Anno 27°- foglio elettronico · Tra i molti punti deboli, ... La prevalenza di casi perduti nel follow-up è stata alta ... coincidenza degli intervalli di confidenza al 95% della

Pagina 1 Immagine di copertina

Fusione tri-dimensionale della coronarografia computerizzata e della perfusione miocardica

I dati combinati SPECT/CTCA di perfusione miocardica (rappresentata sulla

superficie epicardica ventricolare sinistra estratta dallo studio SPECT) e

dell’albero coronarico visualizzato con la CTCA. L’immagine combinata sotto

stress (sinistra) mostra diminuita perfusione nell’apice e nella parete

antero-apicale (regione blu, freccia) corrispondente al territorio

vascolare della coronaria discendente anteriore (LAD). L’immagine

combinata in riposo (destra) mostra perfusione normale nella stessa

regione. L’informazione combinata, quella generata dallo studio SPECT di

perfusione e quella ottenuta dalla coronarografia CTCA dimostra la

presenza di ischemia miocardica causata da stenosi di LAD. La integrazione

dell’informazione anatomica (CTCA) e fisiologica (imaging di perfusione

miocardica) indica che la terapia interventistica dovrebbe essere diretta a

correggere la lesione nella coronaria discendente anteriore (LAD). SPECT

(single-photon emission computed tomography);(CTCA=computed

La Nuova

INFORMAZIONEINFORMAZIONEINFORMAZIONE CARDIOLOGICACARDIOLOGICACARDIOLOGICA

N. 3N. 3N. 3 - 6 settembre 2007 -

Anno 27°- foglio elettronico domiciliare

Pagina 2 INDICE

tomography coronary angiography) . Tecniche e applicazione clinica sono descritte

nell’aggiornamento.

1. Shmuel Rispler, Zohar Keidar, Eduard Ghersin, et al. Integrated Single-Photon Emission

Computed Tomography and Computed Tomography Coronary Angiography for the Assessment of

Hemodynamically Significant Coronary Artery Lesions. J Am Coll Cardiol, 2007; 49:1059-1067.

Editoriale di Paolo Rossi: Cardiotossicità del Rosiglitazone. Pag. 3-8

Leading Article di Mauro Campanini: Effetti del torcetrapib sulla

progressione dell’aterosclerosi coronarica. Pag. 9-20

Aggiornamento di Paolo Rossi: Valutazione Sincronizzata con Tecnica non

Invasiva di Lesioni Coronariche e Funzione Miocardica. Pag. 21-27

Flash: Tomografia computerizzata nella sindrome coronarica acuta. Pag.27

Medicina ed Etica di Gabriele Dell’Era: TESTAMENTO BIOLOGICO LE

CONCLUSIONI DEL CONVEGNO DI UDINE. Pag. 28-30

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A.P.C. ASSOCIAZIONE PREVENZIONE CARDIOPATIE

Autorizzazione del Tribunale di Novara n. 19 del 15 settembre 1979

INDICE

Pagina 3 Rossi - editoriale

Cardiotossicità del Rosiglitazone

I tiazolidinedioni, pioglitazone e rosiglitazone, sono farmaci antidiabetici di

nuova generazione che si legano con alta affinità ai recettori attivati che

stimolano la proliferazione dei peroxisomi nelle cellule (PPARs). I peroxisomi

sono organelli ubiquitari nelle cellule eucariotiche la cui funzione è quella di

sbarazzarsi delle sostanze tossiche.

I tiazolidinedioni agiscono legandosi a PPAR (peroxisome proliferator-activated

receptors), un gruppo di molecole con funzione di recettoi all’interno del

nucleo cellulare, e in modo specifico ai PPARγ (gamma). I ligani normali per

questi recettori sono gli acidi grassi liberi (FFAs) e gli eicosanoii. Dopo essere

stato attivato, il recettore migra verso il DNA, attivando la transcrizione di un

certo numero di geni specifici (vedi figura). Quindi, questi recettori agiscono

come fattori di transcrizione genica e si ritrovano nel nucleo in tutti tessuti

biologici in varie isoforme. I tre tipi identificati, di PPARs: alpha, gamma e

delta (beta), sono intimamente connessi al metabolismo cellulare (carboidrati,

lipidi e proteine) e alla differenziazione cellulare.

Funzione fisiologica (figura 1)

Tutti i PPARs dimerizzano con retinoide X recettore (RXR) e si legano a regioni

specifiche sul DNA dei geni bersaglio. Tali sequenze DNA sono denominate

PPREs (peroxisomesigeproliferator response elements). Generalmente, queste

sequenze si verificano nella regione promotrice di un gene, e quando il PPAR

si combina con il suo ligante, le transcrizioni dei geni bersaglio sono

aumentate o diminuite, dipendendo ciò dal gene. Modi di azione

Con l’attivazione dei PPARγ (gamma):

La resistenza all’insulina è diminuita

La differenziazione degli adipocit è modificata

L’angiogenesi indotta da VEGF è inibita

E d i t o r i a l e

d i

P a o l o R o s s i

Pagina 4 Editoriale— Rossi

Figura 1

I livelli di leptina diminuiscono (provocando un aumento dell’appetito)

I livelli di alcune interleuchine (e.g. IL-6) decrescono

I livelli di adiponectina aumentano

Il rosiglitazone si lega al PPAR-γ (gamma) e rende le cellule (del tessuto

adiposo, dei muscoli e del fegato) più sensibili all’insulina, facendo così in

modo che l’organismo usi meglio l’insulina che produce.

Effetti collaterali e controindicazioni del rosiglitazone

Il rosiglitazone come farmaco antidiabetico, è stato commercializzato come

Avandia dalla società farmaceutica GlaxoSmithKlin, sia in preparazione

singola che in combinazione con metformia (Avandamet). Un altra

combinazione di farmaci approvata dalla FDA è Avandaryl (con glimepirid). Il

principale effetto collaterale di tutti i tiazolidinedioni è la ritenzione di acqua,

provocando edema, aumento del peso corporeo, e potenzialmente

aggravando lo scompenso di cuore. Perciò,i tiazolidinedioni non dovrebbero

essere prescritti in pazienti con depressa funzione ventricolare (NYHA classe

Pagina 5 Rossi – editoriale

III or IV scompenso cardiaco). Nel febbraio 2007, in seguito ad una revisione

dei dati di sicurezza provenienti dallo studio clinico ADOPT (A Diabetes

Outcome and Progression Trial)7 e riguardanti le specialità medicinali

contenenti rosiglitazone è emerso che le pazienti di sesso femminile trattate

con tale principio attivo sono andate incontro ad un aumento significativo di

fratture del piede, della mano e del braccio, rispetto alle pazienti trattate con

metformina e glibenclamide. Il meccanismo relativo all'aumento di fratture è

incerto.

Ricerche cliniche

La recente meta-analisi pubblicata da Nissen and Wolski,(1) che ha evidenziato

un significativo incremento del rischio di infarto miocardico nel trattamento

con rosiglitazone (Avandia) ed un aumento di simile ampiezza, benché non

significativo, del rischio di morte da cause cardiovascolari, ha creato furore

nella stampa e dilemmi nei medici e nei loro pazienti. Con detta meta-analisi è

risultato un incremento del rischio d’infarto miocardico legato al trattamento

con rosiglitazone (rapporto di rischio, 1.43; 95% IC, 1.03-1.98).

Date le inadeguatezze insite nelle meta-analisi in generale i clinici sono

rimasti incerti sull’impiego del rosiglitazone nel trattamento del diabete tipo 2.

Poiché milioni di pazienti con diabete e problemi cardiovascolari sono in

trattamento con rosiglitazone in tutto il mondo, la chiara risposta a tale

quesito presenta importanti implicazioni cliniche (2).

