palca, ko�ciozrost promieniowo-łokciowy jak
równie� na wady ko�czyn dolnych obecne u około 40% badanych. Obecno�� przepukli-
ny przeponowej dodatkowo uwiarygadnia rozpoznanie [87,102,148]. W III trymestrze
ci��y dodatkowo wyst�puje charakterystyczna dysmorfia twarzy, obejmuj�ca: obecno��długich rz�s, drobne policzki, zadarty nos, rozszczep podniebienia, co powinno nasuwa�podejrzenie CdLS.
Zaburzenia gastroenterologiczne
Zaburzenia budowy oraz funkcji przewodu pokarmowego, zwłaszcza za� jego gór-
nego odcinka s� typowe dla CdLS [24, 30, 43, 92, 110, 111, 152]. U niemal wszystkich
noworodków stwierdzano brak lub słabo wyra�ony odruch ssania, co sprawia �e ko-
nieczne jest stosowanie sondy do�oł�dkowej, a nawet zakładanie gastrostomii. Wielo-
o�rodkowe do�wiadczenia stosowania takiego systemu �ywienia u pacjentów z CdLS s�zach�caj�ce [24].
114 Jolanta Wierzba
Wła�ciwe �ywienie dziecka z CdLS zwykle nie wymaga dodatkowego dowozu kalo-
rii, wskazana jest zbilansowana wła�ciwie dieta. Rzadko zachodzi konieczno�� stosowa-
nia diety eliminacyjnej. Natomiast u dzieci cz�sto obserwowana jest niech�� do przyj-
mowania pokarmu i trudno�ci z karmieniem. Zwrócono uwag�, �e dodawanie do pokar-
mów przypraw, niewielkich ilo�ci soli, pieprzu, maggie itp. mo�e wpłyn�� pozytywnie
na apetyt.
Refluks �oł�dkowo-przełykowy wyst�puje u wi�kszo�ci osób z CdLS i jest dla
nich kluczowym problemem [30, 110]. Poza typow� symptomatologi� (ulewanie, wy-
mioty, przykry zapach z ust) obecne s� objawy mało charakterystyczne – skłonno�� do
nawrotowych infekcji, znaczny niepokój, agresja i autoagresja. Objawy refluksu �oł�d-
kowo-przełykowego nie ust�puj� z czasem, a raczej maj� tendencj� do nasilania si�. Mo�liwym powikłaniem jest przełyk Barretta [110, 111, 152]. Jako reguł� nale�y przy-
j�� wykonywanie ju� w okresie niemowl�cym badania USG jamy brzusznej ze zwróce-
niem uwagi na fale zwrotne z �oł�dka do przełyku. W przypadkach w�tpliwych rozwa-
�a� nale�y badanie rentgenowskie górnego odcinka przewodu pokarmowego, tak�e
endoskopi� przełyku i �oł�dka. U starszych pacjentów, szczególnie u tych z nasilonym
niepokojem, agresj� i autoagresj� rekomenduje si� wykonanie badania radiologiczne
górnego odcinka przewodu pokarmowego, pH metri� oraz endoskopi� górnego odcinka
przewodu pokarmowego, mimo braku współpracy z pacjentem i konieczno�ci stosowa-
nia krótkotrwałego znieczulenia ogólnego.
Istotne jest szybkie wdro�enie terapii antyrefluksowej. W przypadku zmian miernie
nasilonych wskazane jest wł�czenie leków prokinetycznych i leków hamuj�cych wy-
dzielanie kwasu solnego, nast�pnie antagonistów receptora H2 i inhibitorów pompy
protonowej (IPP). Leczenie zachowawcze bywa jednak nieskuteczne. Dlatego sugeruje
si� stosunkowo szybko przeprowadzanie zabiegów antyrefluksowych. Polecane jest
zastosowania technik laparoskopowych [30, 110]. Skraca to zarówno czas pobytu w
oddziałach szpitalnych jak i zmniejsza czas trwania znieczulenia ogólnego. Ze wzgl�du
na specyfik� kwalifikowanych pacjentów o�rodek podejmuj�cy si� tego typu zabiegów
powinien posiada� niezb�dne do�wiadczenie zwłaszcza dotycz�ce znieczulenia i opieki
pooperacyjnej. Gwałtownie narastaj�ce zaburzenia gastroenterologiczne,a zwłaszcza
niedro�no�� s� nadal przyczyn� znacznej liczby nagłych zgonów. Symptomatologia
jest w tych przypadkach uboga, a kontakt z pacjentem utrudniony lub niemo�liwy. Cho-
rzy z CdLS maj� subiektywnie wy�szy próg bólowy, co wielokrotnie opó�nia wła�ciw�diagnoz�. Ka�dorazowo stwierdzenie infekcji wirusowej b�d bakteryjnej przewo-
du pokarmowego powinno wzbudza� szczególn� ostro�no��, je�li nie konieczno��hospitalizacji.
Zaburzenia układu kostno-szkieletowego
Wady kostne, zwłaszcza ko�czyn górnych s� typowe dla zespołu [67, 82, 92, 93,
185]. Ubytkowe wady kostne ko�czyn górnych wyst�puj� u 20–30% osób z CdLS. Pro-
tezy nie znajduj� zastosowania, nawet w przypadkach aplazji ko�ci promieniowych i
łokciowych. Zwykle wywołuj� u pacjentów rozdra�nienie, staj� si� powodem dodatko-
wego stresu. U osób dorosłych post�puj�ca skolioza dotyczy zwłaszcza kobiet, proble-
mem staje si� powstawanie palucha ko�lawego (hallux valgus), zabieg chirurgiczny w
takich przypadkach przynosi dobry efekt kliniczny. Cz��ciej ni� w populacji stwierdza
Dyskusja 115
si� chorob� Perthesa. W zwi�zku z udowodnionym przedwczesnym wyst�powaniem
osteoporozy dieta kobiet przed menopauz� powinna uwzgl�dnia� przynajmniej 1000 mg
wapnia, za� po okresie pomenopauzalnym – 1500 mg wapnia i około 800 j witaminy D3
dziennie.
Zaburzenia sercowo-naczyniowe
Wady serca stwierdza si� u około 30% osób [64, 82, 122, 186, 197], a u 5–10%
wymaga korekcji chirurgicznej. W schemacie post�powania rekomenduje si� wykonanie
badania ECHO serca po urodzeniu, poniewa� u wi�kszo�ci noworodków z CdLS wady
s� klinicznie nieme i mog� zosta� przeoczone. W przypadku, kiedy w okresie noworod-
kowym w badaniu ECHO stwierdzono zmiany w układzie kr��enia, dziecko wymaga
okresowej kontroli. Nale�y podkre�li�, �e wi�kszo�� zmian ma tendencj� do samoistne-
go ust�powania. Z opracowa� [92,186] wynika, �e problemy kardiologiczne mog� poja-
wi� si� z wiekiem u osób z CdLS. Z czasem mo�na uwidoczni� niewielk� niedomykal-
no�� zastawki mitralnej. Nie zaro�ni�ty w okresie niemowl�ctwa i wczesnego dzieci�-stwa otwór owalny mo�e by� przyczyn� niemych udarów, mog�cych uj�� uwadze wobec
obserwowanych u dorosłych zaburze� zachowania.
U m��czyzn z wiekiem nieproporcjonalnie narastaj� zaburzenia kr��enia obwodo-
wego, przejawiaj�ce si� dr�twieniem dłoni i stóp. Rzadziej tego typu objawy pojawiaj�si� u kobiet. Nale�y zwróci� uwag�, �e u dorosłych osób nie chodz�cych mo�e pojawi�si� tendencja do zakrzepów �ylnych. Opisano tak�e sporadyczne przypadki nadci�nienia
t�tniczego, maj�ce jednak zwykle zwi�zek z niewydolno�ci� nerek czy otyło�ci�, dlatego
wskazana jest okresowa jego kontrola. Wyniki pomiarów ci�nienia mog� by� zawy�one
z powodu niepokoju pacjenta, dlatego wskazane jest kilkukrotny pomiar w przypadkach
w�tpliwych.
Zaburzenia urologiczno-nefrologiczne
Wady układu moczowego stwierdza si� u około 20% osób z CdLS [32, 92, 187].
Niektóre z nich ujawniaj� si� w okresie prenatalnym lub bezpo�rednio po urodzeniu.
Wymagaj� korekcji chirurgicznej lub odpowiednio prowadzonej profilaktyki przeciwza-
palnej. O ile wady p�cherza i moczowodów s� widoczne ju� w okresie noworodkowym,
to zmiany w nerkach mog� ujawnia� sie dopiero w okresie wzrastania, dlatego istotne
jest stale monitorowanie budowy i wielko�ci nerek (ultrasonografia) i w razie stwierdze-
nia nieprawidłowo�ci rozszerzenie diagnostyki o badania biochemiczne.
Obserwacje endokrynologiczne
Jak dot�d nie stwierdzono znacz�cych zaburze� funkcji tarczycy. Wielko�� narz�du
jest zwykle proporcjonalna do wymiarów pacjenta. Mimo obecnej u wi�kszo�ci mikro-
somii wydzielanie hormonu wzrostu jest prawidłowe. Opisano pojedyncze przypadki
cukrzycy typu I i II. Prawie wszyscy chłopcy demonstruj� nieprawidłowo�ci budowy
zewn�trznych narz�dów płciowych (wn�trostwo, spodziectwo, mikropenis), jednak
116 Jolanta Wierzba
warto�ci hormonów płciowych rzadko odbiegaj� od norm referencyjnych dla wieku.
Nale�y pami�ta� o konieczno�ci monitorowania poło�enia j�der w przypadkach wn�tro-
stwa i w odpowiednim czasie podejmowa� decyzje o zabiegach chirurgicznych, co w
przyszło�ci zapobiegnie rozwojowi nowotworów j�der. Dojrzewanie jest zwykle opó�-nione o 2,3 lata. 75% kobiet rozpoczyna miesi�czkowanie, tym niemniej jest ono niere-
gularne, z nasilonym zespołem napi�cia okołomenstruacyjnego. Zastosowanie doustnych
preparatów progesteronu, tak�e w skojarzeniu z lekami odwadniaj�cymi daje dobry
efekt. Kobiety s� płodne, sugerowanie jest stosowanie preparatów antykoncepcyjnych.
Nie ma dowodów na niepłodno�� m��czyzn z CdLS.
Zaburzenia słuchu i mowy
Od 40–80% osób z CdLS ma ró�nego stopnia niedosłuch [44, 86, 117, 172]. Reko-
mendowane jest badanie słuchowych potencjałów wywołanych z pnia mózgu (ABR),
weryfikacja wyników nieprawidłowych badaniem tympanometrycznym pozwala na
ustalenie rodzaju niedosłuchu. Ocena słuchu u osoby z CdLS zalecana raz na 2,3 lata
W wielu przypadkach zaburzenie słuchu nie ma charakteru wrodzonego, a jest efek-
tem nawracaj�cych, niezauwa�anych b�d� �le leczonych zapale� ucha �rodkowego [96,
117]; Dlatego ka�dy przypadek infekcji dróg oddechowych u osoby z CdLS powi-
nien obligatoryjnie podlega� badaniu otoskopowemu. W przypadku stwierdzenia gł�bokiego niedosłuchu znacznego stopnia upo�ledzenie
umysłowe w cz�sto utrudnia, albo wr�cz uniemo�liwia zastosowanie aparatu słuchowe-
go. Podobnie jak w przypadku protezowania nie nale�y za wszelk� cen� podejmowa�decyzji o jego stosowaniu.
U ponad połowy pacjentów z wiekiem stwierdza si� przewlekle zapalenia zatok, wi-
doczne w obrazowaniu TK. Poniewa� nie leczone skutkuje bólami głowy, uczuciem
dyskomfortu, którego pacjent nie jest w stanie opisa� dlatego zaleca si� antybiotykotera-
pi� oraz stosowanie leków mukolitycznych, a nawet zabiegi chirurgiczne.
Wi�kszo�� osób z klasyczn� postaci� zespołu nie mówi lub wydaje niezrozumiałe
d�wi�ki,rzadko ł�cz�c je w sylaby.Nieliczne osoby wymawiaj� pojedyncze, proste sło-
wa, tylko pacjenci z postaci� łagodn� potrafi� wymawia� proste zdania. Dlatego warto
od okresu niemowl�cego podejmowa� próby nauczenia komunikacji pozawerbalnej z
tworzeniem j�zyka gestów, opartych na zasadzie skojarze�. Nie ma bezpo�redniego
dowodu na zwi�zek zaburze� słuchu z zaburzeniami mowy u pacjentów z CdLS.
Szczepienia
U osób z CdLS znacznie cz��ciej ni� w populacji dochodzi u do przewlekłych zapale�ucha �rodkowego oraz zapale� zatok. Zaburzenia perystaltyki i cz�sto nieprawidłowa budo-
wa przewodu pokarmowego tak�e sprzyja powikłaniom infekcyjnym. Dlatego w tej reko-
menduje si� pełny zakres szczepie� podstawowych oraz dodatkowo szczepienie przeciw
pneumokokom oraz przeciw wirusom z grupy rotha oraz grypie [45]. Jak dot�d nie opisano
powikła� poszczepiennych (w szczególno�ci ze strony układu nerwowego), cz�ste s� nato-
miast opisy wzrostu temperatury i niepokoju niemowl�t po stosowaniu szczepionek skoja-
rzonych. Wskazane jest wówczas zastosowanie preparatów obni�aj�cych temperatur�.
Dyskusja 117
Zaburzenia okulistyczne
W okresie noworodkowym nale�y zwróci� uwag� na cz�ste wyst�powanie niedro�-no�ci kanalików łzowych. Obecno�� g�stych, cz�sto podwójnych rz�s prowadzi do na-
wracaj�cych zapale� spojówek, a nawet owrzodze� rogówki. Opadanie powiek wymaga
zwykle zabiegu w okresie dzieci�stwa, jest on przyspieszany w przypadkach kiedy
uniemo�liwia dziecku prawidłowe widzenie i zmusza do ustawiania głowy w nieprawi-
dłowej pozycji. W przypadkach wad refrakcji tolerancja szkieł korekcyjnych jest znacz-
nie lepsza ni� aparatów słuchowych. U osób dorosłych nale�y zwraca� uwag� na niekie-
dy szybko post�puj�ce zaburzenia widzenia wynikaj�ce z przedwcze�nie pojawiaj�cej
si� za�my oraz narastaj�cej krótkowzroczno�ci [104, 134, 211].
Zaburzenia neurologiczne
Wi�kszo�� osób z CdLS porusza si� samodzielnie. Niewielkie wzmo�enie napi�cia
mi��niowego obserwowane u ponad połowy chorych nie ma zwykle wpływu na zdolno-
�ci lokomocyjne. Padaczk� potwierdzon� nieprawidłowym zapisem elektroencefalogra-
ficznym stwierdza si� u 23–26% chorych [8, 91, 185]. Zwykle obserwuje si� dobr� od-
powied� na monoterapi�, terapia trwa zwykle całe �ycie, z korekcj� dawek w okresie
dojrzewania. Preferuje si� w leczeniu preparaty kwasu walproinowego i karbamazepin�.
Zaburzenia zachowania
Stopie� upo�ledzenia waha si� mi�dzy lekkim a gł�bokim. Typowe s� stereotypie,
nadpobudliwo��, skłonno�� do agresji i autoagresji wyra�aj�ca si� szczypaniem siebie,
uderzaniem głow� o podłog� itd. [9, 14, 129, 142, 143, 210].
Zachowania autystyczne obserwowane s� u ponad połowy pacjentów,autyzm
stwierdza si� u jednej trzeciej osób z postaci� klasyczn� CdLS [128] ich manifestacja
jest zró�nicowana. W leczeniu chorych z CdLS zaleca si� risperidona w przypadku
nasilenia objawów nadpobudliwo�ci zaleca si� preparaty metylfenidate. Warta podkre-
�lenia jest korelacja autoagresji i obecno�� refluksu �oładkowo-przełykowego [78,
142].Cz�sto bowiem likwidacja jego objawów w sposób znacz�ca zmniejsza tendencj�do agresji i autoagresji. Nale�y tak�e pami�ta� o dobrych efektach regularno�ci trybu
�ycia, unikaniu sytuacji na które pacjenci nie s� wcze�niej przygotowani (np. podró�). Zmiany zachowa� w okresie dojrzewania pojawiaj� si� nawet u dot�d spokojnych dzieci
[14]. Z wiekiem narasta skłonno�� do agresji i autoagresji, szczególnie u kobiet. Domi-
nuje zły nastrój, tendencja do samookalecze�, agresja. Taki panel zachowa� obserwo-
wany jest szczególnie w okresie okołomenstruacyjnym. Cz�sto ma miejsce nadmierna
płaczliwo��, niech�� do wykonywania nawet najprostszych czynno�ci, wychodzenia z
domu, odmawianie spo�ywania posiłków. Objawy te przypominaj� klasyczn� depresj�. Terapia antydepresyjna była stosowana u niespełna 10% dorosłych z CdLS a doniesienia
o jej skuteczno�ci s� niejednoznaczne. Zaburzenia snu wyst�puj� u wi�kszo�ci dorosłych
z CdLS Odwrócenie rytmu dobowego jest natomiast rzadkie. Stosowane w zaburzeniach
snu leków nasennych i uspokakaj�cych jest nieskuteczne.
118 Jolanta Wierzba
Rekomendacje anestezjologiczne
Znieczulenie dzieci z CdLS obarczone jest zwi�kszonym ryzykiem powikła� [184].
Zało�enie dost�pu �ylnego oraz sondy �oł�dkowej przed indukcj� znieczulenia jest trud-
ne i wymaga cz�sto indukcji wziewnej, pomimo zalegania �liny i tre�ci pokarmowej.
Nale�y zwróci� uwag� na fakt, �e szybka intubacja jest niemo�liwa bez dost�pu do �yły,
a ponadto kolejnym czynnikiem ryzyka mog� by� trudne warunki do intubacji ze wzgl�-du na wady twarzoczaszki. Obserwacje wskazuj� na nadwra�liwo�� na stosowanie imi-
dazolum – po leku zdarzaj� si� zarówno przypadku nadmiernego pobudzenia, jak i zabu-
rzenia oddychania. Z do�wiadcze� o�rodków anestezjologicznych wynika tak�e, �e po-
niewa� intubacja dziecka z CdLS wymaga specjalnego do�wiadczenia, w miar� mo�no-
�ci nale�y jej unika� np. przy konieczno�ci transportu pacjenta [184].
