ANTIBIOTICE ŞI CHIMIOTERAPICE

Clasificare: - în funcţie de toxicitatea faţă de organismul gazdă:

1. Dezinfectante / antiseptice:

1.cu acţiune nespecifică

2.efecte toxice aproape egale faţă de agentul patogen şi gazdă

3.indicate în dezinfecţia mediului, a vaselor, a instrumentelor, pentru tegumente

şi mucoase.

2. Chimioterapice şi antibiotice:

1.cu acţiune specifică faţă de microorganisme, paraziţi celule atipice

2.efecte toxice reduse sau absente faţă de organismul gazdă.

Agenţii antimicrobieni acţionează selectiv asupra unor procese metabolice

specifice celulelor patogene.

Substanţele chimioterapice se obţin prin sinteză chimică.

Antibioticele sunt produse de unele specii de microorganisme (bacterii,

fungi, actinomicete). Astăzi multe antibiotice se obţin prin sinteză sau semi-

sinteză.

Eficacitatea depinde de 2 factori:

1. Activitatea asupra germenilor patogeni (spectrul de activitate) şi apariţia

rezistenţei microbiene.

2. activitatea asupra organismului gazdă = reacţii adverse.

Antibioticele se clasifică în funcţie de tipurile de germeni influenţaţi în:

1. Antibiotice cu spectu îngust, active pe coci gram pozitivi (tip penicilină) şi

gram negativi (tip streptomicină).

2. Antibiotice cu spectru larg, tip tetraciclină şi cloramfenicol, activi pe coci şi

bacili gram pozitivi şi gram negativi, rickettsii, micoplasme, chlamidii. Ele

favorizează însă rezistenţa microbiană şi dismicrobismele.

1

3. Antibiotice cu spectru îngustat, limitat = antituberculoasele (izoniazida,

etambutolul) active faţă de micobacterii – terapie ţintită, fără risc de dezechilibre

mari.

Sensibilitatea unui microorganism la un anumit antibiotic se poate exprima

prin:

CMI = concentraţia minimă inhibitoare

CMB = concentraţia minimă bactericidă

- ambele se determină in vitro.

In vivo este diferită datorită:

1.concentraţiei insuficiente la locul infecţiei

2.inactivare prin floră microbiană asociată

Modul de acţiune depinde de:

1.antibiotic (mecanismul de acţiune)

2.concentraţia la locul infecţiei

3.felul infecţiei

4.tipul germenului (faza de dezvoltare)

Antibioticele pot fi:

Antibiotice bactericide: - distrug germenii, necesitând o participare mai redusă a

mijloacelor naturale de apărare ale organismului.

Indicaţii:

1. în infecţii grave supraacute

2. mecanisme imunitare reduse (nou născuţi, bătrâni, infecţii cronice)

3. mecanisme imunitare deprimate: radioterapie, corticoterapie,

citotoxice)

Reacţii adverse:

1. manifestări toxice - prin liză masivă cu eliberare de endotoxine

2. manifestări alergice – prin eliberare de substanţe microbiene

antigenice

2

Antibiotice bactericide: PENICILINELE, CEFALOSPORINELE,

AMINOGLICOZIDELE, RIFAMPICINA, POLIMIXINELE, BACITRACINA.

Antibiotice bacteriostatice: - inhibă multiplicarea germenilor şi îi fac vulnerabili la

forţele de apărare ale organismului.

Indicaţii: - în infecţii uşoare, medii.

Antibiotice bacteriostatice: CLORAMFENICOL, ERITROMICINA, LINCOMICINA,

TETRACICLINA.

Mecanisme generale de acţiune:

A. La nivelul peretelui celulei bacteriene (asigură protecţie faţă de variaţiile

osmotice), inhibând procesul de biosinteză al acestuia:

PENICILINA, CEFALOSPORINE

BACITRACINA, CICLOSERINA

NOVOBIOCINA

- active doar în faza de multiplicare a germenilor, când celulele fiice rezultate din

diviziune îşi sintetizează un nou perete.

- germenii pot persista în focarul infecţiei ca PROTOPLAŞTI SFERICI = forma L

(lipsiţi de perete).

B. La nivelul membranei citoplasmatice (ce intervine în reglarea schimburilor

ionice şi sinteza proteică a celulei bacteriene).

POLIMIXINELE, AMINOGLICOZIDELE (parţial)

- active în perioada de multiplicare, dar şi în faza de repaus a germenilor.

C. Asupra proceselor metabolice intracitoplasmatice prin 2 mecanisme:

1. inhibarea sintezei proteice microbiene

2. antagonism competitiv faţă de un metabolit esenţial indispensabil activităţii

metabolice normale.

Acţionează la nivelul ribozomului prin:

Tip CLORAMFENICOL: - blocarea sintezei proteice în faza în care

aminoacidul fixat de ARN mesager urmează să fie legat în polipeptide.

Tip TETRACICLINIC: - împiedicarea migrării aminoacidului către ribozomi –

rezultă lipsa materialului necesar sintezei polipeptidelor.

3

Tip ERITROMICINĂ: - dislocarea competitivă a aminoacidului de pe locul de

fixare de pe ribozomi.

Tip STREPTOMICINĂ: - perturbă activitatea ARN mesager, cu sinteza unor

polipeptide atipice, inadecvate metabolismului bacterian.

1. ANTIBIOTICELE BETALACTAMICE

Antibioticele betalactamice cuprind penicilinele, cefalosporinele,

carbapenemii şi monobactamii, antibiotice care inhiba biosinteza peretelui

bacterian interferand diferite etape ale formarii unui polimer. glicopeptidic din

structura acestuia. Consecutiv, microorganismele al căror mediu intracelular este

intens hiperton, nu mai pot face fata variatiilor de osmolaritate ale mediului

ambiant, rezultand liza şi moartea celulara. Antibioticele care actioneaza asupra

peretelui celulei bacteriene sunt active numai in timpul diviziunii, atunci cand se

formeaza portiuni noi de perete, actiunea lor fiind degenerativbactericida.

PENICILINE

Primul antibiotic folosit terapeutic = penicilina G = penicilină naturală

produsă de:

- Penicillium notatum

- Penicillium chrysogenum

Astăzi există peniciline de semi-sinteză.

Formula chimică:

Nucleul de bază = acidul 6-aminopenicilanic ce rezultă din condensarea a 2

aminoacizi = alanina + metilcisteina

Cuprinde un inel tiazolidinic + un inel beta-lactamic.

Acidul 6-aminopenicilanic este responsabil de proprietăţile antibacteriene.

4

Poate avea diferite catene laterale – dau particularităţile acţiunii antibacteriene şi

cresc stabilitatea moleculei faţă de:

1. unele enzime bacteriene litice

2. HCl din stomac

După spectrul activităţii antibacteriene penicilinele se clasifică în următoarele

grupe:

1. Penicilina G, fenoximetilpenicilina + feneticilina = antibiotic cu spectru îngust,

care cuprinde:

- majoritatea cocilor gram pozitivi

- coci gram negativi

- bacili gram pozitivi

- actinomicete

- spirocheta sifilisului

- leptospira

2. Peniciline antistafilococice: METICILINA, OXACILINA, CLOXACILINA,

DICLOXACILINA, ELUCLOXACILINA, NAFCILINA.

Spectru: ca şi la penicilina G + eficace faţă de majoritatea stafilococilor sau

germenilor rezistenţi la penicilina G.

3. Penicilinele cu spectru larg: AMPICILINA, AMOXICILINA, TETRACICLINA

Spectru: germeni gram pozitivi, gram negativi

Acţiune în special pe bacilii gram negativi.

4. Peniciline cu spectru larg, active faţă de Pseudomonas: CARBENICILINA,

TICARCILINA

Acţiune în special pe tulpinile cu Pseudomonas.

5. Peniciline cu spectru îngust, active faţă de Enterobacteriaceae:

AMDINOCICLINA – eficacitate faţă de bacterii din această familie.

Mecanism de acţiune:

Penicilinele au proprietăţi bactericide de tip degenerativ – toxic doar pe

celulele în proliferare; cele în repaus sunt puţin influenţate şi nu pot fi omorâte.

Germenele suferă:

5

1. încetarea diviziunii

2. apariţia de forme alungite, filamentoase (la concentraţii

scăzute)

3. tumefacţii la nivelul corpului celular + liză bacteriană (la

concentraţii crescute)

4. realizarea de forme sferice la diferiţi bacili – liza celulară.

Cinetica acţiunii bactericide, de tip exponenţial, asigură supravieţuirea unui

număr scăzut de germeni – 1 din 106 – chiar la concentraţii optimale de antibiotic.

Fenomenul este favorizat de concentraţii mici. Pentru a nu apare, bolnavii se vor

menţine sub concentraţii mari: 4-8 ore din 24 pentru pneumococ şi stafilococ.

20 ore din 24 pentru streptococi (endocardita bacteriană).

Acţiunea penicilinelor clasice:

Împiedicarea formării peretelui celular prin intervenţia de legare transversală a

lanţurilor aparţinând unui polimer peptidoglicanic. Acest polimer este format dintr-

un lanţ de unităţi N-acetilglucozamină – acid N-acetilmuramic, având ataşate

perpendicular lanţuri de pentapeptidă – pentaglicină.

În mod normal, o transpeptidă membranară realizează o legătură între:

- glicina transversală a pentaglicinei şi

- D-alanină – penultimul aminoacid al lanţului pentapeptidic alăturat –

cu pierderea ultimului aminoacid

Datorită analogiei structurale cu porţiunea terminală, D-alanil – D-alanină, a

pentapeptidei, penicilinele se cuplează cu transpeptidaza, o blochează –

împiedică formarea legăturilor transversale ce asigură soliditatea peretelui

bacterian.

Celulele microbiene lipsite de perete sânt expuse forţelor osmotice

(mediul celular este hiperton) şi mor.

Bacteriile care nu au perete (micoplasme, diferite protoplaste) nu sunt sensibile

la acţiunea antibiotică de tip penicilinic.

Alte acţiuni:

6

Antibioticul se leagă covalent de proteine membranare specifice: PBP (penicillin

binding protein), cu funcţii enzimatice ce intervin în:

- alungirea celulelor

- determinarea formei de bastonaş

- procesul de separare

Interferarea funcţiilor PBP de unele peniciline e responsabilă de modificarea

creşterii, viabilităţii şi autoliza bacteriilor. Exemplu: acţiunea CARBENICILINEI pe

Pseudomonas sau a AMDINOCILINEI pe Enterobacteriaceae.

Inhibarea creşterii, nu liza celulară – variante descrise pentru stafilococ

auriu, pneumococ, streptococ.

Rezistenţa:

Poate fi naturală sau dobândită la diferite peniciline prin:

1. – secreţia de enzime inactivatoare: beta-lactamaze ce inactivează penicilinele

şi cefalosporinele prin desfacerea legăturii amidice din ciclul lactamic.

Beta-lactamaza bacteriilor gram pozitive: mediate cromozomial – rezultă o

exoenzimă secretată în afara celulei.

Beta-lactamaza bacteriilor gram negative: mediate plasmidic – rezultă o enzimă

secretată în spaţiul periplasmic ( între membrana citoplasmatică şi peretele

celular). Meticilina nu poate fi desfăcută de beta-lactamaze, de unde eficienţa ei

pe stafilococ.

2. – bacterii gram negative (Pseudomonas) - au tip de rezistenţă 2 – o barieră

reprezentată de membrana exterioară lipopolizaharidică care la aceste

microorganisme acoperă stratul de peptoglicani şi împiedică pătrunderea

penicilinelor către locul de acţiune.