Con il dichiarato intento di provvedere la più completa delle attuali evidenze è

stato pubblicata in modo imprevisto un’analisi interim dallo studio RECORD

(Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycaemia in

Diabetes) una sperimentazione multicentrica, sponsorizzata dalla Azienda

Farmaceutica produttrice del rosiglitazone.(3) Mentre i 42 studi inclusi nella

meta-analisi pubblicata erano generalmente orientati a valutare l’effetto del

rosiglitazone sulla glicemia e non erano designati o di forza statistica

sufficiente per studiare potenziali eventi avversi come le malattie

cardiovascolari, lo studio RECORD è stato designato in modo specifico per

valutare gli effetti su esiti cardiovascolari del trattamento con rosiglitazone

combinato con metformina o sulfonilurea, confrontati con quelli del

trattamento con metformina combinata con sulfonilurea in pazienti con diabete

tipo 2 che presentano controllo inadeguato della glicemia. Nello studio

Pagina 6 Editoriale - rosiglitazone

RECORD la durata prevista è di 6 anni, con un disegno di genere aperto e di

non-inferiorità (tra i due trattamenti). L’esito primario è costituito dalla

combinazione di due eventi, l’intervallo di tempo della prima

ospedalizzazione per un evento cardiovascolare o la morte da cause

cardiovascolari(4). Nel Marzo 2007, sono stati esaminati i dati accessibili

concernenti 4447 pazienti e seguiti per una media di 3.75 anni (circa al 60%

di durata della sperimentazione). Questi risultati ad interim hanno

evidenziato che il rosiglitazone è risultato essere associato con un piccolo

aumento, anche se non significativo, del rischio dell’esito primario (rapporto

di rischio, 1.08; 95% intervallo di confidenza [CI], 0.89 - 1.31). Per l’infarto

miocardico fatale o non fatale, il rapporto di rischio fu 1.16 (95% CI, 0.75 -

1.81). Gli Autori dello studio RECORD ritengono che, "i risultati sono

importanti in quanto permettono di rispondere ad alcune preoccupazioni

sulla sicurezza del rosiglitazone sollevate dalla recente meta-analisi di Nissen

and Wolski."

Tra i molti punti deboli, la principale limitazione rilevabile nella

sperimentazione RECORD è costituita dal fatto che la frequenza di eventi è

risultata essere eccezionalmente bassa in una popolazione di pazienti con

diabete ad alto rischio. La frequenza d’infarto miocardico di 4.5 per 1000

persona-anni rilevata nello studio RECORD corrisponde al 40% dell’incidenza

rilevata in uno studio di popolazione basato su pazienti con diabete di 56-60

anni di età (5) ed è vicina alle frequenze rilevate nella popolazione generale di

età compresa da 55 a 59 anni (6) . Un accertamento incompleto degli eventi

costituisce forse la spiegazione più probabile di tale differenza. La prevalenza

di casi perduti nel follow-up è stata alta (circa il 10%). Un altro motivo

potrebbe essere nel numero elevato di Paesi dell’est Europeo coinvolti nello

studio. L’assistenza medica, inclusi i criteri seguiti nella ospedalizzazione per

cause cardiovascolari, differisce sensibilmente nei Paesi dell’est Europeo

rispetto a quelli seguiti nei Paesi dell’Europa occidentale.

Anche se le limitazioni del disegno e della conduzione nella sperimentazione

RECORD inducono ad una cauta interpretazione dei suoi dati, i risultati sul

rischio d’infarto miocardico (rapporto di rischio, 1.16; 95% IC, 0.75-1.81) si

rivelano nondimeno compatibili con quelli evidenziati dalla meta-analisi. La

coincidenza degli intervalli di confidenza al 95% della sperimentazione con

quelli della meta-analisi è considerevole.

Pagina 7 Editoriale—rosiglitazone

La combinazione di tutti i risultati concernenti il rischio d’infarto miocardico

permette di ottenere una sintesi complessiva dell’evidenza emersa dalla

sperimentazione clinica. Una meta-analisi basata sulla varianza degli effetti

che include le sperimentazioni RECORD, ADOPT (A Diabetes Outcome

Prevention Trial)(7), e DREAM (Diabetes Reduction Assessment with Ramipiril

and Rosiglitazone Medication,) (6) e il gruppo di piccoli studi esaminati nella

meta-analisi di Nissen and Wolski evidenzia ancora che il trattamento con

rosiglitazone comporta un aumentato rischio d’infarto miocardico (rapporto di

rischio, 1.33; 95% IC, 1.02-1.72). L’aggiunta delle frequenze di eventi

miocardici aggiornati da Krall (7) acquisisce un rapporto di rischio di 1.36

(95% IC, 1.04-1.78). Pertanto, anche con l’inclusione dei risultati della

sperimentazione RECORD, mentre la possibilità di un beneficio rimane

lontana, in relazione al rischio d’infarto miocardico,l’evidenza di un danno è

ancora significativa. Il livello di rischio, con un rapporto di rischio di 1.33, è

considerevole ed in grandezza è all’incirca equivalente, ma nella direzione

opposta, a quello benefico per la salute dei farmaci ipolipidici come le statine.

Il rosiglitazone, fu introdotto nell’uso clinico nel 1999; sono passati 8 anni ed

è stato impiegato in milioni di pazienti prima che ne fosse riconosciuta la

cardiotossicità. I limiti principali delle meta-analisi sono la quantità e la

qualità dei dati accessibili. La responsabilità per la limitata disponibilità di dati

di qualità elevata ricade principalmente sulla società farmaceutica (Glaxo-

SmithKline) e forse anche sulla Food and Drug Administration (FDA). I

ricercatori dello studio RECORD, tra i quali sono inclusi anche dipendenti della

società Glaxo-SmithKline produttrice del farmaco, si proposero di stabilire se

“il promettente impatto dei tiazolidinedioni sulla sensibilità all’insulina e sui

fattori di rischio cardiovascolare si sarebbe tradotto in un miglioramento dei

risultati clinici cardiovascolari (4) . Inoltre, i ricercatori si sono posti l’obiettivo

di rivedere la preoccupazione dello scompenso cardiaco sollevata dalla

ritenzione idrica prodotta dal rosiglitazione; di confermare che i migliori

risultati associati con il migliore controllo glicemico, come quelli descritti in

UKPDS (9) [the United Kingdom Prospective Diabetes Study], sono applicabili

anche a questo gruppo di farmaci; e di attenuare le preoccupazioni basate

sulle concentrazioni del colesterolo LDL [low-density lipoprotein] piuttosto che

sulla aterogenicità delle particelle LDL." Gran parte di questi scopi sembrano

riflettere le posizioni della società produttrice riguardanti il rosiglitazone,

invece che gli obiettivi di una indagine scientifica neutrale. Dato che i risultati

Pagina 8 Editoriale –bibliografia

della meta-analisi costituiscono una valida stima del rischio d’infarto

miocardico, le "circostanze eccezionali" invocate dagli Autori dell’analisi ad

interim, sembrano raccontare la storia di perdute opportunità della vera

ricerca scientifica e della regolazione dei controllo di valutazione.

Bibliografia

1. Nissen SE, Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. N Engl J Med 2007;356:2457-2471. 2. Psaty BM, Furberg CD. Rosiglitazone and cardiovascular risk. N Engl J Med 2007;356:2522-2524. 3. Home PD, Pocock SJ, Beck-Nielsen H, et al. Rosiglitazone evaluated for cardiac outcomes - an interim analysis. N Engl J Med 2007;357:28-38. 4. Home PD, Pocock SJ, Beck-Nielsen H, et al. Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycaemia in Diabetes (RECORD): study design and protocol. Diabetologia 2005;48:1726-1735. 5. Booth GL, Kapral MK, Fung K, Tu JV. Relation between age and cardiovascular disease in men and women with diabetes compared with non-diabetic people: a population-based retrospective cohort study. Lancet 2006;368:29-36. 4. Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC). Average annual incidence rate table. Chapel Hill: University of North Carolina School of Public Health.http://www.cscc.unc.edu/aric/othdocs/UNLICOMMAverageAnnualIncidenceRateTables12162003.pdf.) 5. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993;329:977-986. 6. Montori VM, Isley WL, Guyatt GH. Waking up from the DREAM of preventing diabetes with drugs. BMJ 2007;334:882-884. 7. Krall RL. Cardiovascular safety of rosiglitazone. Lancet (DOI: 10.1016/S9140-6736(07)60824-1). 8. Psaty BM, Furberg CD. Rosiglitazone and cardiovascular risk. N Engl J Med 2007;356:2522-2524. 9. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998;352:854-865. [Erratum, Lancet 1998;352:1558.]

Prof. Paolo Rossi Primario Cardiologo Novara. E-mail: [email protected]

Pagina 9 Leading article—Campanini

Effetti del torcetrapib sulla progressione dell’aterosclerosi

coronarica Effect of torcetrapib on the progression of coronary atherosclerosis.

Niessen S.E., Tardif J-C., Nicholls S.J. et al. New England Journal of Medicine

2007;356:1304-16

Scopi dello studio

Gli autori hanno studiato gli effetti dell’aumento del colesterolo HDL

determinati da un inibitore della Cholesterol Ester Transfer Protein (CETP), il

torcetrapib, sull’aterosclerosi coronarica, valutata come dimensioni

dell’ateroma con tecnica ultrasonografica intracoronarica. Il presupposto

scientifico è che bassi livelli di colesterolo HDL correlino con gli eventi

cardiovascolari e che un aumento delle HDL determini una riduzione degli

stessi.