119
@����02�40��
Na podstawie analizy danych klinicznych oraz wyników bada� obrazowych i labora-
toryjnych przeprowadzonych u 74 pacjentów z zespołem Cornelii de Lange wyci�gni�to
nast�puj�ce wnioski:
1. Obraz kliniczny polskich pacjentów z zespołem Cornelii de Lange odpowiadał
jego typowej charakterystyce. Pacjenci wykazywali: pre- i postnataln� mikro-
somi�, charakterystyczn� dysmorfi� twarzy, wady narz�dowe, upo�ledzenie
rozwoju psychomotorycznego, zaburzenia rozwoju mowy i nietypowy profil
zachowa�, a jednym z najcz�stszych zaburze� czynno�ciowych był refluks �o-
ł�dkowo-przełykowy.
2. Niska masa urodzeniowa, mikrosomia i wady ubytkowe ko�czyn s� niekorzyst-
nymi czynnikami prognostycznymi upo�ledzenia rozwoju psychomotorycznego
i rozwoju mowy, natomiast masa urodzeniowa zbli�ona do prawidłowej, kore-
luje z lepszym rozwojem intelektualnym.
A. Wyst�powanie refluksu �oł�dkowo-przełykowego jest kluczowym proble-
mem chorych i predysponuje do stereotypii, samookalecze� i zachowa� au-
tystycznych
B. Pacjenci doro�li wykazywali cechy przedwczesnego starzenia. Z wiekiem
narastały zaburzenia behawioralne, w tym skłonno�� do agresji, autoagresji
i zachowa� autystycznych, co było szczególnie widoczne u kobiet .
3. Pacjenci z mutacjami punktowymi lub du�ymi rearan�acjami genu NIPBL wy-
kazywali bardziej charakterystyczny i ci��szy obraz kliniczny, w porównaniu
do pacjentów bez mutacji tego genu, przy czym najci��szy fenotyp prezentowa-
ły osoby z mutacjami skracaj�cymi produkt białkowy (frame shift i nonsense).
4. Do�wiadczenia własne wynikaj�ce z długotrwałej obserwacji du�ej grupy cho-
rych z CdLS oraz ich rodzin pozwoliło na opracowanie modelu post�powania
diagnostycznego oraz efektywnej wielodyscyplinarnej opieki (Rekomendacje).
120
A��!0H/0*��0$��2�
1. Allanson J. E., Hennekam R.C., Ireland M.: De Lange syndrome: subjective and
objective comparison of the classical and mild phenotypes. J. Med. Genet. 1997,
34 (8), 645–650.
2. Angle B., Yen F., Hersh J.H., Gowans G.: Patient with terminal duplication 3q
and terminal deletion 5q: comparison with the 3q duplication syndrome and distal
5q deletion syndrome. Am. J. Med. Genet. A. 2003, 116A (4), 376–386.
3. Arbuzova S., Nikolenko M., Krantz D., Hallahan T., Macri J.: Low first-trimester
pregnancy-associated plasma protein-A and Cornelia de Lange syndrome. Prenat.
Diagn. 2003, 23 (10), 864.
4. Arron K., Oliver C., Hall S., Sloneem J., Forman D., Mcclintock K.: Effects of
social context on social interaction and self-injurious behavior in Cornelia de
Lange syndrome. Am. J. Ment. Retard. 2006, 111 (3), 184–192.
5. Bal J. I wsp. Biologia molekularna w medicine. Wydawnictwo naukowe PWN
SA Warszawa 2007, ISBN 978-83-01-14703-7.
6. Barber T. D., McManus K., Yuen K.W., Reis M., Parmigiani G., Shen D., Barrett
I., Nouhi Y., Spencer F., Markowitz S., Velcunescu V.E., Kinzler K.W., Vogel-
stein B., Lengauer C., Hieter P.: Chromatid cohesion defects may underlie chro-
mosome instability in human colorectal cancers. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A:
2008, 105 (9), 3443–3448.
7. Barisic I., Tokic V., Loane M., Bianchi F., Calzonari E., Garne E., Wellesley D.,
Dolk H.: Descriptive epidemiology of Cornelia de Lange syndrome in Europe.
Am. J. Med. Genet. A. 2008, 146A (1), 51–59.
8. Barr A. N., Grabow J.D., Matthews C.G., Grosse F.R., Motl M.L., Opitz J.M.:
Neurologic and psychometric findings in the Brachmann-De Lange syndrome.
Neuro-padiatrie. 1971, 3 (1), 46–66.
9. Basile E., Villa L., Selicorni A., Molteni M.: The behavioural phenotype of Cor-
nelia de Lange Syndrome: a study of 56 individuals. J. Intellect. Disabil. Res.
2007, 51 (Pt 9), 671–681.
10. Baynam G., Goldblatt J., Walpole I., Deletion of 8p23.1 with features of Cornelia
de Lange syndrome and congenital diaphragmatic hernia and a review of dele-
tions of 8p23.1 to 8pter? A further locus for Cornelia de Lange syndrome. Am. J.
Med. Genet. A. 2008, 146A (12), 1565–1570.
11. Beck B.: Epidemiology of Cornelia de Lange’s syndrome. Acta Paediatr. Scand
1976, 65 (5), 631–638.
12. Beck B., Mikkelsen,M.: Chromosomes in the Cornelia de Lange syndrome. Hum.
Genet. 1981, 59 (4), 271–276.
13. Beratis N. G., Hsu L.Y., Hirschorn K.: Familial de Lange syndrome. Report of
three cases in a sibship. Clin. Genet. 1971, 2 (3),170–176.
14. Berney T. P., Ireland M., Burn J.: Behavioural phenotype of Cornelia de Lange
syndrome. Arch. Dis. Child. 1999, 81 (4), 333–336.
15. Bhuiyan Z. A., Stewart H., Redeker E.J., Mannens M.M., Hennekam R.C.: Large
genomic rearrangements in NIPBL are infrequent in Cornelia de Lange syndro-
me. Eur. J. Hum. Genet. 2007, 15 (4), 505–508.
16. Bhuian Z. A., Klein M., Hammond P., Van Haeringen A., Mannens M.M.,
Berckelarel-Onnes I., Hennekam R.C.: Genotype-phenotype correlations of 39
Pi�miennictwo 121
patients with Cornelia De Lange syndrome: the Dutch experience. J. Med. Genet.
2006, 43 (7), 568–576.
17. Borck G., Redon R., Sanlaville D., Rio M., Prieur M., Lyonnet S., Vekemans M.,
Carter N.P., Munnich A., Cooleaux L., Cormier-Daire V.: NIPBL mutations and
genetic heterogeneity in Cornelia de Lange syndrome. J. Med. Genet. 2004, 41
(12), 128, 1–6.
18. Borck G., Zarhrate M., Bonnefont J.P., Munnich A., Cormier-Daire V., Colleaux
L.: Incidence and clinical features of X-linked Cornelia de Lange syndrome due
to SMC1L1 mutations. Hum. Mutat. 2007, 28 (2), 205–206.
19. Borkowska A., Łuczak G., Deli�ska - Gali�ska A.: Przełyk Baretta u 12-letniej
dziewczynki z zespołem Cornelii de Lange. Pediatria współczesna: gastroentero-
logia, hepatologia i �ywienie dziecka. 2006, 8, 2, 192–193.
20. Bose T., Gerton J.L.: Cohesinopathies, gene expression, and chromatin organiza-
tion. J. Cell Biol. 2010, 189 (2), 201–210.
21. Brachmann M:, Ein fall von symmetrischer monodaktylie durch Ulnardefekt, mit
symmetrischer flughuatbildung in den ellnbeugen, sowie anderen abnormaliteten
(zwerghaftogkeit, halsrippen, behaaarung). Jarb. Kinder Phys. Erzie. 1916, 84,
225–230.
22. Braddock S. R., Lachman R.S., Stopeenhagen N.C.C., Carey J.C., Ireland M.,
Moeschler J.B., Cunniff C., Graham J.M., JR.: Radiological features in Brach-
mann-de Lange syndrome. Am. J. Med. Genet. 1993, 47 (7), 100–1013.
23. Braunholz D., Hullings M., Gil-Rodriguez,M.C, Fincher C.T., Mallozzi M.B.,
Loy E., Albrecht M., Kaur M., Limon J., Rampuria A., Clarck D., Kline A., Dal-
ski A., Eckhold J., Tzschach A., Hennekam R., Gillessen-Kaesbach G., Wierzba
J., Krantz I.D., Deardorffd M.A., Kaiser F.J.: Isolated NIBPL missense mutations
that cause Cornelia de Lange syndrome alter MAU2 interaction. Eur. J. Hum.
Genet. 2012, 20, (3), 271–276.
24. Bull M. J., Fitzgerald J.F., Heifetz S.A., Brei T.J.: Gastrointestinal abnormalities:
a significant cause of feeding difficulties and failure to thrive in Brachmann-de
Lange syndrome. Am. J. Med. Genet. 1993, 47 (7), 1029–1034.
25. Burd L., Deal E., Rios R., Adickes E., Wynne J., Klug M.G., Congenital heart
defects and fetal alcohol spectrum disorders. Congenit. Heart Dis. 2007, 2
(4),250–255.
26. Calo S., Gualandri W., Radice C.: XY-XO mosaicism in a case of Cornelia De
Lange syndrome. Minerva Pediatr. 1968, 20 (50), 2600–2604.
27. Canudas S., Smith S.: Differential regulation of telomere and centromere cohe-
sion by the Scc3 homologues SA1 and SA2, respectively, in human cells. J. Cell
Biol., 2009, 187 (2), 165–173.
28. Castronovo P., Delahaye-Duriez A., Gervasini C., Azzollini,A., Minier F., Russo
S., Masciadri M., Selicorni A., Verloes A., Larizzaq L.: Somatic mosaicism in
Cornelia de Lange syndrome: a further contributor to the wide clinical expressivi-
ty?. Clin. Genet. 2010, 78 (6), 560–564.
29. Castronovo P., Gervasisni C., Cereda A., Masciadri M., Milani D., Russo S.,
Selicorni A., Larizza L.: Premature chromatid separation is not a useful diagnos-
tic marker for Cornelia de Lange syndrome. Chromosome. Res. 2009, 17 (6),
763–771.
30. Cates M., Billmire D.F., Bull M.J., Grosfeld J.L., Gastroesophageal dysfunction
in Cornelia de Lange syndrome. J. Pediatr. Surg. 1989, 24 (3), 248–350.
122 Jolanta Wierzba
31. Chadwick O., Piroth N., Walker J., Bernard S., Taylor E.: Factors affecting the
risk of behaviour problems in children with severe intellectual disability. J. Intel-
lect. Disabil. Res. 2000, 44 (Pt 2), 108–123.
32. Charles A. K., Porter H.J., Sams V., Lunt P.: Nephrogenic rests and renal abnor-
malities in Brachmann-de Lange syndrome. Pediatr. Pathol. Lab Med. 1997, 17
(2), 209–219.
33. Chong K., Keating S., Hurst S., Summers A., Berger H., Seaward G., Martin N.,
Fiedberg T., Chitayat D.: Cornelia de Lange syndrome (CdLS): prenatal and au-
topsy findings. Prenat. Diagn. 2009, 29 (5), 489–494.
34. Choo PB., Bianchi G.N.: Brachmann de Lange syndrome. A report of four cases,
Aust.Paediatric. 1965, 1, 236–238.
35. Clark D.E., Sherer I., Deardorff M.A., Byrne J.L.B., Loomes K.M., Nowaczyk
M.J.M., Jackson L.G, Krantz I.D.: Identyfication of the prenetal profile of Cor-
nelia de Lange syndrome (CdLS): a review of 53 CdLS pregnancies. Am. J. Med.
Genet. 2012 in press.
36. Deardorff M. A., Kaur M., Yaeger D., Rampuria A., Korolev S., Pie J., Gil-
Rodriguez C., Arnedo M., Loeys B., Kline A.D., Wilson M., Lillquist K., Siu V.,
Ramos F.J., Musio A., Jackson L.S., Dorsett D., Krantz I.D.: Mutations in cohe-
sin complex members SMC3 and SMC1A cause a mild variant of cornelia de
Lange syndrome with predominant mental retardation. Am. J. Hum. Genet. 2007,
80 (3), 485–494.
37. Deardorff MA, Bando M, Nakato R, Watrin E, Itoh T, Minamino M, Saitoh K,
Komata M, Katou Y, Clark D, Cole KE, De Baere E, Decroos C, Di Donato N,
Ernst S, Francey LJ, Gyftodimou Y, Hirashima K, Hullings M, Ishikawa Y, Jau-
lin C, Kaur M, Kiyono T, Lombardi PM, Magnaghi-Jaulin L, Mortier GR, Nozaki
N, Petersen MB, Seimiya H, Siu VM, Suzuki Y, Takagaki K, Wilde JJ, Willems
PJ, Prigent C, Gillessen-Kaesbach G, Christianson DW, Kaiser FJ, Jackson LG,
Hirota T, Krantz ID, Shirahige K. HDAC8 mutations in Cornelia de Lange syn-
drome affect the cohesin acetylation cycle. Nature. 2012 Aug 12. doi: 10.1038
11316.
38. De Lange C.: Sur un type nouveau de degeneration (typus Amstelodamensis).
Arch Med Enfants 1933; 36: 713–719.
39. Descipio C., Kaur M., Yaeger D., Innis J.W., Spinner, N.B., Jackson, L.G.,
Krantz, I.D.: Chromosome rearrangements in cornelia de Lange syndrome
(CdLS): report of a der(3)t(3;12)(p25.3;p13.3) in two half sibs with features of
CdLS and review of reported CdLS cases with chromosome rearrangements. Am.
J. Med. Genet. A. 2005, 137A (3), 276–282.
40. De Smuldres C., Theunissen P., Schrander-Stompel C., Frijns J.P., On the varia-
ble expression of the Brachmann-de Lange syndrome. Clin. Genet. 1992, 41 (1),
42–45.
41. Dodge J. A., Chiladze T., Donadieu J., Grossmann Z., Ramos F., Selicorni A.,
Siderius L., Stefanidis C.J., Tasic V., Valiulis A., Wierzba J.: The importance of
rare diseases: from the gene to society. Arch. Dis. Child. 2011, 96 (9), 791–792.
42. Dorsett D., Krantz,. D.: On the molecular etiology of Cornelia de Lange syn-
drome. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2009, 1151, 22–37.
43. Duvall G. A., Walden D.T.: Adenocarcinoma of the esophagus complicating
Cornelia de Lange syndrome. J. Clin. Gastroenterol. 1996, 22 (2), 131–136.
Pi�miennictwo 123
44. Egelund E. P.: Congenital hearing loss in patients with Cornelia de Lange syn-
drome (a report of two cases). J. Laryngol. Otol. 1987, 101 (12), 1276–1279.
45. Esposito S., Selicorni A., Daleno C., Valzan, A., Cerutti M., Galeone C., Consolo
S., Menni F., Principi N.: Immunogenicity, safety and tolerability of monovalent
2009 pandemic influenza A/H1N1 MF59-adjuvanted vaccine in children and ado-
lescents with Williams or Cornelia De Lange syndrome. Hum. Vaccin., 2011, 7
(6), 613–617.
46. Fenton T. R.: A new growth chart for preterm babies: Babson and Benda’s chart
updated with recent data and a new format. BMC. Pediatr. 2000, 3, 13–17.
47. Fenton T. R., Sauve R.S.: Using the LMS method to calculate z-scores for the
Fenton preterm infant growth chart. Eur. J. Clin. Nutr. 2007, 61 (12), 1380–1385.
48. FiIippi G.: The de Lange syndrome: Report of 15 cases. Clin. Genet., 1989, 35,
343–363.
49. Froster U. G., Gortner L.: Thrombocytopenia in the Brachmann-de Lange syn-
drome. Am. J. Med. Genet. 1993, 46 (6), 730–731.
50. Fryns J. P.: Partial trisomy 4p and Brachmann-de Lange syndrome. Am. J. Med.
Genet. 2000, 95 (4), 406.
51. Fryns J. P., Vinken L.: Thrombocytopenia in the Brachmann-de Lange syndrome.
Am. J. Med. Genet. 1994, 49 (3), 360.
52. Fryns J. P., Dereymaker A.M., Hoefnegels M., D’Hondt F., Mertens G., Van Den
B.H.: The Brachmann-de Lange syndrome in two siblings of normal parents.
Clin. Genet. 1987,31 (6), 413–415.
53. Gadoth N., Lerman M., Garty B.Z., Shmulewitz O.: Normal intelligence in the
Cornelia de Lange syndrome. Johns. Hopkins. Med. J. 1982, 150 (2), 70–72.
54. Gause M., Misulovin Z., Bilyeu A., Dorsett D.: Dosage-sensitive regulation of
cohesin chromosome binding and dynamics by Nipped-B, Pds5, and Wapl. Mol.
Cell Biol. 2010, 30 (20), 4940–4951.
55. Gause M., Schaaf C.A., Dorsett D.: Cohesin and CTCF: cooperating to control
chromosome conformation?. Bioessays. 2008, 30 (8), 715–718.
56. German J., Roberts’ syndrome. I. Cytological evidence for a disturbance in chro-
matid pairing. Clin. Genet. 1979, 16 (6), 441–447.
57. Gervasini C., Pfundt R., Castronovo P., Usso S., Roversi G., Masciardi M.,
Milani D., Zampino G., Selicorni A., Schoenmakers E.F., Larizza L.:Search for
genomic imbalances in a cohort of 24 Cornelia de Lange patients negative for
mutations in the NIPBL and SMC1L1 genes. Clin. Genet. 2008, 74 (6), 531–538.
58. Gibbons R. J., Picketts D.J., Villard L., Higgs D.R.: Mutations in a putative glob-
al transcriptional regulator cause X-linked mental retardation with alpha-
thalassemia (ATR-X syndrome). Cell. 1995, 80 (6), 837–845.
59. Gillis L. A., McCallum J., Kaur M., Descipio C., Yaeger D., Mariani A., Kline
A.D., Li H.H., Devoto M., Jackson L.G., Krantz I.D.: NIPBL mutational analysis
in 120 individuals with Cornelia de Lange syndrome and evaluation of genotype-
phenotype correlations. Am. J. Hum. Genet. 2004, 75 (4), 610–623.
60. Gordillo M., Vega H., Trainer A.H., Hou F., Sakai N., Luque R., Kayserili H.,
Basaran S., Skovby F., Hennekam R.C., Uzielli M.L., Schnur R.E., Manouvrier
S., Chang S., Blair E., Hurst J.A., Forzano F., Meinz M., Simola K.O., Raas-
Rorschild A., Schultz R.A., Mcdaniell L.D., Ozono K., Inui K., Zo H., Jabs E.W.:
The molecular mechanism underlying Roberts syndrome involves loss of ESCO2
acetyltransferase activity. Hum. Mol. Genet. 2008, 17 (14), 2172–2178.
124 Jolanta Wierzba
61. Goodban M. T., Survey of speech and language skills with prognostic indicators
in 116 patients with Cornelia de Lange syndrome, Am. J. Med. Genet. 1993, 47
(7), 1059–1063.
62. Gravholt C. H.: Epidemiological, endocrine and metabolic features in Turner
syndrome. Eur. J. Endocrinol. 2004, 151 (6), 657–687.