3. – caz de rezistenţă a pneumococilor,

Proprietăţile farmacocinetice

Absorbţia: - disponibilitatea depinde de rezistenţa la HCl

1. Peniciline active oral: - FENOXIMETILPENICILINA

- OXACILINA

7

- AMPICILINA

2. Peniciline active doar când se injectează: - PENICILINA G

- CARBENICILINA

Distribuirea: - în tot organismul, rezultând concentraţii eficace.

Concentraţii crescute în:

-lichidul pleural

-lichidul peritoneal

-lichidul sinovial

-rinichi

-vezica biliară

La nivelul LCR-ului este scăzută dar creşte în meningită.

Concentraţia este scăzută în creier, lichid intraocular, secreţie pancreatică.

Epurarea:

T½ = 0,5 – 2 ore

Renal se elimină nemodificat 40-80% (realizând concentraţii active)

Concentraţii eficace şi prin bilă.

Reacţii adverse: 1-10%

I. Alergice:

1. Penicilina G - foarte antigenică datorită asocierii unor impurităţi proteice.

2. Penicilinele semi-sintetice – mai puţin sensibilizante (AMPICILINA – reacţie

cutanată)

3. Risc crescut la doze mari, timp îndelungat, dar şi pentru cantităţi foarte mici.

4. – local: - alergizantă

- oral: - mai rar alergizantă

- apare la nou-născut după naştere, la mame în tratament cu antibiotice

Teren alergic + boala astmatică = factori favorizanţi.

Antigenitatea penicilinelor este dată de:

1.molecula antibioticului nemodificată

2.metaboliţi ce acţionează ca haptene, legându-se covalent de proteine

8

Peniciloilamida – prin desfacerea inel beta-lactamic, cuplată cu proteine,

determină frecvent creşterea sensibilizării, rezultând un determinant antigenic

major.

Determinanţi minori:

1.benzil penicilina,

2.acid penicilanic,

3.acid peniciloic,

toţi fiind produşi de metabolism ce se conjugă cu proteine.

Şi aceşti determinanţi minori pot da şoc anafilactic.

Declanşarea:

1. de către antigene macromoleculare complete – ce dă

sensibilizarea

2. de complexe polimerice de peniciline, formate în preparatul

farmaceutic înaintea administrării (frecvent la ampiciline).

II. Urticaria + eritem cutanat: 60% din reacţiile alergice.

- Erupţii purpurice + buloase – frecvenţă scăzută

- Sindrom Stevens – Johnson - frecvenţă scăzută

- Dermatită de contact – frecvenţă scăzută

- Alte manifestări:

- febră + artralgii + fenomene de tip boala serului

- bronhospasm + obstrucţie laringiană

- test Coombs pozitiv – tratament prelungit

- anemia hemolitică este rară

- nefrita interstiţială alergică (frecvent la METICILINĂ)

- 0,02% - şoc anafilactic

Diagnosticarea hipersensibilităţii: - dificilă fără antecedente clinice sau de

contact.

- Teste intradermice sau conjunctivale – periculoase.

- Testarea:

1. – soluţii 10000 UI/ml pe o scarificaţie sau înţepătură în piele

urmată, dacă rezultatul este negativ, de un test intradermic de 0,02

9

ml cu soluţie de 100 UI/ml. Dacă rezultatul este negativ se poate

face tratamentul cu penicilină.

2. Testarea cu determinanţi antigenici majori, de felul peniciloil-

polilizinei (PPL), sau cu mixturi de determinanţi minori (MDM) –

permite previziunea de reacţii imediate.

3. Investigarea transformărilor limfoblastice: - dezavantaj că

necesită câteva zile.

Ig. G nu e corelată cu reactivitatea alergică cu excepţia anemiei

hemolitice.

4. Anamneza atentă.

Dacă alergia este prezentă se impun următoarele măsuri:

1. nu se face desensibilizare cu doze mici ce se cresc progresiv

2. oprirea tratamentului

3. antihistaminice, adrenalină, glucocorticoizi

4. în şoc anafilactic: - i.v. – 0,1-0,5 mg adrenalină

- i.v. – HHC

Toxicitatea penicilinelor

1. Penicilina G – 40-80 milioane UI i.v. (sau mai puţin în caz de insuficienţă

renală) – rezultă:

- stare confuzivă

- tresăriri musculare – convulsii

- favorizate de leziuni ale SNC şi de scăderea N2.

2. Penicilina G potasică – toxicitatea K+ - 34 mEq de K+ la 20 milioane de UI (mai

ales în insuficienţa renală)

3. Granulocitozemi

4. Hepatită (pentru oxaciline)

5. Carbenicilina – hemoragii datorită acţiunii anticoagulante plachetare.

6. Local: - flebită + tromboză (i.v.)

- oral: greaţă + diaree

- intraarahnoidian: - arahnoidită sau encefalopatie

7. Favorizează suprainfecţiile prin modificarea florei bacteriene

10

- de la nivel intestinal

- de la nivelul căilor aeriene superioare

8. Reacţia HERXHEIMER – apare în primele zile de tratament pentru sifilis florid,

cardioaortic, al gravidei, congenital.

- febră

- frison cefalee + cefalee

- mialgii

- artralgii

- reactivarea leziunilor sifilitice

- durată 1-3 zile

Manifestările se datorează eliberării masive de endotoxine, prin distrugerea unei

cantităţi crescute de treponeme.

Tratament: - începerea cu doze scăzute de antibiotice.

I. PENICILINA G ŞI ALTE PENICILINE CU SPECTRU ASEMĂNĂTOR

1. PENICILINA G

2. Săruri ale penicilinei G cu acţiune retard

3. Analogi activi pe cale orală

PENICILINA G (PENICILLIN G) = benzilpenicilină (benzylpenicillin)

Penicilină naturală din tulpina de Penicillium chrysogenum.

Spectru îngust: - coci gram +

- coci gram –

- bacili gram +

- spirochete + actinomicete

Activă pe: streptococ, pneumococ, meningococ, gonococ, bacil difteric, bacil

cărbunos, clostridii anaerobe, listeria, spirocheta sifilisului, actinomicete.

CMI (concentraţia minimă inhibitorie) = 0,004-0,6 μg/ml

= 0,060 – 1 unităţi/ml

Bactericide – doze de 2-3 ori mai mari

Enterococ – sensibilitate – CMI = 1,5-6 μg/ml

11

Staphilococus aureus – secretă penicilinaze – sunt rezistenţi la penicilină

Staphilococus epidermidis – secretă penicilinaze – sunt rezistenţi

Izolat, unele cazuri de rezistenţă la: pneumococ, gonoree, bacil difteric, bacil

cărbunos.

Bacilii gram negativi sunt rezistenţi în mod natural. Sunt distruşi la doze > 30

μg/ml.

Penicilina G administrată oral este inactivată de HCl (15% biodisponibilitate

pentru absorbţie).

Intramuscular se absoarbe repede, rezultând o concentraţie plasmatică

maximă 15-30 minute.

- 15-30 min. – 300000 ui/ml – concentraţie plasmatică maximă = 6-9 ui/ml

- 4h – 300000 ui/ml – concentraţie plasmatică maximă = 0,2 ui/ml

- 6h – 300000 ui/ml – concentraţie plasmatică maximă = 0,03 ui/ml

- 30 min. – 1 milion ui/ml – concentraţia plasmatică maximă = 20-30 ui/ml

- 6h – 1 milion ui/ml – concentraţia plasmatică maximă = 0,20 ui/ml

- 8h – 1 milion ui/ml – concentraţia plasmatică maximă = 0,03 ui/ml

Intravenos

- 30 min. – 10 milioane ui/ml – concentraţia plasmatică maximă = 740 ui/ml

- 1h – 10 milioane ui/ml – concentraţia plasmatică maximă = 300 ui/ml

- 8h – 10 milioane ui/ml – concentraţia plasmatică maximă = 20 ui/ml

T½ =33-54 min.

Legarea de proteinele plasmatice = 60% - se distribuie în tot organismul

Volumul aparent = 2-33 l.

Concentraţia eficace = lichid pleural, peritoneal, sinovial.

LCR = 5-10%

Trece placenta uşor.

Se elimină repede pe cale renală, prin secreţie tubulară crescută. Capacitatea

secretorie maximă = 3 milioane ui/oră.

Se concentrează crescut în urină = 100-500 μg/ml.

În insuficienţa renală epurarea este preluată de ficat.

12

Secreţia tubulară este interferată de diferiţi acizi organici.

Probenecidul scade eliminarea penicilinei.

Nota bene: - o parte din penicilină se elimină prin bilă.

Produşii de metabolism: - penicilamină

- alţi compuşi inactivi terapeutic.

Dozarea – în unităţi

1 unitate internaţională corespunde activităţii a 0,6 μg substanţă standard

internaţional; împiedică dezvoltarea tulpinii Oxford de stafilococ auriu cultivat în

50 ml bulion, sau produce o zonă de inhibiţie de 24 mm a culturii pe geloză.

Prezentare: - sare de Na,

- sare de K,

ambele fiind pulberi cristaline solubile în apă.

Nucleul penicilinei este labil, inactivat de căldură, alcool, metale grele, acizi şi

baze tari, substanţe oxidante şi reducătoare.

Se dizolvă în soluţii izotone clorurate sau glucozate, în care se pot păstra 7

zile la rece.

i.m., i.v. sau perfuzii – 2-5 milioane/zi, frecvent la 2-12 ore.

Acţiune rapidă

Concentraţie plasmatică mare

Penicilina G este de prima alegere în:

- Pneumonia pneumococică = i.m. 300000 - 600000 U la 12 ore

- Empiem pneumococic = 10-20 mil. U/zi i.m. timp de 7-10 zile

- Meningită pneumococică = 20-24 mil. U/zi i.v. sau perfuzie la 3 ore, timp de

2 săptămâni

- Endocardită cu streptococ viridans = 6-10 mil. U/zi i.v., timp de 4 săptămâni

+ streptomicină 2g (:12 ore), 2 săptămâni

+ streptomicină 1g (:12 ore), 2 săptămâni.

sau în loc de streptomicină, gentamicină.

- Infecţii meningococice = i.v. sau perfuzii 20-24 mil. U/zi, timp de 2

săptămâni

- Infecţii cu anaerobi = 10-20 U/zi i.v.

13

- Actinomicoza 10-20 mil. U/zi i.v.

- Antrax, cangrenă, tetanos, listeria = 10-20 mil. U/zi i.v.

- Bacilii difterici se sterilizează = 2-3 mil. U/zi, timp de 10 zile

- Sifilis cardio-vascular, neuro-sifilis, nou-născut, în caz de intoleranţă la

benzatin benzilpenicilina.

Profilaxie:

1. penicilina G asociată cu streptomicina la bolnavii cu valvulopatii +

intervenţii dentare.

2. penicilina G + streptomicina sau gentamicina în intervenţii pe

intestin sau tract genito-urinar.

PROCAIN PENICILINA G sau procain benzilpenicilina

sare cristalină a penicilinei G cu procaina = suspensie apoasă

preparat retard (se absoarbe lent pe măsura dizolvării) – 600000 UI la 3 ore o

concentraţie plasmatică de 2 UI/ml la 16 ore 0,2 UI/ml

T½ >12 ore

Indicaţii:

În infecţii uşoare/moderate – profilaxie

- faringite streptococice + scarlatină – i.m. 600000UI/zi, timp de 10 zile

- uretrita gonococică necomplicată – 4,8 mil. UI i.m. + 1g probenecid oral.

