Anti Stam in Ici

7/30/2019 Anti Stam in Ici

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Agli studenti del corso di Laurea in C.T.F. (anno accademico 2009-10)

Questo CD contiene files riguardanti argomenti selezionati delle lezioni del corso di

Farmacologia e Farmacoterapia.

Si raccomanda agli studenti (come pi volte sottolineato durante le lezioni) di usare

questo materiale solo come aiuto/guida alla preparazione del relativo esame di

Farmacologia e Farmacoterapia.Si rammenta, infatti, che lUSO dei TESTI di Farmacologia consigliati (ad esclusiva

scelta dello studente) indispensabile per una corretta, utile e pi facile

preparazione della materia.

Si precisa che il programma completo per la preparazione dellesame sempre

reperibile presso la segreteria della Sezione di Farmacologia.

Gli studenti sono tenuti a svolgere tutti gli argomenti indicati nel programma

anche se non compresi nel CD.Infine, si mettono in guardia gli studenti dalluso di fotocopie di materiale didattico

(presunte stampe delle lezioni contenute nel cd) ABUSIVAMENTE vendute presso le

copisterie.

Le figure utilizzate nelle lezioni sono quelle dei libri di testo consigliati o sono immagini copyright-free da siti web specializzati


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ISTAMINA

N N

NH2

H

1

2

3

45

HistamineSir Henry Dale

Sostanza endogena coinvolta in:

Reazione allergicaSecrezione acida gastricaNeurotrasmissione SNC


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ISTAMINAALCUNE TAPPE FONDAMENTALI DELLA RICERCA FARMACOLOGICA


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ISTAMINA

Sintetizzata a partiredallaminoacido

istidina e rapidamentedegradata dopo la sualiberazione

Sintesi lenta:In mastociti (tessuti) e granulociti basofili (sangue). Listamina si accumula ingranuli secretori dove il pH acido ne favorisce il legame con altri costituenti

Sintesi rapida:Cellule enterocromoaffino-simili della mucosa gastrica, SNC , tessuti in accrescimento


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ISTAMINALiberazione dellistamina da mast cellule e basofili nelle reazioni di

ipersensibilit immediata un processo esocitotico calcio-dipendenteche richiede la presenza dellantigene e lattivazione del meccanismodi trasduzione IgE- recettore FCeRI

Attivazione tirosin-chinasiFosforilazione subunit e di FCeRI

Attivazione di altre chinasi

Fosforilazione di PLC 1 e 2

Formazione di fosfoinositoliaumento del calcio citosolico

Esocitosi di istamina

I soggetti atopici sono geneticamente predisposti alla

produzione di IgE ed uno dei geni coinvolti codifica per lasubunit del recettore FCeRI


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Che cosa lallergia ?

Reazione immunitariaabnorme e complessa

scatenata da un agentenormalmente innocuo(allergene) in soggettigeneticamente predisposti

Le allergie IgE-mediate richiedono una prima sensibilizzazione: ilprimo contatto con lantigene permette di innescare una serie dieventi cellulari ed umorali che sono alla base delle risposteallergiche immediate e lente


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Allergie

Un ruolo fondamentale nella reazione allergica giocato da mastociti (neitessuti) e basofili (nel sangue). I mastociti esprimono in maniera costitutiva irecettori FCeRI a cui si legano le IgE antigene-specifiche. La lorolocalizzazione anatomica permette una risposta immediata al contatto con

lantigene, rappresentata da degranulazione e liberazione di vari mediatori dellarisposta allergica ed infiammatoria

(From D. Lawson, C. Fewtrell, B. Gomperts, and M. Raff, J. Exp. Med. 142:391402, 1975. The

Rockefeller University Press.)