Metodi

L’Investigation of Lipid level Management Using Coronary Ultrasound to

Assess Reduction of Atherosclerosis by CETP Inhibition and HDL Elevation

( ILLUSTRATE) trial è uno studio prospettico, randomizzato, multicentrico in

doppio cieco. I pazienti arruolati erano di età compresa fra 18 e 75 anni ed

erano considerati eleggibili se presentavano, ad uno studio agiografico,

almeno una stenosi coronarica pari al 20% e con meno del 50% di ostruzione

per un tratto completo di almeno 40 mm.

Criteri di esclusione erano un’ostruzione delle coronaria sinistra superiore al

50%, la pressione arteriosa > 140/90 mmHg nonostante il trattamento, i

trigliceridi > 500 mg/dl e la creatinina superiore ad 1.7 volte il valore

superiore di normalità. Durante la fase di run-in di 4-10 settimane furono

consigliate ai pazienti alcune modifiche dello stile di vita quali una dieta

ipolipidica ed un aumento dell’attività fisica e quindi fu somministrata

Leading Article di Mauro Campanini


atorvastatina ad una dose iniziale di 10 mm Hg; il dosaggio fu titolato a 2

settimane di intervallo a 20 mg, 40 mg o 80 mg per raggiungere livelli di

colesterolo LDL inferiori a 100mg/dl. I pazienti che raggiungevano questo

valore di colesterolo LDL erano randomizzati a ricevere o una combinazione

fissa di atorvastatina associata a 60 mg di torcetrapib o atorvastatina in

monoterapia.

Dopo la coronarografia i pazienti furono sottoposti, al tempo 0 e dopo 24

settimane, ad una ultrasonografia intravascolare per acquisire e misurare la

regressione-progressione dell’ateroma di uno stesso segmento di coronaria.

Risultati

Furono arruolati 1188 pazienti presso 137 centri del Nord America e

dell’Europa e di questi 597 randomizzati al gruppo solo-atorvastatina e 591

al gruppo torcetrapib-atorvastatina. Dopo 24 mesi di trattamento 910

pazienti (77%) erano ancora inseriti nel protocollo dello studio ed erano stati

sottoposti ad una valutazione ultrasonografica sia al basale che al termine

del periodo di follow-up. I due gruppi erano omogenei sia per le

caratteristiche demografiche che per i farmaci impiegati.

Dopo 24 mesi di trattamento il colesterolo HDL nel gruppo solo-atorvastatina

si ridusse da 45.2 a 43.9 mg/dl mentre nel gruppo torcetrapib-atorvastatina

aumentò da 46.0 a 72.1 mg/dl. Dopo 24 mesi i livelli di colesterolo LDL nel

gruppo solo-atorvastatina aumentarono da 84.3 a 87.2 mg/dl mentre nel

gruppo atorvastatina-torcetrapib si ridussero da 83.1 a 70.1 mg/dl. I

pazienti nel gruppo atorvastatina-torcetrapib presentavano un aumento dei

valori di colesterolo HDL del 61% ed una riduzione del colesterolo LDL del

20% rispetto ai pazienti del gruppo solo-atorvastatina.

La pressione arteriosa basale era 120/73 mm Hg in entrambi i gruppi di

studio. La media dell’aumento dei valori di pressione sistolica fu di 2.0 mm

Hg nel gruppo solo-atorvastatina e di 6.5 mm Hg nel gruppo atorvastatina-

torcetrapib, con una differenza media di 4.6 mm Hg ( 95% CI, 3.7 to 5.6;

P<0.001). I livelli di proteina C-reattiva non si differenziavano in modo

significativo fra i due gruppi.

Gli end point di efficacia misurati con tecnica ultrasonografica dimostrarono

che l’obiettivo primario, le variazioni in percentuali del volume dell’ateroma,

aumentò del 0.19% nel gruppo solo-atorvastatina e del 0.12% nel gruppo

torcetrapib-atorvastatina (P=0.72); la seconda misurazione, la


normalizzazione del volume dell’ateroma, dimostrò un piccolo effetto

favorevole nel gruppo torcetrapib-atorvastatina, con una riduzione di 9.5 cm

3, quando confrontato con una riduzione di 6.3 mm3 nel gruppo solo-

atorvastatina (P=0.02). Un'altra misurazione secondaria di efficacia, le

variazioni nei 10 mm del segmento vasale più alterato, dimostrò una

differenza non significativa, con una riduzione di 3.3 mm3 nel gruppo solo-

atorvastatina e di 4.2 mm3 nel gruppo torcetrapib-atorvastatina (P=0.12).

La frequenza di eventi cardiovascolari maggiori fu simile nei due gruppi di

studio ma nel gruppo torcetrapib-atorvastatina si dimostrò un numero

maggiore di eventi avversi legati all’aumento della pressione arteriosa

(23.7% vs. 10.6%) ed un numero maggiore di valori pressori superiori a

140/90 mm Hg (21.3% vs. 8.2%). Un aumento superiore a 15 mm Hg nella

pressione sistolica si dimostrò nel 9.0% dei pazienti nel gruppo torcetrapib-

atorvastatina e nel 3.2% dei pazienti nel gruppo solo-atorvastatina.

Discussione

I dati epidemiologici hanno dimostrato che il colesterolo HDL presenta una

stretta relazione inversa con gli eventi cardiovascolari(1). Riveste pertanto

particolare interesse lo sviluppo di strategie volte ad aumentare i valori del

colesterolo HDL. I farmaci che possiedono questa capacità presentano però

numerosi effetti collaterali; infatti i fibrati, quali il gemfibrozil ed il

fenofibrato, che dimostrano fra l’altro solo una modesta capacità di

aumentare i livelli di colesterolo HDL, sono gravati da numerosi ed importanti

effetti collaterali quali flushing, epatotossicità ed iperglicemia.

L’inibizione della CETP, che media il trasporto inverso del colesterolo, riveste

notevole interesse in rapporto ai risultati di studi che hanno dimostrato (2) che

la carenza congenita di CEPT determina la presenza di valori molto elevati di

colesterolo HDL.

Lo studio dimostra che dopo 24 mesi di trattamento con un inibitore delle

CEPT, il torcetrapib associato all’atorvastatina aumenta i valori di colesterolo

HDL di circa il 60% e riduce il colesterolo LDL del 20%, quando confrontato

con la monoterapia con sola atorvastatina. Nonostante questo effetto

favorevole sui livelli delle lipoproteine, non si dimostra una significativa

riduzione nella progressione dell’aterosclerosi coronarica, dimostrata da una

mancanza di effetti sul volume dell’ateroma, l’end-point primario di efficacia


dello studio. Questo potrebbe dipendere da una riduzione non sufficiente dei

valori di colesterolo LDL. Infatti il valore medio di colesterolo LDL è un

potente predittore di progressione dell’aterosclerosi coronarica negli studi che

hanno utilizzato l’ultrasonografia; si dimostra una regressione della placca

quando i livelli di colesterolo LDL si riducono a valori inferiori a 75 mg/dl.

Nello studio, il gruppo solo-atorvastatina presentava un valore medio di

colesterolo LDL di 87.2 mg/dl, con il risultato di una progressione netta

dell’ateroma del 0.19%. I pazienti nel gruppo atorvastatina-torcetrapib

presentavano un valore medio di colesterolo LDL di 70.1 mg/dl, ma con un

aumento nelle percentuali del volume dell’ateroma dello 0.12%.

Non sono presenti in letteratura altri trials che hanno valutato gli effetti della

terapia volta ad aumentare i livelli di colesterolo HDL sulle dimensioni

dell’ateroma con tecnica ultrasonografica. Solo un piccolo studio ha valutato

l’effetto di un’infusione nel breve termine di un agente HDL-like,

l’apolipoproteina A1 Milano e ha dimostrato una regressione significativa, con

una riduzione delle percentuali del volume dell’ateroma di 1.06%(3).

Una misura secondaria di efficacia, le variazioni del volume totale

dell’ateroma, dimostrò un effetto favorevole del torcetrapib pari ad una

riduzione relativamente piccola di 3.2 mm3, soprattutto se si considera la

breve durata del trial. Altri studi, che avevano sempre utilizzato la tecnica

ultrasonografica, hanno dimostrato effetti favorevoli, di maggiore entità, con

altre terapie. Infatti uno studio recente con una terapia intensiva con statine

ad alto dosaggio per 24 mesi ha dimostrato una regressione di 14.7 mm3 del

volume totale dell’ateroma(4). La già ricordata infusione della apolipoproteina

A-1 Milano riduce il volume totale dell’ateroma di 14.2 mm3. Pertanto tutti

questi elementi supportano la conclusione che il torcetrapib, nonostante gli

effetti favorevoli sulle lipoproteine, non dimostra i possibili e prevedibili

risultati favorevoli sull’aterosclerosi.