Tratamentul sifilisului:

- S1 de incubaţie = 1,2 mil. UI 1x/zi, timp de 4 zile, în ziua 5 = 1,2 mil. UI de

benzatin benzilpenicilina.

- contacţi în S2 = ca o alternativă a moldaminului 1,2 mil. UI/zi, timp de 12 zile

- sifilis primar seropozitiv/seronegativ 1,2 mil. UI/zi, timp de 20-24 zile

- conţinutul în procaină = 240mg la 600000 UI.

BENZATIN BENZILPENICILINA (benzacillin, bicillin, moldamin, tardocillin)

sare a penicilinei cu dibenziletilendiamina = suspensie apoasă

preparat retard mai prelungit ca procain penicilina G şi dă concentraţii mai

scăzute dar durabile.

14

600000 UI i.m. – concentraţia de 0,2 UI/ml se menţine 12 ore. Concentraţia

minimă activă 0,03 UI/ml la 14 zile.

1200000 UI = CM activă la 17-21 zile

T½ > 24 ore.

Indicaţii:

1. ca şi procain penicilina G dar cu interval crescut între administrări.

2. laringite streptococice + scarlatină: 1200000 UI i.m., 1 doză

3. poliartrita reumatoidă pentru profilaxie: 1,2 mil. UI i.m., 1x/lună

4. sifilis

- contacţi + sifilis primar seronegativ = 1,2 mil. UI la 3 zile i.m. 1x/lună, 5

injecţii

- alte stadii evolutive: 12-36 mil. doză unică.

Ambele fac parte din conceptul tratamentului maximal.

Alte scheme = conceptul tratamentul minimal:

- contacţi 24h sifilis: - 1x2,4 mil. UI (sau în sifilis primar)

- în sifilis secundar (vechi de 1 an), repetare după o săptămână.

- Sifilis latent mai vechi de 1 an - aceiaşi doză timp de 4 săptămâni.

- OMS = 2,4-9,6 mil. UI penicilină retard.

Reacţii adverse: mai rar

risc de şoc anafilactic

FENOXIMETILPENICILINA (beromicin, isocillin, ospen, phenocillen, penicilina V,

tablopen)

Penicilină naturală, obţinută prin biosinteză.

Moleculă stabilă la acizi (HCl) - se absoarbe din intestin; biodisponibilitatea

pentru administrarea orală = 50%.

Absorbţia este mai bună când se face pe stomacul plin.

800000 UI – 1h – concentraţia plasmatică maximă 3μg/ml

80% se leagă de proteinele plasmatice

eliminarea pe cale renală 40% sub formă modificată

T½ = 45 min.

15

Indicaţii:

1. – infecţii uşoare sau profilaxie

2. – faringită streptococică, scarlatină, infecţii bucale cu fusospirili 800000 UI

la 6 ore, timp de 10 zile

3. – copii contacţi de infecţii streptococice: 200000 UI de 2 ori/zi la 12 ore.

4. – boli valvulare cu infecţii dentare.

5. – Feneticilina = penicilina orală, sare K.

II. PENICILINE ANTISTAFILOCOCICE

METICILINA – cu derivaţii săi

OXACILINA

CLOXACILINA

DICLOXACILINA

FLUCLOXACILINA

NAFCILINA

Datorită catenelor laterale voluminoase, sunt rezistente la acţiunea hidrolitică

a penicilinazei, o betalactamază secretată de stafilococii rezistenţi la penicilina G.

Spectru:

1. bactericid – stafilococ auriu / sinergic aminoglicozide

2. ca penicilină G cu sensibilitate germenilor scăzută.

CMI faţă de : - stafilococ penicilazo-negativ este crescută

- streptococ (nu pneumococ) este crescută

3. enterococ + germeni gram negativi = puţin sensibili

În ultimul timp tulpini de staphilococus aureus + staphilococus epidermidis au

devenit rezistente la meticilină; aceşti germeni sunt rezistenţi la toate

penicilinele + cefalosporine + tetracicline, dar sensibili la: rifampicină +

vancomicină + eritromicină + clindamicină.

Rezistenţa e dată prin:

1. incapacitatea antibioticului de a ajunge la locul acţiunii

2. exces de inhibitor de autolizine bacteriene.

16

Rezistenţa germenilor gram negativi: Neisseria, Pseudomonas,

Enterobactriaceae, este dată de faptul că antibioticul nu traversează peretele

exterior al celulei + afinitate scăzută pentru proteine membranare specifice.

Caracteristici farmacocinetice:

- Meticilina – inactivată de HCl din stomac

- Nafcilina – se absoarbe incomplet şi inegal din intestin

- 90% legate de proteinele plasmatice

- T½ = 30-45 min.

- Se distribuie larg în ţesuturi: lichid pleural, pericardic, peritoneal, sinovial –

concentraţii ca în plasmă. În os – concentraţii mai crescute, în LCR

concentraţii mai mici. Trec în lapte, traversează placenta.

- Epurare: renal cu realizarea unei concentraţii urinare mari. Oxacilina +

nafcilina sunt în parte metabolizate. Când clearence-ul creatininei scade sub

15 ml/min. – creşte concentraţia plasmatică.

Reacţii adverse: - sunt rare

1. fenomene alergice

2. şoc anafilactic – foarte rar

3. tulburări digestive (preparate orale)

4. leucopenie, creşterea transaminazelor, icter colestatic

5. nefrită alergică / toxică

6. doze crescute în insuficienţa renală pot da convulsii.

METICILINA (methycillin, penistaph)

Potenţă relativ mică, CMI = 1μg/ml

Inactivată de HCl din stomac – inactivă oral

1g injectat i.m. – nivel plasmatic: 16μg/ml după 30 min.

1 μg/ml după 4 ore

0 după 8 ore (nedetectabil)

se leagă 37% de proteinele plasmatice

în insuficienţa renală epurarea e preluată de ficat (fenomene de acumulare

apar la clearence <15ml/min).

17

Administrare:

- Injecţie i.m. profund ca soluţie proaspătă de clorură de sodiu sau glucoză

izotonă, 1-2g la 4-6 ore, (I.R. la 8 ore)

- Perfuzie i.v. lentă

- Copii 25-100 mg/zi

Reacţii adverse:

1. febră alergică

2. nefrită interstiţială

3. cistită hemoragică

4. i.m. – injecţii dureroase.

OXACILINA (oxacilin, stapenor)

Izoxazolil penicilina antistafilococică.

CMI pentru stafilococ auriu penicilinazo-pozitivi = 0,4 μg/ml

Metabolizare:

- Relativ stabilă la HCl din stomac, dar absorbţia intestinală este doar de

30%.

- P.o. - 500 mg – 1h concentraţia plasmatică 4 μg/ml

- 2h concentraţia plasmatică 1 μg/ml

- 6h – nedetectabil

în injecţia intramusculară 500mg – 14-16 μg/ml

- 91% legată de proteinele plasmatice

- se distribuie larg în organism

- epurarea: - prin metabolizare 45%

- eliminare renală 30% (I.R. – acumularea este scăzută)

Indicaţii:

- P.o.: 2-4 g/zi, la 6 ore, pentru adulţi

50-100 mg/kg/zi pentru copii

- i.m./i.v.: 2-12 g/zi la 4-6 ore, pentru adulţi

100-300mg/kg/zi pentru copii

Reacţii adverse:

18

- Leucopenie

- Creşterea transaminazelor

- Icter colestatic mai frecvent

CLOXACILINA (cloxapen, tegopen)

Izoxazolilpenicilina

Potenţă mai mare decât oxacilina

CMI stafilococi = 0,2 μg/ml

Metabolizarea:

- Stabilă în mediu acid, se absoarbe mai bine decât oxacilina

- Disponibilitate după administrarea orală = 50%

- P.o.: 500 mg: - 1h - 6 μg/ml

- 2h - 5 μg/ml

- 6h – nedetectabil

- i.m.: 500 mg – 14-16 μg/ml

- 93% legat de proteinele plasmatice

- se distribuie larg în organism

- metabolizarea hepatică este de 20%

- epurare crescută prin epurarea renală

Indicaţii:

- Oral (sare sodică)

- Injecţii i.m. (sare sodică): 250-500 mg la 6 ore, pentru adulţi

50 mg/kg/zi la copii sub 20 kg.

Reacţii adverse: mai frecvent – diaree (3-5%)

DICLOXACILINA (dicloxacillin, diclocil, dycill)

Potenţă crescută

CMI = 0,1 μg/ml

Stabilă la HCl

Disponibilitatea sistemică după administrarea orală = 50%

P.o.: 1h – concentraţia plasmatică = 11 μg/ml

2h – concentraţia plasmatică = 12 μg/ml

19

6h – concentraţia plasmatică = 1-2 μg/ml

i.m.: 500mg – 12-14 μg/ml, eficace şi la 6 ore.

97% legată de proteinele plasmatice

epurată prin eliminare renală

Indicaţii:

Sare sodică administrată p.o. sau i.m.: 250-500 mg la 6 ore, pentru adulţi

2-5 mg/kg/zi pentru copii

20 mg/zi pentru copii

FLUCLOXACILINA (flucloxacillin, staphilex)

Potenţa cloxacilinei

La administrarea orală atinge nivele plasmatice crescute.

Epurată crescut prin epurare renală.

Indicaţii:

- P.o. şi i.m. 500mg-1g la 8 ore.

- În infecţii grave – 100 mg/kg/zi

- copii mici = 40-100 mg/kg/zi.

NAFCILINA (nafcillin, unipen)

Similar dicloxacilinei

Foarte activ şi faţă de pneumococ, iar la doze crescute şi faţă de enterococ.

Metabolizarea:

- Inactivată de HCl

- Se absoarbe incomplet şi inegal în intestin – nu prezintă avantaje

administrarea orală.

- 87% legat de proteinele plasmatice

- injectarea i.m. dă nivele plasmatice mai mici decât la cloxacilină.

- 500mg – 1h – 6,5 μg/ml

- 6h - 1 μg/ml

- epurare: - metabolizare hepatică intensă (10% se elimină biliar)

- 30% prin urină (nu se acumulează în urină)

20

Indicaţii:

- i.m.: 100 mg/kg/zi la 6 ore

- în infecţii severe – i.v.: 100-300 mg/kg/zi

doza la nou-născuţi sub 1-3 săptămâni = 100 μg/kg/zi la

12 ore.

Reacţii adverse:

- Mai frecvent leucopenie

- Nu au apărut fenomene neurotoxice.

III. PENICILINELE CU SPECTRU LARG = antibiotice semisintetice

AMPICILINA

AMOXICILINA

Ambele sunt eficace faţă de bacterii gram pozitive şi gram negative, dar sunt

inactive faţă de stafilococii penicilinazo-pozitivi.

Cocii gram pozitivi au sensibilităţi mai scăzute decât la penicilina G.

Multe tulpini sensibile iniţial devin cu timpul rezistente.

AMPICILINA (ampicil, amblosin, penbritin, semicillin, totapen)

Aminopenicilină de sinteză.

Spectru:

- larg

- inactivă pe stafilococii penicilazo-secretori.

- Haemophilus influenzae este foarte sensibil; CMI = 0,5 μg/ml

- Streprococus viridans, pneumococ, meningococ, gonococ sunt sensibili

- Enterococul este mai sensibil decât la penicilina G; CMI = 1,5 μg/ml

- rezistente acum: Enterobacteriacee: E. coli, Proteus mirabili, Salmonela,

Shigella.

- rezistenţi: Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Proteus, Pseudomonas.