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Mediatori liberati daMediatori liberati da MastocitiMastociti ee BasofiliBasofili

Istamina

TriptasiChimotriptasi

Eparin/Chondroitina

Chininogenasi

Fattori Chemotattici

Prostaglandine

Leukotrieni

PAFIstamina RFs

IL-3, 4, 5, 6, 7, 8

GM-CSF, TNFChemokine -MCP1, MIP1

ROS

MediatorMediatorii SecondarSecondariiMediatorMediatorii PrimarPrimarii

Sim TC, Grant JA 1996

L i i d f i d h


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La risposta acuta viene sostenuta da una fase ritardata chepu cronicizzare

Fase rapida

Fase ritardata


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Stessi meccanismi generali per diverse esposizioni allallergene


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ISTAMINA

LACRIMAZIONE

PRURITO

RINORREA

PRURITO

STARNUTAZIONI

OSTRUZIONE

BRONCHIALE

EDEMA

PRURITO

ARROSSAMENT

LISTAMINA CONTRIBUSCE AMOLTI DEI SINTOMI DELLA

FASE PRECOCE DELLA

REAZIONE ALLERGICAI s tamina

Legam e al lergen e-IgE
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ISTAMINA

La liberazione di istamina puo essere provocata anche da altristimoli chimici e fisici indipendentemente dalla formazione diIgE, quindi senza una precedente sensibilizzazione

POSSIBILI REAZIONI ANAFILATTICHE

Veleni di insetti ed animali

Farmaci di natura basica (e.v.) amidi, piperidine, antibiotici,tubocurarina, succinilcolina, morfina

Mezzi di contrasto radiologici, Polipeptidi basici,polimixina b, sostanza P, anafilotossine

Altri stimoli cellulo-lesivi: freddo, raggi solari, etc


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ISTAMINA

Le azioni biologiche e fisio-patologiche dellistamina sonomediate dalla interazione con 4 tipi di recettori:

H1: SNC, SNP (neuroni sensoriali), vasi (cellule endoteliali), muscolaturaliscia vie aeree e GI, cuore, Surrene

H2: Mucosa gastrica, utero, cuore, SNC, vasi (muscoli lisci), polmoni,

cellule del sistema immunitario (linfociti Th2)

H3: SNC, SNP (recettore presinaptico)

H4: intestino, milza, polmoni, fegato, ippocampo, leucociti, eosinofili,midollo osseo

I recettori sono codificati da geni diversi, hanno diversa farmacologia

(compresa laffinit nei confronti dellistamina) e diversi meccanismi ditrasduzione del segnale


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ISTAMINA

I recettori, geneticamentedistinti, appartengono tutti allafamiglia dei recettori accoppiati

a proteine G, ed attivanodiversi meccanismi ditrasduzione del segnale

Isoforme del recettore H3; Leurs etal., TIPS 2001


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ISTAMINA





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ISTAMINA





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ISTAMINA: effetti biologiciLa liberazione di istamina determina effetti simili a quelli osservati durante una

reazione allergica

Senso di CALORE e PRURITO (palmo delle mani, viso, cuoiocapelluto, orecchie)RossoreRiduzione pressione arteriosaAumento della frequenza cardiacaCefalea

Seguiti da

Risultato dellattivazione dei diversi recettori nei varidistretti dellorganismo

Edema ed orticariaColiche addominaliNauseaIpersecrezione acidaBroncospasmoAumento delle secrezioni


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ISTAMINA: effetti biologici

SISTEMA CIRCOLATORIO

Dilatazione CAPILLARE

Pressione arteriosaResistenze vascolari periferiche

Permeabilit capillareEDEMA

Flusso linfatico


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SISTEMA CIRCOLATORIO

Vasodilatazione

H1: localizzati su cellule endoteliali: via PLC/IP3 aumento di calcio e produzionedi NO, fattore diffusibile che attiva la guanilato ciclasi delle cellule muscolari conaumento cGMP e rilassamentoRECETTORI AD ALTA AFFINITA risposta rapida ma di breve durata

H2: localizzati su cellule muscolari liscie: attivazione adenilato ciclasi erilassamento cAMP-mediato.RECETTORI A BASSA AFFINITA, risposta lenta ma duratura

Aumento permeabilit capillare

H1: cellule endoteliali venule postcapillari: contrazione, allargamento giunzioni,esposizione membrana basale, aumento permeabilit e passaggio di liquido,proteine e cellule pro-infiammatorie.


