Antibiotica voor dummiesAnnemieke Mes-Rijkeboer

infectioloog-intensivist

Doel

• Basisprincipes antibiotica• Generaliserend• Geen microbioloog/infectioloog• Leuk! • Puzzel!

Centrale vraag

Antibiotica: wat dekt het?

Micro-organisme: waarvoor gevoelig?

Micro-organismen• Bacterien• Virussen• Gisten • Schimmels

5

Intermezzo: bacteriën=prokaryoten• komen overal voor (ubiquitair)• waren er eerst, zullen er ws altijd zijn• enorm veel soorten• enorm grote aantallen• minderheid pathogeen voor mens

- toch nog vrij veel soorten• nieuwe pathogenen• muteren

6

Flora: bacteriënklein deel van alle prokaryoten in de mens:

huid en ‘darm’ =normale, commensale noodzakelijke flora

in de natuur: echt overal!

Ziekenhuisopname en darmflora

• “normale flora”

• 48 uur: ziekenhuisflora: ( zorginstellingen)- meer gram-- meer resistente bacterien: Klebsiella; pseudomonas,

enterobacter- ESBL

Blijven ook aanwezig als patienten worden ontslagen

15

16

Groepen antibiotica

• penicillines • cefalosporines • carbapenems

• aminoglycosiden• glycopeptiden• macroliden• tetracyclines

• overigen (rifa, clindamycine, co-trimoxazol, colistine, chlooramfenicol, metronidazol, mupirocine etc etc)

beta-lactam ring

17

Nieuwere middelen• ertapenem• tigecycline• daptomycine

Maar geen echte doorbraken meer verwachtDe rek is eruitKosten te hoog

Meest gebruikte antibiotica op IC

• Penicilline• Amoxicilline (clavulaanzuur)• Cefalosporines(cefuroxim; cefotaxim; ceftraixon; ceftazidim,)• Ciproxin• Vancomycine• Metronidazol• Gentamycine/tobramycine• meropenem

B-lactam-penicillines• Penicilline/amoxicilline/piperacilline: mn gram +; (anaeroob)• Flucloxacilline: S. Aureus• +clavulaanzuur/ tazobactam: gram-; anaeroob• Dosis: boven MIC waarde

gram+: staphylococ; streptococ ( pneumokok) + H. Influenza / pseudomonas Niet: ESBL

20

B-lactam- Cefalosporines• generaties: • 1ste vooral Gram+spectrum ( streptococ/S.Aureus)

– Cefazoline (chirurgische profylaxe)• 2de generatie: Gram+/-spectrum

– Cefuroxim • 3de generatie: vooral Gram-spectrum

– cefotaxime 4 dd 1 gram iv– ceftriaxon 1 dd 2 gram

• 4de generatie: cefepim

• als penicilline allergie dan 6-10% kans op cefalosporine allergie

Extended-spectrum b-lactamase (ESBL)

• hydrolyse b-lactam antibiotica• mn K. pneumoniae en E. coli• alleen carbapenems nog te geven • gelinkt aan extensief antibiotica gebruik in intensieve veehouderij• ook vanuit buitenland• contact/druppel isolatie

22

B-lactam- Carbapenems• imipenem/meropenem/ ertapenem• zeer breed spectrum, ook Pseudomonas, S.aureus, meeste

E.faecalis, ESBL’s, anaeroben• alleen iv• Carbapenemases!

Carbapenemase producerende enterobacteraciae

• Beta-lactamases die carbapenems hydrolyseren• Enorme groei binnen gezondheidszorg ( USA/ Zuid-Europa)• Mn in Klebsiella pneumoniae, ook E.coli, Enterobacter cloacae• gelinkt aan buitenland of epidemiën• meldingsplicht RIVM

24

Glycopeptide antibiotica

• Vancomycine: Gram + bacteriën, incl MRSA, maar niet VRE• Coagulase negatieve staphylokok; MRSA; Enterokok faecium;

clostridium difficile (oraal)• Nefrotoxisch

25

Remming eiwitsynthese

• klassen:– Aminoglycoside: gentamicine, tobramycine ( gram + en gram -)

Synergisme bij endocarditis?ESBLnefrotoxischslechte penetratie organengoed in bloedbaanwerking:area under the curve ( top/dal spiegel)

– macroliden/lincosamiden (-statisch): erytromycine, claritromycine. azitromycine: legionella/mycoplasma/chlamydia