Metabolizare:

- stabilă la HCl

- se absoarbe în parte din intestin (mai puţin în prezenţa alimentelor)

21

- biodisponibilitate 50% după administrarea orală

p.o.: 500mg – concentraţia plasmatică la 2h = 3 μg/ml (eficace 4h)

i.m.: 500mg – concentraţia plasmatică = 7 μg/ml

- 18% legat de proteinele plasmatice

- se distribuie larg în lichidele organismului: pleură, peritoneu, sinovial (60%

din concentraţia plasmatică). Trece puţin în LCR, dar în meningite trece mai

uşor, ajungând la 70% din concentraţia plasmatică.

- Se elimină repede prin urină, 80% sub formă neschimbată.

- Concentraţiile urinare sunt foarte mari: 1 μg/ml

- Cantităţi crescute se elimină şi prin: bilă şi scaun (intră în ciclul entero-

hepatic).

- T½ = 1,3 ore

- I.R. +I.H. determină acumularea antibioticului

Indicaţii:

- P.o. ca atare sau ca sare sodică: 1,5-4 g/zi, fracţionat la 6 ore.

- i.m. sau perfuzii i.v.: 1g la 12 ore

infecţii grave – 6-12 g/zi la 4 ore

- meningite: 300 mg/kg (fracţionate la 4 ore)

- copii: 100mg/kg/zi

- insuficienţă renală severă: la 12 ore, intervalul dintre doze.

1. meningite bacteriene acute la copii (H. influenzae, pneumococ,

meningococ)

2. sinuzită, otită medie, boli cardiace acutizate de H. influenzae

3. pneumococ, streptococ piogen

4. uretrită gonococică

5. infecţii biliare cu colibacili sensibili

6. infecţii urinare cu tulpini sensibile ca: colibacili, Pr. mirabilis

7. gastroenterite: Salmonela

Reacţii adverse:

1. erupţii cutanate în 9% din cazuri

22

2. bolnavii cu mononucleoză infecţioasă trataţi cu antibiotice pot avea erupţii

cutanate.

3. asocierea cu alopurinol favorizează erupţiile

4. oral: diaree

5. disbacterioză intestinală + candidoză

6. Clostridium difficile: colită pseudomembranoasă.

HETACILINA (hetacillin, versapen)

Derivat ce eliberează ampicilina în organism.

Oral: concentraţii plasmatice scăzute dar mai durabile (8h) ca ampicilina.

PIVAMPICILINA (maxipen)

BEC AMPICILINA (penglobe)

TAL AMPICILINA

Toate sunt esteri ai ampicilinei care acţionează prin eliberarea antibioticului în

organism. Se absorb mai bine după administrarea orală.

EPICILINA (dexacillin)

CICLACILINA (ultracillin)

Ambele sunt aminopeniciline cu proprietăţi ca ale ampicilinei.

AMOXICILINA (amoxipen, clamoxyl, gamopen, zamoxicillin)

Este o aminopenicilină.

Spectru: ca ampicilina

Rezistentă la acidul clorhidric – se absoarbe din intestin mai bine ca ampicilina

43% din doza administrată oral trece în circulaţie.

Oral: 250 mg – la 2h = 4 μg/ml

Difuzează mai bine în secreţiile traheobronşice

T½ =1h

Se elimină prin urină 52% neschimbat

Oral: 250-500 mg la 8 ore.

23

Preparat: augmentin = 250 mg amoxicilin + 125 mg clavulanat de K

Cinetica augmentinului este ca şi cea a amoxicilinei.

- asociaţia amoxicilină – clavulanat de potasiu conţine sarea potasică a

acidului clavulanic.

- antibiotic beta-lactamic produs de Streptomyces clavulagenus

- Acidul clavulanic este slab activ ca antibacterian. Este însă un inhibitor

eficace al:

1. beta-lactamazelor secretate de stafilococi

2. beta-lactamazelor secretate de bacterii gram negative

3. cefalosporinazele nu sunt afectate decât la concentraţii

foarte mari

Inhibiţia enzimatică este de tip competitiv. Prin protejarea amoxicilinei

de penicilinază antibioticul este eficace faţă de: H. influenze, E. coli,

Klebsiella, Proteus mirabilis, Shigella, Bacteroides.

Indicaţii:

- 1-2 comprimate de 2-3 ori/zi la începutul mesei. Maxim 14 zile

- IACRS, bronşite, pneumonii, bronhopneumonii, infecţii genitourinare, infecţii

ale ţesuturilor moi, pielii, osteomielită.

IV. PENICILINE CU SPECTRU LARG ACTIVE FAŢĂ DE PSEUDOMONAS

CARBENICILINA

TICARCILINA

Indicaţii:

1. bacterii gram pozitive la concentraţii mici, dar mai mari ca la penicilina G

2. bacili gram negativi la concentraţii mari

3. caracteristic: inhibă Pseudomonas aeruginosa la concentraţii mari.

Indicate la infecţii sub chimioterapice citostatice: arsuri

citostatice

CARBENICILINA (carindapen, geopen, pyopen)

Indicaţii:

24

1. coci gram + şi coci gram - , în concentraţii de 0,2-0,8 μg/ml

2. stafilococ auriu penicilinazo-pozitiv + enterococ, sunt mai rezistenţi:

CMI=25μg/ml

3. bacili gram +: CMI: 0,5 μg/ml (Cl. perfringens, Haemophilus)

2,5 μg/ml (Listeria)

64 μg/ml (Bacteroides fragilis)

4. bacili gram -: CMI: 1 μg/ml (Pr. Mirabilis)

50 μg/ml (piocianic – afectate 50% din tulpini)

250 μg/ml (piocianic – afectate 90% din tulpini)

5. bactericidă pe specii gram + şi enterobacteriaceae.

Mecanism de acţiune: - inhibă formarea peretelui celular (ca penicilina).

La Pseudomonas antibioticul pătrunde prin peretele bacterian, nu e distrus

de beta-lactamaza specifică şi se fixează de o proteină membranară importantă

pentru formarea septului, inhibând acest proces.

Rezistenţa bacteriană la carbenicilină: dată de beta-lactamaze:

- antibioticul e sensibil la beta-lactamaza cromozomială produsă de

Klebsiella.

- beta-lactamaza plasmidică produsă de E. coli, H. influenze,

Salmonela, Shigella, unele tulpini de Pseudomonas.

Nota bene:

1. Acţiunea antibacteriană e sinergică cu a aminoglicozidelor; gentamicina +

tobramicina sunt active pe Pseudomonas şi pe enterobacteriacee. Nu se

administrează în aceiaşi seringă deoarece se inactivează aminoglicozidele.

2. Carbenicilina nu se absoarbe oral.

Injecţii i.m.: ½-1h – 25-35 μg/ml concentraţia plasmatică

după 6h – 5 μg/ml concentraţia plasmatică

Injecţii i.v. sau perfuzie i.v.: 2g = concentraţie plasmatică de 300 μg/ml

Iniţial 2g, apoi 2g/oră – concentraţie plasmatică

constantă

de 124 μg/ml.

50% se leagă de proteinele plasmatice

25

volumul aparent = 12-14l

în bilă concentraţia este de câteva ori mai mare decât concentraţia plasmatică

în spută – 10% din concentraţia plasmatică

în lichidul pleural = 30-60% din concentraţia plasmatică

nu în LCR, dar în meningite ajunge la 30-50% din concentraţia plasmatică

Eliminare: - rapidă

Crescută în urină; cantitatea excretată renal = 955 din doza administrată.

3g i.v. dau concentraţii urinare foarte crescute de 12 mg/ml la 2h de la

injectare.

T½: 60-66 minute. În insuficienţă renală = 16 ore, iar dacă se asociază şi o

insuficienţă hepatică = 28-35 ore.

La nou născut este de 3,5 ore.

Indicaţii: - sare disodică, dizolvată extemporaneu.

Injecţii i.m., i.v., perfuzii i.v.

Doze:

- 100-600 mg/kg/zi

- 20-40 g/zi pentru Pseudomonas şi anaerobi, la 4-8 ore.

- 200 mg/kg/zi în infecţii urinare cu Pseudomonas

- insuficienţa renală = doza 1 = normală; doza 2 = ½ din doză la 12 ore.

- I.R. + I. H. = 2g odată pe zi.

Indicată în:

1. infecţii cu Pseudomonas aeruginosa: bacteriemii, pneumonie, infecţii

respiratorii.

2. fibroză chistică, meningite, abces cerebral

3. ulceraţii de decubit

4. arsuri infectate

5. infecţii cutanate, urinare

6. boli cu neutropenie, febrile

7. orice infecţie cu: Enterobacter, E. coli, Proteus, Morganella

8. infecţii mixte cu anaerobi intraabdominale la femei

9. infecţii mixte cu anaerobi respiratorii

26

10. se pot asocia: cu aminoglicozide, cu cefalosporine

Reacţii alergice:

1. erupţii cutanate

2. şoc anafilactic rar, dar nu boala serului

3. diareea este rară

4. la doze crescute: - antiagregare plachetară

- prelungesc timpul de sângerare

ambele efecte putând duce la accidente hemoragice, risc mai mare în cazul

unei I.R.

5. neutropenii

6. creşterea transaminazelor serice + hepatită

7. nefrită interstiţială

8. convulsii la doze mari

9. tratamentul intensiv poate determina:

- tulburări de echilibru: supraîncărcare Na+

- hipokaliemie (se elimină în exces K+ datorită cantităţii crescute de

anioni din carbenicilină care nu se reabsorb tubular)

CARINDACILINA (geocillin) = ester indanilic al carbenicilinei

CARFECILINA (carfecilin) = ester fenilic al carbenicilinei

Metabolizarea:

- se absoarbe din tractul gastro-intestinal

- repede hidrolizată în organism – eliberând carbenicilină

- nivel plasmatic insuficient pentru afecţiuni sistemice; 1g dă o concentraţie

plasmatică de 15-17 μg/ml

- dozele crescute sunt prost tolerate

- eliminare: - prin rinichi

- concentraţia de antibiotic activ = 300-600 μg/ml (în I.R.

concentraţia urinară este scăzută)

Indicaţii:

- infecţii urinare cu P. aeruginosa

- enterobacter

27

- Proteus indol +

- prostatită bacteriană

Atenţie: dezvoltarea de tulpini rezistente are o frecvenţă în creştere.

Reacţii adverse: - obişnuite la peniciline

- diaree

TICARCILINA (ticarcillin, aerugipen, ticar)

Carboxipenicilină (asemănătoare carbenicilinei)

Metabolizarea:

- CMI mai mici decât la carbenicilină

- nu e activ oral, dar injectat are concentraţii plasmatice ca şi carbenicilina

- T½ = 77 minute

- eliminare renală 80%

Indicaţii:

1. la fel ca la carbenicilină

2. suplimentar în infecţii grave cu Pseudomonas, în care este de 2-4 ori mai

activă

Indicaţie majoră la bolnavii cu neutropenie.

Doze ca la carbenicilină.

Reacţii adverse:

1. ca la penicilină

2. convulsii, mai frecvent în I.R.

Asociaţia ticarcilină + acid clavulanic = TIMENTIN

Spectrul antibacterian este mai larg (+ microorganisme secretoare de

penicilinaze)

PIPERACILINA (pipril)

AZLOCILINA (securopen)

ambele sunt ureido-peniciline

28

MEZLOCILINA (mezlocillin, baypen) – derivat piperazinic al ampicilinei.

Spectru: asemănător carbenicilinei, dar activ în doză scăzută. CMI de 10 mai

mică.