63. Greenberg F., Robinson L.K.: Mild Brachmann-de Lange syndrome: changes of
phenotype with age. Am. J. Med. Genet. 1989, 32 (1), 90–92.
64. Greenwood R. Dl., Sommer A., Craenen J., Waldman J.D., Rosenthal A.: Con-
genital heart disease in de Lange’s syndrome. South. Med. J. 1977, 70 (1), 80–81.
65. Grummer-Strawn L. M., Rwinolkd C., Krebs N.F.: Use of World Health Organi-
zation and CDC growth charts for children aged 0-59 months in the United
States. MMWR Recomm. Rep. 2010, 59 (RR-9), 1–15.
66. Gusev N. B.: Some properties of caldesmon and calponin and the participation of
these proteins in regulation of smooth muscle contraction and cytoskeleton for-
mation. Biochemistry (Mosc.) 2001, 66 (10), 1112–1121.
67. Halal F., Preus M.: The hand profile on de Lange syndrome: diagnostic criteria.
Am. J. Med. Genet. 1979, 3 (4), 317–323.
68. Hall S. S., Arron K., Sloneem J., Oliver C.: Health and sleep problems in Cornel-
ia de Lange Syndrome: a case control study. J. Intellect. Disabil. Res. 2008, 52
(Pt 5), 458–468.
69. Hawley P. P., Jackson L.G., Kurnit D.M.: Sixty-four patients with Brachmann-de
Lange syndrome: a survey. Am. J. Med. Genet. 1985, 20 (3), 453–459.
70. Heidinger-Pauli J. M., Mert O., Davenport C., Guacci V., Koshland D.: Systemat-
ic reduction of cohesin differentially affects chromosome segregation, condensa-
tion, and DNA repair. Curr. Biol. 2010, 20 (10), 957–963.
71. Hillman J. C., Hammond J., Noe O., Reiss M.: Endocrine investigations in De
Lange’s and Seckel’s syndromes. Am. J. Ment. Defic. 1968, 73 (1), 30–33.
72. Hirano T.L.: At the heart of the chromosome: SMC proteins in action. Nat. Rev.
Mol. Cell Biol. 2006, 7 (5), 311-322.
73. Hoffmann J.I., Kaplan S.: The incidence of congenital heart disease. J. Am. Coll.
Cardiol. 2002, 39 (12), 1890–1900.
74. Hoppman-Chaney N., Jang J.S., Jen J., Babovic-Vuksanovic D., Hodge J.C.: In-
frame multi-exon deletion of SMC1A in a severely affected female with Cornelia
de Lange Syndrome. Am. J. Med. Genet. A, 2011 doi: 10.1002/ajmg.a.34360
75. Hou C., Dale R., Dean A.: Cell type specificity of chromatin organization medi-
ated by CTCF and cohesin. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2010, 107 (8), 3651–
3656.
76. Huang W. H., Porto M.: Abnormal first-trimester fetal nuchal translucency and
Cornelia De Lange syndrome. Obstet. Gynecol. 2002, 99 (5 Pt 2), 956–958.
77. Hulinsky R., Byrne J.L., Lowichik A., Viscochil D.H.: Fetus with interstitial
del(5)(p13.1p14.2) diagnosed postnatally with Cornelia de Lange syndrome, Am.
J. Med. Genet. A, 2005, 137A (3), 336–338.
78. Hyman P., Oliver C.: Causal explanations, concern and optimism regarding self-
injurious behaviour displayed by individuals with Cornelia de Lange syndrome:
the parents’ perspective. J. Intellect. Disabil. Res. 2001, 45 (Pt 4), 326–334.
79. Ireland M., Burn J.: Cornelia de Lange syndrome--photo essay. Clin. Dysmor-
phol. 1993, 2 (2), 151–160.
Pi�miennictwo 125
80. Ireland M., Donnai D., Burn J.: Brachmann-de Lange syndrome. Delineation of
the clinical phenotype. Am. J. Med. Genet. 1993,47 (7),959–964.
81. Ismaili K., Hall M., Piepsz A., Wissing K.M., Collier F., Schulman C., Avni F.E.:
Primary vesicoureteral reflux detected in neonates with a history of fetal renal
pelvis dilatation: a prospective clinical and imaging study. J. Pediatr. 2006, 148
(2), 222–227.
82. Jackson L., Kline A.D., Barr M.A., Koch S.: de Lange syndrome: a clinical re-
view of 310 individuals. Am. J. Med. Genet. 1993, 47 (7), 940–946.
83. Jahnke P., Xu W., Wullling M., Albrecht M., Gabriel H., Gilesssen-Kaesbach G.,
Kaiser F.J.: The Cohesin loading factor NIPBL recruits histone deacetylases to
mediate local chromatin modifications, Nucleic Acids Res., 2008, 36 (20), 6450–
6458.
84. Jansen D. E., Krol B., Groothof J.W., Post D.: People with intellectual disability
and their health problems: a review of comparative studies. J. Intellect. Disabil.
Res. 2004, 48 (Pt 2), 93–102.
85. Johnston T.A., Farra H., Double Lumen Aortic Arch in Association with Tetralo-
gy of Fallot. Images of Paediatric Cardiol. 2006, 6, 5–7.
86. Kaga K., Tamai F., Kitazumi E., Kodama K.: Auditory brainstem responses in
children with Cornelia de Lange syndrome. Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol.
1995, 31 (2-3),137–145.
87. Kanellopoulos V., Lavazzo C., Tzanatou C., Papadakis E., Tassis K.: A case of
third trimester diagnosis of Cornelia de Lange syndrome. Arch. Gynecol. Obstet.
2011,283 (1),59–83.
88. Kaur M., Descipio C., Mccallum J., Yaeger D., Devoto M., Jackson L.G., Spinner
N.B., Krantz I.D.: Precocious sister chromatid separation (PSCS) in Cornelia de
Lange syndrome, Am. J. Med. Genet. A. 2005, 138 (1), 27–31.
89. Kawauchi S., Calof A.L., Santos R., Lopez-Burks M.E., Young C.M., Hoang
M.P., CHua A., Lao T., Lechner M.S., Daniel J.A., Nussenzweig A., Kitzes L.,
YokomoriI K., Hallgrimsson B., Lander A.D.: Multiple organ system defects and
transcriptional dysregulation in the Nipbl(+/-) mouse, a model of Cornelia de
Lange Syndrome. PLoS. Genet. 2009, 5 (9), e1000650.
90. Kliewer M. A., Kahler S.G., Hertzberg B.S., Bowie J.D.: Fetal biometry in the
Brachmann-de Lange syndrome. Am. J. Med. Genet. 1993, 47 (7), 1035–1041.
91. Kline A. D., Barr M., Jackson L.G.: Growth manifestations in the Brachmann-de
Lange syndrome. Am. J. Med. Genet. 1993, 47 (7), 1042–1049.
92. Kline A. D., Grados M., Sponseller P., Levy H.P., Blagowidov N., Schoedel C.,
Rampolla J., Clemens D.K., Krantz I., Kimball A., Pichard C., Tuchman D.: Nat-
ural history of aging in Cornelia de Lange syndrome. Am. J. Med. Genet. C. Se-
min. Med. Genet. 2007, 145C (3), 248–260.
93. Kline A. D., Krantz I.D., Sommer A., Kliewer M., Jackson L.G., Fitzpatrick
D.R., Levin A.V., Selicorni A.: Cornelia de Lange syndrome: clinical review, di-
agnostic and scoring systems, and anticipatory guidance. Am. J. Med. Genet. A.
2007, 143A (12), 1287–1296.
94. Kline A. D., Stanley C., Blevitz J., Brodsky K., Barr M., Jackson L.G.: Devel-
opmental data on individuals with the Brachmann-de Lange syndrome. Am. J.
Med. Genet. 1993, 47 (7), 1053-1048.
95. Klosovski BN, Iankova MF, Fateeva EM, Damanskaia L: On the problem of the
De Lange’s syndrome. Pediatriia (ros) 1968, 47 (8), 33–39.
126 Jolanta Wierzba
96. Kozłowski,J., Wierzba J., Naro�ny W., Balcerska A., Stankiewicz C., Kuczkow-
ski J., Auditory function in children with Brachmann-de Lange syndrom. Otola-
ryngol. Pol. 2006, 60 (4), 577–581.
97. Krajewska-Walasek M.: Ryzyko nierozł�czania si� chromosomow w mejozie
jako funkcja wieku rodzicow w zespole Downa Praca habilitacyjna Warszawa
1992 Pomnik – Szpital Centrum Zdrowia Dziecka.
98. Krajewska-Walasek M., Chrzanowska K., Tylki-Szyma�ska A., Białecka M.: A
further report of Brachmann-de Lange syndrome in two sibs with normal parents.
Clin. Genet. 1995, 47 (6), 324–327.
99. Krantz I. D., Mccallum J., Descipio C., Kaur M., Gillis L.A., Yaeger D., Jukovski
L., Wasserman N., Bottani A., Morris C.A., Nowaczyk M.J., Toriello H., Bams-
had M.J., Carey J.C., Rappaport E., Kawauchi S., Lander A.D., Calof A.L., Li
H.H., Devoto M., Jackson L.G.: Cornelia de Lange syndrome is caused by muta-
tions in NIPBL, the human homolog of Drosophila melanogaster Nipped-B. Nat.
Genet. 2004, 36 (6), 631–535.
100. Krantz I. D., Tonkin E., Smith M., Devoto M., Bottani A., Simpson C., Hofreiter
M., Abraham V., Jukofski L., Conti B.P., Strachan T., Jackson L.: Exclusion of
linkage to the CDL1 gene region on chromosome 3q26.3 in some familial cases
of Cornelia de Lange syndrome. Am. J. Med. Genet. 2001, 101 (2), 120–129.
101. Ku�niacka A.: Analiza mutacji punktowych i du�ych rearan�acji genu NIPBL u
chorych z zespoem Cornelii de Lange. Rozprawa doktorska. Gda�ski Uniwersytet
Medyczny, 2011.
102. Kuzniacka A, Wierzba J, Ratajska M, Koczkowska M, Malinowska M, Lipska B,
Limon J: The NIPBL gene alterations in 65 Polish patients with Cornelia de Lan-
ge Syndrome.J Appl Genet (in press)
103. Lambert M. P., Jackson L.G., Clark D., Kaur M., Krantz I.D., Deardorff M.A.:
The incidence of thrombocytopenia in children with Cornelia de Lange syn-
drome. Am. J. Med. Genet. A. 2011, 155A (1), 33–37.
104. 104. Levin A. V., Seidman D.J., Nelson L.B., Jackson L.G.: Ophthalmologic
findings in the Cornelia de Lange syndrome. J. Pediatr. Ophthalmol. Strabismus.
1990, 27 (2), 94–99.
105. Lieber E., Glaser J.H., Jhaveri R.: Brachmann-de Lange syndrome. Report of two
cases in a sibship. Am. J. Dis. Child. 1973, 125 (5), 717–718.
106. Lipska B. S., Brzskwiniewicz M., Wierzba J., Morzuch L., Piotrowski A., Limon
J.: 8.6Mb interstitial deletion of chromosome 4q13.3q21.23 in a boy with cogni-
tive impairment, short stature, hearing loss, skeletal abnormalities and facial
dysmorphism. Genet. Couns. 2011, 22 (4), 353–356.
107. Liu J., Feldman R., Zhang Z., Deardorff M.A., Haverfield E.V., Kaur M., Li J.R.,
Clark D., Kline A.D., Waggoner D.J., Das S., Jackson L.G., Krantz I.D.: SMC1A
expression and mechanism of pathogenicity in probands with X-Linked Cornelia
de Lange syndrome. Hum. Mutat. 2009, 30 (11), 1535–1542.
108. Llu J., Krantz,I.D.: Cohesin and human disease. Annu. Rev. Genomics Hum.
Genet. 2008, 9, 303–320.
109. Liu J., Zhang Z., Bando M., Itoh T., Deardorff M.A., Clark D., Kaur M., Tandy
S., Kondon T., Rappaport E., Spinner N.B., Vega H., Jackson L.G., Shirahige K.,
Krantz I.D.: Transcriptional dysregulation in NIPBL and cohesin mutant human
cells. PLoS. Biol. 2009, 7 (5), e1000119.
Pi�miennictwo 127
110. Luzzani S., Macchini F., Valade A., Milani D., Selicorni A.: Gastroesophageal
reflux and Cornelia de Lange syndrome: typical and atypical symptoms. Am. J.
Med. Genet. A. 2003, 119A (3), 283–287.
111. Macchini F., Fava G., Selicorni A., Torricelli I,M., Leva E., Valade A.: Barrett’s
esophagus and Cornelia de Lange Syndrome. Acta Paediatr. 2010, 99 (9), 1407–
1410.
112. Macchini F., Selicorni A.,Luzzani S., Milani D., RoggeroP., Valade A.: Coeliac
disease and Cornelia de Lange syndrome: lack of association. Acta Paediatr.
2007, 96 (10), 1518–1520.
113. Malesci A., Savarino V., Zentilin P., Belicchi M., Mela G.S., Lapertosa G.,
Bocchia P., Ronchi G., Franceschi M.: Partial regression of Barrett’s esophagus
by long-term therapy with high-dose omeprazole. Gastrointest. Endosc. 1996, 44
(6), 700–705.
114. Mannini L., Liu,J., Krantz I.D., Musio A.: Spectrum and consequences of
SMC1A mutations: the unexpected involvement of a core component of cohesin
in human disease. Hum. Mutat. 2010, 31 (1), 5–10.
115. Manourvier S., Espinasse M., Vaest P., Boute O., Farre I., Dupont F., Puech, F.,
Gosselin B., Farriaux J.P.: Brachmann-de Lange syndrome: pre- and postnatal
findings. Am. J. Med. Genet. 1996, 62 (3), 268–273.
116. Marston S. B., Redwood C.S.: The essential role of tropomyosin in cooperative
regulation of smooth muscle thin filament activity by caldesmon. J. Biol. Chem.
1993, 268 (17), 12317–12320.
117. Marchisio P., Selicorni A., Pignataro L., Milani D., Baggi E., Lambertini L., Dusi
E., Villa L., Capaccio P., Cerutti M., Esposito S., Principi N.: Otitis media with
effusion and hearing loss in children with Cornelia de Lange syndrome. Am. J.
Med. Genet. A. 2008, 146A (4), 426–432.
118. Martinez-Frias M. L., Bermejo E., Felix V., Jimenez N., Gomez-Ullate J., Lopez
J.A., Aparicio P., Ayala A., Gairi J.M., Galan E., Suarez M.E., Penas A., De Ta-
pia J.M., Nieto C., De la S.E.: Brachmann-de-Lange syndrome in our population:
clinical and epidemiological characteristics. An. Esp. Pediatr. 1998, 48 (3), 293–
298.
119. Mau U. A., Backsch C., Schaudt H., Trefz F.K., Kaiser P.: Three-year-old girl
with partial trisomy 4p and partial monosomy 8p with resemblance to
Brachmann-de Lange syndrome-another locus for Brachmann-de Lange syn-
drome on 4p?. Am. J. Med. Genet. 2000, 91 (3), 180–184.
120. McConnell V., Brown T., Morrison P.J.: An Irish three-generation family of
Cornelia de Lange syndrome displaying autosomal dominant inheritance. Clin.
Dysmorphol. 2003, 12 (4), 241–244.
121. McNairn A. J., Gerton J.L.: Cohesinopathies: One ring, many obligations. Mutat.
Res. 2008, 647 (1–2), 103–111.
122. Mehta A. V., Ambalavanan S.K.: Occurrence of congenital heart disease in chil-
dren with Brachmann-de Lange syndrome. Am. J. Med. Genet. 1997, 71 (4),
434–435.
123. Michie S., French D., Allanson A., Bobrow M., Marteau
124. T.M.: Information recall in genetic counselling: a pilot study of its assessment.
Patient. Educ. Couns. 1997, 32 (1–2), 93–100.
128 Jolanta Wierzba
125. Miller G., Monnier,P., Savary,M., Maurer,W., Gloor,F.: An esophageal carcino-
ma limited to the mucosa and submucosa (proceedings). Z. Gastroenterol. 1978,
16 (11), 699–700.
126. Misulovin Z., SchwartzY.B., li X.Y., Kahn T.G., Gause M., MacarthurS., Fay
J.C., Eisen M.B., Pirotta V., Biggin M.D., Dorsett D.: Association of cohesin and
Nipped-B with transcriptionally active regions of the Drosophila melanogaster
genome. Chromosome, 2008, 117 (1), 89–102.
127. Miyake N., Visser R., Kinoshita A., Yoshiura K., NiikavaN., KondohT., Matsu-
moto N., Harada N., Okamoto N., Sonoda T., Naritomi K., Kaname T., Chine-
mY., Tonoki H., Kurosawa K.: Four novel NIPBL mutations in Japanese patients
with Cornelia de Lange syndrome. Am. J. Med. Genet. A. 2005, 135 (1), 103–
105.
128. Moeschler J. B., Graham J.M., JR.: Mild Brachmann-de Lange syndrome. Pheno-
typic and developmental characteristics of mildly affected individuals. Am. J.
Med. Genet. 1993, 47 (7), 969–976.
129. Moss J. F., Oliver C., Berg K., Kaur G., Jephcott L., Cornisch K.: Prevalence of
autism spectrum phenomenology in Cornelia de Lange and Cri du Chat syn-
dromes. Am. J. Ment. Retard. 2008, 113 (4), 278–291.
130. Moss J., Oliver C., Hall S., Arron K., Sloneem J., Petty J.: The association be-
tween environmental events and self-injurious behaviour in Cornelia de Lange
syndrome. J. Intellect. Disabil. Res. 2005, 49 (Pt 4), 269–277.
131. Murray J. E., Wlayat M., Gillettm P., Sharkey F.H., Rajan D., Carter N.P., Fitz-
patrick D.R.: An atypical facial appearance and growth pattern in a child with
Cornelia de Lange Syndrome: an intragenic deletion predicting loss of the N-
terminal region of NIPBL. Clin. Dysmorphol. 2012, 21 (1), 22–23.
132. Musio A., Krantz I.D.: Cohesin biology and the cohesinopathies: Abstracts from
the Second Biennial Conference, Pontignano, Italy, 2009, Am. J. Med. Genet. A.
2010, 152A (7), 1630–1640.
133. Musio A., Selicorni A., Focarelli M.L., Gervasini C., Milani D., Russo S.,
Vessoni P., Larizza L.: X-linked Cornelia de Lange syndrome owing to SMC1L1
mutations. Nat. Genet. 2006, 38 (5), 528–530.
134. Muto A., Calof A.L., Lander A.D., Schilling T.F., Multifactorial origins of heart
and gut defects in nipbl-deficient zebrafish, a model of Cornelia de Lange Syn-
drome, PLoS. Biol. 2011, 9 (10), e1001181.