– oxazolidinone: linezolid or/iv: beperken tot MRSA infecties

26

Quinolones• ciprofloxacine: gram -; ook tegen Pseudomonas ; ESBL?• levofloxacin: E.faecalis, S.aureus, GAS, vele Gram-st, anaeroben

en legionella• Toenemende resistentie• Clostridium difficiele • Goede penetratie in organen

“ 1ste lijn”

• Penicilline• Amoxicilline• Amoxi/clav• Clindamycine• azithromycine

“2de lijn”

• Cephalosprines• Quinolonen• Aminoglycosiden• metronidazol

“ 3de lijn”

• Meropenem• Vancomycine

Gram + Gram -amoxicillineVancomycineClindamycinerifampicine

CefalosporinesAmoxi/clavulaanazithromycineAminoglycosidemeropenem

ciproxin

anaerobenPenicillineClavulaanzuur/tazobactamClindamycineMetronidazolmeropenem

geheugensteuntjes• Kweek!!!• Pneumokok: penicilline!• Legionella: ciproxin/erythromycine• Enterokok faecalis: amoxicilline/• Enterococ faecium:vancomycine• Anaeroben: metronidazol/

clindamycine/clavulaanzuur/meropenem• Toxines (GAS): clindamycine• Pseudomonas: duotherapie?

ciproxin; co-thrimoxazol; ceftazidim; tobramycine;meropenem

Uitgangspunten antibiotica therapie

• Liever niet• Zo smal mogelijk• Zo weinig mogelijk• Zo kort mogelijk

Keuze antibiotica• Infectie: welke micro-organismen behandelen

- welke micro-organismen- empirisch/obv kweken- combinatie?

• Farmacokinetiek• “ Golden hour” • Beschikbaarheid• Resistentie?:• - antibioticaboekje• - microbioloog• www. Swab.nl

Keuze antibiotica

• gevaarlijk terrein• voor gebruik antibiotica weinig evidence based• bewijs• verschillende centra andere adviezen• ervaring

Conclusie

• tijdstip start antibiotica is belangrijke determinant• start met adequate antibiotica zo spoedig mogelijk

¹Garouste-Oregas CID 2006; 42²Lodise CID 2003; 36³Kumar Crit Care Med 2006;34

Gebruik van antibiotica bij sepsis

Casus • Een vrouw van 30 wordt geopereerd aan een geperforeerde 

appendicitis. Zij heeft een faecale peritonitis. Zij werd behandeld gedurende 14 dagen op de afdeling met Augmentin. Zij mag morgen naar huis. In de loop van de avond ontwikkelt zij echter hoge piekende koorts, meer buikpijn en misselijkheid. Zij wordt met hypotensie, tachycardie en oligurie opgenomen op de IC.

Vragen:• Wat zou er aan de hand kunnen zijn?• Hoe gaat u dat aantonen?• Welke verwekkers kunnen hier nu een probleem zijn?• Wat wordt uw antibioticabeleid nu? 

Feb 2008

Classificatie peritonitis

primaire peritonitis tractus digestivus intactspontane bacteriële peritonitisCAPD-itisoverig (TB)

secundaire peritonitis “abdominale sepsis” onderbreking tractus digestivusperforatie/ ontsteking/ischaemie van orgaan spill darminhoud

tertiaire peritonitis moeilijk behandelbare en persisterende secundaire peritonitis

kweekamoxi ceftriaxon ciproxin

• E.coli s s s

• Enterokok feacalis s r r

Antibioticabeleid

?

VervolgOK: naadlekkage: overhechtNa 5 dagen:- Koorts- Hypotensief- Oplopende infectieparameters- Nierinsufficientie

- diagnose?- Aanvullende diagnostiek/behandeling?- Antibiotica? Empirisch?

kweek

ciproxin amoxicilline fluconazol- E.coli ESBL s r r- Pseudomonas r r r- Enterokok faecium r r r- Candida albicans r r s

Vraag?

Gevonden bacterien:Virulent?Reden van infectie?

Antibiotische therapie?

47

Resistentie• soms zijn enkele bacteriën van nature resistent: deze stammen zijn bij

intensief ab gebruik in ‘t voordeel• verworven:

- transposon: stukjes (cel)DNA die kunnen verspringen- plasmide: circulaire DNA-pakketjes

nauwe relatie tussen hoeveelheid gebruikte ab en mate van resistentie!