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Iniezione sottocutanea di istamina

TRIPLICE RISPOSTA

Eritema rapido e circoscritto vasodilatazione

Alone iperemico lento e pi esteso stimolazione di riflessiassonici che aumentano

la vasodilatazione

Pomfo tardivo aumento permeabilitcapillare

INOLTRE: La stimolazione di recettori H1 sulle terminazioni nervose

determina anche prurito e dolore !!

S


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CUORE

Effetti mediati dal recettore H2

Cronotropismo (azione sul nodo SA)Contrattilit atriale e ventricolare

Conduzione AV (recettori H1)

BRONCHI

Contrazione da H1 in soggetti asmatici

Rilassamento da H2

ISTAMINA ff i bi l i i


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SISTEMA NERVOSO CENTRALE

Listamina un neurotrasmettitore a livello del SNC

Neuroni istaminergici sono localizzati nel nucleo tuberomamillaredellipotalamo posteriore. Questi neuroni proiettano verso molte areecerebrali, quali la corteccia frontale e temporale.

Il sistema istaminergico associato al mantenimento dello stato divigilanza ed attenzione durante la veglia ed alla modulazione delle fasi delsonno.

Listamina coinvolta in meccanismi di apprendimento e memoria, attivitlocomotoria, senso di fame e sete, temperatura corporea ed altre funzionifisiologiche

Molte delle azioni dellistamina nel SNC sono controllate dai recettori H1,anche se tutti i recettori dellistamina sembrano essere coinvolti.

ISTAMINA ff tti bi l i i


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STOMACO

Mediante lattivazione dei

recettori H2, listaminaregola la secrezione acidagastrica.

La sintesi rapida di istaminaavviene nelle celluleenterocromoaffino-similipresenti nella mucosa

gastrica e la sua liberazione regolata da gastrina edacetilcolina

ISTAMINA ff tti bi l i i


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ALTRE AZIONI DI POSSIBILE RILEVANZA TERAPEUTICA

Recettori H2 :

Recettori H2 presenti su cellule immunocompetenti quali celluledendritiche e linfociti. Questi recettori potrebbero modulare le azionidellistamina su proliferazione cellulare, sintesi di anticorpi, chemiotassie produzione di citochine

Recettori H3 :auto ed etero recettori pre-sinaptici di tipo inibitorio presenti a livellocentrale e periferico. Possibile modulazione farmacologica

presinaptica delle azioni dellistamina e di altri trasmettitori

Recettori H4 :presenti su cellule del sistema immunitario e con funzione ancora pocochiara. La loro espressione modulata da stimoli pro-infiammatori:Ruolo nella cronicizzazione delle risposte allergiche ?

ISTAMINA


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ISTAMINA

Modulazione farmacologica dei recettori dellistaminadi interesse terapeutico

Antagonisti del recettore H1 : ANTISTAMINICI

Contrastano le azioni dellistamina sui recettori H1 che sonomaggiormente coinvolti nel determinare i sintomi delle reazioniallergiche

Antagonisti del recettore H2 : ANTIACIDI E ANTIULCERAContrastano le azioni dellistamina sui recettori H2 che giocano unRuolo chiave nella secrezione acida gastrica.
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ANTISTAMINICI

Gli antistaminici furono scoperti da Bovet e Staub nel 1937: iprimi composti erano poco potenti e troppo tossici per unimpiego clinico.