Molti meccanismi sono possibili per spiegare la mancanza di efficacia

sull’aterosclerosi osservato nel gruppo torcetrapib-atorvastatina. In primo

luogo l’aumento della pressione arteriosa sistolica pari a 4.6 mm Hg, con il

21.3% dei pazienti che supera 140/90 mm Hg ed il 9% presenta un aumento

sostenuto superiore ai 15 mm Hg. Questo aumento nella pressione arteriosa

può controbilanciare in senso negativo gli effetti favorevoli sul metabolismo

lipidico quali l’aumento del colesterolo HDL e la riduzione del colesterolo LDL.


Anche altri studi avevano dimostrato un rapporto tra le variazione della

pressione arteriosa e la progressione dell’aterosclerosi (5,6) .

Un’altra possibilità è che il colesterolo-HDL prodotto dal torcetrapib possa

essere disfunzionale. I dati in questo senso non sono univoci in quanto la

completa assenza di questo enzima può produrre colesterolo HDL

disfunzionale mentre l’inibizione parziale determina HDL funzionali(7). In

modelli animali transgenici di aterosclerosi, l’inibizione della CEPT determina

risultati vari, con effetti sia proaterogeni che antiaterogeni, in rapporto alle

diverse specie studiate(8). Pertanto rimane ancora incerto se il colesterolo HDL

prodotto dall’inibizione delle CEPT sia funzionale. Infatti l’inibizione di questo

enzima determina un aumento di particelle alpha HDL, che non presentano un

contenuto ottimale di ABCA1 (transmembrane ATP-binding cassette

transporter A1), che a loro volta regolano l’efflusso di colesterolo dai

macrofagi. Un’altra possibilità è che il torcetrapib abbia una tossicità vascolare

generalizzata, di cui l’aumento della pressione arteriosa è espressione e che si

estrinseca in un numero superiore di eventi cardiovascolari maggiori nel

gruppo torcetrapib-atorvastatina rispetto al gruppo solo-atorvastatina; la

differenza non raggiunge la significatività statistica in quanto lo studio non

era stato disegnato per valutare gli outcomes cardiovascolari.

I risultati di questo studio hanno notevole importanza, anche per

l’implementazione di nuovi metodi di imaging nello sviluppo di nuove terapie

antiaterosclerotiche. Questa tecnica però non è in grado e non possiede la

sensibilità per evidenziare la tossicità o altri problemi di sicurezza legati ai

farmaci in fase di sviluppo e pertanto non si potrà sostituire nei trials, nella

valutazione dell’efficacia e della sicurezza di un farmaco antiateroslcerotico,

agli end-point clinici.

Commento

I dati epidemiologici hanno dimostrato una correlazione inversa tra le

concentrazioni di HDL e l’incidenza di eventi cardiovascolari. Le HDL sono

lipoproteine piccole e dense che sono costituite per il 50% da proteine. La

principale lipoproteina presente nelle HDL è la apo A-1, che costituisce il 70%

della componente proteica e l’Apo A-II, che costituisce il 20% delle proteine

totali. L’apo A IV, le apo E ed apoJ sono presenti in quantità inferiore nelle

particelle di HDL. Altre proteine sono associate con le HDL e comprendono la

lecitin cholesteryl acetyl transferase, la paraoxonase e la PAF-acetylhydrolase.


La paroxonase conferisce alle HDL le proprietà antiossidanti(9). Due importanti

studi epidemiologici, prospettici, il Framingham Heart Study (10) negli Stati

Uniti ed il Prospective Cardiovascular Munster study (11) in Europa hanno

dimostrato che le concentrazioni ridotte di colesterolo HDL sono associate in

modo indipendente con un aumentato rischio di malattia coronarica. Una

review di 19 studi prospettici sui fattori di rischio di cardiopatia ischemica del

National Institutes of Health del 1992 dimostra in 15 di essi un’associazione

significativa tra i valori ridotti di colesterolo-HDL e la cardiopatia ischemica

mentre 4 non mostrano questa associazione (12) . Sulla base di queste

evidenze è stato dimostrato che un aumento del colesterolo- HDL di 1 mg/dl

determina una riduzione del rischio cardiovascolare del 2-4% (10) .

Le proprietà antiaterogene delle HDL sono legate a diversi meccanismi. Il più

importante è che le HDL mediano l’efflusso del colesterolo dalle cellule della

parete arteriosa (13) . L’efflusso di colesterolo dalle foam cells è mediato dalle

HDL o dalle sue apolipoproteine e rappresenta uno step fondamentale nella

prevenzione e nella regressione dell’aterosclerosi.

Inoltre le HDL possono modulare il metabolismo di altre lipoproteine. Per

esempio la formazione della LDL dense e piccole, che sono particolarmente

aterogene, è ridotta quando il colesterolo HDL è elevato. Il metabolismo delle

lipoproteine ricche di trigliceridi è intimamente correlato al metabolismo del

colesterolo HDL. Le HDL inoltre riducono nelle cellule endoteliali l’induzione

delle molecole di adesione determinata dal Tumor necrosis factor (14) ,

meccanismo che riveste un ruolo importante nella formazione e nella

propagazione delle lesioni aterosclerotiche. Inoltre il legame delle HDL al

recettore scavenger B1 determina attivazione della NO sintasi endoteliale e

quindi vasodilatazione. Pertanto, le HDL possono influenzare la funzione

endoteliale sia indirettamente che direttamente. Le HDL possono avere un

effetto anti-infiammatorio come dimostrato da Wadham et al (15) , infatti l’

incubazione di cellule con HDL inibisce fortemente l’espressione delle molecole

di adesione mediato dalla proteina-C reattiva. Il preciso significato degli effetti

antinfiammatori delle HDL non è ancora però ben determinato. In uno studio

condotto in vivo, Nichollas et al (16) dimostrò che l’infusione di HDL contenente

25 mg di apo A1 per tre giorni consecutivi in conigli normocolesterolemici

inibisce marcatamente l’infiltrazione di neutrofili della parete arteriosa della

carotide in risposta all’applicazione di un collare elastico peri-arterioso. Si

osserva inoltre anche una riduzione, da parte dell’endotelio, della produzione


di radicali liberi di ossigeno, dell’espressione di molecole di adesione e di

chemochine. Questi effetti favorevoli sono stati dimostrati nell’animale con

bassi livelli di colesterolo totale e pertanto è probabile che questo effetto non

dipenda da un aumentato efflusso di colesterolo dalle cellule. Questi risultati

indicano però che le HDL possono inibire l’infiammazione vascolare acuta che

accompagna situazioni cliniche quali le sindromi coronariche acute e lo stroke.

Gli effetti antiaterogeni delle HDL sono confermati anche da studi sperimentali

ove le HDL venivano infuse in un modello di aterosclerosi nel coniglio. In

questo studio Badimon et al (17) dimostrò che l’infusione settimanale di HDL-

VHDL riduce la formazione di fatty streaks aortiche nei conigli New Zeeland

White. Nello stesso studio (18) fu anche dimostrato che la stessa infusione

settimanale di HDL-VHDL per 30 giorni riduce l’area delle fatty streak in un

modello sperimentale di coniglio. Questi risultati forniscono pertanto la

dimostrazione, che oltre ad inibire l’aterogenesi, le HDL sono in grado di

determinare la regressione della placca. Il più clamoroso di questi effetti

benefici delle HDL fu dimostrato nello studio ove furono infuse HDL, ad

uomini volontari sani, contenenti apo-A1 Milano (19) con il risultato di

normalizzare la disfunzione endoteliale e di ridurre del 4% l’ateroma

coronarico valutato con tecnica ultrasonografica intravascolare. Uno studio più

recente ove venivano infuse HDL ricostituite (CLS-111) per 4 settimane in

pazienti coronaropatici pur avendo dimostrato una riduzione nel volume

dell’ateroma, seppure con tecnica ultrasonografica intravascolare, non

raggiungeva la significatività statistica. Si dimostrava però un miglioramento

delle caratteristiche della placca con una differente ecogenicità espressione di

una maggiore stabilità e quindi con una minore probabilità di eventi clinici

cardiovascolari (20)

Tutte queste considerazioni spingono a valutare strategie terapeutiche volte

ad aumentare i valori di colesterolo HDL. L’attività fisica, la riduzione del peso

e l’abolizione del fumo sono fattori comportamentali importanti. Anche una

moderata assunzione di alcool è associata ad un aumento del colesterolo-HDL

in pazienti con trigliceridi normali. Molti pazienti con HDL basse presentano

elevate concentrazioni di trigliceridi e l’assunzione di alcool può esacerbare

l’ipertrigliceridemia ed ulteriormente ridurre il colesterolo HDL.