135. Nallasalmy S., Kherant F., Yaeger D., Mccallum J., Kaur M., Devoto M., Jackson
L.G., Krantz I.D., Young T.L.: Ophthalmologic findings in Cornelia de Lange
syndrome: a genotype-phenotype correlation study, Arch. Ophthalmol. 2006, 124
(4), 552–557.
136. Nasmyth K., Haering C.H.: The structure and function of SMC and kleisin com-
plexes, Annu. Rev. Biochem. 2005, 74, 595–648.
137. Neuwald A. F., Hirano T.: HEAT repeats associated with condensins, cohesins,
and other complexes involved in chromosome-related functions. Genome Res.
2000, 10 (10), 1445–1452.
138. Niu D. M., Huang J.Y., Li H.Y., Liu K.M., Wang S.T., Chen Y.J., Udaka T.,
Izumi K., Kosaki K.: Paternal gonadal mosaicism of NIPBL mutation in a father
of siblings with Cornelia de Lange syndrome. Prenat. Diagn. 2006, 26 (11),
1054–1057.
Pi�miennictwo 129
139. Oblaci�ska A., Jodkowska M., Mikiei-Kostyra K., Palczewska I.: Assessment of
physical development of children and adolescents. Part I. Infants and children up
to 5 years-national reference values or WHO standards?.PartII.Children and
adolescentsaged 6-19 years-national references or WHO recommendations? Med.
Wieku. Rozwoj. 2010, 14 (2), 95–114
140. Olioso G.,Pasarini A., Atzen F., Milani D., Cereda A., Cerutti M., Maitz N.,
Menni F., Selicorni A.: Clinical problems and everyday abilities of italia adoles-
cent and young adults with Cornelia de Lange Syndrome. Am. J. Med. Genet A.
2009, 149A, 11, 2532–2537.
141. Oliveira J., Dias C., Redeker E., Costa E., Silva J., Reis L.M., Den Dunnen,J.T.,
Santos,R.: Development of NIPBL locus-specific database using LOVD: from
novel mutations to further genotype-phenotype correlations in Cornelia de Lange
Syndrome. Hum. Mutat. 2010, 31 (11), 1216–1222.
142. Oliver C., Bedeschi M.F., Blagovidow N., Carrico C.S., Cereda A., Fitzpatrick
D.R., Gervasini C., Griffith G.M., Kline A.D., Marchisio P., Moss J., Ramos F.J.,
Selicorni A., Tunnincliffe P., Wierzba J., Hennekam R.C.: Cornelia de Lange
syndrome: extending the physical and psychological phenotype. Am. J. Med. Ge-
net. A. 2010, 152A (5), 1127–1135.
143. Oliver C., Arron K., Soneem J., Hall S.: Behavioural phenotype of Cornelia de
Lange syndrome: case-control study. Br. J. Psychiatry.2008, 193 (6), 466–470.
144. Oliver C., Sloneem J., Hall S., Arron K.: Self-injurious behaviour in Cornelia de
Lange syndrome: 1. Prevalence and phenomenology. J. Intellect. Disabil. Res.
2009, 53 (7), 575–589.
145. Opitz J. M.: The Brachmann-de Lange syndrome. Am. J. Med. Genet. 1985, 22
(1), 89–102.
146. 145. Opitz J. M.: Brachmann-de Lange syndrome. A continuing enigma. Arch.
Pediatr. Adolesc. Med. 1994, 148 (11), 1206–1208.
147. Oudit G. Y., Chow C.M., Cantor W.J.: Calcific bicuspid aortic valve disease in a
patient with Cornelia de Lange syndrome: linking altered Notch signaling to aor-
tic valve disease. Cardiovasc. Pathol. 2006, 15 (3), 165–167.
148. Pajkrt E., Weisz B., Firth H.V., Chittty L.S.: Fetal cardiac anomalies and genetic
syndrome., Prenat. Diagn. 2004, 24 (13), 1104–1115.
149. Pajkrt E., Griffin D.R., Chitty L.S.: Brachmann-de Lange syndrome: definition of
prenatal sonographic features to facilitate definitive prenatal diagnosis. Prenat.
Diagn. 2010, 30 (9), 865–872.
150. Palczewska I., Nied�wiedzka Z., Szilagyi-P�gowska I., Pawlik K.: Secular
growth trends in children and youth of Warsaw in the last twenty years. Med.
Wieku. Rozwoj., 2004 (2), 161–171.
151. Pauli A., Althoff F., Oliveira R.A., Heidmann S., Schuldinger O., Lehner C.F.,
Dickson B.J., Nasmth K.: Cell-type-specific TEV protease cleavage reveals
cohesin functions in Drosophila neurons. Dev. Cell 2008, 14 (2), 239–251.
152. Pehlivan D., Hullings M., Carvalho C.M., Gonzaga-Jauregui C.G., Loy E., Jack-
son L.G., Krantz I.D., Deardorff M.A., Lupski J.R.: NIPBL rearrangements in
Cornelia de Lange syndrome: evidence for replicative mechanism and genotype-
phenotype correlation. Genet. Med. 2012, 1–10.
153. Pei R. S., Lin C.C., Mak S.C., ChI C.S., Chou G., Barrett’s esophagus in a child
with de Lange syndrome: report of one case, Acta Paediatr. Taiwan. 2000, 41 (3),
155–157.
130 Jolanta Wierzba
154. Pfitzer G., Zeugner C., Troschka M., Chalovitz J.M.: Caldesmon and a 20-kDa
actin-binding fragment of caldesmon inhibit tension development in skinned giz-
zard muscle fiber bundles. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1993, 90 (13), 5904–
5908.
155. Pie J., Gil-Rodriguez M.C., Ciero M., Lopez-Vinaz E., Riate M.P., Arnedo M.,
Deardorff M.A., Puisac B., Legarreta J., De Karam J.C., Rubio E., Bueno I., Bal-
dellou A., Calvo M.T., Casals N., Olivares J.L., Losada A., Hegardt F.G., Krantz
I.D., Gomez-Puertas P., Ramos F.J.: Mutations and variants in the cohesion factor
genes NIPBL, SMC1A, and SMC3 in a cohort of 30 unrelated patients with Cor-
nelia de Lange syndrome. Am. J. Med. Genet. A. 2010, 152A (4), 924–929.
156. Pihl K., LarsenT., KrebsL., Christiansen M.: First trimester maternal serum
PAPP-A, beta-hCG and ADAM12 in prediction of small-for-gestational-age fe-
tuses. Prenat. Diagn. 2008, 28 (12), 1131–1135.
157. Preus M., Rex A.P.: Definition and diagnosis of the Brachmann-De Lange syn-
drome. Am. J. Med. Genet. 1983, 16 (3), 301–312.
158. Rajan R., Benke J.R., Kline A.D., Levy H.P., Kimball A., Mettel T.L., Boss E.F.,
Ishman S.L.: Insomnia in Cornelia de Lange Syndrome. Int. J. Pediatr. Otorhino-
laryngol., 2012, 76 (7), 972–975
159. Ranke M. B., Saenger P.: Turner’s syndrome. Lancet. 2001, 358 (9278), 309–
314.
160. Rao P. S., Sissman N.J.: Congenital heart disease in the de Lange syndrome. J.
Pediatr. 1971, 79 (4), 674–677.
161. Ratajska M., Wierzba J., Pehlivan D., Xia Z., Brubdage E.K., Cheung S.W.,
Stankiewicz P., Lupski J.R., Limon J.; Cornelia de Lange syndrome case due to
genomic rearrangements including NIPBL. Eur. J. Med. Genet. 2010, 53 (6),
378–382.
162. Revenkova E., Focarelli M.L., Susani L., Paulis M., Bassi M.T., Mannini L.,
Frattini A., Delia D., Krantz I., Vezzoni P., Jessberger R., Musio A.: Cornelia de
Lange syndrome mutations in SMC1A or SMC3 affect binding to DNA. Hum.
Mol. Genet. 2009, 18 (3), 418–427.
163. Ritchie K., Seah C., Moulin J., Isaac C., Dick F., Berube N.G., Loss of ATRX
leads to chromosome cohesion and congression defects. J. Cell Biol. 2008, 180
(2), 315–324.
164. Robinson L. K., Wolsberg E., Jones K.L.: Brachmann-de Lange syndrome: evi-
dence for autosomal dominant inheritance. Am. J. Med. Genet. 1985, 22 (1), 109–
115.
165. Rohadgi S., Clark D., Kline A.D., Jackson L.G., Pie J., Siu V., Ramos F.J.,
Krantz I.D.,Deardorff M.A.: Facial diagnosis of mild and variant CdLS: Insights
from a dysmorphologist survey. Am. J. Med. Genet. A, 2010, 152A (7), 1641–
1653.
166. Rollins R. A., Morcillo P., Dorsett D.: Nipped-B, a Drosophila homologue of
chromosomal adherins, participates in activation by remote enhancers in the cut
and Ultrabithorax genes. Genetics. 1999, 152 (2), 577–593.
167. Rollins R. A., Korom M., Aulner N., Martens A., Dorsett D.: Drosophila nipped-
B protein supports sister chromatid cohesion and opposes the stromalin/Scc3 co-
hesion factor to facilitate long-range activation of the cut gene. Mol. Cell Biol.
2004, 24 (8), 3100–3111.
Pi�miennictwo 131
168. Roposch A., Bhaskar A.R., Lee F., Adedapo S., Mousny M., Alman B.A.: Ortho-
paedic manifestations of Brachmann-de Lange syndrome: a report of 34 patients.
J. Pediatr. Orthop. B. 2004, 13 (2), 118–122.
169. Russell K. L., Ming J.E., Patel K., Jukofsky L., Magnusson M., KrantzI.D.: Dom-
inant paternal transmission of Cornelia de Lange syndrome: a new case and re-
view of 25 previously reported familial recurrences. Am. J. Med. Genet. 2001,
104 (4), 267–276.
170. Russo S., Masciadri M., Gervasini C., Azzollini J., Cereda A., Zampino G., Haas
O., Scarano G., Di Rocco M., Finelli P., Tenconi R., Selicorni A., Larizza L.:
Intragenic and large NIPBL rearrangements revealed by MLPA in Cornelia de
Lange patients. Eur. J. Hum. Genet., 2012, 1–8.
171. Saal H. M., Samango-Sprouse C.A., Rodnan L.A., Rosenbaum K.N., Custer
D.A.: Brachmann-de Lange syndrome with normal IQ. Am. J. Med. Genet. 1993,
47 (7), 995-998.
172. Saenger P., Wikland K.A., Convay G.S., Davebport M., Gravholt C.H., Hintz R.,
Hovatta O., Hultzcrantz M., Landin-Wilhelmsen K., Lin A., Lippe B., Pasquino
A.M., Ranke M.B., Rosenfeld R., Silberbach M.; Recommendations for the dia-
gnosis and management of Turner syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001,
86 (7), 3061–3069.
173. Sakai Y., Watanabe T., Kaga K.: Auditory brainstem responses and usefulness of
hearing aids in hearing impaired children with Cornelia de Lange syndrome. Int.
J. Pediatr. Otorhinolaryngol. 2002, 66 (1), 63–69.
174. Samanek M.: Congenital heart malformations: prevalence, severity, survival, and
quality of life. Cardiol. Young. 2000, 10 (3), 179–185.
175. Sarimski K.: Infant attentional behaviours as prognostic indicators in Cornelia-
de-Lange syndrome. J. Intellect. Disabil. Res. 2007, 51 (Pt 9), 697–701.
176. Sarimski K.: Analysis of intentional communication in severely handicapped
children with Cornelia-de-Lange syndrome. J. Commun. Disord. 2002, 35 (6),
483–500.
177. Sasaki T., Kaga K., Ohira Y., Ogawa Y.: Fukushima Y., Temporal bone and
brain stem histopathological findings in Cornelia de Lange syndrome. Int. J. Pe-
diatr. Otorhinolaryngol. 1996, 36 (3), 195–204.
178. Sataloff R. T., Spiegel J.R., Hawkshaw M., Epstein J.M., Jackson L.; Cornelia de
Lange syndrome. Otolaryngologic manifestations. Arch. Otolaryngol. Head Neck
Surg. 1990, 116 (9), 1044–1046.
179. Saul R. A., Rogers R.C., Phelan M.C., Stevenson R.E.: Brachmann-de Lange
syndrome: diagnostic difficulties posed by the mild phenotype. Am. J. Med. Ge-
net. 1993, 47 (7), 999–1002.
180. Schieppati A., Henter J.I., Daina E., Aperia A.: Why rare diseases are an im-
portant medical and social issue. Lancet. 2008, 371 (9629), 2039–2041.
181. Schmidt D., Schwalie P.C., Ross-Innes C.S., Hurtado A., Brown G.D., Carroll
J.S., Flicek P., Odom D.T.: A CTCF-independent role for cohesin in tissue-
specific transcription. Genome Res. 2010, 20 (5), 578–588
182. Schoumans J., Wincent J., Barbaro M., Djureinovic T., Maguire P., Forsberg L.,
Staaf J., Turesson A.C., Borg A., Norfgren A., Malm G., Anderlid B.M.: Com-
prehensive mutational analysis of a cohort of Swedish Cornelia de Lange syn-
drome patients. Eur. J. Hum. Genet. 2007, 15 (2), 143–149.
132 Jolanta Wierzba
183. Schrier S. A., Sherer I., Deardorff M.A., Clark D., Audette L., Gillis L., Kline
A.D., Ernst L., Loomes K., Krantz I.D., Jackson L.G.; Causes of death and autop-
sy findings in a large study cohort of individuals with Cornelia de Lange syn-
drome and review of the literature. Am. J. Med. Genet. A., 2011, 155A (12),
3007–3024.
184. Schule B., Oviedo A., Johnston K., Pai S., Francke U.: Inactivating mutations in
ESCO2 cause SC phocomelia and Roberts syndrome: no phenotype-genotype
correlation. Am. J. Hum. Genet. 2005, 77 (6), 1117–1128.
185. Schwartz I. D., Schwartz K.J., Kousseff B.G., Bercu B.B., Root A.W.: Endocri-
nopathies in Cornelia de Lange syndrome. J. Pediatr. 1990, 117 (6), 920–923.
186. Selicorni A., Russo S., Gervasisni C., Castronovo P., Milani D., Cavalleri F.,
Bentivegna A., Masciadri M., Domi A., Divizia M.T., Sforzini C., Tarantino E.,
Memo L., Scarano G., Larizza L.: Clinical score of 62 Italian patients with Cor-
nelia de Lange syndrome and correlations with the presence and type of NIPBL
mutation. Clin. Genet. 2007, 72 (2), 98–108.
187. Selicorni A., Colli A.M., Passarini A., Milani D., Cereda A., Cerutti M., Maitz S.,
Alloni V., Salvini L., Galli M.A., Ghiglia S., Salice P., Danzi G.B.: Analysis of
congenital heart defects in 87 consecutive patients with Brachmann-de Lange
syndrome. Am. J. Med. Genet. A. 2009, 149A, (6), 1268–1282.
188. Selicorni A., Sforzini C., Milani D., Cagnoli G., Fossali E., Bianchetti M.G.:
Anomalies of the kidney and urinary tract are common in de Lange syndrome.
Am. J. Med. Genet. A. 2005, 132 (4), 395–397.
189. Sepulveda W., Wong A.E., Dezerega V.: Brachmann-de Lange Syndrome: prena-
tal diagnosis with 2- and 3-dimensional sonography. J. Ultrasound Med. 2009, 28
(3), 401–404.
190. Shaheen N., Ransohoff D.F.: Gastroesophageal reflux, Barrett esophagus, and
esophageal cancer: clinical applications. JAMA. 2002, 287 (15), 1982–1986,
191. Slavin T. P., Lazebnik N., Clark D.M., Vengoechea J., Cohen L., Kaur M., Kon-
czal L., Crowe C.A., Corteville J.E., Nowaczyk M.J., Byrne J.L., Jackson L.G.,
Krantz I.D., Germline mosaicism in Cornelia de Lange syndrome. Am. J. Med.
Genet. A,2012, 158A (6), 1481–1485.
192. Sommer A.: Occurrence of the Sandifer complex in the Brachmann-de Lange
syndrome. Am. J. Med. Genet. 1993, 47 (7), 1026–1028.
193. Strachan T.: Cornelia de Lange Syndrome and the link between chromosomal
function, DNA repair and developmental gene regulation. Curr. Opin. Genet.
Dev. 2005, 15 (3), 258–264.
194. Stembalska A., Slezak R., Pesz K., Gil J., Sasiadek M.: Prenatal diagnosis--
principles of diagnostic procedures and genetic counseling. Folia Histochem Cy-
tobiol. 2007; 45 Suppl 1, 11–6.
195. Struck M. F., Seifert J., Rummler A., Nowak A.: To intubate or not to intubate:
Cornelia de Lange syndrome, ileus and helicopter transport. Eur. J. Emerg. Med.
2012, 19 (2), 126–127.
196. Thackray H., Tifft C.: Fetal alcohol syndrome. Pediatr. Rev. 2001, 22 (2), 47–55.
197. Tonkin E. T., Wang T.J., Lisgo S., Bamshad M.J., Strachan T.: NIPBL, encoding
a homolog of fungal Scc2-type sister chromatid cohesion proteins and fly
Nipped-B, is mutated in Cornelia de Lange syndrome. Nat. Genet. 2004, 36 (6),
636-641.
Pi�miennictwo 133
198. Tsukuhara M., Okamoto N., Ohaashi H., Kuwajima K., Kondo I., Sugie H., Na-
gai T., Naritomi K., Hasegawa T., Fukushima A,Y., Masuno M., Kuroki Y.:
Brachmann-de Lange syndrome and congenital heart disease. Am. J. Med. Genet.
1998, 75 (4), 441–442.
199. Urban M., Hartung J.: Ultrasonographic and clinical appearance of a 22-week-old
fetus with Brachmann-de Lange syndrome. Am. J. Med. Genet. 2001, 102 (1),
73–75.
200. Van Allen M. I., Filippi G., Siegel-Bartelt J., Yong S.L., Mcgillivray B., Zuker
R.M., Smith C.R., Magee J.F., Ritchie S., Toi A.: Clinical variability within
Brachmann-de Lange syndrome: a proposed classification system. Am. J. Med.
Genet. 1993, 47 (7), 947–958.
201. Van Der Lelij. P., Chrzanowska K.H., Godthelp B.C., Rooimans M.A., Oostra
A.B., Stumm M., Zdzieniecka M.Z., Joenje H., De Winter J.P.: Warsaw breakage
syndrome, a cohesinopathy associated with mutations in the XPD helicase family
member DDX11/ChlR1. Am. J. Hum. Genet. 2010, 86 (2), 262–265.