Oggi si distinguono gli antistaminici di I e II generazione.
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ANTISTAMINICI

1a generazione

alchilamine etanolamine piperazine

Farganesse

Tinset

etilendiamine (pirilamina) fenotiazine (prometazina) oxatomide

Lappartenenza ad una particolare classe chimica non sembra oggi di importanzarilevante: entro ogni gruppo esistono notevoli differenze in termini di attivit edeffetti collaterali

2a generazione


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2a generazioneANTISTAMINICI

FexofenadinaTerfenadina Allerzil

Telfast

Loratidina Acrivastina MizolastinaDesloratidina

AlorinClaritynFristamin

Semprex

Ebastina

AsolergylMizollen

Zolistam

AeriusAllex

AzomirNeoclaritynOpulis

Levocetirizina

CleverKestine

Cetirizina

Zirtec

FormistinVirlix

Xyzal


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ANTISTAMINICI

Per uso topico


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ANTISTAMINICI

MECCANISMO DAZIONEPer molti anni gli antistaminici sono stati considerati antagonisticompetitivi del recettore H1.

Oggi si sa che i recettori H1 (come anche gli altri recettori H) possonoessere presenti in forma costitutivamente attiva : prevale laconformazione attiva anche in assenza di istamina...

ANTISTAMINICI


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ANTISTAMINICI

MECCANISMO DAZIONE

...Quindi gli antistaminici sono da considersi degli agonisti inversi

ANTISTAMINICI


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Propriet farmacologiche

9Inibizione broncospasmo9Inibizione della vasodilatazione9

Inibizione costrizione grandi vasi9Inibizione edema, iperemia e prurito*9Inibizione secrezoni salivare e lacrimale

* Effetti maggiori perch riconducibili allazione dellistamina sui recettori H1

Usi terapeutici

Rinite allercica intermittente o permanente (lieve) fattore di rischio per asmaRino-congiuntivite allergicaEczema atopico e da contattoOrticaria (doxepina)

Reazioni allergiche da punture di insettiAnafilassi (e.v. adiuvanti nelle urgenza)

ANTISTAMINICI


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Gli effetti farmacologici sono pi ampi di quelli attesi dalla pura inibizionedel recettore H1 perch il meccanismo dazione pi complesso

Effetti recettore mediati Effetti non-recettoriali

Leurs, Church & Taglialatela, Clin. Exp. Allergy, 2002

ANTISTAMINICI


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Effetti antiallergici/antiinfiammatori

Effetti indipendenti dal recettore H1:inibizione del rilascio di istamina, leucotrieni , PAF, Triptasi e altri mediatoridai mastociti in seguti a vari stimoli IgE e non IgE-mediati

Effetto mediato da unazione diretta, non ancora chiara, sulla membranacellulare in grado di ridurre il calcio citosolico (azione su canali ionici?)Osservati per molti anti-H1 di 1a generazione e tutti quelli di 2a generazione

N.B. ad alte dosi in vitro o in vivo: ruolo terapeutico ??

Effetti H1 dipendenti:Down-regulation molecole di adesione (ICAM, VCAM);Down-regulation NF-kB e conseguentemente citochine (IL-1, IL6, TNF-a etc)Ridotta attivazione cellule infiammatorie e dei prodotti (ROS, LTs, elastasi)Inibizione migrazione, accumulo e attivazione di eosinofili, neutrofili, basofili

N.B. a basse dosi sia in vitro che in vivo (pazienti): ruolo terapeutico !!

ANTISTAMINICI DI 1a GENERAZIONE


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Luso di antistaminici anti-H1 di 1a generazione riduce la qualit di

vita del paziente allergico: rapporto rischio/beneficio sfavorevole !!

9Riduzione della produttivit in ambito lavorativo

9Riduzione del rendimento scolastico

9Aumento degli incidenti sul lavoro e stradali

PERCHE ??

Elevata lipofilia: superamento della barriera emato-encefalica e interazione con trasmissione istaminergica

centrale

Scarsa selettivit recettoriale : inibizione recettorimuscarinici, serotoninergici, dopaminergici, adrenergici.



