ANTIBAKTERIJSKI LIJEKOVI

ANTIMIKROBNI LIJEKOVI KOJI INHIBIRAJU SINTEZU I DEJSTVO FOLATA

SULFONAMIDI Lijekovi koji su in vitro neaktivni, a tek metaboliziranjem se pretvaraju u aktivne

supstance (sulfanilamid)

Mehanizam djelovanja: Sulfanilamid je strukturni analog PABA koja je bakterijama potrebna za sintezu folata,

a folati su neophodni za sintezu prekursora DNK i RNK Bakterije folnu kiselinu sintetišu, a sisari dobivaju ishranom Sulfonamidi stupaju u kompeticiju sa PABA za enzim dihidropteorat sintetazu, što

znači da djelotvornost sulfonamida smanjuje povišenje koncentracije PABA Prema tome, sulfonamidi djeluju bakteriostatski Rezistencija je uobičajena,, posredovana plazmidima, a rezultat je sinteze enzima

nepromijenjenog afiniteta za PABA, ali neosjetljivog na lijek

Farmakokinetski aspekt: Lako se apsorbuju iz GIT Rijetko se primjenjuju lokalno zbog rizika od alergijskih reakcija Prolaze placentu, K-M barijeru i u upalne eksudate Gnoj ih inaktivira Metabolička transformacija se odvija u jetri i glavni produkti su acetilovani derivati

antibakterijskog dejstva

Klinička primjena: Sulfonamid + trimetoprim = kotrimoksazol Pneumocystis carinii Sulfonamid + pirimetamin = sulfadoksin malarija i toksoplazmoze Sulfasalazin inflamatorne bolesti crijeva Srebro-sulfadiazin lokalno kod inficiranih opekotina Infekcije prenosive polnim putem (hlamidija, trahom, šankroid) Respiratorne infekcije (Nocardia)

Neželjena dejstva: Blaga: nauzeja, povraćanje, glavobolja, mentalna depresija, cijanoza uzrokovana

methemoglobinemijom Ozbiljna: kristalurija, supresija koštane srži, alergijske reakcije (anafilatkička

reakcija), hepatitis

TRIMETOPRIM

1

Mehanizam djelovanja: Strukturom je sličan pteridinskom dijelu folne kiseline, a ta je sličnost dovoljna da

zbuni dihifrofolat reduktazu Bakterijska forma ovog enzima puno je osjetljivija od humane forme na djelovanje

trimetoprima Ovaj enzim dihidrofolat pretvara u tetrahidrofolat Prema tome, djeluje bakteriostatski Sulfonamidi potenciraju djelovanje trimetoprima jer djeluju na isti metabolički put, ali

u ranijoj fazi

Farmakokinetski aspekt: Orlana primjena, potpuna apsorpcija iz GIT Visoke koncentracije dostiže u plućima, bubrezima i cerebrospinalnom likvoru Kad se primijeni sa sulfometoksazolom, otprilike polovina svakog lijeka se izluči za

24 sata Trimetorpim je slaba baza, ba se zakišeljavanjem urina ubrzava njegova eliminacijama

Klinička primjena: trimetoprim + sulfometoksazol = kotrimoksazol respiratorne i urinarne infekcije u monoterapiji ovih infekcija predsost ima trimetoprim kotrimoksazol se u visokim dozama koristi kod bolesnika od AIDS-a pri infekciji sa

Pneumocystis carinii

Neželjena dejstva: mučnina, povraćanje, osip, poremećaj krvne slike

BETA – LAKTAMSKI ANTIBIOTICI

2

PENICILIN izuzetno efikasan antibiotik široke upotrebe mogu se uništiti beta-laktamazom ili amidazom