202. Vega H., Waisfisz Q., Gordillo M., Sakai N., Yanagihara I., Yamada M., Van
Gosliga D., Kayserili H., Xu C., Ozono K., Jabs E.W., Inui K., JoenjeH.: Roberts
syndrome is caused by mutations in ESCO2, a human homolog of yeast ECO1
that is essential for the establishment of sister chromatid cohesion. Nat. Genet.
2005, 37 (5), 468–470.
203. Vrolik W. Tabulae ad illustrandam embryogenesin hominis et mammalium tam
naturalem quam abnormem. London, Amsterdam: 1849–1852.
204. Vrouwe M. G., Elghalbzouri-Maghraniu E., Meijers M., Schouten P., Godthelp
B.C., Bhuiyan Z.A., Redeker E.J., Mannenes M.M., Mullenders L.H., Pastink A.,
Darroudi F.: Increased DNA damage sensitivity of Cornelia de Lange syndrome
cells: evidence for impaired recombinational repair, Hum. Mol. Genet. 2007, 16
(12), 1478–1487.
205. Vuilleumier N., Kovari E., Michon A., Hof P.R., MentenopoulosG., Gianna-
kopoulos P., Bouras C.: Neuropathological analysis of an adult case of the Cor-
nelia de Lange syndrom., Acta Neuropathol. 2002, 104 (3), 327–332.
206. Weichert J., Schroer A., Beyer D.A., Gilessen-Kaesbach,G., Stefanova,I.: Cornel-
ia de Lange syndrome: antenatal diagnosis in two consecutive pregnancies due to
rare gonadal mosaicism of NIPBL gene mutation. J. Matern. Fetal Neonatal Med.
2011, 24 (7), 978–982.
207. Westergaard J. G., Chemnitz J., Teisner B., Poulsen H.K., Ipsen L., Beck B.,
Grudzinskas J.G.: Pregnancy-associated plasma protein A: a possible marker in
the classification and prenatal diagnosis of Cornelia de Lange syndrome. Prenat.
Diagn. 1983, 3 (3), 225–232.
208. Wierzba J., Gil-Rodriguez M.C., Polucha A., Puisac B., Arnedo M., Teresa-
Rodrigo M.E., Winnicka D., Hegardt F.G., Ramos F.J., Limon J., Pie J., Cornelia
de Lange syndrome with NIPBL mutation and mosaic Turner syndrome in the
same individual, BMC. Med. Genet.2012, 13 (1), 43–59.
209. Wierzba J., Ku�niacka,A., Ratajska,M., Lipska,B.S., Karda�,I., Iliszko,M.,
Limon,J.: Cornelia de Lange syndrome associated with a de-novo novel NIPBL
splice-site mutation and a coincidental inherited translocation t(3;5)(p13;q11).
Clin. Dysmorphol. 2011, 20 (4), 222–224.
210. Wierzba J., Wierzba T., Mazurkiewicz- Beldzi�ska M., Szyca R., J Kozlowski J.,
Banach P., Pota� P., Limon J: Dorosły z rzadkim schorzeniem genetycznym: dia-
134 Jolanta Wierzba
gnostyka i terapia zespołu Cornelii de Lange Forum Med. Rodz. 2010, 4, 167–
174
211. Wulffaerth J., Bercklaer-Onnes I., Kroonenberg P., Scholte E., Bhuiyan Z.,
Hennekam R., Simultaneous analysis of the behavioural phenotype, physical fac-
tors, and parenting stress in people with Cornelia de Lange syndrome, J. Intellect.
Disabil. Res. 2009, 53 (7), 604–619.
212. Wygnanski-Jaffe T., Shin J., Perruzza E., Abdolell M., Jackson L.G., Levin A.V.:
Ophthalmologic findings in the Cornelia de Lange Syndrome. J. AAPOS. 2005, 9
(5), 407–415.
213. Yamaguchi K., Ishitobi F.: Brain dysgenesis in Cornelia de Lange syndrome.
Clin. Neuropathol. 1999, 18 (2), 99–105.
214. Yamanobe S., Ohtani I.: Temporal bone pathology in Cornelia de Lange syn-
drome. Otol. Neurotol. 2001, 22 (1), 57–60.
215. Yan J., Saifi G.M., Wierzba T.H., Withers M., Bien-Willner G.A., Limon J.,
Stankiewicz P., Lupski J.R., Wierzba J.: Mutational and genotype-phenotype cor-
relation analyses in 28 Polish patients with Cornelia de Lange syndrome. Am. J.
Med. Genet. A. 2006, 140 (14), 1531–1541.
216. Yan J., Zhang F., Brundage E., Scheurle A., Lanpher B., Erickson R.P., Powis Z.,
Robinson H.B., Trapane P.L., Stachiw-Hietpas D., Keppler-Noreuil K.M., Lalani
S.R., Sahoo T., Chinault A.C., Patel A., Cheung S.W., Lupski J.R.: Genomic du-
plication resulting in increased copy number of genes encoding the sister chroma-
tid cohesion complex conveys clinical consequences distinct from Cornelia de
Lange. J. Med. Genet. 2009, 46 (9), 626–634.
217. Yurttufan S., Ozdemir R., Erdeve O., Kocabas A., Akcay A., Oguz S.S., Dilmed
U., Cornelia de Lange syndrome in a preterm infant presenting with coarctation
of aorta and perimembranous ventricular septal defect, Genet. Couns.2011, 22
(4), 435–438.
218. Xu H., Balakrishnan K., Malaterre J., Beasley M., Yan Y., Essers J.,Appeldoorn
E., Tomaszewski J.M., Vazquez M., Verschoor S., Lavin M.F., Bertoncello I.,
Ramsay R.G., Mckay M.J.: Rad21-cohesin haploinsufficiency impedes DNA re-
pair and enhances gastrointestinal radiosensitivity in mice, PLoS. One. 2010, 5
(8), e12112.
219. Zhang B., Chang J., Fu M., Huang J., Kashyap R., Salavaggione E., Jain S., Kul-
karni S., Deardorff M.A., Uzielli M.L., Dorsett D., Beebe D.C., Jay P.Y., Heuc-
keroth R.O., Krantz I., Milbrandt J.: Dosage effects of cohesin regulatory factor
PDS5 on mammalian development: implications for cohesinopathies, PLoS. One.
2009, 4 (5), e5232. 1–17.
220. Zhang B., Jain S., Song H., Fu,M, Heuckeroth R.O., Erlich J.M., Jay P.Y.,
Milbrandt J.: Mice lacking sister chromatid cohesion protein PDS5B exhibit de-
velopmental abnormalities reminiscent of Cornelia de Lange syndrome. Deve-
lopment. 2007, 134 (17), 3191–3201.
221. http://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=NIPBL
222. http://ghr.nlm.nih.gov/gene/NIPBL
223. http://grenada.lumc.nl/LOVD2/CDLS/home.php?select_db=NIPB
135
B����+*�"$"*�0*�
Zespół Cornelii de Lange (CdLS; OMIM122470, 300590, 610759) jest rzadko wy-
st�puj�cym (1:10000–1:30000), genetycznie uwarunkowanym zespołem cech klinicz-
nych charakteryzuj�cym si�: mikrosomi� z proporcjonalnym małogłowiem i charaktery-
styczn� dysmorfi� twarzy, z cz�stym wyst�powaniem wad: ko�czyn, przede wszystkim
górnych, serca, układu moczowo-płciowego, wzroku, niedosłuchu, a tak�e zaburzeniami
czynno�ciowymi przewodu pokarmowego. Typowa jest niepełnosprawno�� intelektualna
z brakiem rozwoju lub niedorozwojem mowy i zaburzeniami zachowania. Badania
ostatnich lat ujawniły, �e czynnikiem etiopatogetycznym zespołu s� mutacje genów
koduj�cych białka układu kohezyny, w tym przede wszystkim genu NIPBL, które wyka-
zano u 25–60% pacjentów. Nieliczne dane wskazuj�, �e okre�lenie powi�za� mi�dzy
fenotypem i genotypem ma istotne znaczenie dla wła�ciwego poradnictwa genetycznego
i strategii terapeutycznej.
Badaniami obj�to 74-osobow� grup� polskich pacjentów (35 płci �e�skiej; 47,29%;
i 39 płci m�skiej; 52,71%) w wieku od 8 miesi�cy do 36 lat (�rednia 12,72 ±8,10 roku), z
potwierdzonym klinicznie rozpoznaniem CdLS, obserwowan� od 10 lat. Rodziny
wszystkich pacjentów s� zrzeszone w Stowarzyszeniu Cornelia de Lange – Polska, które
wspierało rekrutacj� pacjentów i organizacj� bada�. Polska. Grupa pacjentów z CdLS
jest trzeci� pod wzgl�dem liczebno�ci z dot�d opublikowanych na �wiecie (po amery-
ka�skiej i włoskiej). W analizie uwzgl�dniono wywiad rodzinny, ci��owy i okołoporo-
dowy, dane antropometryczne, ocen�: pediatryczn�, gastroenterologiczn�, kardiolo-
goczn�, nefrologiczn�, endokrynologiczn�, hematologiczn�, otolaryngologiczn�, okuli-
styczn� neurologiczn�, ocen� rozwoju psychomotorycznego i ocen� fenotypu behawio-
ralnego. Badania uzupełniono dokumentacj� zdj�ciow�, radiogramami, badaniami ultra-
sonograficznymi, endoskopowymi, badaniami EKG i EEG. Wykonano badania cytoge-
netyczne oraz molekularne genów NIPBL i SMC1. Badania MLPA (Multiplex Ligation-
dependent Probe Amplification) wykonano u 31 pacjentów z brakiem potwierdzenia
mutacji punktowej NIPBL i SMC1. Przy pozytywnym wyniku badania MLPA zastoso-
wano dodatkowo porównawcz� hybrydyzacj� genomow� na mikromacierzy (Array-
CGH-Array Comparative Genomic Hybridisation).
Zidentyfikowano 65 wariantów sekwencyjnych genu NIPBL, w tym 40 mutacji.
punktowych ( u 54,05% pacjentów), w tym : 16 (40%) mutacji z przesuni�ciem ramki
odczytu (frame shift), 4 (10%) mutacje z przedwczesnym kodonem STOP (nonsense), 16
(40%) mutacji zmiany sensu (missense), trzy (7,50%) mutacje zlokalizowane w miejscu
akceptorowym lub donorowym procesu składania RNA, zaburzaj�ce ten proces (splice-
site), jedn� (2,5%) delecj� 3 nukleotydów (in-frame). U trzech pacjentów stwierdzono
delecje obejmuj�ce fragment lub cały allel NIPBL oraz fragmenty genów przyległych
(rearan�acje genomowe). Badania molekularne rodziców wskazuj�, �e wszystkie ujaw-
nione mutacje były mutacjami de novo. U pozostałych 31 pacjentów nie stwierdzono
mutacji w genach: NIPBL oraz SMC1.
Obraz kliniczny polskich pacjentów z zespołem Cornelii de Lange odpowiadał jego
typowej charakterystyce. Pacjenci wykazywali: pre- i postnataln� mikrosomi�, charakte-
rystyczn� dysmorfi� twarzy, wady narz�dowe, upo�ledzenie rozwoju psychomotorycz-
nego, zaburzenia rozwoju mowy i nietypowy profil zachowa�, a jednym z najcz�stszych
zaburze� czynno�ciowych był refluks �oł�dkowo-przełykowy. Fenotyp dysmorfologicz-
ny zmieniał si� z wiekiem zachowuj�c jednak u wi�kszo�ci typowe cechy: mikro- i bra-
136 Jolanta Wierzba
chycefali�, hirsutyzm, wyraziste brwi z synophrys, długie rz�sy, spłaszczenie nasady
nosa, drobne usta, drobne dłonie i stopy, klinodaktyli� palca V. Niska masa urodzenio-
wa, mikrosomia i wady ubytkowe ko�czyn s� niekorzystnymi czynnikami prognostycz-
nymi upo�ledzenia rozwoju psychomotorycznego i rozwoju mowy, natomiast masa
urodzeniowa zbli�ona do prawidłowej, koreluje z lepszym rozwojem intelektualnym.
Refluks �oł�dkowo-przełykowy był obecny u ponad 70% pacjentów. Wyst�pował cz�-�ciej u osób z klasyczn� postaci� choroby i gł�bokim upo�ledzeniem rozwoju. Wyst�-powanie refluksu �oł�dkowo-przełykowego predysponowało do stereotypii, samookale-
cze� i zachowa� autystycznych. Pacjenci z mutacjami punktowymi lub rearan�acjami
genu NIPBL wykazywali bardziej charakterystyczny i ci��szy obraz kliniczny, w po-
równaniu do pacjentów bez mutacji tego genu, przy czym najci��szy fenotyp prezento-
wały osoby z mutacjami skracaj�cymi produkt białkowy (frame shift i nonsense). Meta-
analiza zawieraj�ca dane własne w zestawieniu z danymi autorów innych publikacji
ujawniła, �e spo�ród porównywanych cech jedynie trzy miały charakter ró�nicuj�cy
osoby M+ i M-. U osób M+ istotnie cz��ciej stwierdzano: niski wzrost poni�ej 25 per-
centyla wg siatek CDLS, niedosłuch lub głuchot� i refluks �oł�dkowo-przełykowy
(GER). Obraz kliniczny ró�nych typów mutacji NIPBL, a tak�e poszczególnych mutacji
punktowych jest wysoce niespecyficzny Nieliczne cechy fenotypowe cz��ciej stwierdza-
ne w niektórych mutacjach punktowych genu NIPBL nie s� wystarczaj�ce dla rozpozna-
nia rodzaju mutacji. Do�wiadczenia własne wynikaj�ce z długotrwałej obserwacji pa-
cjentów z CdLS oraz ich rodzin pozwoliło na opracowanie modelu post�powania dia-
gnostycznego oraz efektywnej wielodyscyplinarnej opieki. Opracowano rekomendacje
dotycz�ce post�powania z pacjentem chorym na CdLS, które zawieraj� zasady rozpo-
znawania, podstawy poradnictwa genetycznego, propozycj� post�powania terapeutycz-
nego oraz prognozowanie rozwoju.
137
C���F//,+-��
Cornelia de Lange Syndrome (CdLS; OMIM122470, 300590,610759) is a rare
(1:10000–1:30000) genetic multisystem disorder characterized by microsomy and pro-
portional microcephaly, distinctive dysmorphic features, limb, mainly upper, heart, uro-
genital, ocular congenital malformations, hypoacusis, gastrointestinal complications. The
main part of the clinical picture is the mental retardation, lack of normal speech and
some of behaviour disorders.
About 25-60% cases of CdLS are caused by point mutations in one of four genes
building the cohesin system, mainly in NIPBL, and less frequently in SMC1, SMC3 and
HDAC8. The genotype-phenotype analysis is the crucial for genetic counseling and the
strategies of therapy.
The aim of this study has been the clinical and molecular delineation of 74 CdLS pa-
tients (35 females; 47.29% and 39 males; 52.71%) from 8 months to 36 years with the
clinical CdLS diagnosis, observed for 10 years. All patient’s families were the members
of CdLS Association- Poland, which supported the patients recruitment and
multidisciplinar investigations. The Polish CdLS group is the third in the world accord-
ing to the number of described patients. The evaluations consisted of family history,
pregnancy, perinatal and neonatal period, clinical history, antropometric data, pediatric,
gastroenterologic, cardiac, nephrologic, neurologic, endocrinologic, hematologic,
otolaryngologic, ophthalmologic and neurologic examinations. The behavioral study has
also been conducted. Bone radiology, abdomen ultrasonography, gastrointestinal X-ray,
endoscopy, audiometry, Electrocardiography and Electro-encephalography as well as
some laboratory investigations were also performed. Karyotype was performed in all
cases. The NIPBL has been accomplished in all cases, SMC1 molecular analysis in 31
NIPBL negative patients. Extended screening with the use of multiplex ligation-
dependent PCR amplification (MLPA) was performed in the 31 NIPBL and SMC1 nega-
tive patients.
65 variants of NIPBL gene were identified, including 40 NIPBL mutations (54.05%),
of which: 20 (50%) truncating (16 (40%) frame shift, 4 (10%) nonsense), 16 (40%)
missense, 3 (7.50%) – splice-site, and 1 (2.5%) – in-frame cases. Three NIPBL rear-
rangements (4.05%) were also diagnosed. Nearly all (except two with unknown parents)
were de novo. Nine patients (22.50%) shared the previously noted mutations. The re-
maining 31 patients were NIPBL and SMC1 negative.
According to clinical criteria the typical phenotype was diagnosed in all patients.
The patients demonstrated: pre- and postnatal microsomy, dysmorphic face, congenital
malformations, psychomotor retardation, speech disorders and atypical behavior profile.
Gastro-esophageal reflux was one of the most common disorders.
The dysmorphic phenotype changed with age, but the micro- brachycephaly,
hirsutism, brow hypertrichosis with synophrys, long eyelashes, wide nostrils, thin lips,
small hands and feet and Vth finger clinodactyly remained in most cases.
The low birth weight, postnatal microsomy, severe upper limb defects predisposed
to severe mental retardation and lack of speech. The nearly normal birth weight predict-
ed better psychomotor development The gastrointestinal reflux (GER) was evident in
more than 70%, more often in CdLS individuals with classic type of disease and severe
retardation and predisposed to stereotypies, autoagression and autistic behaviour.
138 Jolanta Wierzba
The patients with NIPBL point mutations and rearrangements were more severely
affected in comparison to mutation negative individuals. The patients with truncating
(frame shift and nonsense) mutations presented the most severe phenotype. The analyses
of combined data from this and the previous studies revealed that only growth <25 per-
centile for CdLS, hypoacusis and gastro esophageal reflux showed significant differ-
ences between patients with and without mutations.
The clinical picture, according to the type of mutation and particular point mutation
is highly unspecific. Few phenotype features more often observed in some point muta-
tion are insufficient to recognize the type of mutation.
Own experience based on long-term observations of CdLS individuals and families
as well as literature study provide a description of multidisciplinary system of recogni-
tion, genetic counseling, therapeutic strategies and follow-up.