Tutti i farmaci ipolipemizzanti possiedono effetti sul metabolismo del

colesterolo HDL. I farmaci che presentano quale loro target il colesterolo LDL,

come le statine e le resine, hanno solo modesti effetti sulle concentrazioni


delle HDL, determinandone un aumento pari a circa il 5-10% (21) . I fibrati e

soprattutto l’acido nicotinico/niacina possiedono effetti significativi sulle HDL.

I fibrati mediano il loro effetto sul colesterolo-HDL attraverso l’attivazione

della trascrizione nucleare dei peroxisome proliferator-activated receptor-alfa

(PPARalfa). I fibrati sono stati valutati sia in studi di prevenzione primaria che

secondaria (Helsinki Heart study, VA-HIT study) dimostrando una riduzione di

circa il 20% del rischio associato con il trattamento con gemfibrozil. I dati

della letteratura non sono però concordanti in quanto con altri fibrati quali il

bezafibrato, nello studio BIP (Bezafibrate Infarction Prevention study), il

vantaggio clinico è più modesto e limitato solo ad una categoria limitata di

pazienti quali sono quelli con sindrome metabolica (22-24) .

L’acido nicotinico determina un aumento del colesterolo HDL attraverso

un’inibizione della lipolisi periferica e della sintesi epatica di VLDL, che

indirettamente determina un aumento del colesterolo HDL; questo effetto è

dose dipendente ed è strettamente correlato alla riduzione delle

concentrazioni dei trigliceridi. Nonostante questo effetto significativo sulle

concentrazioni di HDL il suo impiego in clinica è reso difficile dalla comparsa

degli effetti collaterali soprattutto dal flushing. Gli effetti dell’acido nicotinico

furono studiati in due trials circa trenta anni fa (25,26) . In uno studio l’acido

nicotinico fu utilizzato in monoterapia ed in un altro in associazione con il

clofibrato dimostrando una riduzione degli eventi cardiovascolari di circa il

25%. Uno studio recente (ARBITER-2) ha valutato l’effetto della niacina sullo

spessore dell’intima media in pazienti con malattia coronarica e colesterolo-

HDL ridotto in associazione alla terapia con statine (27) . Nel gruppo in

trattamento con niacina non si assisteva ad una progressione dello spessore

intima-media a differenza del gruppo in placebo ove lo spessore tendeva ad

aumentare. La prosecuzione di questo studio è l’ARBITER 3 che aveva come

end-point primario se la combinazione di niacina con simvastatina, fosse

superiore alla statina da sola nel prevenire gli eventi cardio-vascolari nei

pazienti con malattia vascolare (28) .

Negli ultimi anni sono stati proposti nuovi approcci terapeutici per aumentare

il colesterolo HDL. Questi includono agonisti dei PPARalfa, PPARgamma e

PPARdelta. Questi farmaci paiono di particolare interesse nel trattamento

delle ipertrigliceridemie associate alla sindrome metabolica, in quanto è

possibile un effetto anche sul metabolismo lipidico. Molti di questi farmaci

sono attualmente studiati in studi di fase II o III . Un’altra strategia è quella


di modificare il metabolismo del colesterolo HDL attraverso l’inibizione della

Cholesterol Transfer Protein (CETP), un enzima chiave nell’interazione fra le

HDL e le lipoproteine ricche di trigliceridi. CETP è una glicoproteina plasmatica

che facilita il trasferimento di esteri del colesterolo alle HDL dalle

apolipoproteine B (29) . Le persone con deficit di CETP, dovuto ad un difetto

molecolare del gene CETP, presentano valori marcatamente elevati di

colesterolo HDL e apo A-1. Il torcetrapib, è un inibitore delle CETP in grado di

aumentare in modo significativo i valori di colesterolo HDL. Barter PJ et al (30)

hanno dimostrato che il torcetrapib in pazienti con un valore di colesterolo HDL

< 40 mg/dl aumenta, sia al dosaggio di 120 mg una volta al giorno che al

dosaggio di 120 mg due volte al giorno, il colesterolo HDL da una media di

30± 6 mg/dl al basale a 47 ± 10 e 70 ± 15 mg/dl, rispettivamente. I rapporti

però fra l’attività della CETP ed il rischio di malattia coronarica è ancora

controverso. Infatti nell’Honolulu Heart Program (31) , un sottogruppo di

persone eterozigoti per una mutazione funzionale delle CETP, con un valore di

colesterolo HDL tra 40 e 60 mg/dl, presentavano un aumentato rischio di

eventi coronarici. Al contrario in studi di popolazione è stato dimostrato che la

variante genetica CETP (Taq IB2) si associa ad una ridotta attività della CETP,

ad aumentati livelli di colesterolo HDL ed un ridotto rischio di eventi coronarici(32). Lo studio di Nissen S et al, oggetto di questo leading article, conferma

l’importante aumento del colesterolo HDL con una riduzione del colesterolo

LDL. Si accompagna però a questi effetti estremamente favorevoli sul

metabolismo lipidico, un importante aumento della pressione arteriosa, e

come è stato sottolineato nella discussione, ad una mancata regressione

dell’aterosclerosi coronarica.

Anche lo studio ILLUMINATE che comprendeva 15.000 pazienti ad alto rischio

di malattia coronarica fu interrotto precocemente, poco dopo un anno, per un

eccesso di mortalità, infarto del miocardio, angina, procedure di

rivascolarizzazione e scompenso cardiaco congestizio nei pazienti con

torcetrapib più atorvastatina in confronto con i pazienti in trattamento con sola

atorvastatina(33). E’ possibile che questi effetti negativi del torcetrapib si

possano spiegare in parte in modo indiretto ad esempio attraverso un

aumento della pressione arteriosa ed in parte attraverso un effetto tossico

diretto sulla placca aterosclerotica. Un’altra possibilità è che il colesterolo HDL

prodotto dall’inibizione delle CETP possa essere disfunzionale. Il colesterolo

HDL è in grado di mediare il trasporto inverso del colesterolo che consiste nel


rimuovere il colesterolo dalle cellule della parete arteriosa,trasportarlo nel

plasma, con successivo uptake da parte del fegato ed escrezione nella bile. Le

CETP svolgono un ruolo centrale nel trasporto inverso del colesterolo (34) .

Quando le CETP sono inibite o deficienti si attiva la via della clearance diretta

delle HDL dal fegato. Il risultato netto è una riduzione nella clearance assoluta

così come l’eliminazione fecale di steroidi (35). L’efficacia dell’efflusso di

colesterolo dalle cellule della parete arteriosa è però probabilmente

determinato dalle concentrazione e dalla funzionalità delle HDL. E’ altrettanto

poco probabile pertanto che l’inibizione delle CETP possa influenzare le diverse

vie dell’efflusso del colesterolo dalle cellule.

Una recente meta-analisi sul proteoma delle HDL ha dimostrato una pletora di

composti che possono potenzialmente regolare la loro proprietà

nell’influenzare il processo trombotico, i meccanismi infiammatori ed il

sistema del complemento (36) . La rilevanza di queste proprietà pleiotropiche

delle HDL e la loro funzione protettiva nei confronti dell’aterosclerosi non è

ancora nota, ma queste funzioni possono essere influenzate in modo negativo

dall’inibizione delle CETP.

Bibliografia

1. Gordon DJ, Probstfield JL, Garrison RJ, et al. High-density lipoprotein cholesterol and cardiovascular disease: four prospective American studies. Circulation 1989;79:8-15

2. Inazu A, Brown ML, Hesler cb, et al. increased high-density lipoprotein levels caused by common cholesteryl-ester transfer protein gene mutation. N Engl J Med 1990;323:1234-8

3. Nissen SE, Tsunoda T, Tuzcu EM, et al. effect of recombinant ApoA-I Milano on coronary atherosclerosis in patients with acute coronary syndromes: a randomized controlled trial. JAMA 2003;290:2292-300

4. Nissen SE, Nicholls SJ, Sipahi I, et al. Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis: the ASTEROID trial. JAMA 2006;295:1556-65

5. Nissen SE, Tuczu EM, Libby P, et al. effect of antihypertensive agents on cardiovascular events in patients with coronary disease and normal blood pressure: the CAMELOT study: a randomized controlled trial. JAMA 2004;292:2217-25

6. Sipahi I, Tuczu EM, Schoenhagen P, et al. effect of normal, pre-hypertensive, and hypertensive blood pressure levels on progression of coronary atherosclerosis. J Am Coll Cardiol 2006;48:833-8

7. Morton RE, Greene DJ. Partial suppression of CEPT activity beneficially modifies the lipid transfer profile of plasma. Atherosclerosis ( in press).