Mehanizam djelovanja: svi beta-laktami sprječavaju sintezu peptidoglikana ćelijskog zida prvo se vežu za vezno mjesto na bakteriji (PBP), a onda inhibiraju transpeptidacijski

enzim koji unakrsno povezuje peptidne lance pričvršćene za osnavnu strukturu peptidoglikana („gradivni blok“)

finalni događaj je inhibicija (inaktivacija) inhibitora autkatalitičkih enzima u ćelijskom zidu

na ovaj način se ispoljava baktericidno dejstvo

Tipovi penicilina: penicilini prirodnog porijekla su benzilpenicilin i fenoksimetilpenicilin polusintetski derivati se dobivaju dodavanjem različitih bočnih lanaca na penicilinsku

jezgru na ovaj način proizvedeni su:

o penicilini rezistentni na betalaktamaze – flukloksacino penicilini širokog spektra – ampicilin, pivampicilin, amoksicilino penicilini proširenog spektra – karbenacilin (P. aeruginosa)

Farmakokinetski aspekt: oralno primijenjeni se različito apsorbuju najčešća je IM ili IV primjena zbog zaobiljaženja problema apsorpcije iz GIT intratekalna primjena se ne preporučuje, naročito ako se radi o benzilpenicilinu, zbog

njegovog prokonvulzijskog djelovanja raspoređuju se široko po organimu ne prolaze K-M barijeru, osim kod meningitisa kad lako postižu terapijski efikasne

koncentracije u CNS-u netopiv je u lipidima i ne ulazi u ćelije sisara eliminacija renalna, tubularnom skerecijom

Klinička primjena: bakterijski meningitis benzilpenicilin visoke doze IV infekcija kože i mekih tkiva benzilpenicilin i flukloksacin infekcija kostiju i zglobova flukloksacin faringitis fenoksimetilpenicilin ozbiljne infekcije P. aeruginosa peperacilin ugriz životinje koamoksiklav otitis media, bronhitis, pneumonia, urinarne infekcije, gonoreja amoksicilin

Neželjena dejstva: nema direktnog toksičnog dejstva prokonvulzivni efekti kod intratekalne primjene glavno neželjeno dejstvo je reakcija preosjetljivosti može doći i do anafilaktičkog šoka ali izuzetno rijetko

CEFALOSPORINI prvi put izolovani iz gljivica Cephalosporinum polusintetski derivati nastaju dodavanjem bočnog niza na cefalosporinsku jezgru

3

restvorljivi u vodi i stabilni u kiseloj sredini

Mehanizam dejstva: isti je kao i kod penicilina rezistencija povećana zbog plazmida ili hromozomske beta-laktamaze rezistencija se može javiti i kada je samnjeno prodiranje lijeka kao rezultat smanjene

propusnosti spoljašnje membrane ili mutacije proteina koji ih vezuje

Farmakokinetski aspekt: uglavnom se daju parenteralno neki mogu proći kroz K-M barijeru eliminacija uglavnom preko bubrega

Klinička primjena: septikemija, pneumonija, meningitis infekcije bilijarnog i urinarnog trakta sinuzitis

Neželjena dejstva: reakcija preosjetljivosti, nefrotoksičnost, dijareja

KARBAPENEMI predtsavnik je imipenem koji je istog djelovanja kao i drugi beta-laktami djeluje na aerobne i anaerobne Gram – i + meticilin-rezistentne stafilokoke su uglavnom manje osjetljive i na imipenem P. aeruginosa može u toku terapije razviti rezistenciju

MONOBAKTAMI Predstavnik je aztreonam Rezistentan na većinu beta-laktamaza Aktivan samo protiv Gram – bacila (Pseudomonas, Neisseria, Haemophilus

influenzae) Ne djeluje na Gram + i anaerobe Daje se parenteralno

INHBITORI SINTEZE PROTEINA

TETRACIKLINI Antibiotici širokog spektra

4

Ovu grupu čine tetraciklin, oksitetraciklin, doksiciklin, minociklin

Mehanizam djelovanja: Kompetitivni inhibitori tRNK za vezivanje na A vezno mjesto ribosoma Djeluju bakteriostatski