48

1. export of permeabiliteit

2. enzymatische afbraak

3. inactivatie of afbreken door enzymen (ßlacatamases, carbapenemases, ESBL)

4. aanmaak ab-ongevoelige eiwitten (target)

5. permeabiliteitsveranderingen celwand

Resistentieschema

Oorzaken

• (misbruik) antibiotica • import (vakantie, reizen, ziekenhuisopnames)• veeteelt

Belangrijk?

• behandeling patiënten

“een van de grootste bedreigingen van de volksgezondheid en artsen zijn volledig machteloos”Brandpunt nov 2013

De “Superbacteriën”1. Carbapenemase-producerende Enterobacteriaceae2. Extended-spectrum β-lactamase-producerende

Enterobacteriaceae3. Verworven AmpC β-lactamase-producerende

Enterobacteriaceae4. Methicilline resistente Staphylococcus aureus 5. Glycopeptide niet-gevoelige Staphylococcus aureus 6. Vancomycine resistente enterococci7. Penicilline niet-gevoelige Streptococcus pneumoniae

Nethmap

E.coli

Resistentie: 3e generatie cephalosporines 48%-15%Ciproxin 1% 11% 15%piperacilline/tazobactam 2% 8%

MDR 11%

Belangrijk?• professie

IGZ daagt microbiologen wegens klebsiella-bacterie

Drie doden door bacterie Berisping microbiologen omKlebsiella

Landmacht bouwt noodintensive care

Uitbraak van vancomycineresistenteEnterococcus faecium op een afdeling Nefrologie

Het probleem• Mondiaal, ook Nederland, gestaag toenemende resistentie• Toename resistentie gram – bacteriën • Toename Multi-drugresistentie (MDR) mn E.coli• Stijging ESBL-producerende Enterobacteraciae in algehele bevolking• E. coli stijging ciproxin resistentie naar 12%• Ontwikkeling nieuwe antibiotica neemt af• Beperkte opties voor behandeling• “reserve antibiotica”: carbapenems, colistine iv.• Uitbraken HRMO

MDR E. coli Europa

Intensive Care Units - algemeen

• Enterobacteraciae en Pseudomonas:toename resistentie voor amoxicilline (clavulaanzuur)piperacillinepiperacilline/ tazobactamcephalosporinesquinolonen

• toename MDR en ESBL

•Resistentie aminoglycosiden, carbapenems ( centrum gebonden)

Implicaties therapie• trends in resistentie niet hoopgevend• visieuze cirkel• veel AB die altijd eerste lijn werd gebruikt, hoge resistentie• monotherapie geen optie• kweken en antibiogram steeds belangrijker• op individuele basis antibiotica• snel versmallen• zsm stoppen met kuur ( PCT geleid?)

Gevolgen voor ICU therapie

• hoge resistentie Enterobacteraciae en Pseudomonas voor amoxicilline-clavulaanzuur, piperacilline, pip-taz, cephalosporines, quinolonen (E.coli 15%)Empirische therapie ernstige infecties?• veel verschillen ziekenhuizen onderling Resistentie voor aminoglycosiden, ceftazidim, meropenem, quinolonen bij Enterobacteraciae en Pseudomonas en MDREmpirische therapie afhankelijk van lokaal resistentie epidemiologie

• veeteelt2007-2012 gebruik AB gedaald met 56%gebruik van fluoroquinolonen en 3e/4e generatie cephalosporinestot minimum gedaald

pijlers voorkomen resistentievorming

• Richtlijnen voor stringent beleid van antibiotica• Antibioticateams in ziekenhuizen voor bewaking antibiotica beleid“Antimicrobial stewardship” Inspectie eis 2014• Infectiepreventie

Visiedocument Swab

Conclusie-1

• zorgelijke toename resistentie in Nederland• toename resistentie gram- bacteriën, mn E.Coli en Klebsiella• toename MDR• toename gebruik cabapenems, quinolonen, glycopeptiden• lokale epidemien

Advies:Stringenter antibiotica gebruik – geënt op locale resistentiespectrumAntimicrobial stewardship middels A-team (2014)Hygiene maatregelen

Conclusie‐2

• Veel mogelijkheden• “Meerdere wegen naar Rome”. • Bedenk zelf eerst welke mo je wilt dekken• Beredeneer je keuze, dan nooit fout• Zo min mogelijk antibiotica  resistentie problematiek

Puzzel!Je bent geen microbioloog!!!!

• Kijk naar antibiotica boekje• Overleg microbioloog• www.swab.nl