8. Tall AR, Yvan-Charvet L, Wang N. The failure of torcetrapib: was it the molecule or the mechanism? Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007;27:257-60

9. Thompson MM, reed SC and Cockerill GW. Therapeutic approaches to raising plasma HDL-cholesterol levels. Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2004;1:84-9

10. Gordon DH and Rifkind BM. High-density lipoprotein: the clinical implication of recent studies. N Engl J Med 1989;321:1311-16

Pagina 19 Campanini– bibliografia

11. Assmann G and Schulte H. Realtion of high-density lipoprotein cholesterol and triglycerides to incidence of atherosclerotic coronary artery disease (the PROCAM experience). Protective Cariovascular Munster Study. Am J Cardiol 1992;70:733-37

12. Consensus Statement. Triglyceride, high-density lipoprotein and coronary heart disease.1992;10:1-28

13. Krasuski RA. HDL-raising strategies in the treatment of coronary artery disease: perspective from he Armed Forces Regression Study. Curr Opin Lipidol 2005;16:652-57

14. Barter PJ. Hugh Sinclair lecture: the regulation and remodelling of HDL by plasma factors. Atheroscler Suppl 3:39-47

15. Wadham C, Albanese N, Roberts J et al. High-density lipoproteins neutralize C-reactive protein proinfiammatory activity. Circulation 2004;109:2116-22

16. Nicholls SJ, Dusting GJ, Cutri B et al. Reconstituted high density lipoproteins inhibit the acute pro-oxidant and proinflammatory vascular chamges induced by periarterial collar in normocholesterolemic rabbits. Circulation 2005:234:89-97.

17. Badimon JJ, Badimon L, Galvez A et al. High density lipoprotein plasma fractions inhibit aortic fatty streaks in cholesterol-fed rabbits. Lab Invest 1989;60:455-61

18. Badimon JJ, Badimon L, Fuster V. Regression of atherosclerotic lesions by high density lipoprotein plasma fraction in the cholesterol-fed rabbit. J Clin Invest 1990;85:1234-41

19. Nissen SE, Tsunoda T, Tuczu EM et al. Effect o recombinant Apo-A1 Milano on coronary atherosclerosis in patients with acute coronary syndromes- JAMA 2003 ;290 :2292-2300

20. Tardif J-C, Gregoire J, L’Allier P,etal. Effects of reconstituted high-density lipoprotein infusions on coronary atherosclerosis. A randomized controlled trial. JAMA 2007;297:1675-82

21. Linsel-Nitschke P, Tall AR. HDL as a target inthe treatmnet of atherosclerotic cardiovascular disease. Nature 2005;4:193-205

22. Rubins HB, Robins SJ, Collins D, et al. Gemfibrozil for secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of high-density lipoprotein cholesterol. Veterans Affairs High-Dendity Lipoprotein Cholesterol Intervention Study Group. N Engl J Med 1999;111:119-120

23. Frik MH, Elo O, Haapa K, et al. Helsinki Heart Study: primary.prevention trial with gemfibrozil in middle-aged men with dislipidemia. Safety of treatment changes in risk factors, and incidence of coronary heart disease. N Engl J Med 1987;317:1237-45

24. BIP Study Investigation. Secondary prevention by raising HDL cholesterol and reducing triglycerides in patiens with coronary arery disease: tha Bezafibrate Infarction Prevention ( BIP) study. Circulation 2000;102:21-7

25. Carlson LA, Rosenhamer G. Reduction of mortality in the Stockolm Ischaemic Heart Disease Secondary Prevention Study by combined treatment with clofibrate and nicotinic acid. Acta Med Scand 1988;223:405-18

26. Coronary Drug Project. Clofibrate and niacin in coronary heart disease. JAMA 1975;231:360-81

27. Taylor AJ, Sullenberger LE, Lee HJ, et al. Biology for the investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol ( ARBITER) 2: a double-blind placebo-controlled study of extended-release niacin on atherosclerosis progression in secondary prevention patients treated with statins. Circulation 2004;110:3509-11

28. Perhofer KG. Beyond LDL-Cholesterol: HDL-Cholesterol as a target for atherosclerosis prevention. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2005;113:414-17

Pagina 20 Campanini– bibliografia

29. Tall AR. Plasma cholesteryl ester transfer protein. J Lipid Res 1993;34:1255-74 30. Barter PJ, Brewer HB Jr, Chapmann MJ, et al. Cholesteryl ester transfer protein: a novel

target for raising HDL and inhibiting atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003;23:160-7

31. Zhong S, Sharp DS, Grove JS, et al. Increased coronary heart disease in Japanese-American men with mutation in the cholesteryl ester transfer protein gene despite increased HDL levels. J Clin Invest 1996;97:2917-23

32. Brousseau ME, O’Connor JJ, Ordovas Jm, et al. Choleseryl ester transfer protein TaqI B2B2 genotype is associated with higher HDL cholesterol levels and lower risk of coronary heart disease end points in men with HDL deficiency : Veterans Affairs HDL Cholesterol Intervention Trial. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002;22:1148-54

33. Tall AR, Yvan-Chavet L, Wang N. The failure of torcetrapib: was it the molecule or the mechanism? Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007;27:257-60

34. Rader DJ. Molecular regulation of HDL metabolism and function: implication for novel therapies. J Clin Invest 2006;116:3090-100

35. Brousseau ME, Diffenderfer MR, Millar Js, et al. Effects of cholesteryl ester transfer protein inhibition on high-density lipoprotein subspecies, apolipoprotein A-I metabolism. And fecal sterol excretion. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2006;25:1057-64

36. Vaisar T, Green PS, Gharib SA, et al. Shotgun protenomics implication protease inhibition and complement activation in the anti-inflammatory properties of HDL. J Clin Invest ( in press)

Dott. Mauro Campanini Primario della Divisione di Medicina dell’Azienda Ospedaliera “Ospedale

Maggiore” di Novara; e-mail: [email protected]

Pagina 21 Aggiornamento—Rossi

Valutazione Sincronizzata con Tecnica non Invasiva di Lesioni Coronariche e Funzione Miocardica

Lo studio di Rispler et al. (1) costituisce un’altra pietra miliare di convalida

nella strategia che ricerca con tecniche non invasive immagini che

provvedano una valutazione integrata della anatomia e della fisiologia in

pazienti con malattia delle arterie coronariche. Da poco tempo, con la

comparsa della tomografia computerizzata a rivelatori multipli (CT), è

divenuto ora possibile accedere all’anatomia coronarica con tecnica non

invasiva. Di conseguenza, una nuova sfida è in corso alle strategie

correntemente applicate alla diagnostica e ai modelli non invasivi delle

imagini. Nei pazienti con sospetta o probabile malattia delle arterie

coronariche si è soliti procedere ad una valutazione non invasiva allo scopo di

stabilire una stratificazione funzionale e prognostica, prevenendo in tal guisa

l’accesso all’angiografia coronarica invasiva a molti pazienti che presentano

una coronaropatia la cui prognosi è comunque ritenuta favorevole. Lo

sviluppo esplosivo delle procedure interventistiche di rivascolarizzazione ed

ora, a maggiore ragione, l’avvento dell’angiografia CT, rendono inutile la

funzione limitativa del testing funzionale a blocchi successivi che

probabilmente è destinato a scomparire. Ciò solleva preoccupazioni crescenti

circa l’uso appropriato della CT a fini diagnostici, tenendo anche presente che

la semplice documentazione anatomica di una placca sarà ritenuta sufficiente

per impiantare uno stent coronarico, senza preoccuparsi del quadro

sintomatico, del significato funzionale, o della valutazione prognostica della

stenosi. Attualmente ben il 71% delle procedure di rivascolarizzazione

percutanea vengono eseguite in assenza di una valutazione funzionale di

qualunque tipo (2) , e si teme che tale tendenza sconveniente crescerà con la

diffusione dello scenario sopra descritto. Come hanno scritto Rispler e coll.(1),

"la luminologia potrebbe determinare un trattamento del paziente guidato dal

Aggiornamento di

Paolo Rossi


così detto riflesso oculo-stenotico risultante in un grande numero di interventi

terapeutici", che potremmo definire non appropriati. Pertanto, benché

l’angiografia CT sia universalmente accolta come una opportunità eccezionale

per estendere la nostra capacità diagnostica della malattia coronarica con

l’impatto potenziale sulla morte cardiaca ischemica improvvisa e sull’infarto

miocardico acuto senza segni premonitori, ci troviamo nella improvvisa

necessità di ridisegnare la progressione dei paradigmi diagnostici. La questione

critica più importante si riferisce al ruolo specifico e all’impiego appropriato

della CT nelle varie popolazioni e sottogruppi di pazienti con sospetta o

probabile malattia delle arterie coronariche(3).