139
�E��,�*4��
�E���������������������
Uwaga: oznaczenia dwuj�zyczne opracowano w tabelach oznaczonych A np. 2.2.A
A. Mutacje zmiany ramki odczytu
B. Mutacje missense i in frame
C. Mutacje typu splice-site i rearan�acje
D. Brak mutacji, fenotyp klasyczny
E. Brak mutacji, fenotyp łagodny
F. Mutacje silent
140 Jolanta Wierzba
Tabela 2.1. Fenotyp pacjentów CdLS
Tabela 2.1.A
Nr pacjenta*
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
Typ mutacji F F F F F F F F F F F F F F F F F N N N
Inicjały RC KK WR AB MŁ PL MW KL JC MD HP MW OZ KB JM AW PS JK WC AF
Wzrost < 25 dla CdLS + + + + + +
Wzrost 25–75 dla CdLS + + + + + + + + + + + + +
Wzrost >75 dla CdLS +
Małogłowie + + + + + + + + + + + + + + + + + + + +
Nadmierne owłosienie + + + + + + + + + + + + + + + + + + + +
Niska linia owłosienia + + + + + + + + + + + + + + + + + +
Brachycefalia + + + + + + + + + + + + + + + + + +
Spłaszczony wymiar osiowy + + + + + + + + + –
„P�dzelkowate” brwi + + + + + + + + + + + + + + + + +
Bujne brwi + + + + + + + + + + + + + +
Synophrys + + + + + + + + + + + + + + + + + +
Długie rz�sy + + + + + + + + + + + + + + + + + + + +
Szeroko rozstawione nozdrza + + + + + + + + + + + + + + +
Wydatny grzbiet nosa + + + + + + + + + + + + + + + +
Długa rynienka nosowa + + + + + + + + + + + +
Płaska rynienka nosowa + + + + + + + + + + + + + + + + +
Cienkie wargi + + + + + + + + + + + + + + + + + + + +
Micrognatia + + + + + + + + + + + + + + + + + + +
Nisko osadzone uszy + + + + + + + + + + + + + + + + + +
Podniebienie gotyckie + + + + + + + + + + + + +
Rozszczep podniebienia + + + + + + + + +
Wada zgryzu + + + + + + +
Cryptorchidism + + + + + + + + + +
Brak redukcji ko�czyn + + + + + + + + + + + +
Umiarkowana redukcja
ko�czyn * + +
Znaczna redukcja ko�czyn + + + + + +
Wady kostne ko�czyn dol-
nych + + + + + + + + + +
Wada serca + + + + + + + + +
Opadanie powiek + + + + + + +
Wady wzroku + + + + + + + + + + +
Wady nerek i dróg moczo-
wych + + + + + + +
Niedosłuch + + + + + + + + + + + + + + +
Trombocytopenia + +
Aneks 141
Tabela 2.1.B
Nr pacjenta*
21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37
Typ mutacji M M M M M M M M M M M M M M M M IF
Inicjały WK SW AI TG MG NV NM AL WS PG PW AK AD PG WW TS AG
Postnatalny wzrost
<25 dla CdLS +
Wzrost 25–75 dla CdLS + + + + + + + + + + +
Wzrost >75 dla CdLS + + + + +
Małogłowie + + + + + + + + + + + + + + + + +
Nadmierne owłosienie + + + + |+ + + + + + + + + + +
Niska linia owłosienia + + + + + + + + + + + +
Brachycefalia + + + + + + + + + + + +
Spłaszczony wymiar osiowy + + + + +
„P�dzelkowate” brwi + + + + + + + + + + + +
Bujne brwi + + + + + +
Synophrys + + + + + + + + + + + + + |
Długie rz�sy + + + + + + + + + + + + + + + + +
Szeroko rozstawione nozdrza + + + + + + + + + + + + + + + +
Wydatny grzbiet nosa + + + + + + + + + + + + +
Długa rynienka nosowa + + + + + + + + + + + + +
Płaska rynienka nosowa + + + + + + + + + + + + + + + + +
Cienkie wargi + + + + + + + + + + + + + +
Micrognatia + + + + + + + + + + + + + + + + +
Nisko osadzone uszy + + + + + + + + +
Podniebienie gotyckie + + + + + + + + +
Rozszczep podniebienia + + + + +
Wada zgryzu + + + +
Cryptorchidism + + + + + + +
Brak redukcji ko�czyn + + + + + + + + + + + + +
Umiarkowana redukcja
ko�czyn * +
Znaczna redukcja ko�czyn +
Wady kostne ko�czyn
dolnych + + + + + + + +
Wada serca + + + + + + +
Opadanie powiek + + + + +
Wady wzroku + NB + + + NB NB + + + + + + +
Wady nerek i dróg
moczowych + + + + +
Niedosłuch + + + + + + + + +
Trombocytopenia
142 Jolanta Wierzba
Tabela 2.1.C
Nr pacjenta*
38 39 40 41 42 43
Typ mutacji SS SS SS Del Del Del
Inicjały AO JR MG AT AK MP
Postnatalny wzrost
<25 dla CdLS +
Wzrost 25-75 dla CdLS + + + +
Wzrost >75 dla CdLS +
Małogłowie + + + +
Nadmierne owłosienie + + + +
Niska linia owłosienia + + +
Brachycefalia + + + + +
Spłaszczony wymiar osiowy + + + +
„P�dzelkowate” brwi + + + +
Bujne brwi + + + +
Synophrys + + + + +
Długie rz�sy + + + + + +
Szeroko rozstawione nozdrza + + + + + +
Wydatny grzbiet nosa + + + +
Długa rynienka nosowa + + + + +
Płaska rynienka nosowa + + + + +
Cienkie wargi + + + + + +
Micrognatia + | + + +
Nisko osadzone uszy + + + + +
Podniebienie gotyckie + + + + +
Rozszczep podniebienia + + +
Wada zgryzu + + + +
Cryptorchidism + +
Brak redukcji ko�czyn + + + + +
Umiarkowana redukcja
ko�czyn *
Znaczna redukcja ko�czyn +
Wady kostne ko�czyn
dolnych + +
Wada serca
Opadanie powiek 0 +
Wady wzroku + +
Wady nerek i dróg
moczowych + + +
Niedosłuch + +
Trombocytopenia
Aneks 143
Tabela 2.1.D
Nr pacjenta*
44 45 46 47 48 49 50 51 52
Typ mutacji
Inicjały JB PF MF US MT DS LZ MG KL
Postnatalny wzrost
<25 dla CdLS
Wzrost 25–75 dla CdLS + + + + + + +
Wzrost >75 dla CdLS +
Małogłowie + + + + + + + + +
Nadmierne owłosienie + + + + + + +
Niska linia owłosienia +
Brachycefalia + + + + + + + +
Spłaszczony wymiar osiowy +
„P�dzelkowate” brwi + + + +
Bujne brwi + + + + + + + +
Synophrys + + + + + + + + +
Długie rz�sy + + + + + + + + +
Szeroko rozstawione nozdrza + + + + +
Wydatny grzbiet nosa + + + + + +
Długa rynienka nosowa + + + + + +
Płaska rynienka nosowa + + + + + + + +
Cienkie wargi + + + + + + + + +
Micrognatia + + + + +
Nisko osadzone uszy + + + + + + + + +
Podniebienie gotyckie + + + +
Rozszczep podniebienia + + + +
Wada zgryzu + +
Cryptorchism + + + +
Brak redukcji ko�czyn + + +
Umiarkowana redukcja
ko�czyn* +
Znaczna redukcja ko�czyn + + + + +
Wady kostne ko�czyn
dolnych + + + + +
Wada serca + +o
Opadanie powiek + + +
Wady wzroku + + + + +
Wady nerek i dróg
moczowych + + + +
Niedosłuch + + + + + + +
Trombocytopenia
144 Jolanta Wierzba
Tabela 2.1.E
Nr pacjenta*
53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68
Typ mutacji
Inicjały JN AK DK JM AK KK KP MC JS PM SK AK RD PG ZM PS
Postnatalny wzrost
<25 dla CdLS
Wzrost 25–75 dla CdLS + + + + + + + + +
Wzrost >75 dla CdLS + + + + + + + +
Małoglowie + + +
Nadmierne owlosienie + + + + + + + + + + + + + +
Niska linia owłosienia + + + + + + + + +
Brachycefalia + + + + + + + + + + + + +
Spłaszczony wymiar osiowy + + + + + +
„P�dzelkowate” brwi + + + + + + + + + +
Bujne brwi + + + + + + + + + + + + + + + +
Synophrys + + + + + + + + + + + + +
Długie rz�sy + + + + + + + + + + + + + + + +
Szeroko rozstawione nozdrza + + + + + + + + + +
Wydatny grzbiet nosa + + + + + + + +
Długa rynienka nosowa + + + + + + + + +
Płaska rynienka nosowa + + + + + + + + + + + + + + +
Cienkie wargi + + + + + + + + + + + + + + + +
Micrognatia + + + + + + + + + + + + + + +
Nisko osadzone uszy + + + + + + + + + + + + + + + +
Podniebienie gotyckie + + + + + + + + + +
Rozszczep podniebienia + +
Wada zgryzu + + + + + + + + +
Cryptorchism + + + + + + + + +
Brak redukcji ko�czyn + + + + + + + + + + + + + + +
Umiarkowana redukcja
ko�czyn*
Znaczna redukcja ko�czyn +
Wady kostne ko�czyn
dolnych + + + + + + +
Wada serca + + +o +
Opadanie powiek + + + + + + +
Wady wzroku + + + + + +
Wady nerek i dróg
moczowych + + +
Niedosłuch + + + + + +
Trombocytopenia
Aneks 145
Tabela 2.1.F
Nr pacjenta*
69 70 71 72 73 74
Typ mutacji S S S S S S
Inicjały RS MS LI �G PS SG
Postnatalny wzrost <25 dla CdLS
Wzrost 25-75 dla CdLS + + + + + +
Wzrost >75 dla CdLS
Małogłowie + + + + +
Hirsutism + + + + + +
Niska linia owłosienia + + + + +
Brachycefalia + + + +
Splaszczony wymiar osiowy + + +
„P�dzelkowate” brwi +
Bujne brwi + + + + + +
Synophrys + + + + + +
Długie rz�sy + + + + + +
Szeroko rozstawione nozdrza + + + +
Wydatny grzbiet nosa + + +
Długa rynienka nosowa + + +
Płaskia rynienka nosowa + + + +
Cienkie wargi + + + + + +
Micrognatia + + + + + +
Nisko osadzone uszy + + + + + +
Podniebienie gotyckie + + + + +
Rozszczep podniebienia +
Wada zgryzu + + +
Cryptorchism + +
Brak redukcji ko�czyn + + + + + +
Umiarkowana redukcja ko�czyn*
Znaczna redukcja ko�czyn
Wady kostne ko�czyn dolnych +
Wada serca +
Opadanie powiek + +
Wady wzroku + + + +
Wady berek i dróg moczowych +
Niedosłuch + + + +
Trombocytopenia + +
*Mutacje wyst�puj�cych u
poszczególnych pacjentów:
1. c.269delG,
2. c.415-416insTTA,T
3. c.1445_1448 delGAGA 4 c.2296delA
5. c.2322_2323delAG
6. c.2485-2486dupTG 7. c.2920_2921delAA
8. c.3060delAGAG
9. c.3525dupA 10. c.4450delC
11. c.5207_5222del16,
12. c.6409_6412delAAAC 13. 6874dupT
14. 7439-7440delAG
15. c.7559delA 16. c.7950dupT
17. c.1012_1016delCAGAG
18 c.5167A>C 19 c.6475G>T
20 c.7096C>T
21 c.209A>T 22 c.535G>T
23 c.747A>G
24 c.1051C>A 25 c.1071A>C
26 c.2603G>A
27 c.3619G>A 28.c.4015T>C
29 c.4306A>C
30 c.4321G>T 31c.4873G>T
32 c.4909A>C
33c.5164A>C 34c.6892C>T
35. c.6935G>T 36. c.7297G>T
37. c.6653-6655delATA
38. c.3855_1delG 39. 5575-2delA
40. c.5863 1G>C
41. del35-47 42. del all
43. del all,
69. c.300G>A 70. c.2955A>G.
71. c.3845T>C,,
72. c.3924G>A, 73. c,5052A>C.
74 .c 7831G>A
Tab
ela
2.2
. O
kre
s ci��
ow
o-o
ko
łop
oro
do
wy u
pac
jentó
w N
IPB
L p
ozy
tyw
nych
Tab
ela
2.2
.A
Nr
pacj
enta
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
Typ
zes
połu
K
K
K
K
K
K
K
K
K
K
K
K
K
K
K
K
K
K
K
K
Typ
mu
tacj
i F
F
F
F
F
F
F
F
F
F
F
F
F
F
F
F
N
N
N
N
Inic
jały
R
C
KK
W
R
AB
M
Ł
PL
M
W
KL
JC
M
D
HP
M
W
OZ
K
B
JM
AW
P
S
JK
WC
A
F
Ekso
n
4
5
9
10
10
10
10
10
13
21
26
37
40
43
44
46
7
26
37
39
Pun
kta
cja
22
38
25
2
7
2
7
34
26
>
26
26
32
23
2
2
25
36
Płe�
�
M
�
M
�
M
�
M
M
M
M
�
Z
�
M
�
M
M
��
Wie
k (
lata
) 2
7
8
3.5
1
,6
26
2
28
2
12
4
1.6
3
,5
11
12
12 z
gon
33
2.5
1
1
9
5 z
gon
Wie
k m
atki
(lat
a)
32
29
37
20
27
19
27
26
25
34
20
19
23
22
28
22
25
21
28
30
Nie
pow
od
zenia
rozr
odu
_
- +
(6)
0
- -
- 0
+ (
6)
+ P
M-
- +
(26)-
- +
(12)
- -
- -
-
Rod
ze�s
two
2
1
0
0
3
0
2
0
0
0
0
0
0
1
0
1
0
0
1
1
Prz
ebie
g c
i��y
N
*
N
N
N
N
*
N
N
hyp
N
**
**
N
N
N
N
N
*
N
US
G p
renat
aln
e n
ie
hyp
h
yp
h
yp
n
ie
N
nie
h
yp
N
h
yp
h
yp
h
yp
h
yp
N
h
yp
n
ie
hyp
N
h
yp
N
Hb
d
35
40
35
37
32
39
32
37
39
30
34
36
37
38
40
37
38
39
36
38
Rod
zaj
poro
du
N
CC
C
C
CC
C
C
N
CC
C
C
CC
C
C
N
CC
C
C
N
N
N
N
N
CC
N
Mas
a u
rodze
nio
wa
(g)
2000
2100
1300
1900
1800
2800
980
2100
2400
800
1400
1700
1600
2100
1500
1400
2000
2500
2200
2500
Wzr
ost
uro
dze
nio
wy (
cm)
4
5
47
43
47
47
51
37
48
49
32
40
48
40
46
43
47
47
48
48
51
Ob
wód
gło
wy u
rod
zenio
wy (
cm)
28
28
26
28
28
30
24
31
30
23
28
29
28
29
29
28
29
30
32
30
Tes
t A
pgar
w 1
min
7
9
7
4
7
6
3 *
**
5
1 *
**
-6
6
8
10
6
1***
7
7
6
10
5
Hip
erto
nia
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
-
+
+
+
+
Bez
dec
hy
- +
-
- +
-
+
+
-
-
+
+
+
- -
+
- -
Zab
urz
enia
ssa
nia
+
+
+
+
+
+
+
+
-
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
-+
Rozp
ozn
anie
(la
ta)
7
ur.
u
r.
ur.
0
,4
ur.
u
r.
ur.
u
r.
ur.
u
r.
ur.
u
r.
ur.
u
r.
ur.
u
r.
ur.
u
r.
ur.
Tab
ela
2.2
.B
Nr
pacj
enta
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
Typ
zes
połu
K
M
K
M
K
K
K
K
K
M
M
K
K
K
K
K
M
Typ
mu
tacj
i
M
M
M
M
M
M
M
M
M
M
M
M
M
M
M
M
IF
Inic
jały
W
K
SW
A
I T
G
MG
N
V
NM
al
. W
S
PG
P
W
AK
A
D
PG
W
W
TS
A
G
Ekso
n
3
6
7
9
9
10
14
17
19
20
24
24
26
40
40
40
39
Pun
kta
cja
22
21
23
19
26
24
>22
29
23
15
18
23
25
3
1
30
19
Płe�
Z
M
Z
M
�
��
�
�
M
M
Z
M
M
�
M
Wie
k (
lata
) 1
0
16
30
6
11
4
1,8
2
4
15
16
10
15
5,5
0
,8
4
4
9
Wie
k m
atki
(lat
a)
22
24
21
20
30
22
29
28
34
19
29
30
23
29
31
24
27
Nie
pow
od
zenia
rozr
odu
0
0
1(7
) 1
(6)
0
0
1(6
) 2
(6,8
) 1
(8)
0
0
0
0
0
1(6
) 1
(6)
0
Rod
ze�s
two
1
1
3
1
3
0
2
3
3
0
4
0
3
0
0
2
2
Prz
ebie
g c
i��y
*
N
N
N
*
N
N
N
N
N
N
N
N
N
N
EP
H
N
US
G p
renat
aln
e h
yp
-
-
N
- N
h
yp
0
hyp
B
l h
yp
h
yp
h
yp
h
yp
h
yp
-
Hb
d
37
38
39
34
34
32
33
40
38
39
37
39
28
38
34
30
40
Rod
zaj
poro
du
N
N
C
C
N
N
C
N
N
C
N
N
N
N
C
C
N
Mas
a u
rodze
nio
wa
(g)
2200
1700
1700
1100
1900
900
1800
1500
2100
2200
1900
2700
860
1800
900
1100
3000
Wzr
ost
uro
dze
nio
wy (
cm)
51
49
46
42
47
37
43
43
49
47
45
49
30
46
30
37
49
Ob
wód
gło
wy u
rod
zenio
wy (
cm)
29
29
31
28
31
26
33
28
30
29
29
31
24
28
27
27
31
Tes
t A
pgar
w 1
min
9
8
10
5
10
2
2
8
6
9
8
9
6
9
8
9
8
Hip
erto
nia
+
+
+
+
+
-
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
Bez
dec
hy
- -
- -
- ***+
***+
-
+
- +
-
+
- +
+
+
Zab
urz
enia
ssa
nia
-
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
-
Rozp
ozn
anie
( l
ata)
2
1
0
ur.
1
0
,2
1
ur.
0
,3
ur.
3
8
u
r.
2,5
u
r.
ur.
u
r.
ur.
Tab
ela
2.2
.C
Nr
pacj
enta
38
39
40
41
42
43
Typ
zes
połu
M
K
M
K
K
K
Typ
mu
tacj
i
ISS
S
S
SS
D
el 3
5-4
7
alle
ll
alle
ll
Inic
jały
A
O
JR
MG
A
T
AK
M
P
Ekso
n
16
30
33
Pun
kta
cja
18
24
21
27
Płe�
�
M
M
�
��
Wie
k (
lata
) 1
7
4
11
19
2
3
Wie
k m
atki
(lat
a)
28
23
30
25
26
36
Nie
pow
od
zenia
rozr
odu
0
0
1(6
) 1
(6)
2(8
,6)
0
Rod
ze�s
two
1
2
0
1
0
0
Prz
ebie
g c
i��y
N
N
E
PH
N
N
N
US
G p
renat
aln
e -
hyp
h
yp
N
N
N
Hb
d
37
37
33
38
35
38
Rod
zaj
poro
du
N
C
N
N
CC
C
C
Mas
a u
rodze
nio
wa
(g)
2300
1100
900
1900
1800
2100
Wzr
ost
uro
dze
nio
wy (
cm)
54
43
34
42
46
47
Ob
wód
gło
wy u
rod
zenio
wy (
cm)
30
27
27
27
27
30
Tes
t A
pgar
w 1
min
1
- ***2
5
8
7
8
Hip
erto
nia
+
+
+
+
+
+
Bez
dec
hy
+
+
+
- +
-
Zab
urz
enia
ssa
nia
+
+
+
-
+
-
Rozp
ozn
anie
( l
ata)
u
r.
ur.