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Effetti sul SNCFrequentemente e a dosi terapeutiche di anti H1 di1a generazioneSedazione, depressione, riduzione dello stato divigilanza e di attenzione, difficolt di concentrazione,

rallentamento dei tempi di reazione, sonnolenza

Gli effetti sul SNC sono dovuti alla interferenza con la trasmissioneistaminergica:

Una indagine con la tomografia ad emissione di elettroni (PET) inpazienti ha evidenziato che il 70% dei recettori

H1 della corteccia frontale, temporale ed ippocampo risultaoccupato dopo somminstrazione di dosi terapeutiche !!

N.B. Alcuni dei sintomi possono essere dovuti anche a:Antagonismo recettori Serotonina: ciproeptadinaAntagonismo recettori Dopamina: prometazina

Pi raramente, a dosi elevate o in presenza di condizioni favorenti (paziente anziano, bambini, compromissione funzione renale e/o epaticaStimolazione del SNC, Agitazione, convulsioni



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Effetti anticolinergici

inibizione recettori muscarinici: Dimenidrinato, difenidramina, derivatipiperazinici, prometazina

Riduzione motilit gastrointestinale, riduzione secrezioni, ritenzioneurinaria, costipazione, Secchezza delle fauci, inappetenza, tosse

Sebbene gli effetti a livello delSNC e la scarsa selettivitrecettoriale siano un limite perluso degli anti-istaminici di 1a

generazione come antiallergici ,queste propriet farmacologichesono terapeuticamente utili in

altri stati patologici

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Altri usi terapeutici

Blandi ipnotici e sedativi : Prometazina

Cinetosi:Efficaci antiemetici sia nel mal di movimento sia nelle altrecause di nausea, soprattutto se associate a vertigini (labirintite e

altri disturbi vestibolari). Usati nei casi meno severi di cinetosi(in cui richiesta la scopolamina)

Dimenidrinato (travelgum, xamamina, etc)

DifenidraminaCiclizinaMeclozinaPrometazina

N.B. Recettori coinvolti in nausea e vomitoH1 ed M : Nuclei vestibolari (afferenze dal labirinto)

Nucleo del tratto solitario (afferenze viscerali)D2 e 5-HT3: CTZM: centro del vomito

ANTISTAMINICI DI GENERAZIONE


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Negli ultimi 15 anni sono stati sviluppati antistaminici di II generazione:

- Elevata potenza

- Lunga durata dazione

- Minimo effetto sedativo- Elevata selettivit recettoriale (no effetti antimuscarinici)


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CARDIOTOSSICITATERFENADINA E ASTEMIZOLOTachicardia ventricolare polimorfica (torsioni di punta) :inibizione dei canali al potassio coinvolti nella fase di ripolarizzazione del

potenziale dazione cardiaco e prolungamento del tratto QT allECG

ritiro dei due farmaci dal mercato in molti paesi


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CARDIOTOSSICITATERFENADINA E ASTEMIZOLOMeccanismi

Terfenadina un profarmaco !!Mancata bio-attivazione metabolica ad opera del sistema microsomialeepatico per

Presenza di farmaci che inibiscono il CYP3A4 (interazionifarmacocinetiche) Patologie epatiche

Importante anche la presenza di altri fattori individuali: Pazienti con sindrome del tratto QT lungo (patologia cardiaca)

Pazienti in trattamento con altri farmaci che prolungano il tratto QT Ipopotassemia


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Maggiore attenzione a

Metabolismo epatico: studi approfonditi sui meccanismibiochimici ed inserimento di farmaci che non richiedonobioattivazione o che non producono metaboliti attivi:fexofenadina (metabolita attivo della terfenadina)

Interazioni farmacologiche: evitare co-somministrazione diinibitori del CYP450 (eritromicina, ketoconazolo), farmacicardioattivi (antiaritmici di classe Ia, III), diuretici, etc.