CMI = 1,5μg/ml pentru enterococ

CMI = 5-6 ori mai mic pentru Bacteroides fragilis

Eliminare:

- Crescută în urină (unde dau concentraţii crescute)

- Bilă – dau concentraţii active terapeutic

Doze:

- 6-12 g/zi în injecţii i.m./i.v. la 8 ore

- infecţii severe cu Pseudomonas, doza se creşte la 14-16 g/zi, fracţionată la

6 ore. (250 mg/kg)

Reacţii adverse:

- obişnuite ale acestei grupe

- piperacilină dă în 20% din cazuri neutropenie.

V. PENICILINE ACTIVE FAŢĂ DE ENTEROBACTERIACEE

AMDINOCILINA (amdinocillin, mecilinam)

TEMOCILINA (temocillin, temopen)

AMDINOCILINA

O amidinopenicilină.

Spectru antibacterian:

- E. coli

- Klebsiella pneumoniae

- Enterobacter

- Seratio marscescens

- Seratio species

- Proteus mirabilis

- Citrobacter species

- Providencia species

29

- Morganella morgani

- Proteus indol +

Acţionează sinergic cu alte antibiotice beta-lactamice.

Efect: la concentraţii normale, bacteriostatic

la concentraţii crescute, bactericid

Mecanism de acţiune:

- Amdinocilina se leagă de o proteină membranară specifică (diferită de

proteina de care se leagă alte peniciline), împiedicând alungirea bacteriilor, ce

devin sferice.

Metabolizare:

- Nu se administrează oral, având o biodisponibilitate scăzută

- i.v. = 10 mg/kg în 30 min. concentraţia plasmatică = 50μg/ml

- i.m. = 10mg/kg în 30 min. concentraţia plasmatică = 26 μg/ml

în 4 ore concentraţia plasmatică = 2 μg/ml

- se elimină repede prin filtrare glomerulară – concentraţii de 1000μg/ml la 30

min., 120 μg/ml la 4-6 ore.

Indicaţii:

- Infecţii urinare cu: E. coli, K. pneumoniae, K. species, Enterobacter species.

Doză:

- i.v. – 10 mg/kg la 4-8 ore

- perfuzie i.v. – 10 mg/kg la 4 ore

Se poate asocia cu peniciline sau cefalosporine.

Reacţii adverse:

- ca la peniciline

- fenomene anafilactice

- 5% - eozinofilie, trombocitoză

TEMOCILINA (temopen)

Derivat al ticarcilinei.

Spectru:

30

- Enterobacteriacee

- germeni gram –

- ineficace pe: Pseudomonas, bacterii gram +

Doză: i.m. 0,5-1 g la 12 ore.

Indicaţii:

- colibaciloze

- gonoreea necomplicată – 1g

1.2. CEFALOSPORINELE

Cefalosporinele sunt antibiotice beta-Iactamice avand ca nucleu de baza

acidul 7 amino cefalosporanic.

Cefalosporinele au actiune bactericidă, ca urmare a actiunii pe proteine

receptoare specifice - PBP3 de la suprafata celulei bacteriene, cu impiedicarea

formarii puntilor transversale la nivelul polimerului peptoglicanic din structura

peretelui bacterian şi activarea autolizinelor acestuia.

Cefalosporinele se clasifica, in functie de particularitatile lor microbiologice

şi clinice, in 4 categorii (generatii).

Astfel cefalosporinele din generatia 1 sunt active fata de majoritatea cocilor gram

pozitvi, inclusiv stafilococi penicilinazo-secretori dar sunt putin eficace fata de

bacilii gram negativi.

Cefalosporinele din generatia 2-a sunt active şi faţă de E. coli, Klebsiella,

Proteus mirabilis.

Cefalosporinele din generatia 3-a, putin active fata de germenii gram

pozitivi, sunt in schimb eficace fata de unii bacili gram negativi, enterobacterii,

chiar tulpini multirezistente.

Cefalosporinele din generatia 4-a sunt active fata de germenii secretori de beta-

Iactamaze (enterobacteriacee şi bacterii gram pozitive) ca şi fata de

Pseudomonas.

Farmacocinetic exista diferente mari in functie de preparat. Deşi

rezistente la aciditatea gastrica, multe cefalosporine se absorb insuficient in

31

intestin, fiind folosite numai in administrare parenterala. Legarea de proteineie

plasmatice, variaza între 5-95% in functie de preparat.

Difuzeaza larg in lichidele (peritoneal, sinovial) şi tesuturile organismului

(miocard, bronşii, oase, miometru).

Cefalosporinele de generatia 3-a şi 4-a (exceptie ceftazidima) strabat BHE

realizand concentratii active in LCR. Timpul de injumatatire variaza între 20 şi

522 minute in functie de preparat. Eliminarea cefalosporinelor se face prioritar

renal prin filtrare glomerulara şi secretie tubulara (ce poate fi blocata competitiv

de probenecid) realizand concentratii urinare active.

Rezistenta germenilor la cefalosporine se poate instala prin

incapacitatea medicamentului de a patrunde la locul de actiune (ca urmare a

scaderii permeabilitatii membranei celulare externe a celulelor bacteriene), prin

modificarea unor proteine membranare receptoare ale membranei bacteriene

sau prin inactivarea de catre beta-Iactamaze.

Ca reactii adverse, cefalosporinele pot produce: reactii alergice la circa

5% din pacienti, tulburari digestive (greturi, varsaturi, diaree, dureri abdominale,

stomatite), reactii locale de tip iritativ.

Cefalosporinele sunt indicate in infectii cu germeni sensibili, rezistenti la

peniciline.

1.3. CARBAPENEMII

Carbapenemii sunt antibiotice beta-Iactamice, cu spectru antibacterian

larg, in general rezistente la beta-Iactamaze. Principalii reprezentanti sunt

imipenemul, biapenemul şi meropenemul.

Imipenemul este un antibiotic carbapenemic cu actiune bactericida.

intensa fata de majoritatea germenilor patogeni cu perete celular (gram negativi,

gram pozitivi şi anaerobi), realizata prin inhibarea sintezei peretelui bacterian. Nu

se absoarbe oral. Dupa administrare parenterala este in buna parte metabolizat

la nivel renal, prin interventia dihidropeptidazei I, enzima secretata de celulele

epiteliului tubului proximal. Asocierea, in parti egale, a cilastatinei, substanta

inhibitoare a dihidropeptidazei I, îi creşte cu peste 50% activitatea. Asociatia

32

imipenem-cilastatină (1/1) este indicata in infectiile: cu germeni gram negativi

multirezistenti, cu asociatii de bacterii aerobe cu

anaerobe, sau cu Pseudomonas aeruginosa (bacteriemii, osteomielita, infectii ale

pielii şi tesuturilor moi). Se administreaza i.m. sau i.v. (in perfuzie) 0,5-1g de 3-4

ori/zi, in functie de gravitatea infectiei.

Biapenemul este asemanator imipenemului atât ca spectru de activitate

cat şi din punct de vedere farmacocinetic. Deşi ceva mai rezistent la

dihidropeptidaza trebuie asociat totuşi cu cilastatina.

Meropenemul are de asemenea proprietati asemanatoare imipenemului fiind

însa activ şi fata de piocianic. Este rezistent la actiunea dihidropeptidazei I,

putand fi folosit singur.

4. MONOBACTAMII

Monobactamii sunt antibiotice beta-Iactamice, monociclice, rezistente la

actiunea beta-Iactamazelor, active fata de bacilii gram negativ aerobi, inclusiv

fata de Pseudomonas. Actiunea este de tip bactericid, secundara impiedicarii

sintezei peretelui bacterian. Se administreaza exclusiv parenteral fiind distruşi

digestiv.

Principalii reprezentanti sunt aztreonamul, carumonamul şi tigemonamul.

33

AMINIGLICOZIDELE

Grupă de antibiotice aminociclitol-aminoglicozidice.

Prezintă asemănări cu polizaharide din capsula şi peretele celulei bacteriene.

Clasificare chimică:

I. Familia gentamicina, include:

- Gentamicina

- Zisomicina

- Netilmicina

Familia kanamicina, include:

- Kanamicina

- Tobramicina

- Amikacina

Caracteristic: existenţa în moleculă a 2 aminozaharuri (derivate de 3-

aminohexoză, legate glicozidic de un aminociclitol central (2-dezoxistreptamină).

II. Familia neomicinei, include:

- Neomicina

- Paromomicina

Caracteristic: existenţa în moleculă a 3 aminozaharuri legate de un aminociclitol

central (2-dezoxistreptamicină)

III. Familia streptomicinei

Caracteristic: moleculă formată din 2 aminozaharuri, legate de un aminociclitol

terminal (streptidină).

Spectru de acţiune:

1. bacili gram-negativi aerobi: Enterobacter, e. coli, Klebsiella pneumoniae,

Proteus mirabilis, Proteus indol pozitiv, Pseudomonas aeruginosa,

Salmonella, Serratia, Shigella.

- mai sensibili la gentamicină: E. coli, Proteus indol pozitiv, Serratia

34

- mai sensibili la tobramicină: Enterobacter, Pseudomonas aeruginosa,

Salmonella, Shigella

- mai sensibili la amikacină: unele tulpini de Enterobacter.

Kanamicina are potenţă mai scăzută decât celelalte aminoglicozide

Haemophilus + Mycoplasme: nu sunt influenţate in vivo.

2. coci gram-pozitivi:

- Staphylococus aureus

- Staphylococus epidermidis

- Enterococ – streptomicină sau kanamicină asociate cu penicilină.

3. bacterii anaerobe:

- Bacteroides fragilis – sunt rezistente

- Clostridium – sunt rezistente

coci anaerobi

4. Mycobacterium tuberculosis – streptomicina + kanamicina sunt eficace.

Mecanism de acţiune:

Bactericid: bacterii gram-negative – pătrund în celula bacteriană traversând prin

difuziune porii proteici apoşi ai membranei exterioare, apoi trecând prin

membrana citoplasmatică cu ajutorul unui mecanism transportor, dependent de

O2. În interiorul celulelor, moleculele de antibiotic se fixează pe subunităţile

ribozomale 30S şi 50S, inhibând iniţierea sintezei proteice şi tulburând formarea

polipeptidelor prin citirea greşită a codului genetic. Aceasta determină lezarea

membranei citoplasmatice, cu pierderea constituenţilor intracelulari, cu

pătrunderea masivă a antibioticului în celulă şi moartea bacteriei.

Reducerea acţiunii antibioticului:

1. condiţii locale de anaerobioză – inhibând mecanismul transportor responsabil

de pătrunderea moleculelor active intracelular (explică rezistenţa naturală a

germenilor anaerobi).

2. în mediul acid – prin inhibarea mecanismului transportor (antibioticul scade în

urina acidă)

35

Potenţarea efectelor antibioticului:

- de către peniciline şi alte antibiotice care interferă formarea peretelui bacterian

prin favorizarea pătrunderii acestora în interiorul celulelor bacteriene, acolo unde

acţionează.

Rezistenţa bacteriană: - se realizează prin 3 mecanisme:

1. dată de enzime mediate plasmidic din membrana celulei bacteriene şi

inactivează aminoglicozidele prin: - adenilare

- acetilare

- fosforilare

Nota bene: amikacina este rezistentă la inactivarea prin adenilare şi fosforilare,

dar inactivată de acetiltransferază.

Modificarea moleculei de antibiotic duce la interferarea transportului şi a legării

de ribozomi.

2. imposibilitatea antibioticului de a pătrunde prin membrana unor celule

microbiene prin mutaţii ce modifică mecanismul transportor activ.