Antibakterijski spektar: Djeluju i na Gram – i na Gram +: mikoplazme, rikecije, hlamidije, spirohete, amebe Minociklin djeluje i na N. meningitidis te se koristi za njenu eradikaciju iz

nazofarinksa Rezistencija uobičajena, a posredovana je plazmidima

Farmakokinetski aspekt: Obično oralna primjena, ali može i parenteralna Apsorpcija iz GIT se poboljšava prisustvom hrane Sa metalnim jonima grade helate, pa je apsorpcija onemogućena u prisustvu mlijeka i

antacida Minociklin i doksiciklin se resorbuju potpuno

Klinička primjena: Antibiotici prvog izbora u infekcijama uzrokovanim rikecijama, hlamidijama,

mikoplazmama, kao i za terapiju bruceloze, Lajmske bolesti, kolere i kuge Lijekovi drugog izbora kod infekcije sa Clostridium, Campylobacter, Leptospira,

Actinomyces Korisni pri mješovitim infekcijama respiratornog trakta i aknama Demokloksicilin se koristi i za liječenje hiponatrijemije uzrokovane nepravilnostima u

lučenju ADH (inhibira djelovanje ovog hormona)

Neželjena dejstva: GI poremećaji (direktni andražaji i modifikacija crijevne mikroflore) Deficit kompleksa vitamina B Nakupljaju se u zubima i kostima uzrokujući obojenost; u težim slučajevima dentalna

hipoplazija ili deformacije kostiju Hepatotoksičnost Fototoksičnost Nefrotoksičnost Kontraindikovano kod trudnica, dojilja i djece

HLORAMFENIKOL

Mehanizam dejstva: Inhibitor transpeptidacije (prenošenje rastućeg lanca polipeptida sa tRNK vezane na

mjestu P na tRNK vezanu na mjesto A)

5

Djelovanje bakteriostatsko

Antibakterijski spektar: Gram + i Gram – bakterije, rikecije Na H. influenzae djeluje baktericidno Rezistencija nastaje stvaranjem hloramfenikol-acetiltransferaze

Farmakokinetski aspekt: Primjenjen oralno, brzo se i kompletno apsorbuje iz GIT Prodire u C-S likvor gdje dostiže 60% plazmatske koncentracije 10% lijeka se nepromijenjen luči urinom, ostatak se metaboliše u jetri

Klinička upotreba: Teške infekcije kod kojih je korisnost sigurno veća od njegove toksičnosti H. influenzae Meningitis kod pacijenata onemogućenih da prime penicilin Lokalna primjena kod konjuktivitisa je efikasna i bezbijedna Efikasan u terapiji tifusa, ali se rijetko koristi zbog toksičnosti

Neželjena dejstva: teška idiosinkratska supresija koštane srži koja rezultuje pancitopenijom kod novorođenčadi sindrom sive bebe sa 40% smrtnosti

AMINOGLIKOZIDI glavni predstavnici su gentamicin, streptomicin, amikacin, tobramicin, netilmicin,

neomicin

Mehanizam djelovanja: inhibiraju sintezu baktrijskih proteina remeteći vezu kodon-antikodon djeluju baktericidno, a djelovanje se pojačava lijekovima koji ometaju sintezu

ćelijskog zida

Rezistencija: najčešće djelovanjem odgovarajućih enzima (fosforilacija, adenilacija, acetilacija) amikacin je slab supstrat za ove enzime rezistencija uvjetovana neprodornošću kroz ćelijski zid uklanja penicilinima i/ili

vankomicinom

Antibakterijski spektar: najviše se koriste protiv Gram negativnih crijevnih mikroorganizama najčešće se koristi gentamicin, a tobramicin je djelotvoran protiv P. aeruginosa najšireg spektra je amikacin, a on zajedno sa netilmicinom djeluje na mikrobe

rezistentne na gentamicin i tobramicin

Farmakodinasmki aspekti: visokopolarni katjoni koji se ne apsorbuju it GIT primjena IM i IV