Il contributo di Rispler (1) è stato diretto ad affrontare tale problematica in una

popolazione di 44 pazienti con elevata prevalenza di malattia coronarica

(70%). Gli studi furono eseguiti con un sistema di ricerca ibrido integrato

SPECT/CT che comprende una gamma camera con due teste gemelle ad

angolo variabile e uno scanner CT a 16-segmenti. Queste componenti

condividono un tavolo comune e sono spazialmente allineate in modo da

permettere l’acquisizione sequenziale degli studi SPECT (scintigrafia a fotone

singolo) e CT (tomografia computerizzata).

Ciò allo scopo di identificare la presenza di stenosi coronariche, e nella stessa

procedura, determinare il significato funzionale mediante l’immagine della

perfusione miocardica. Le Figure da 1 a 4 presentano il caso di una donna di

72 anni con angina pectoris dopo recente infarto miocardico anteriore. Prima è

stata acquisita la tomografia computerizzata ad emissione di singolo fotone

della perfusione miocardica del tallio-201 con la SPECT (single-photon

emission computed tomography) a riposo e dopo stress test della figura 1. Poi

in sequenza immediata è stata eseguita l’angiografia coronarica tomografica

computerizzata della figura 2.

Figura 1

Pagina 23 – aggiornamento—Rossi

Didscalia figura 1: Lo studio di perfusione cardiaca con la SPECT sotto stress

(fila superiore) e in riposo (fila inferiore) mostra un difetto reversibile di

perfusione nell’apice e nella regione antero-apicale (frecce) consistente con

ischemia miocardica. La convenzione del colore usata mostra perfusione

normale con colori più chiari e perfusione ridotta con colori più oscuri.

Figura 2

Didascalia Figura 2: L’angiografia coronarica tomografica computerizzata

(CTCA=computed tomography coronary angiography) è stata ottenuta con


scansioni seriali per ca 22 s a seguito dell’iniezione endovenosa di 85 cc del

mezzo di contrasto Ultravist 370 a 4 ml/s. (A) La ricostruzione multiplanare

curvata dell’arteria coronarica discendente anteriore sinistra (LAD) dimostra

una placca irregolare, in gran parte calcificata nella LAD prossimale che

provoca una stenosi significativa del diametro dell’arteria (>50%) (freccia

bianca continua). Inoltre, un difetto di riempimento ipodenso causa una

serrata stenosi luminale nel tratto medio di LAD (freccia punteggiata) e

molto probabilmente rappresenta un trombo intraluminale. (B) Le

ricostruzioni CTCA multiplanari del tronco comune della coronaria discendente

anteriore sinistra (LMCA=left main coronary artery) e dell’arteria coronaria

circonflessa sinistra (CRX) e (C) del ramo intermedio (ramus) mostrano

stenosi significative (>50%) del diametro nel tratto prossimale di entrambe le

arterie (frecce).

Entrambi i risultati sono presentati in una forma estremamente attraente che

li integra nell’unica immagine della figura 3 (1) .

Figura 3

Fusione tri-dimensionale della coronarografia computerizzata e della

perfusione miocardica

Didascalia figura 3: I dati combinati SPECT/CTCA di perfusione miocardica

(rappresentata sulla superficie epicardica ventricolare sinistra estratta dallo

studio SPECT) e dell’albero coronarico visualizzato con la CTCA. L’immagine

combinata sotto stress (sinistra) mostra diminuita perfusione nell’apice e

nella parete antero-apicale (regione blu, freccia) corrispondente al territorio

vascolare della coronaria discendente anteriore (LAD). L’immagine combinata


in riposo (destra) mostra perfusione normale nella stessa regione.

L’informazione combinata, quella generata dallo studio SPECT di perfusione e

quella ottenuta dalla coronarografia CTCA dimostra la presenza di ischemia

miocardica causata da stenosi di LAD. La integrazione dell’informazione

anatomica (CTCA) e fisiologica (imaging di perfusione miocardica) indica che la

terapia interventistica dovrebbe essere diretta a correggere la lesione nella

coronaria discendente anteriore (LAD). (Abbreviazioni come in Figura 1).

I 44 pazienti con angina pectoris, dopo aver eseguito in un’unica sessione

scintigrafia miocardica (SPECT) e coronarografia computerizzata (CTCA), sono

stati sottoposti entro tre settimane allo studio invasivo dell’albero coronarico

sinistro con l’angiografia radiologica della figura 4.

FIGURA 4

Didascalia fig. 4: L’angiografia selettiva invasiva della coronaria discendente

anteriore sinistra (LAD) mostra una severa stenosi (freccia), che fu

successivamente trattata sulla base dei dati integrati SPECT/CTCA.

(Abbreviazioni come in Figura 1)

Commento

L’utilità delle immagini combinate SPECT/CTCA per la individuazione di lesioni

coronariche che mostrano stenosi >50% fisiologicamente significative e difetti

di perfusione reversibili nello stesso territorio fu determinata e confrontata con

Pagina 26 Aggiornamento— Rossi

la sola CTCA. Dopo le esclusioni, la popolazione finale studiata per la

valutazione della CTCA e il rendimento della combinazione SPECT/CTCA

comprendeva 44 pazienti con un totale di 170 segmenti coronarici valutati.

La sensibilità, la specificità, il valore predittivo positivo e il valore predittivo

negativo della CTCA risultarono essere 96%, 63%, 31%, and 99%,

rispettivamente, mentre nel confronto, quelli della SPECT/CTCA furono 96%,

95%, 77%, and 99%, rispettivamente. Nella valutazione di pazienti con

dolore precordiale la sola CTCA evidenzia bassa specificità e basso valore

predittivo positivo. Le immagini combinate SPECT/CTCA producono un

marcato incremento della specificità e del valore predittivo positivo nel

riconoscimento di lesioni coronariche emodinamicamente significative. Il

sistema di ricerca ibrido SPECT/CTCA potrebbe migliorare il valore

diagnostico della CTCA e permettere la pianificazione su basi fisiologiche

delle procedure interventistiche in pazienti con dimostrata malattia

coronarica. Infatti, se debbono essere rivascolarizzate soltanto le lesioni

emodinamicamente significative(4), allora l’obbiettivo della rivascolarizzazione

meccanica può essere pianificato sulla base dell’informazione disponibile,

per cui lo stenting sarà limitato alle stenosi significative. In tal modo, le

procedure terapeutiche invasive sarebbero evitate in quei pazienti nei quali

è presente la placca con l’esame anatomico (CT) ma l’ischemia è assente

con l’esame funzionale (SPECT). Come risultato, gl’impianti degli stent non

necessari ed un buon numero di procedure di rivascolarizzazione non

necessarie potrebbero essere posticipate o evitate. Considerando i costi

crescenti delle procedure interventistiche con gli stents con eluzione di

farmaco e le preoccupazioni concernenti la loro sicurezza a distanza di

tempo, l’approccio proposto, anatomico e funzionale congiunto, sembra

essere conveniente e ragionevole.

Bibliografia 1. Rispler S, Keidar Z, Ghersin E, et al. Integrated single-photon emission computed tomography and computed tomography coronary angiography for the assessment of hemodynamically significant coronary artery lesions J Am Coll Cardiol 2007;49:1059-1067. 2. Topol EJ, Ellis SG, Cosgrove DM, et al. Analysis of coronary angioplasty practice in the United States with an insurance-claims data base Circulation 1993;87:1489-1497. 3. Hendel RC, Patel MR, Kramer CM, Poon M. ACCF/ACR/SCCT/SCMR/ASNC/NASCI/SCAI/SIR 2006 appropriateness criteria for cardiac computed tomography and cardiac magnetic resonance imaging: a report of the American College of Cardiology Foundation/American College of Radiology, Society of Cardiovascular Computed Tomography, Society for Cardiovascular Magnetic Resonance, American Society of Nuclear Cardiology, North American Society for Cardiac Imaging, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, and Society of Interventional Radiology J Am Coll Cardiol 2006;48:1475-1497.