8
u
r.
ur.
u
r.
Tab
ela
2.2
.E
Nr
pacj
enta
53
54
55
56
57
58
59
60
61
62
63
64
65
66
67
68
Typ
zes
połu
M
M
M
M
M
M
M
M
M
M
M
M
M
M
M
M
Typ
mu
tacj
i
Inic
jały
JN
A
K
DK
JM
A
K
KK
K
P
MC
JS
P
M
SK
A
K
RD
P
G
ZM
P
S
Ekso
n
Pun
kta
cja
17
18
19
18
16
20
18
19
15
16
16
18
16
18
18
19
Płe�
M
Z
M
�
M
M
M
M
Z
Z
M
M
M
M
M
M
Wie
k (
lata
) 1
9
10
14
23
15
11
6
12
18
8
18
6
8
24
36
11
Wie
k m
atki
(lat
a)
32
24
27
29
32
30
31
37
30
28
21
23
33
19
35
21
Nie
pow
od
zenia
rozr
odu
0
0
0
PM
0
1(8
) 0
0
0
1(1
0)
1(6
) 2
(6,8
) P
M
1(6
) 1
(8)
0
Rod
ze�s
two
0
1
0
0
1
1
1
3
1
0
0
0
1
0
1
1
Prz
ebie
g c
i��y
N
N
N
N
N
N
N
N
**
**
N
N
N
N
0
N
US
G p
renat
aln
e 0
N
Hyp
0
hyp
N
N
h
yp
h
yp
h
yp
H
yp
N
N
0
N
N
Hb
d
40
39
39
40
38
38
38
37
37
36
40
40
38
38
39
35
Rod
zaj
poro
du
N
N
N
N
N
N
CC
N
C
C
CC
N
C
C
N
CC
N
Mas
a u
rodze
nio
wa
(g)
3000
2800
1900
2800
2700
2300
2500
2700
2700
2100
2600
1900
2700
2000
2900
2100
Wzr
ost
uro
dze
nio
wy (
cm)
53
50
49
50
51
51
49
52
52
48
52
53
52
48
53
46
Ob
wód
gło
wy u
rod
zenio
wy (
cm)
33
33
30
31
30
32
31
31
33
39
31
33
33
30
10
28
Tes
t A
pgar
w 1
min
1
0
10
10
10
10
10
10
10
10
7
10
6
7
10
10
8
Hip
erto
nia
+
N
+
+
ob
n
N
N
+
+
+
N
+
ob
n
ob
n
- +
Bez
dec
hy
- -
- -
- -
- -
- -
- -
- -
+
-
Zab
urz
enia
ssa
nia
+
+
+
+
+
+
-
- -
- +
+
+
-
- -
Rozp
ozn
anie
( l
ata)
u
r.
ur.
6
2
u
r.
ur.
2
5
4
u
r.
2
ur.
2
1
u
r.
ur.
Tab
ela
2.2
.F
Nr
pacj
enta
69
70
71
72
73
74
Typ
zes
połu
M
M
M
K
K
M
Typ
mu
tacj
i S
S
S
S
S
S
Inic
jały
R
S
MS
L
I �
G
PS
S
G
Ekso
n
4
10
16
17
26
45
Pun
kta
cja
21
15
20
26
22
16
Płe�
M
M
Z
��
�
Wie
k (
lata
) 2
2
10
10
8
14
19
Wie
k m
atki
(lat
a)
32
30
29
32
32
42
Nie
pow
od
zenia
rozr
odu
in v
itr
1
(12)
0
Rod
ze�s
two
1
1
1
2
Prz
ebie
g c
i��y
N
N
N
N
N
N
US
G p
renat
aln
e 0
N
N
hyp
N
0
Hb
d
38
39
38
38
42
43
Rod
zaj
poro
du
N
CC
N
N
C
C
CC
Mas
a u
rodze
nio
wa
(g)
2200
2700
3800
2100
2500
2200
Wzr
ost
uro
dze
nio
wy (
cm)
48
52
52
46
52
47
Ob
wód
gło
wy u
rod
zenio
wy (
cm)
29
32
33
29
33
33
Tes
t A
pgar
w 1
min
8
8
3
5
9
7
Hip
erto
nia
+
+
O
bn
+
+
Ob
n
Bez
dec
hy
0
1
0
- -
Zab
urz
enia
ssa
nia
1
1
1
1
+
+
Rozp
ozn
anie
( l
ata)
3
3
3
2
u
r.
5
**
* k
rwaw
ien
ie w
pie
rwsz
ym
try
mest
rze
ci��
y
**
* m
ało
wo
dzi
e
**
* r
esusc
yta
cja
po
uro
dze
niu
PM
– p
oró
d m
artw
y
hyp
– h
ipo
tro
fia
wew
n�t
rzm
acic
zna
ob
n –
ob
ni�
one
nap
i�ci
e m
i��n
iow
e
bl
– c
i��a
bli�n
iacz
a
ur.
– r
ozp
ozn
anie
po
uro
dze
niu
Tab
ela
2.3
. Z
aburz
enia
gas
tro
ente
rolo
gic
zne
u p
acje
ntó
w C
dL
S
Tab
ela
2.3
.A
Nr
pacj
enta
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
Typ
mu
tacj
i F
F
F
F
F
F
F
F
F
F
F
F
F
F
F
F
N
N
N
N
Inic
jały
R
C
KK
W
R
AB
M
Ł
PL
M
W
KL
JC
M
D
HP
M
W
OZ
K
B
JM
AW
P
S
JK
WC
AF
Son
da
do�o
ł�d
kow
a (t
ygod
nie
)
12
52
52
2
2
12
12
2
12
3
2
nad
al
3
3
8
12
60
230
Ule
wan
ie,
wym
ioty
+
+
-+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
Nie
typ
ow
e ob
jaw
y G
ER
D
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
Ref
luks �o
ł�d
kow
o-p
rzeł
ykow
y
+
+
-+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
Wykry
cie
GE
R (
lata
)
1
14
1
7
0,6
4
0
,1
0,5
3
3
3
24
1
7
Prz
ełyk B
arre
tta
Lec
zen
ie z
ach
ow
awcz
e
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
Zab
ieg a
nty
refl
ukso
wy
+
+
-
+
Zap
arci
a
+
+
+
+
+
+
Nie
dro�n
o��
+
++
++
+
Tab
ela
2.3
.B
Nr
pacj
enta
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
Typ
mu
tacj
i M
M
M
M
M
M
M
M
M
M
M
M
M
M
M
M
M
Inic
jały
W
K
SW
A
I T
G
MG
N
V
NM
A
L
WS
P
G
PW
A
K
AD
P
G
WW
T
S
AG
Son
da
do�o
ł�d
kow
a (t
ygod
nie
)
3
12
6
2
3
Ule
wan
ie,
wym
ioty
+
+
+
+
+
+
+
+
Nie
typ
ow
e ob
jaw
y G
ER
D
+
+
+
+
+
+
Ref
luks �o
ł�d
kow
o-p
rzeł
ykow
y
+
+
+
+
+
+
+
+
Wykry
cie
GE
R (
lata
)
1
6
2
5
3
0,1
1
0,7
2
Prz
ełyk B
arre
tta
Lec
zen
ie z
ach
ow
awcz
e
+
+
+
+
+
+
+
+
Zab
ieg a
nty
refl
ukso
wy
+
Zap
arci
a
+
+
+
+
+
+
Nie
dro�n
o��
++
+
Tab
ela
2.3
.C
Nr
pacj
enta
38
39
40
41
42
43
Typ
mu
tacj
i S
S
SS
S
S
Del
D
el
Del
Inic
jały
A
O
JR
MG
A
T
MK
M
P
Son
da
do�o
ł�d
kow
a (t
ygod
nie
) 2
nad
al
6
0
nad
al2
Ule
wan
ie,
wym
ioty
+
+
+
+
Nie
typ
ow
e ob
jaw
y G
ER
D
+
+
+
+
Ref
luks �o
ł�d
kow
o-p
rzeł
ykow
y
+
+
+
+
Wykry
cie
GE
R (
lata
)
0
.1
u
r.
ur.
u
r.
Prz
ełyk B
arre
tta
+
Lec
zen
ie z
ach
ow
awcz
e
+
+
+
+
Zab
ieg a
nty
refl
ukso
wy
+
+
+
+
Zap
arci
a
Nie
dro�n
o��
+
+
Tab
ela
2.3
.D
Nr
pacj
enta
44
45
46
47
48
49
50
51
52
Typ
mu
tacj
i
Inic
jały
JB
P
F
MF
U
S
MT
D
S
LZ
M
G
KL
Son
da
do�o
ł�d
kow
a (t
ygod
nie
) 2
16
12
52
12
Ule
wan
ie,
wym
ioty
+
+
+
+
+
+
+
Nie
typ
ow
e ob
jaw
y G
ER
D
+
+
+
+
Ref
luks �o
ł�d
kow
o-p
rzeł
ykow
y
+
+
+
+
+
+
+
+
Wykry
cie
GE
R (
lata
)
1
5
11
1
Prz
ełyk B
arre
tta
+
Lec
zen
ie z
ach
ow
awcz
e +
+
+
+
+
+
+
+
Zab
ieg a
nty
refl
ukso
wy
+
Zap
arci
a
+
+
+
+
+
Nie
dro�n
o��
Tab
ela
2.3
.E
Nr
pacj
enta
53
54
55
56
57
58
59
60
61
62
63
64
65
66
67
68
Typ
mu
tacj
i
Inic
jały
JN
A
K
DK
JM
A
K
KK
K
P
MC
JS
P
M
SK
A
K
RD
P
G
ZM
P
S
Son
da
do�o
ł�d
kow
a (t
ygod
nie
)
2
2
16
Ule
wan
ie,
wym
ioty
+
+
Nie
typ
ow
e ob
jaw
y G
ER
D
+
+
+
Ref
luks �o
ł�d
kow
o-p
rzeł
ykow
y
+
+
+
+
+
+
+
+
Wykry
cie
GE
R (
lata
)
11
0,5
11
2
3
1
3
Prz
ełyk B
arre
tta
Lec
zen
ie z
ach
ow
awcz
e +
+
+
+
Zab
ieg a
nty
refl
ukso
wy
Zap
arci
a
+
+
Nie
dro�n
o��
Tab
ela
2.3
.F
Nr
pacj
enta
69
70
71
72
73
74
Typ
mu
tacj
i S
S
S
S
S
S
Inic
jały
R
S
MS
L
I �
G
PS
S
G
Son
da
do�o
ł�d
kow
a (t
ygod
nie
)
Ule
wan
ie,
wym
ioty
+
+
+
+
Nie
typ
ow
e ob
jaw
y G
ER
D
+
Ref
luks �o
ł�d
kow
o-p
rzeł
ykow
y
+
+
+
+
Wykry
cie
GE
R (
lata
)
3
1
2
1
3
Prz
ełyk B
arre
tta
Lec
zen
ie z
ach
ow
awcz
e +
+
Zab
ieg a
nty
refl
ukso
wy
Zap
arci
a
+
+
Nie
dro�n
o��
Tab
ela
2.4
. W
ady k
ost
ne
u p
acj
entó
w z
Cd
LS
Tab
ela
2.4
.A
Nr
pacj
enta
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
Typ
mu
tacj
i
F
F
F
F
F
F
F
F
F
F
F
F
F
F
F
F
N
N
N
Inic
jały
R
C
KK
W
R
AB
M
Ł
PL
M
WK
L
JC
MD
H
P
MW
OZ
K
B
JM
AW
P
S
JK
WC
A
F
Mał
e d
łon
ie i
sto
py
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
Bra
k k
o�c
i ło
kci
ow
ej
i/lu
b p
rom
ienio
wej
+
+
+
Hip
op
lazj
a ko�c
i ło
kci
ow
ej
i/lu
b p
rom
ienio
wej
Hip
op
lazj
a ko�c
i nad
gar
stka
+
+
+
+
Ogra
nic
zenie
ru
chom
o�c
i
w s
t. ł
okci
ow
ym
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
Hip
op
lazj
a ko�c
i �r
ód
r�cz
a
+
+
+
+
+
+
+
Hip
op
lazj
a p
alic
zkó
w
+
+
+
Kli
nodac
tyli
a V
pal
ca
+
+
+
+
+
+
6 p
alec
+
+
+
+
+
+
+
Ecr
od
acty
lia
+
+
+
+
+
+
Dysp
lazj
a st
. bio
dro
wych
+
+
+
+
+
+
Sto
py k
o�s
ka-
szp
ota
we
+
+
+
+
Syn
dak
tyli
a p
alcó
w s
tóp
+
+
+
+
+
Skoli
oza
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
Tab
ela
2.4
.B
Nr
pacj
enta
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
Typ
mu
tacj
i
M
M
M
M
M
M
M
M
M
M
M
M
M
M
M
M
Inic
jały
W
K
SW
A
I T
G
MG
N
V
NM
A
L
WS
P
G
PW
A
K
AD
P
G
WW
TS
A
g
Mał
e d
łon
ie i
sto
py
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
Bra
k k
o�c
i ło
kci
ow
ej
i/lu
b p
rom
ienio
wej
Hip
op
lazj
a ko�c
i ło
kci
ow
ej
i/lu
b p
rom
ienio
wej
+
Hip
op
lazj
a ko�c
i nad
gar
stka
+
+
Ogra
nic
zenie
ru
chom
o�c
i
w s
t. ł
okci
ow
ym
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
Hip
op
lazj
a ko�c
i �r
ód
r�cz
a
+
+
Hip
op
lazj
a p
alic
zkó
w
+
+
+
+
Kli
nodac
tyli
a V
pal
ca
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
Ecr
od
acty
lia
+
Dysp
lazj
a st
. bio
dro
wych
Sto
py k
o�s
ka-
szp
ota
we
+
+
Syn
dak
tyli
a p
alcó
w s
tóp
+
+
+
+
+
Skoli
oza
+
+
+
+
+
+
+
+
Tab
ela.