6

ne prolaze K-M barijeru prodiru kroz staklasto tijelo i placentu, ali ne i u zglobove i pleuralnu tečnost

Klinička upotreba: AG + benzilpenicilin Streptococcus hemolitički tip AG + amoksicilin Listeria monocytogenes Septikemija

Neželjena dejstva: Ototoksičnost (oštećenje senzornih ćelija vestibularnog aparata streptomicin i

gentamicin ili kohlearnog neomicin i amikacin) Nefrotoksičnost Paraliza

MAKROLIDI Predstavnici su eritromicin, klaritromicin i azitromicin

Mehanizam djelovanja: Inhibiraju sintezu proteina inhibirajući translokaciju na ribosomima Djeluju i bakteriostatski i baktericidno ovisno o tipu mikroorganizma i koncentraciji

lijeka Koristi isto vezno mjesto ribosoma kao i hloramfenikol, zbog čega su ova dva lijeka u

kompeticiji ako se primjenjuju zajedno

Antimikrobni spektar:a) Eritromicin

Veoma sličan penicilinu i može se primijeniti kao njegova zamjena kod pacijenata osjetljivih na penicilin

Djeluje na Gram + i spirohete, a manjim dijelom i na Gram – b) Azitromicin

Manje aktivan protiv Gram + od eritromicina, ali je puno efikasniji protiv Gram – (H. influenzae, Legionella)

Djeluje i protiv Toxoplasma gondii, uništvajući cistec) Klaritromicin

Dvostruko efikasniji od eritromicinia protiv H. influenzae Djelotvoran je i protiv mikobakterija i helikobaktera

Farmakokinetski aspekt: Primjena oralno, eritromicin može i parenteralno, ali uz rizik tromboflebitisa Ne prolaze K-M barijeru, kao ni u sinovijalnu tečnost Najkraći poluživot u plazmi ima eritromicin, pa klaritromicin pa azitromicin Ulaze u makrofage i tu se jako koncentrišu, te tako pomažu fagocitno ubijanje Glavni put eliminacije je žuč

Klinička primjena: Pneumococcus Corynebacterium diphteriae Bordetella pertusis

7

Legionella pneumophila

Neželjena dejstva: GI poremećaji, reakcije preosjetljivosti, prolazni poremećaji sluha, holestatska žutica

LINKOZAMIDI Predstavnik je klindamicin Djelotvoran je protiv Gram + koka, uključujući mnoge penicilin-rezistentne

stafilokoke i mnoge anaerogne bakterije kao što su Bacteriodes spp. Djeluje inhibirajući sintezu protena Primjena oralno ili parenteralno Raspoređuje se široko po organizmu, uključujući i kosti Ne prolazi K-M barijeru Aktivno se preuzima u leukocite Eliminacija urinom i žuči Od neželjenih efekata javljaju se GI tegobe, pseudomembranozni kolitis Primjenjuje se pri infekcijama uzrokovanim Bacteriodes i stafilokokne infekcije

kostiju i zglobova

INHIBITORI TOPOIZOMERAZE II

FLUOROHINOLONI Širokog spektra djelovanja: ciprofloksacin, levofloksacin, ofloksacin, norfloksacin,

pefloksacin Užeg spektra djelovanja: cinoksacin, nalidiksinska kiselina

Mehanizam djelovanja:

8

Inhibicija DNK-giraze kojoj se sprječava transkripcija i replikacija

Antibakterijski spektar: Ciprofloksacin je izvanredno djelotvoran protiv enterobakterija (Gram – bacili)

uključujući i mnoge mikrobe rezistentne na peniciline, cefalosporine i aminoglikozide Veoma je efikasan i protiv H. influenzae, N. gonorrhoeae, Pseudomonas i