3. prin mutaţii ribozomale, care modifică locul de legare a aminoglicozidelor

(împiedică fixarea eficace de ribozomi).

Farmacocinetică:

antibioticele au molecule poli-cationice, foarte polare, caracteristică ce

determină următoarele proprietăţi:

- pătrund greu prin membrane

- se absorb puţin din tubul digestiv

- ajung în concentraţie scăzută în LCR

- se elimină în totalitate prin rinichi

- oral – ineficace sistemic – la pH-ul intestinal predomină forma ionică

neabsorbabilă.

- i.m. se absorb repede şi complet – concentraţia plasmatică maximă e atinsă

la 1h

36

- i.v. concentraţii crescute şi risc scăzut

- legare scăzută de proteinele plasmatice

- T½ 2-3 ore

- volum de distribuţie = compartimentul lichidian extracelular

- concentraţia în lichidul interstiţial = 25-50% din cea plasmatică

- se fixează de ţesuturi şi de enterocite de unde se eliberează lent (30 zile)

- în corticala renală = 85% din cantitatea totală conţinută în organism la

sfârşit de tratament

- difuziunea în LCR este scăzută (concentraţiile după administrare sunt sub

1% faţă de cele plasmatice)

- în meningite – 4-5% din concentraţia plasmatică – este necesară injectarea

intrarahidiană

- concentraţia în lichidul pleural = 50% din cea plasmatică

- concentraţia în lichidul pericardic şi în cel de ascită = 50-100%

- concentraţia în secreţia bronşică = 40%

- concentraţia în bilă este variabilă; nu pătrunde în obstrucţia de căi biliare

- concentraţia în lichidul ocular este slabă

- concentraţia plasmatică la făt = 25% faţă de cea maternă

- eliminarea se face prin filtrare glomerulară

- realizează concentraţii urinare de 50-200 μg/ml – eficace faţă de germenii

sensibili.

în insuficienţă renală T½ este crescut – când clearence-ul la creatinină scade

sub 40 ml/min. La uremie de 40 de ori mai mare ca normalul, este necesară

reducerea dozelor.

- în supradozare se face hemodializă + dializă.

Indicaţii:

1. infecţii grave cu bacili gram-negativi aerobi sensibili

2. meningită cu bacili gram-negativi aerobi sensibili

3. în asociere cu alte antibiotice:

- cu carbenicilina sau alte peniciline active faţă de Pseudomonas

37

- cu cefalosporine sau alte peniciline active faţă de Pseudomonas – la

bolnavi febrili, leucopenici, cu rezistenţă scăzută

- cu penicilina G sau ampicilină sau vancomicină în infecţia cu enterococ

- cu oxacilina sau altă penicilină antistafilococică - în infecţii cu stafilococi

penicilazo-pozitivi

- cu cefalosporine în infecţiile grave cu Klebsiella

- cu antibiotice sau chimioterapice de sinteză active faţă de Bacteroides

fragilis: cloramfenicol, clindamicină, doxiciclină, metronidazol

- cu cefalosporine – tratamentul iniţial al infecţiilor pneumonice nosocomiale.

Indice terapeutic: - mic, concentraţia plasmatică eficace este aproximativ egală

cu cea toxică.

Reacţii adverse:

- Ototoxicitate crescută

- Nefrotoxicitate

Neomicina are risc de nefrotoxicitate şi de ototoxicitate foarte mare, încât nu

se foloseşte pe cale sistemică.

Ototoxicitatea: - leziuni cohleare şi vestibulare.

Antibioticul se acumulează în perilimfa din urechea internă unde se

realizează concentraţii mai mari decât cele plasmatice, cu T½ = 10h. Acţionează

toxic pe epiteliul nervos cohlear şi vestibular, iniţial reversibil şi apoi ireversibil –

distruge celulele senzoriale şi nervul acustic. Kanamicina + amikacina – tulburări

cohleare mai importante.

Streptomicina + gentamicina – tulburări vestibulare mai importante.

Tobramicina - tulburări vestibulare importante şi vestibulare.

Clinic: - tinitus, senzaţia de înfundare a urechii şi pierderea percepţiei sunetelor

de frecvenţă înaltă, – leziunile cohleare.

Leziunile vestibulare: cefalee, greaţă, vomă, tulburări de echilibru, nistagmus,

ataxie – se compensează după 2 luni.

Nefrotoxicitatea: - apare în 2-10% din cazuri

38

Depinde de:

- doză

- leziuni preexistente

- vârstă înaintată

- contracţia volumului intravascular + asocierea de: cefalotină, amfotericină

B, ciclosporină.

Gentamicina – 4% din cazuri

Kanamicina – 3% din cazuri

Mecanism: scăderea filtratului glomerular + leziuni ale celulelor tubulare

proximale. Inhibă enzimele din corticala renală (fosfolipază), importantă pentru

formarea prostaglandinelor vasodilatatoare.

Deficitul de prostaglandine vasodilatatoare face ca acţiunea angiotensinei II,

vasoconstrictoare să ducă la scăderea filtratului glomerular + hipoxie locală.

La nivelul celulelor tubulare renale are acţiune toxică pe:

- mitocondrii + ribozomi

- membrana celulară

Clinic: după 5-7 zile de tratament fenomenele sunt reversibile.

Afectarea renală:

- debut: scade capacitatea de concentrare a urinei, proteinurie + cilindrurie

granulară.

- apoi creşterea creatininei şi a ureei plasmatice.

Rezultă necroza tubulară proximală acută cu leziuni interstiţiale ale ?????.

Bloc muscular:

- oboseala musculaturii scheletice

- deprimarea respiraţiei – apnee (după aplicare pe peritoneu, concentraţia

crescută de antibiotic vine în contact direct cu diafragmul.

- miastenie gravă, hipocalcemia marcată, risc crescut de accidente

Blocarea transmisiei neuromusculare se realizează prin:

1. inhibarea eliberării acetilcolinei din terminaţiile presinaptice

2. scăderea reactivităţii postsinaptice la mediatorul chimic

3. Ca – antagonist

39

Reacţii alergice: eozinofilia, erupţii cutanate, febra.

Doze utile:

1. necesar doze crescute, dar există RA

2. în I.R. se scade doza în funcţie de clearence-ul la creatinină: se creşte

intervalul între doze sau se scade doza.

Există nomograme în care se dozează antibioticul în plasmă

microbiologic, enzimatic sau radio-imunologic. Dozarea se face la 30 min. de la

perfuzia i.v. sau la 60 min. de la injecţia i.m. Dozarea se face la:

- bolnavi cu leziuni otice, renale

- infecţii cu Pseudomonas

- volum de distribuţie scăzut: arsuri, şoc.

3. Anumite peniciline inactivează antibioticul in vivo (exemplu: carbenicilina +

ticarcilina)

GENTAMICINA, TOBRAMICINA ŞI AMIKACINA

GENTAMICINA (Sulmycin)

Antibiotic produs de Micromonospora purpureea.

Spectru: - bacili gram-negativi.

- Serratia – CMI90 = 0,25 μg/ml

- Proteus indol-pozitiv

- E. coli

- Enterobacter – CMI90 = 1,2 μg/ml

- Klebsiella pneumoniae

- Proteus mirabilis – CMI90 = 4 μg/ml

- Pseudomonas aeruginosa – CMI = 8 μg/ml

Rezistenţa bacteriană: dată de enzime induse plasmidic ce inactivează

antibioticul.

40

Molecula gentamicinei nu poate fi inhibată prin fosforilare în poziţia 3

(atomul de carbon nu are gruparea –OH la nivelul căreia se produce reacţia, fapt

care explică activitatea faţă de Pseudomonas.

Farmacocinetică:

- injecţiile i.m. cu doze de 1 mg/kg dau o concentraţie plasmatică maximă de

4 μg/ml

- perfuziile i.v. rapide dau o concentraţie plasmatică maximă de 12 μg/ml, ce

se menţine un timp redus cu risc scăzut de reacţii toxice.

- Eficacitate terapeutică = 4-9 μg/ml

- Efecte toxice = 12 μg/ml

- La arşi se poate administraşi sub forme de creme – C.P. = 1 μg/ml

- Forme: - cremă 0,1 %

- unguent oftalmic 0,3 %

Gentamicina sulfat:

- i.m. 3-5 mg/kg/zi fracţionată la 8 ore

- i.v. dizolvat în 50 ml. soluţie salină izotonă, administrată lent în 30 min.

Tratamentul se face timp de 10 zile.

- în I.R. dozele sunt în funcţie de clearence-ul la creatinină:

- 60 ml/min = doza se împarte la 2

- sub 10 ml/min = 1 mg/kg la 48 de ore

Durata intervalului calculat se înmulţeşte cu valoarea creatininei exprimată în

mg/100ml.

- la copii: 2 mg/kg la 12 ore

- la sugari: 1 mg/kg la 8 ore

- la meningite, pe lângă administrarea sistemică se injectează intrarahidian 4

mg o dată.

Indicaţii:

1. infecţii severe cu germeni sensibili: pielonefrită (dacă funcţia renală este

normală), alcalinizarea urinei favorizează acţiunea antibacteriană.

2. pneumonii nosocomiale

3. se asociază:

41

- cu carbenicilina pentru tratament în infecţiile cu Piocianic

- cu ampicilina pentru tratament în infecţiile cu E. coli, Proteus mirabilis.

- cu cefalosporine pentru tratamentul infecţiilor cu Klebsiella

4. meningite: sistemic şi intra-rahidian

5. infecţii cu gram-negativi la bolnavii leucopenici (+ carbenicilină sau

ticarcilină)

6. endocardită cu enterococi rezistenţi la streptomicină (se asociază penicilina

G)

7. arsuri: sistemic şi topic

Reacţii adverse:

1. Ototoxică

2. Afectare renală

3. Nu se asociază cu:

- medicamente oto/nefrotoxice

- furosemid

4. la administrarea intraperitoneală risc de apnee toxică.

Contraindicaţii: alergie la gentamicină sau la alte aminoglicozide.

NETILMICINA (certomycin)

SISOMICINA (extramycin)

- ca şi gentamicina din punct de vedere chimic şi farmacologic.

- netilmicina este mai puţin toxică decât gentamicina.

- sunt eficace şi faţă de germenii rezistenţi la gentamicină, deoarece nu sunt

afectate de enzimele bacteriene ce inactivează celelalte aminoglicozide.

- sisomicina este mai eficace faţă de Pseudomonas.

TOBRAMICINA (nebcine)

Obţinută din Streptomyces tenebrorius.

- proprietăţi ca gentamicina.

- mai activă în infecţii cu Pseudomonas.

- ineficace în endocardita enterococică.

42

- nivel plasmatic similar celor pentru gentamicină şi aceleaşi doze.

- reacţii adverse: ototoxicitate şi nefrotoxicitate foarte scăzută.

AMIKACINA (amikin, biklin)

Derivat semisintetic al kanamicinei.

- eficace faţă de multe tulpini de enterobacteriacee rezistente la gentamicină şi

tobramicină.

- molecula nu este inactivată de adenilazele şi fosforilazele bacteriene.

- potenţa faţă de Piocianic in vitro este mai mică decât a gentamicinei sau a

tobramicinei.

CMI90 = 16 μg/ml

CPmax = 25-35 μg/ml

- activă faţă de mycobacterii.

Dezvoltarea rezistenţei microbiene:

- potenţial scăzut

- prezenţa unui radical acid la gruparea amino ataşată de C1, face ca

molecula să nu mai fie susceptibilă de a fi inactivată de enzimele bacteriene.

- doza de amikacină (când funcţia renală este normală): 15 mg/kg/zi

fracţionată la 8-12 ore.