2.4
.C
Nr
pacj
enta
38
39
40
41
42
43
Typ
mu
tacj
i
SS
S
S
SS
d
el
del
del
Inic
jały
A
O
JR
MG
A
T
AK
M
P
Mał
e d
łon
ie i
sto
py
+
+
+
+
+
Bra
k k
o�c
i ło
kci
ow
ej
i/lu
b p
rom
ienio
wej
+
Hip
op
lazj
a ko�c
i ło
kci
ow
ej
i/lu
b p
rom
ienio
wej
Hip
op
lazj
a ko�c
i nad
gar
stka
Ogra
nic
zenie
ru
chom
o�c
i
w s
t. ł
okci
ow
ym
+
+
+
+
+
+
Hip
op
lazj
a ko�c
i �r
ód
r�cz
a
+
+
Hip
op
lazj
a p
alic
zkó
w
+
Kli
nodac
tyli
a V
pal
ca
+
+
+
+
Ecr
od
acty
lia
+
Dysp
lazj
a st
. bio
dro
wych
+
+
+
Sto
py k
o�s
ka-
szp
ota
we
+
Syn
dak
tyli
a p
alcó
w s
tóp
+
+
Skoli
oza
+
+
Tab
ela
2.4
.D
Nr
pacj
enta
44
45
46
47
48
49
50
51
52
Typ
mu
tacj
i
Inic
jały
JB
P
F
MF
U
S
MT
D
S
LZ
M
G
KL
Mał
e d
łon
ie i
sto
py
+
+
Bra
k k
o�c
i ło
kci
ow
ej
i/lu
b p
rom
ienio
wej
+
+
+
+
Hip
op
lazj
a ko�c
i ło
kci
ow
ej
i/lu
b p
rom
ienio
wej
Hip
op
lazj
a ko�c
i nad
gar
stka
+
Ogra
nic
zenie
ru
chom
o�c
i
w s
t. ł
okci
ow
ym
+
+
Hip
op
lazj
a ko�c
i �r
ód
r�cz
a
+
Hip
op
lazj
a p
alic
zkó
w
Kli
nodac
tyli
a V
pal
ca
+
+
Ecr
od
acty
lia
+
+
+
+
+
+
Dysp
lazj
a st
. bio
dro
wych
+
+
+
Sto
py k
o�s
ka-
szp
ota
we
+
Syn
dak
tyli
a p
alcó
w s
tóp
+
+
Skoli
oza
+
+
+
Tab
ela
2.4
.E
Nr
pacj
enta
53
54
55
56
57
58
59
60
61
62
63
64
65
66
67
68
Typ
mu
tacj
i
Inic
jały
JN
A
K
DK
JM
A
K
KK
K
P
MC
JS
P
M
SK
A
K
RD
P
G
ZM
P
S
Mał
e d
łon
ie i
sto
py
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
Bra
k k
o�c
i ło
kci
ow
ej
i/lu
b p
rom
ienio
wej
+
Hip
op
lazj
a ko�c
i ło
kci
ow
ej
i/lu
b p
rom
ienio
wej
+
Hip
op
lazj
a ko�c
i nad
gar
stka
Ogra
nic
zenie
ru
chom
o�c
i
w s
t. ł
okci
ow
ym
+
+
+
+
+
+
+
+
+
Hip
op
lazj
a ko�c
i �r
ód
r�cz
a
+
Hip
op
lazj
a p
alic
zkó
w
Kli
nodac
tyli
a V
pal
ca
+
+
+
+
+
+
+
Ecr
od
acty
lia
+
Dysp
lazj
a st
. bio
dro
wych
+
+
Sto
py k
o�s
ka-
szp
ota
we
Syn
dak
tyli
a p
alcó
w s
tóp
+
Skoli
oza
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
Tab
ela
2.4
.F
Nr
pacj
enta
69
70
71
72
73
74
Typ
mu
tacj
i
S
S
S
S
S
S
Inic
jały
R
S
MS
L
I �
G
PS
S
G
Mał
e d
łon
ie i
sto
py
+
+
+
+
+
+
Bra
k k
o�c
i ło
kci
ow
ej
i/lu
b p
rom
ienio
wej
Hip
op
lazj
a ko�c
i ło
kci
ow
ej
i/lu
b p
rom
ienio
wej
Hip
op
lazj
a ko�c
i nad
gar
stka
Ogra
nic
zenie
ru
chom
o�c
i
w s
t. ł
okci
ow
ym
+
+
+
+
+
Hip
op
lazj
a ko�c
i �r
ód
r�cz
a
Hip
op
lazj
a p
alic
zkó
w
+
Kli
nodac
tyli
a V
pal
ca
+
+
+
Ecr
od
acty
lia
Dysp
lazj
a st
. bio
dro
wych
Sto
py k
o�s
ka-
szp
ota
we
Syn
dak
tyli
a p
alcó
w s
tóp
Skoli
oza
+
+
Tab
ela
2.5
. W
ady s
erca
i u
kła
du m
ocz
ow
o-p
łcio
weg
o u
pac
jentó
w C
dL
S
Tab
ela
2.5
.A
Nr
pacj
enta
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
Typ
mu
tacj
i F
F
F
F
F
F
F
F
F
F
F
F
F
F
F
F
N
N
N
Inic
jały
R
C
KK
W
R
AB
M
Ł
PL
K
L
MW
JC
MD
H
P
MW
OZ
K
B
JM
AW
P
S
JK
WC
A
F
Zw��
enie
aort
y (
AS
)
Zw��
enie
tt
płu
cnej
(P
S)
+
+
Prz
ewó
d t�t
nic
zy (
PD
A)
+
+
Otw
ór
mi�
dzy
kom
oro
wy (
VS
D)
+
Otw
ór
mi�
dzy
prz
edsi
on
kow
y (
AS
D)
+
+
Nie
dom
ykal
no��
zas
taw
ki
(AI/
M)
Wsp
óln
y k
anał
prz
edsi
on
kow
o-
-kom
oro
wy (
AV
C)
AS
D +
VS
D +
PS
+
Torb
iele
ner
kow
e
+
+
+
Ref
luks
p�c
her
zow
o-m
ocz
ow
od
ow
y
+
Mał
e n
erki
+
+
+
+
Tab
ela
2.5
.B
Nr
pacj
enta
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
Typ
mu
tacj
i M
M
M
M
M
M
M
M
M
M
M
M
M
M
M
M
IF
Inic
jały
W
K
SW
A
I T
G
MG
N
V
NM
A
L
WS
P
G
PW
A
K
AD
P
G
WW
TS
A
g
Zw��
enie
aort
y (
AS
)
+
Zw��
enie
tt
płu
cnej
(P
S)
+
Prz
ewó
d t�t
nic
zy (
PD
A)
+
Otw
ór
mi�
dzy
kom
oro
wy (
VS
D)
Otw
ór
mi�
dzy
prz
edsi
on
kow
y (
AS
D)
+
Nie
dom
ykal
no��
zas
taw
ki
(AI/
M)
+
+
Wsp
óln
y k
anał
prz
edsi
on
kow
o-
-kom
oro
wy (
AV
C)
+
AS
D +
VS
D +
PS
Torb
iele
ner
kow
e
+
Ref
luks
p�c
her
zow
o-m
ocz
ow
od
ow
y
+
+
Mał
e n
erki
/ za
tart
a st
ruktu
ra
+
+
Tab
ela
2.5
.C
Nr
pacj
enta
38
39
40
41
42
43
Typ
mu
tacj
i S
S
SS
S
S
Del
Del
Del
Inic
jały
A
O
JR
MG
A
T
AK
M
P
Zw��
enie
aort
y (
AS
)
Zw��
enie
tt
płu
cnej
(P
S)
Prz
ewó
d t�t
nic
zy (
PD
A)
Otw
ór
mi�
dzy
kom
oro
wy (
VS
D)
Otw
ór
mi�
dzy
prz
edsi
on
kow
y (
AS
D)
Nie
dom
ykal
no��
zas
taw
ki
(AI/
M)
Wsp
óln
y k
anał
prz
edsi
on
kow
o-
-kom
oro
wy (
AV
C)
AS
D +
VS
D +
PS
Torb
iele
ner
kow
e
Ref
luks
p�c
her
zow
o-m
ocz
ow
od
ow
y
Mał
e n
erki
/ za
tart
a st
ruktu
ra
+
+
+
Tab
ela
2.5
.D
Nr
pacj
enta
44
45
46
47
48
49
50
51
52
Typ
mu
tacj
i
Inic
jały
JB
P
F
MF
U
S
MT
D
S
LZ
M
G
KŁ
Zw��
enie
aort
y (
AS
)
Zw��
enie
tt
płu
cnej
(P
S)
Prz
ewó
d t�t
nic
zy (
PD
A)
Otw
ór
mi�
dzy
kom
oro
wy (
VS
D)
Otw
ór
mi�
dzy
prz
edsi
on
kow
y (
AS
D)
+
Nie
dom
ykal
no��
zas
taw
ki
(AI/
M)
Wsp
óln
y k
anał
prz
edsi
on
kow
o-
-kom
oro
wy (
AV
C)
AS
D +
VS
D +
PS
+
Torb
iele
ner
kow
e
+
+
Ref
luks
p�c
her
zow
o-m
ocz
ow
od
ow
y
+
Mał
e n
erki
/ za
tart
a st
ruktu
ra
+
+
+
Tab
ela
2.5
.E
Nr
pacj
enta
53
54
55
56
57
58
59
60
61
62
63
64
65
66
67
68
Typ
mu
tacj
i
Inic
jały
JN
A
K
DK
JM
A
K
KK
K
P
MC
JS
P
M
SK
A
K
RD
P
G
ZM
P
S
Zw��
enie
aort
y (
AS
)
Zw��
enie
tt
płu
cnej
(P
S)
Prz
ewó
d t�t
nic
zy (
PD
A)
+
+
Otw
ór
mi�
dzy
kom
oro
wy (
VS
D)
Otw
ór
mi�
dzy
prz
edsi
on
kow
y (
AS
D)
+
+
Nie
dom
ykal
no��
zas
taw
ki
(AI/
M)
+
Wsp
óln
y k
anał
prz
edsi
on
kow
o-
-kom
oro
wy (
AV
C)
AS
D +
VS
D +
PS
Torb
iele
ner
kow
e +
Ref
luks
p�c
her
zow
o-m
ocz
ow
od
ow
y
+
+
+
Mał
e n
erki
/ za
tart
a st
ruktu
ra
+
Tab
ela
2.5
.F
Nr
pacj
enta
69
70
71
72
73
74
Typ
mu
tacj
i S
S
S
S
S
S
Inic
jały
R
S
MS
L
I �
G
PS
S
G
Zw��
enie
aort
y (
AS
)
Zw��
enie
tt
płu
cnej
(P
S)
Prz
ewó
d t�t
nic
zy (
PD
A)
Otw
ór
mi�
dzy
kom
oro
wy (
VS
D)
Otw
ór
mi�
dzy
prz
edsi
on
kow
y (
AS
D)
+
Nie
dom
ykal
no��
zas
taw
ki
(AI/
M)
Wsp
óln
y k
anał
prz
edsi
on
kow
o-
-kom
oro
wy (
AV
C)
AS
D +
VS
D +
PS
Torb
iele
ner
kow
e
+
Ref
luks
p�c
her
zow
o-m
ocz
ow
od
ow
y
+
Mał
e n
erki
/ za
tart
a st
ruktu
ra
Tab
ela
2.6
. R
ozw
ój
psy
cho
mo
tory
czn
y i
zac
ho
wania
pac
jentó
w
Tab
ela
2.6
.A
Nr
pacj
enta
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
Typ
mu
tacj
i
F
F
F
F
F
F
F
F
F
F
F
F
F
F
F
F
F
N
N
N
Inic
jały
R
C
KK
W
R
AB
M
Ł
PL
M
WK
L
JC
MD
H
P
MW
OZ
K
B
JM
AW
P
S
JK
WC
A
F
Op
ó�n
ienie
rozw
oju
+
++
+
++
N
Z
NZ
+
++
N
Z
++
+
NZ
+
++
+
++
N
Z
NZ
+
++
+
++
+
++
+
+
NZ
+
++
+
+
++
+
Bra
k m
ow
y
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
Wym
awia
pro
ste
słow
a
+
+
+
+
Wym
awia
zd
ania
Sam
ookal
ecze
nia
+
+
+
+
+
+
- +
+
+
+
+
Nad
akty
wn
o��
+
+
+
+
+
+
+
+
Ste
reoty
pe
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
Zac
how
anie
pse
ud
oau
tyst
ycz
ne
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
Drg
awki
/ pad
aczk
a -
-
+
+
+
+
Sia
dan
ie (
mie
si�c
e)
18
22
12
0
12
0
30
24
30
0
0
30
30
24
36
18
22
8
36
36
Ch
od
zen
ie (
mie
si�c
e)
36
0
0
0
48
0
0
0
42
0
0
0
0
0
0
36
0
36
0
0
Pie
rwsz
e sł
ow
a (m
iesi�c
e)0
0
0
0
0
0
0
0
48
0
0
0
0
0
0
36
0
36
36
0
NZ
– n
ie z
nam
ien
ne
pac
jen
ci p
oni�
ej c
zwar
tego
ro
ku
�yci
a
+
ła
go
dn
e op
ó�n
ien
ie r
ozw
oju
+
+ u
mia
rko
wan
e o
pó�n
ien
ie r
ozw
oju
++
+ z
nac
zne
opó�n
ienie
ro
zwo
ju
Tab
ela
2.6
.B
Nr
pacj
enta
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
Typ
mu
tacj
i
M
M
M
M
M
M
M
M
M
M
M
M
M
M
M
M
IF
Inic
jały
W
K
SW
A
I T
G
MG
N
V
NM
A
L
WS
P
G
PW
A
K
AD
P
G
WW
T
S
Ag
Op
ó�n
ienie
rozw
oju
+
+
++
+
++
+
+
+
++
+
NZ
+
++
+
++
+
+
+
++
+
++
+
NZ
+
++
+
+
++
Bra
k m
ow
y
+
+
+
+
+
+
+
+
Wym
awia
pro
ste
słow
a
+
+
+
+
+
Wym
awia
zd
ania
+
+
+
+
Sam
ookal
ecze
nia
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
Nad
akty
wn
o��
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
Ste
reoty
pe
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
Zac
how
anie
pse
ud
oau
tyst
ycz
ne
+
+
+
+
+
+
+
+
+
Drg
awki
/ pad
aczk
a
+
+
+
+
+
Sia
dan
ie (
mie
si�c
e)
30
22
12
12
30
20
3
6
36
9
12
24
36
3
6
12
18
Ch
od
zen
ie (
mie
si�c
e)
42
36
48
22
96
42
48
11
18
36
2
4
36
Pie
rwsz
e sł
ow
a (m
iesi�c
e)4
8
36
3
6
96
3
6
24
36
38
48
Tab
ela
2.6
.C
Nr
pacj
enta
38
39
40
41
42
43
Typ
mu
tacj
i
SS
S
S
SS
D
el
Del
D
el
Inic
jały
A
O
JR
MG
A
T
AK
M
P
Op
ó�n
ienie
rozw
oju
+
+
++
+
+
++
+N
Z
NZ
Bra
k m
ow
y
+
+
+
+
+
Wym
awia
pro
ste
słow
a
Wym
awia
zd
ania
+
Sam
ookal
ecze
nia
+
Nad
akty
wn
o��
+
+
Ste
reoty
pe
+
+
+
+
Zac
how
anie
pse
ud
oau
tyst
ycz
ne
+
+
+
Drg
awki
/ pad
aczk
a
Sia
dan
ie (
mie
si�c
e)
18
0
17
30
0
0
Ch
od
zen
ie (
mie
si�c
e)
18
0
36
0
0
0
Pie
rwsz
e sł
ow
a (m
iesi�c
e)2
4
0
0
0
0
Tab
ela
2.6
.D
Nr
pacj
enta
44
45
46
47
48
49
50
51
52
Typ
mu
tacj
i
Inic
jały
JB
P
F
MF
U
S
MT
D
S
LZ
M
G
KL
Op
ó�n
ienie
rozw
oju
+
++
+
++
+
++
+
++
+
++
+
++
+
++
+
++
+
++
Bra
k m
ow
y
+
+
+
+
+
+
Wym
awia
pro
ste
słow
a
+
+
+
Wym
awia
zd
ania
Sam
ookal
ecze
nia
+
+
+
Nad
akty
wn
o��
+
+
+
+
+
+
Ste
reoty
pe
+
+
+
+
+
+
+
+
+
Zac
how
anie
pse
ud
oau
tyst
ycz
ne
+
+
+
+
+
+
+
+
Drg
awki
/ pad
aczk
a
+
+
Sia
dan
ie (
mie
si�c
e)
36
14
20
24
12
12
60
15
36
Ch
od
zen
ie (
mie
si�c
e)
72
48
60
94
24
60
84
36
0
Pie
rwsz
e sł
ow
a (m
iesi�c
e)0
0
0
0
36
108
0
0
0
Tab
ela
2.6
.E
Nr
pacj
enta
53
54
55
56
57
58
59
60
61
62
63
64
65
66
67
68
Typ
mu
tacj
i
Inic
jały
JN
A
K
DK
JM
A
K
KK
K
P
MC
JS
P
M
SK
A
K
RD
P
G
ZM
P
S
Op
ó�n
ienie
rozw
oju
+
+
+
+
+
+
++
+
+
+
++
+
+
+
+
++
+
+
++
+
++
Bra
k m
ow
y
+
+
+
Wym
awia
pro
ste
słow
a
+
+
+
+
+
Wym
awia
zd
ania
+
+
+
+
+
+
+
+
Sam
ookal
ecze
nia
+
+
+
+
+
+
+
Nad
akty
wn
o��
+
+
+
+
+
+
+
+
+
Ste
reoty
pe
+
+
+
+
+
+
+
-
Zac
how
anie
pse
ud
oau
tyst
ycz
ne
+
+
+
+
Drg
awki
/ pad
aczk
a
+
+
+
+
+
Sia
dan
ie (
mie
si�c
e)
24
12
6
8
8
14
12
12
18
9
10
10
13
8
7
12
Ch
od
zen
ie (
mie
si�c
e)
42
24
18
24
18
24
16
24
36
14
18
48
30
24
30
24
Pie
rwsz
e sł
ow
a (m
iesi�c
e)3
6
60
48
36
24
28
24
0
48
36
36
0
24
36
0
94
Tab
ela
2.6
.F
Nr
pacj
enta
69
70
71
72
73
74
Typ
mu
tacj
i
S
S
S
S
S
S
Inic
jały
R
S
MS
L
I �
G
PS
S
G
Op
ó�n
ienie
rozw
oju
+
+
++
+
+
++
+
++
+
Bra
k m
ow
y
+
+
+
Wym
awia
pro
ste
słow
a
+
+
Wym
awia
zd
ania
+
Sam
ookal
ecze
nia
+
+
+
Nad
akty
wn
o��
+
+
Ste
reoty
pe
+
+
+
+
Zac
how
anie
pse
ud
oau
tyst
ycz
ne
+
+
Drg
awki
/ pad
aczk
a
Sia
dan
ie (
mie
si�c
e)
18
13
18
28
30
8
Ch
od
zen
ie (
mie
si�c
e)
24
28
36
42
48
15
Pie
rwsz
e sł
ow
a (m
iesi�c
e)0
48
0
2
4
24
Aneks 171
�E�)����������������$��������%��&�����I�!������������������������������������� ���������������������������%�?�������$%&���
Ruch rodziców na rzecz pomocy osobom z CdlS i ich rodzinom rozpocz�ł si� w
USA i skutkował zało�eniem fundacji maj�cej ju� ponad dwudziestoletni� tradycj�. Z
czasem podobne stowarzyszenia zacz�ły powstawa� w innych krajach, obejmuj�c opiek�około 3500 chorych z CdLS na całym �wiecie. Od pocz�tku społeczne organizacje dzia-
łaj�ce na rzecz osób z CdLS uzyskały wsparcie merytoryczne specjalistów wielu dzie-
dzin medycyny, psychologii i pedagogiki, zrzeszonych obecnie w mi�dzynarodowej
radzie naukowej – SAC (Scientific Advisory Council). W Polsce Stowarzyszenie Corne-
lia de Lange Syndrome – Polska zostało zarejestrowane w roku 2002 z siedzib� w �ni-
nie, a jego prezesem jest od zało�enia Wiesław Wnuk. Celem Stowarzyszenia jest roz-
powszechnianie wiedzy o CdLS oraz wszechstronna pomoc rodzinom osób u których
zespół rozpoznano. Stowarzyszenie w okresie kilku lat zintegrowało społeczno�� rodzi-
ców i opiekunów z tym zespołem. Aktywna działalno�� edukacyjna i promocyjna Sto-
warzyszenia przyczyniła si� do znacz�cego zwi�kszenia liczby rejestrowanych zgłosze�w ostatnim dziesi�cioleciu a prowadzony przez Stowarzyszenie rejestr zgłosze� osób z
podejrzeniem CdLS znacz�co poszerzył mo�liwo�� rekrutacji chorych do bada� diagno-
stycznych. W ostatnich pi�ciu latach (2007–2011), w trakcie których Stowarzyszenie
nawi�zało współprac� z Polskim Rejestrem Wrodzonych Wad Rozwojowych
(PRWWR), a tak�e umie�ciło informacj� o zespole na stronie internetowej Rejestru oraz
zaprezentowało problematyk� zespołu w szeroko dost�pnych mediach, liczba zgłoszo-
nych przypadków urodze� noworodków z CdLS znacz�co wzrosła Od roku 2002 do
Stowarzyszenia zgłoszono 165 osób z podejrzeniem CdLS z terenu całej Polski. Zgło-
szenie nowej osoby obligatoryjnie skutkowało kontaktem rodziny z lekarzem Stowarzy-
szenia (autorem pracy). Stowarzyszenie posiada stron� internetow� jak równie� strony
na portalach społeczno�ciowych. W odbywaj�cych si� co dwa lata kolejnych zjazdach
�wiatowych CdLS zawsze brały udział rodziny ze Stowarzyszenia CdLS-Polska. Od
roku 2002 przy Akademii Medycznej w Gda�sku (obecnie Gda�ski Uniwersytet Me-
dyczny – GUMed) zacz�ł działa� wielospecjalistyczny zespół zajmuj�cy si� pacjentami
z CdLS z terenu całego kraju. Skład zespołu badawczego przedstawiono w rozdziale
dotycz�cym metodyki bada�. Z zaproponowanego systemu bada� i konsultacji skorzy-
stało 82 rodziny, cz��� z nich kilkukrotnie. Jako zasad� przyj�to dalsze telefoniczne i
internetowe utrzymywanie kontaktu z rodzinami oraz lekarzami pierwszego kontaktu. W
kolejnych corocznych spotkaniach w �ninie w latach 2002–2011 wzi�ło udział 79 rodzin
osób z CdLS W spotkaniach uczestniczyli specjali�ci z wielu o�rodków w Polsce i spe-
cjali�ci zagraniczni. Z pomocy Stowarzyszenia skorzystało ponadto kilka rodzin, w
których dzieci zmarły wkrótce po urodzeniu, a klinicznie postawiono rozpoznanie CdLS.
Poni�sza praca jest efektem wieloletniego do�wiadczenia zdobytego w pracy z osobami
z zespołem Cornelii de Lange oraz ich rodzinami zrzeszonymi w Stowarzyszeniu Corne-
lia de Lange Polska.