Campylobacter Od Gram + mikroba, stafilokoke i streptokoke su rezistentne u visokoj incidenci

Farmakokinetski aspekt: Oralna primjena, dobra apsorpcija iz GIT Naručito se koncentrišu u plućima, bubrezima i prostati Svi hinoloni se koncentrišu i u fagocitima K-M barijeru prolazi samo pefloksacin i ofloksacin Al i Mg antacidi ometaju apsorpciju Eliminacija dijelom renalna, dijelom preko P450 enzimskog sistema jetre

Klinička primjena: Komplikovane urinarne infekcije Respiratorne infekcije P. aeruginosa Otitis vanjskog uha P. aeruginosa Osteomijelitis Eradikacija kliconoša salmonele Gonoreja Bakterisjki prostatitis Antraks

Neželjena dejstva: Rijetka i blaga GI poremećaji, asrtropatija, vrtoglavica, glavobolja Interakcija ciprofloksacina i teofilina mogu dovesti do teofilinske toksičnosti

(inhibicija P450)

OSTALI ANTIMIKROBNI LIJEKOVI

VANKOMICIN

Mehanizam djelovanja: Glavni glikopeptidni antibiotik Djeluje baktericidno, izuzev na streptokoke

9

Inhibira sintezu ćelijskog zida, inhibirajući odvajanje gradivnog bloka od lipidnog C55

nosača Efikasan uglavnom kod Gram + i koristi se kod meticilin rezistentnih stafilokoka Ne apsorbuje se iz GIT, pa se oralna primjena koristi samo kod liječenja crijevnih

infekcija, uzrokovanih uglavnom sa Clostridium difficile Klinička primjena ograničena na:

Pseudomembranozni kolitis (klindamicin !!!) Multirezistentne stafilokokne infekcije

Groznica, lokalni flebitis, ototoksičnost i nefrotoksičnost

POLIMIKSINI Predstavnici su polimiksin B i polimiksin E (kolistin) Katjonski detrdženti Djeluju baktericidno Gram -, naročito na Pseudomonas i koliformne organizme Ne apsorbuje se iz GIT Neurotoksičnost i nefrotoksičnost Primjenjuju se samo lokalno (oko, uho, koža)

LIJEKOVI PROTIV MIKOBAKTERIJA

Glavne mikobakterijske infekcije su tuberkuloza i lepra Problem kod oba ova stanja je što nakon fagocitoze mikroorganizmi mogu preživjeti

unutar fagocita, osim ako ove ćelije nisu aktivirane citokinima koje luče T helperi tipa 1

TUBERKULOZA

10

Tuberkuloza se liječi u dvije faze zbog smanjenja mogućeg razvoja rezistentnih mikroorganizama:

o Prva faza: traje dva mjeseca i liječi se sa tri lijeka – izoniazid, rifampicin, pirazinamid (i etambutol kod sumnje na rezistenciju)

o Druga faza: traje 4 mjeseca i liječi se izoniazidom i rifampicinom

Izoniazid: Antibakterijska aktivnost ograničena na mikobakterije Djeluje kao bakteriostatik protiv nedijelećih mikroba, a kao baktericid protiv

organizama u diobi Mehanizam dejstva je nerazjašnjen: inhibira sintezu mikolinskih kiselina koje su važne

za strukturu ćelijskog zida mikobakterija, a djeluje i na enzime regulišući tako metabolizam bakterije

Rezistencija može nastupiti kao rezultat smanjene prodornosti lijekaFarmakokinetika:

Dobra GIT apsorpcija Prolazi K-M barijeru Odlično prodire u kazezozne tuberkulozne lezije Metabolizam ovog lijeka je genetski uslovljen i može biti brzi ili spori, a svodi se na

acetiliranje Eliminacija urinom

Neželjena dejstva: Dozno-ovisna Alerigjske promjene kože Groznica, hepatotoksičnost, hematološke promjene Simptomi artritisa i vaskulitisa Hemolitička anemija kod ljudi sa deficitom glukoza-6-P-dehidrogenaze