- în infecţii grave se injectează o doză iniţială de 7,5 mg/kg

- la nou-născut se dă la început 1 doză de 10 mg/kg

Reacţii adverse:

- ototoxicitate crescută – leziuni cohleare

- nefrotoxicitate modestă

ALTE AMINOGLICOZIDE

KANAMICINA

Produsă de Streptomyces kanamycetus.

Spectru:

- mai îngust ca la gentamicină:

43

- Enterobacter

- E. coli

- Klebsiella

- Proteus

- Mycobacterium tuberculosis

- potenţă mai mică

- ineficace:

- Pseudomonas

- bacterii gram +

Administrare:

1. injecţii i.m.: - se absorb repede şi complet după 1h.

concentraţia plasmatică maximă = 25-30 μg/ml

Doze:

- 15 mg/kg/zi, fracţionat la 8-12 ore

a nu se depăşi 1,5 g/24h.

- sugar: 5-15 mg/kg/zi

- nou-născut: 7,5 mg/kg/zi, fracţionată în patru.

2. oral: - nu se absoarbe din tubul digestiv

- pentru pregătirea intervenţiilor pe colon

- doza de 4 g/zi, timp de 3 zile preoperator.

- gastroenterite 50-100 mg/kg/zi la sugari

3. soluţii sau unguente oftalmice cu kanamicină 5%, în profilaxia infecţiilor

oculare.

Indicaţii: - infecţii grave cu bacili gram-negativi sensibili.

Reacţii adverse: - cu frecvenţă mai scăzută decât alte aminoglicozide.

1. leziuni cohleare

2. afectarea toxică a rinichiului

3. risc de toxicitate şi la administrarea orală la doze prea mari.

STREPTOMICINA (streptomycin)

Produs de Streptomyces griseus.

44

Spectru: - ca al kanamicinei.

- inhibă Mycobacterium tuberculosis la concentraţii scăzute

- activ pe bacili gram-negativi:

- Pasteurella tularensis

- Pasteurella pestis

- Brucella, Proteus

- Pseudomonas – puţin sensibili

- stafilococ, meningococ

- asociaţia penicilină + streptomicină = bactericid sinergică pe enterococ şi

streptococ viridans.

Mutanţi bacterieni: - rezistenţi la streptomicină sunt frecvenţi

Mecanisme:

1. Inactivarea antibioticului prin adenilare şi fosforilare, de către enzime

specifice mediate plasmidic.

2. Rezistenţa dată de modificarea locului de acţiune, unitatea ribozomală

30S sau imposibilitatea de a pătrunde în celulele bacteriene.

Germenii ce conţin – ribozomi modificaţi sunt rezistenţi în mod specific la

streptomicină

Germenii cu permeabilitate scăzută faţă de antibiotice sunt rezistenţi şi la

alte aminoglicozide.

Farmacocinetică:

1. nu se absoarbe din intestin – se administrează în injecţie i.m.

2. dozele terapeutice – realizează concentraţii de 15 μg/ml

3. în alte infecţii decât TBC se administrează 500mg – 1g la 12 ore(intervalul

se lărgeşte la 24-48 h în insuficienţa renală). La copii se administrează 12-25

mg/kg/zi.

Indicaţii:

1. tratamentul TBC în asociaţii polichimioterapice

2. tularemie – i.m. = 1-2 g/zi, timp de o săptămână

3. bruceloză – 2 g/zi, timp de 2-3 săptămâni (asociat cu tetraciclina)

4. pesta – 4 g/zi, timp de 2 zile sau 2 g/zi, timp de 7 zile.

45

5. endocardita bacteriană cu enterococi, în care se asociază penicilinei; doza

este de 2 g/zi timp de 2 săptămâni, apoi 1 g/zi alte 2 săptămâni, fracţionat la

12 ore.

Reacţii adverse:

1. ototoxicitate scăzută

2. risc crescut, prin curele prelungite din TBC

3. frecvenţă crescută de leziuni vestibulare

4. nefrotoxicitatea este slabă

5. efecte toxice:

- scotoame (afectarea nervului optic)

- parestezii circumoral şi în extremităţi

- tulburări nevritice

6. reacţii alergice:

- erupţii cutanate cu prurit

- febră

- adenopatie

- eozinofilie

7. dermatită exfoliativă

8. şoc anafilactic

9. neutropenie

10. trombocitopenie

11. anemie aplastică

12. nu se injectează intrarahidian, pentru că poate da dureri radiculare şi

fenomene de mielită.

NEOMICINA (myacine, negamicin)

Produs de Streptomyces fradiae.

Spectru: - ca şi streptomicina, inclusiv activitate slabă faţă de streptococ şi

piocianic.

Indicaţii:

- nu pe cale sistemică, deoarece au ototoxicitate şi nefrotoxicitate mare

46

- oral:: neomicina sulfat se absoarbe în mică măsură – 3%

1. acţionează doar în intestin

2. în infecţii digestive cu germeni sensibili: 1-2 g/zi la adulţi şi 50 mg/kg/zi la

copii, fracţionate la 6 ore

3. pregătirea intervenţiei pe colon: 4 g/zi 2-3 zile.

4. coma hepatică – scade flora intestinală – scade producerea de amoniac

şi scade amoniemia; se administrează 4-8 g/zi

- local, pe piele: 0,5-1 %

unguente, pulbere, spray

- infecţii cu germeni sensibili

- piodermite, impetigo, psicozis

- furuncule, eczeme infectate, plăgi

- arsuri infectate

- oftalmologie

- colir 0,5%: în conjunctivite şi blefarite

- infecţii postoperatorii şi posttraumatice

Preparatele pentru uz topic se asociază: neomicina + bacitracina +

polimixina B sulfat.

Reacţii adverse:

1. reacţii alergice: au o frecvenţă crescută; se manifestă prin erupţii

pruriginoase

2. la administrarea orală poate da un sindrom de malabsorbţie moderat, ce

include: diaree, steatoree, azotoree.

Sunt date de:

- modificări morfologice la nivelul vilozităţilor intestinale

- precipitarea sărurilor biliare

- inhibarea activităţii lipazei pancreatice şi a lactazei intestinale

3. absorbţia colesterolului scade cu micşorarea consecutivă a colesterolemiei,

la doze scăzute de neomicină administrate timp îndelungat; poate fi folosit

pentru combaterea hipercolesterolemiei.

4. oral – disbacterioză sau candidoze intestinale

47

5. fenomenele ototoxice şi nefrotoxice nu sunt relevante. Toxicitatea cohleo-

vestibulară şi renală se evidenţiază la doze crescute, la bolnavii cu insuficienţă

renală sau când aplicarea se face pe suprafeţe denudate largi.

6. cantităţi mari de neomicină introduse în peritoneu pot da apnee şi bloc

neuromuscular.

SPECTINOMICINA (stanilo 20, trobicin)

Produs de Streptomyces spectabiles.

Are o structură de aminociclitol (fără să fie o aminoglicozidă)

Chimic asemănătoare cu kanamicina şi gentamicina.

Spectru: - germeni gram-pozitivi şi gram-negativi, cu efect bacteriostatic.

- coliformi enterici = rezistenţi

- Proteus = sensibil

- Pseudomonas = rezistent

- Spectinomicina = bactericid faţă de Neisseria gonorrhoeae.

- Gonococ = inhibate la 2-20 μg/ml

Bacteriile devin frecvent rezistente la spectinomicină.

Farmacocinetică:

- nu se absoarbe din intestin

- injectată intramuscular se absoarbe repede şi complet

- doza este de 2 g – CMP = 100 μg/ml

- T½ = 1 oră

- se elimină urinar neschimbat în proporţie de 75%

Indicaţii: indicată exclusiv în gonoree la bacilii rezistenţi la penicilină, când

gonococii sunt penicilinazo-pozitivi. Doza este de:

- 2g (o singură injecţie i.m.)

- în caz de rezistenţă la penicilina G = 2 g la 12 ore, timp de 5-7 zile.

Reacţii adverse:

1. nu dă cazuri semnificative de ototoxicitate sau de nefrotoxicitate

2. reacţiile adverse sunt uşoare:

- ameţeală, febră, frison

48

- erupţii urticariene

- greaţă, insomnie

3. iritaţie locală la injectare repetată

PAROMOMICINA (paromomycin)

Se aseamănă chimic şi biologic cu neomicina.

Indicaţii: - exclusiv în tratamentul amibiozei intestinale.

Nu se absoarbe la administrarea orală.

49

ANTIBIOTICE CU SPECTRU LARG

Această clasă de antibiotice cuprinde tetraciclinele şi cloramfenicolul,

având efect bacteriostatic.

TETRACICLINE

Sunt un grup de antibiotice bacteriostatice cu spectru larg înrudite structural,

active pe coci şi bacili gram pozitiv şi gram negativ , leptospire, ricketsii,

actinomicete, mycoplasme, chlamidii , unele protozoare . Rezistenţa se

instalează lent, este incrucişată în cadrul grupului, iar în prezent numeroase

tuipini au devenit rezistente , mai ales germenii "de spital". Tetraciclinele au un

nucleu de bază format din 4 cicluri condensate liniar. Se cunosc 3 derivaţi

naturali : clortetraciclina (Aureomicina), oxitetraciclina şi tetraciclina (obţinută

iniţial din clortetraciclină şi apoi din culturiie de Streptomyces viridefaciens).

Există şi o serie de derivaţi semisintetici ca rolitetraciclina, doxiciciina,

minociclina, etc.

Tetraciclina este un compus amfoter, stabil, de culoare galbenă . Se

absoarbe incomplet din tubul digestiv. Absorbţia este scăzută prin complexare

cu anumiţi ioni bivalenţi (Ca, Mg) şi trivalenţi (Fe, Al), formându-se chelaţi

neresorbabili. Din acest motiv nu se asociază cu lapte şi produse lactate,

medicamente antiacide conţinând aceste metale, preparate cu fier. Distribuţia

este bună, se leagă de proteinele plasmatice 30%., se leagă de proteinele

tisulare, pătrunde intracelular, iar în l.c.r. ajunge în concentraţii mici 10-20%

comparativ cu plasma sangvină. Datorită proprietăţii de a forma chelaţi se

poate depune în oase, smalţul dentar. Se elimină pe cale renală, biliară. Timpul

de înjumătăţire este lung , cca. 9 ore, având tendinţă la cumulare.

Acţionează prin legarea specifică de subunitatea ribozomală 30S cu

inhibarea consecutivă a sintezei proteice bacteriene, având efect bacteriostatic.

50

Spectrul este foarte larg cuprinzând coci: streptococul hemolitic , pneumococ,

neisserii, stafilococi (tulpini rezistente la peniciline), bacili gram pozitiv, gram

negativ : Haemophyllus (influenzae, pertussis, ducrey); Brucelia ;Pasteurella

(pestis, tularensis); Vibrionul holeric; E. Coli (dar dintre enterobacteriacee

există mulţi germeni rezistenţi), ricketsii; mycoplasme (pneumoniae),

Chlamydia trachomatis; Actynomyces israeli; spirochete (Treponema pallidum

, Leptospira, Borellia); protozoare (Entamoeba hystolitica, Trichomonas

vaginalis), oxiuri.

Tetraciclina este indicată în infecţii puţin sensibile sau insensibile la alte

antibiotice: tifosul exantematic, holeră, psitacoză, pneumonie cu micoplasme,

trahom, pestă, leptospiroză. Se asociază cu streptomicina în brucefoză, pestă

şi cu sulfamide în trahom. Se mai utilizează în bronhopneumopatia obstructivă

cronică, infecţii urinare, biliare şi enteraie rezistente la alte antibiotice.