4. Bech GJW, de Bruyne B, Pijls NHJ, et al. Fractional flow reserve to decide upon the appropriateness of angioplasty in moderate stenosis: a randomized trial Circulation 2001;103:2928-2935.

Prof. Paolo Rossi Primario Cardiologo - Novara. E-mail: [email protected]

FLASH

Tomografia Computerizzata Multistrato (TCM)

Sindrome Coronarica Acuta

Caratteristiche della lesione responsabile in un uomo di 40 anni: (A)

rappresentazione volumetrica, (B) TCM curvata, (C) ingrandimento di regione

d’interesse da (B), (D) angiogramma coronarico. Le frecce bianche in (A) e (D)

mostrano la sede dell’ostruzione luminale o lesione responsabile. Come

evidenziato dalle frecce gialle solide in due sedi della lesione responsabile in

(C), la lesione è rimodellata in espansione (positivamente) rispetto al segmento

coronarico normale prossimale alla lesione (indicato dalle frecce gialle

punteggiate). L’indice di rimodellamento in questo paziente era 1.43. Una

NCP<30 HU rappresenta la probabilità di una placca molle (i circolini rossi sono

posti lungo il bordo di bassa attenuazione), e 30HU<NCP<150 una placca fibrosa

(quadratini grigi). LAD=coronaria discendente anteriore; NCP= placca non

calcificata; il confronto tra TCM e ultrasuoni intravascolari (IVUS) ha permesso di

distinguere la NCP in 2 categorie; NCP<30HU (corrispondente ai nuclei lipidici di

IVUS) e NCP<150HU (corrispondente a placca fibrosa di IVUS). La placca

calcificata presentava una densità >220HU.

Sadako Motoyama, et al. Multislice Computed Tomographic Characteristics of

Coronary Lesions in Acute Coronary Syndromes. J Am Coll Cardiol 2007; 50:319-326

Pagina 28 Medicina ed Etica—Dell’Era

TESTAMENTO BIOLOGICO LE CONCLUSIONI DEL CONVEGNO DI UDINE

I medici non chiedono una legge ma di potenziare le cure palliative

“I medici sono contrari all’eutanasia e a ogni forma di accanimento

terapeutico così come sancito dal Codice di deontologia medica” e “ritengono

che, qualora il legislatore decidesse di intervenire in materia di dichiarazioni

di volontà anticipate di trattamento sanitario, debba preliminarmente essere

garantita una efficace rete di tutela dei soggetti più deboli perché inguaribili,

terminali, morenti, ancor più se divenuti incapaci”. Non poteva essere più

chiaro di così, il documento finale del Consiglio nazionale della Federazione

nazionale degli Ordini dei medici chirurghi e degli odontoiatri (Fnomceo),

approvato per acclamazione dopo tre giorni di discussione a Udine sul tema:

“Etica di fine vita: percorsi per scelte responsabili”.

Non soltanto nel documento non è rintracciabile nessuna richiesta di una

legge sul testamento biologico, ma appare molto evidente la preoccupazione

per le forzature che un intervento legislativo potrebbe comportare, in termini

di possibili lesioni del diritto dei soggetti più deboli. Si ribadisce, infine, il

valore dell’indipendenza del medico come “l’unica garanzia che le richiestedi

cura e le scelte di valori dei pazienti siano accolte nel continuo sforzo di

aiutare chi soffre e ha il diritto di essere accompagnato con competenza,

solidarietà e amore nel momento della morte”. Sarà molto difficile, dopo

questa presa di posizione, che si possa attribuire ai medici italiani la volontà

di riempire un presunto vuoto legislativo sulle cosiddette “disposizioni di fine

vita”. Già nel corso del convegno di apertura di venerdì scorso, la

presentazione dei primi dati di un’indagine promossa dalla Fnomceo su

opinioni e pratiche dei medici nelle fasi terminali della vita dei loro pazienti

aveva dato alcune indicazioni, riprese nel documento finale che è stato

diffuso ieri e che rappresenta il punto da cui partire per capire l’orientamento

Medicina ed Etica

a cura di

Gabriele Dell’Era


dei medici italiani. All’indagine Fnomceo, rivolta a quindicimila medici, hanno

risposto per ora soltanto in 2.674, meno del venti per cento sul totale degli

interpellati, e anche questo scarso interesse al pronunciamento (oltretutto

effettuato in forma anonima) la dice lunga sulla diffidenza verso forme

contrattualistiche di accordo tra medico e paziente da parte di chi

quotidianamente si confronta con la malattia, la sofferenza e la morte.

Nel documento del consiglio nazionale della Fnomceo si ribadisce ora, “sul

piano della prassi clinica, il rispetto dei valori fondanti il nuovo Codice

deontologico” e si assicurano “i cittadini che la professione medica mantiene

e vuole riaffermare quel ruolo di garanzia, di solidarietà e di rispetto dei

valori umani che, nei secoli, ne ha costituito il segno di appartenenza”. Oltre

al no esplicito all’eutanasia e alla richiesta di tutela per i soggetti deboli, il

documento chiede inoltre di “definire il profilo del miglior esercizio del

principio di autodeterminazione, a nostro giudizio compiutamente esigibile e

praticabile all’interno di un’alleanza terapeutica fondata sulla reciproca

fiducia, informazione, consenso, scambio e rispetto dei reciproci valori etici e

civili e delle rispettive libertà”. Per realizzare queste premesse “è necessaria

una maggior consapevolezza della necessità di interventi globali

nell’assistenza al morente, per la quale i medici, già impegnati per una

formazione più adeguata, chiedono alla società più risorse dedicate, che il

tempo di ascolto non sia coartato da inutili incombenze burocratiche e che si

prosegua nell’opera formativa e informativa, anche con il potenziamento

della ricerca scientifica sui temi di fine vita e delle cure palliative”. Sulla

necessità di potenziare le cure palliative, la stessa indagine Fnomceo aveva

indicato la più alta percentuale di consenso da parte dei medici interpellati. Il

68 per cento di loro, infatti, ritiene che “una sufficiente disponibilità di cure

palliative di alta qualità previene quasi tutte le richieste di eutanasia e di

suicidio assistito”. Proprio sul tema delle cure palliative, c’è una novità per

quanto riguarda l’assistenza dei bambini inguaribili. Lo scorso 27 giugno, la

Conferenza stato-regioni ha approvato un accordo tra il ministero della

Salute, le Regioni e le province autonome di Trento e Bolzano, nel quale si

pongono le basi per costruire una rete che garantisca case dedicate,

assistenza domiciliare e qualità omogenea delle cure su tutto il territorio

nazionale. Sono undicimila, in Italia, i bambini e i ragazzi tra zero e

diciassette anni colpiti da malattie inguaribili, e circa milleduecento di loro

muoiono ogni anno. I piccoli malati trascorrono lunghi periodi in reparti


d’ospedale, spesso fino alla morte, anche quando potrebbe essere possibile

curarli in casa, mentre le famiglie che decidono di affrontare in casa la

malattia e la morte di un figlio piccolo sono quasi sempre abbandonate a se

stesse, gravate di pesanti oneri assistenziali, economici e organizzativi. Di

cure palliative per i bambini inguaribili, di assistenza domiciliare adeguata e

di sostegno nel tempo alle famiglie, si occupa da anni la Fondazione Maruzza

Lefebvre D’Ovidio (www.maruzza.org), che ha avviato da tempo con il

ministero della Salute un programma per promuovere le condizioni migliori di

assistenza per i piccoli malati. Questo significa che l’ospedale dovrebbe

essere il luogo per la cura delle fasi acute, ma che i bambini dovrebbero

normalmente essere assistiti in hospice specializzati, con personale

addestrato alle cure palliative pediatriche o, meglio ancora, a casa propria,

con adeguati supporti per la famiglia. L’accordo del 27 giugno è un primo

successo, se non altro in termini di presa d’atto del problema da parte delle

Regioni, dopo che una commissione istituita ad hoc dal ministro Livia Turco

aveva raccolto in un documento conoscitivo una serie di dati sulla situazione

italiana, in vista dell’inserimento delle cure palliative per i minori nei

cosiddetti “livelli essenziali” di assistenza. Si spera ora che alle promesse

seguano sostanziosi fatti.

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Anno 27°- foglio elettronico · Tra i molti punti deboli, ... La prevalenza di casi perduti nel follow-up è stata alta ... coincidenza degli intervalli di confidenza al 95% della