Rifampicin: Djeluje inhibirajući DNK-ovisnu RNK polimerazu kod prokariota, ali ne i kod

eukariota Jedan od najefikasnijih antituberkulotika Prodire u fagocite Rezistencija je posljedica modifikacije enzima

Farmakokinetika: Oralna upotreba široka rasprostranjenost po tkivima Prolazi K-M barijeru Eliminacija urinom i putem žuči, pri čemu dio lijeka prolazi enterohepatalni ciklus, a

nastali metaboliti su i dalje aktivni, samo im je apsorpcija smanjena Narandžasta obojenost pljuvačke, sputuma, znoja, suza

Neželjena dejstva: Erupcije na koži, groznica, GI-poremećaji Hepatotoksičnost sa žuticom Slabi dejstvo oralnih kontraceptiva

Etambutol: Djeluje isključivo na mikobakterije Bakteriostatik, nepoznatog mehanizma djelovanja

11

dobra apsorpcija iz GIT u krvi se zadržava u eritrocitima i polako se oslobađa prolazi K-M barijeru eliminacija urinom od neželjenih dejstava najvažnija su poremećaji vida (optički neuritis) gdje se mješaju

crvena i zelena boja

Pirazinamid: neaktivan pri neutralnoj pH efikasan protiv intracelularnih organizama u makrofagu, jer se i lijek i mikrobi

skladište u fagolizosomu, gdje je pH niska i pogodna za djelovanje lijeka djeluje bakteriostatski odlično prodire u moždane opne od neželjenih dejstava najvažnija su giht, GI poremećaji, groznica, hepatotoksičnost

Pobrojani lijekovi su lijekovi prvog izbora kod tuberkuloze!!!

Kapreomicin: primjena IM injekcija neželjena dejstva su nefrotoksičnost i oštećenja N. vestibulocohlearis

Cikloserin: širok spektar dejstva inhibira stvaranje peptidoglikana u ranoj fazi ne dopuštajući ugradnju 2 terminalna

fenilalanina na tripeptidni bočni lanac N-acetil-muraminske kiseline oralna primjena odlično prolazi K-M barijeru i u C-S likvoru dostiže 100% plazmatske koncentracije eliminacija urinom depresija, glavobolja, razdražljivost (CNS)

Streptomicin: aminoglikozidni antibiotik, inhibira sintezu proteina IM primjena Ototoksičnost i nefrotoksičnost

Pobrojani lijekovi su lijekovi drugog izbora!LEPRA

Pojavljuje se u dvije formeo Tuberkulozna lepra (paucibacilarna forma): Th1 interferon gama

aktivacija makrofagao Lepromatozna lepra (multibacilarna forma): Th2 IL-4 blokada IF gama

Tuberkuloidna se liječi pola godine dapsonom i rifampicinom, a lepromatozna najmanje 2 godine, uz pomenutu terapiju još i klofaziminom

Dapson: Hemijski srodan sulfonamidima Antagonizuje PABA i inhibira sintezu folata

12

Oralna primjena Prolazi enterohepatičnu cirkulaciju Neželjeni efekti su česti; hemoliza eritrocita, methemoglobinemija, anoreksija,

neuropatija, alergijski dermatitis Najopasniji neželjeni efekat je sindrom sličan infektivnoj mononukleozi

Klofazamin: Boja kompleksne strukture, antiinflamatornog djelovanja Daje se oralno, akumulira se u tijelu sekvestracijom u monocitnom makrofagnom

sistemu i djeluje tek kroz 6-7 sedmica Poluživot lijeka je oko 8 sedmica Neželjeni efekti su obojenost kože i urina crvenkasti, GI poremećaji, vrtoglavica

13