Regime posologico in popolazioni di pazienti a rischio :soggetti anziani e/o con funzione epatica e renalecompromessa possono richiedere riduzione della dose



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Agonisti inversi dei recettori H1 Effetti anti-infiammatori recettoriali e non Vantaggi :

Maggiore selettivit verso i recettori H1 Rapidit dazione Maggiori informazioni sul metabolismo epatico Non inducono tachifilassi

Minore lipofilia (non passano la barriera emato-encefalica) Elevato legame con le sieroproteine Lunga durata dazione anche per la presenza di metaboliti attivi


ANTISTAMINICI DI IIGENERAZIONE


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ANTISTAMINICI DI II GENERAZIONE

Farmaco Caratteristiche

ASTEMIZOLO: Alta selettivit per rec H1.Lunga emivita > quindi monosomministrazione.

Lunga durata del blocco H1.

CETIRIZINA: Selettiva per H1.Notevole rapidit dazione.T = 11 ore > monosomministrazione

LORATADINA: Alta affinit H1.Rapido inizio dazione.T = 18 ore > monosomministrazione.Riduce liperreattivita bronchiale specifica easpecifica.

ACRIVASTINA: Selettivo anti-H1.Escreta a livello renale (al 90% immodificata e al 10%come metabolita).Inizia ad agire in 30 min.

T =1- 4 ore > quindi 3 somministrazioni/die (8 mg/3vv/die).

Farmaco Caratteristiche


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.Farmaco Caratteristiche

MIZOLASTINA: Attivo gi dopo 1 ora.T = 14 ore e agisce per 24 ore (10 mg/die).

FEXOFENADINA: il metabolita attivo della terfenadina (dopo ilpassaggio dal citocromo P450)

Dosaggi disponibili: 120 mg o 180 mg.Riduce lespressione delle ICAM1 e il rilascio di IL6 eIL8.Assorbimento intestinale inibito dalla concomitanteassunzione di cibo, succhi di frutta, antiacidi a base di

magnesio e alluminio.LEVOCETIRIZINA: Enantiomero attivo della cetirizina, impiegato alla dose

di 5 mg/die, rapido assorbimento, scarsametabolizzazione, non soggetto a racemizzazione,

basso volume di distribuzione e quindi ridotto rischiodi tossicit dose-dipendente.

DESLORATADINA: Metabolita attivo della loratadina, rapido assorbimento,nessuna interferenza con cibo o altri farmaci, elevataaffinit di legame con i rec H1 e lunghi tempi di

dissociazione dai rec, emivita per 6 ore, grandesolubilit in acqua, farmacocinetica prevedibile.


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EFFETTI COLLATERALI DEGLI ANTISTAMINICI

1) SNC: 1a generazione!

potenziati dallalcool

nellanziano c maggiore effetto sedativo

2) CUORE: Terfenadina e Astemizolo sono cardiotossici,

prolungano il tratto QT > torsione di punta > tachicardiaventricolare > blocco A-V > arresto cardiaco.

3) EFFETTO ANTICOLINERGICO: dose-dipendente >xerostomia e ritenzione urinaria

4) AUMENTO DELLAPPETITO E DEL PESO:

ciproeptadina e ketotifene.


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Antistaminici ed interazioni farmacologiche

Prima generazioneQ Potenziamento della sedazione : Alcool, farmaci sedativi, ipnotici,

antidepressivi

Q Potenziamento delleffetto anticolinergico: Antidepressivi

Seconda generazione(Terfenadina, astemizolo, ebastina in modelli sperimentali)

Q Riduzione del metabolismo epatico e aumentato rischio di

cardiotossicit:

Farmaci che inibiscono il citocromo p450 : Ketoconazolo, eritromicina, anti

H2Q Farmaci che prolungano il tratto QT:: chinidina

Pi recenti (Cetirizina, Fexofenadina)Q Nessuna interazione clinicamente significativa

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