Ca efecte adverse produce frecvent pirozis, greaţă , diaree, anorexie,

colici. Modifică flora intestinală crescând numărul microorganismelor

rezistente la antibiotic (levuri, stafilococi, piocianic) - disbioza, putând produce

suprainfecţii, uneori foarte grave şi fenomene de hipovitaminoză K şi complex

B. Dismicrobismul se poate localiza de asemenea , la nivelul mucoasei bucale,

genitale, respiratorii.

In cursul tratamentului se dau vitamine din complexul B , respectiv

vitamina K în caz de operaţii ; combaterea suprainfecţiilor se face cu saprosan,

nistatină, antibiotice antistafilococice. Tetraciclina, depunându-se-în oasele şi

dinţii fătului şi copilului mic poate cauza tulburări de creştere , de dezvoltare a

oaselor şi dtnţilor, colorarea brună şi hipoplazia smalţului. Pentru a evita aceste

tulburări antibioticul este contraindicat din a 4-a lună de graviditate, iar până la

vârsta de 8 ani nu trebuie folosit decât în caz de indicaţie vitală. La gravide nu

se foloseşte deoarece induce leziuni hepatice. Preparatele cu termen de

valabilitate depăşit sunt nefrotoxice. La unii bolnavi induce fotosensibilizare,

care impune evitarea expunerii bolnavilor la soare .

51

Posologia: se administrează oral în doze de 1-2 g/zi la adulti, respectiv 25-50

mg/kgc/zi la copii , fracţionat la 6 ore (după mese) . Local se aplică sub formă de

unguent 3%. Uneori poate apare sensibilizare la aplicarea locală.

Oxitetraciclina are proprietăţi asemănătoare tetraciclinei.

Rolitetraciclina (Solvocilîna) este un derivat hirosolubil pentru administrare

parenterală, iritant pentru ţesuturi , din acest motiv administrându-se

intravenos. Se administrează în infecţii grave în doză de 0,5 g de 2 orl pe zi.

Doxiciciina (Vibramycin) , un derivat semisintetic, este mai avantajoasă

decât tetraciclina, fiind mai liposolubilă, prezintă o absorbţie intestinală mai

rapidă şi completă , mai puţin influenţată de alimente, în special de lapte şi

eliminare considerabil mat lentă , având un timp de înjumătăţire de 20-22 ore, se

elimină în cea mai mare parte prin scaun sub formă inactivă , influenţând foarte

puţin flora intestinală, deci fenomenele de disbioză sunt mai reduse. Eliminarea

urinară este mai limitată, ceea ce permite administrarea la pacienţii cu

insuficienţă renală. Acţiunea asupra germenilor este mai intensă , pătrunde mai

activ în celule, realizează concentraţii mari în ţesutul şi secreţiiie bronşice. Se

utilizează mai ales în episoadele acute ale bronşitelor cronice şi în pneumoniiie

atipice. Se administrează oral , 100 mg ia 12 ore în prima zi (4 mg/kgc/zi ia copii),

apoi 100 mg odată pe zi (2 mg/kgc/zi la copii).

2. CLORAMFENICOLUL

Este un antibiotic cu spectru larg produs de Streptomyces venezuelae,

obţinut în prezent prin sinteză. Are structură nitrobenzoică. Cu toate că

prezintă

multe aspecte utile terapeutice , este considerat un antibiotic de rezervă

datorită

toxicităţii sale mari. -

Caracteristicile farmacocinetice sunt foarte avantajoase. Se absoarbe

rapid din intestin în proporţie de 90% ,difuzează bine în majoritatea tesuturilor ,

pătrunde şi intracelular, precum şi în l.c.r. şi nevrax , realizând concentraţii în

l.c.r de 50% din concentraţia plasmatică, iar în cazui inflamaţiilor meningeene

52

concentraţiile din l.c.r. sunt egale cu cele sangvine. Se inactivează complet la

nivelul ficatului prin glucuronoconjugare. Se elimină renal, biliar sub formă

inactivă.Ti/2 este de 3 ore.

Acţiunea bacteriostatică de datoreşte inhibării sintezei proteice

bacteriene fixându-se la nivelul subunităţii ribozomale 50 S , oprind formarea

lanţurilor peptidice. Spectrul de activitate cuprinde majoritatea bacteriiior gram

pozitiv şi negativ, ricketsii, chlamydii, spirochete, mycoplasme, şi majoritatea

germenilor anaerobi - clostridii, Bacteroides. Activitatea antimicrobiană este

importantă faţă de salmonele şi Bordetelia pertusis, dar piocianicul şi

protozoarele sunt rezistenţi. Se utilizează în infecţii intestinale, fiind un

antibiotic de elecţie în febra tifoidă, în alte salmoneloze, infecţii urinare

recidivante cu germeni rezistenţi la alte antibiotice, infecţii ale meningelui,

abces cerebral, infecţii cu anaerobi gram negativ, ricketsioze, etc.

Se foloseşte limitat datorită toxicităţii. Reacţia adversă cea mai gravă

este inhibarea hematopoezei. Aceasta poate fi de natură toxică, fiind datorată

unei inhibări a incorporării fierului în eritrocite, apare în cursul administrării ,

este dependentă de doză şi este de regulă reversibilă la încetarea tratamentuiui

. De aceea, doza totală pe cură este limitată la 25 g la adult şi 700 mg/kgc la

copii. După 5-6 zile de tratament se face o hemogramă. Mult mai pericuioasă

este inhibiţia medulară marcată, de obicei ireversibilă, care apare după un timp

de latenţă de câteva săptămâni sau luni de la încetarea îratamentului şi poate

îmbrăca diferite forme : anemie aplastică, leucopenie, trombocitopenie sau

pancitopenie. Se presupune că mecanismul acestei manifestări ar fi

imunoalergic sau legat de o enzimopatie determinată genetic. Tulburările

digestive produse de cloramfenicol constau în greaţă, anorexie, vărsături,

colici, diaree, mai reduse decât la tetraciciină. Mai grave sunt tulburările

produse prin dismicrobism - candidoza localizată sau generalizată. La nou

născuţi apare un accident toxic grav, cunoscut sub numele de "sindrom

cenuşiu". El se datorează insuficienţei hepatice funcţionale care duce la

metabolizarea deficitară a cloramfenicolului , cu acumulare de metaboliţi toxici

şi se manifestă prin hipotermie, hipotonie musculară , tulburări ale circulaţiei

53

periferice , colaps, tulburări respiratorii, tulburări digestive, colorarea în

cenuşiu a tegumentului. Moartea poate surveni în decurs de 24 de ore de la

apariţia primelor simptome dacă tratamentul nu se întrerupe imediat.

Cloramfenicolul scade sinteza proteică şi la nivelul organismului gazdă, la

nivelul enzimelor microzomale hepatice , având un efect inhibitor enzimatic, şi

astfel creşte nivelul plasmatic al anticoagulantelor, antiepilepticelor, sulfamide!

or.

Se administrează obişnuit oral , în doză de 1,5 - 3 g pe zi, fracţionat la 6

ore pentru adult şi 10-60 mg/kgc/zi la copii, la sugari 10 mg/kgc/zi. Este

contraindicat la nou-născut, prematuri, în insuficienţa hepatică, în insuficienţa

hepatică, discrazii sangvine, în asociere cu substanţe medulo - sau

hepatotoxice, la gravide.

Preparatul injectabil se administrează i.m sau i.v în infecţii severe când

administrarea orafă nu este posibilă (stări comatoase , vărsături incoercibile).

Există şi preparat pentru administrare locală - colir 1%.

54

ANTIBIOTICE POLIPEPTIDICE

Sunt un grup de antibiotice înrudite structural , elaborate prin sinteză

bacteriană. Sunt neuro - şi nefrotoxice, unii compuşi fiind contraindicaţi pentru

administrare sistemică.

Bacitracina produsă de Bacilus subtilis, se obţine prin extracţie, are acţiune

bactericidă pe majoritatea germenilor gram pozitiv (inclusiv stafilococi

penicilinazo -rezistenţi), coci gram negativ.

Acţiunea se datorează inhibării sintezei peretelui microbian şi activităţii

membranare. Nefrotoxicitatea marelmpiedică utilizarea pe cale sistemîcă. Este

indicată în aplicaţii locale , singură sau asociată , sub formă de unguent, soluţii ,

colire în plăgi traumatice şj chirurgicale infectate, eczeme, ulcere cutanate

infectate, conjunctivită. Se asociază cu neomicină 1n preparatul Negamicin B

unguent şi Neobasept pulbere.

Polimixinele sunt mai multe dintre care mai importante sunt Polimixina B şi E.

Polimixina B sub formă de sulfat este produsă de Bacilus polimyxa cu acţiune

bactericidă faţă de majoritatea bacililor gram - negativ - Saimonella, Shigella,

Pasteurela, Klebsiella şi multe tulpini de Pseudomonas, cu excepţia

Proteusului.

Ca mecanism de acţiune polimixina lizează membrana citoplasmatică a

celuiei bacteriene, având efect bactericid. Molecula antibioticului are o

extremitate cu caracter lipofil şi alta cu caracter hidrofil şi se orientează

transversal cu extremitatea lipofilă spre interior şi cu cea hidrofilă spre exterior ,

dislocând straturile proteice din structura membranei proteice şi determinând

ruperea sa, pierderea de metaboliţi esenţiali şi rnoartea ceiulei. Toxicitatea este

mare - interferă cu transmisia neuromusculară, putând produce paralizii ale

muşchilor respiratori, mai produce nefrotoxicitate şi neurotoxicitate. Se

foloseşte local în infecţii ale pielii şi mucoaselor.

Polimixina E sau Colistin (Colimicin) este produsă de Bacilus

colistinus şi are proprietăţi asemănătoare polimixinei B. Din punct de vedere

farmacocinetic se absoarbe foarte puţin din tubul digestiv, fiind un compus

55

bazic. Se administrează oral numai în infecţii intestinale, iar pentru efecte

sistemice se administrează i.m. sau i.v. Se elimină pe cale renală fiind eficace

în infecţiile urinare. Nu pătrunde în l.c.r. nici la administrare parenterală , de

aceea în meningite este nevoie de administrare intrarahidiană. Are o toxicitate

mai mică decât polimixina B , dar nu se asociază cu alte medicamente

nefrotoxice, de exemplu cu aminoglicozidele. Nu se asociază cu curarizantele,

deoarece interferă cu transmisia neuromusculară şi acest efect advers nu

poate fi eombătut cu neosiigmină , ci doar cu ioni de calciu. Se foloseşte pe

cale orală sub formă sulfat în infecţii intestinale, enterocolite, dizenterie în doză

de 6-8 milioane U.l. pe zi ta adult, 100.000 U.i. /kgc/zi la copil, iar pe cale

parenterafă sub forma metilsulfat în doză de 3-4 milioane U.l. pe zi la adult şi

50.000 U.l./kgc/zi la copii. Alte antibiotice polipeptidice sunt capreomicina şi

viomicina folosite în tratamentul tuberculozei.

56

MEDICAŢIA ANTITUBERCULOASĂ

Medicaţia antituberculoasă cuprinde chimioterapice de sinteză şi

antibiotice.

Datorită particularităţilor mycobacteriiior - ritm de multiplicare lent cu perioade

de latenţă metabolică, localizare intracelulară şi în leziuni greu accesibile,

posibilitatea prezentării sub forme atipice şi capacitatea de a dezvolta rapid

rezistenţă, tratamentu! trebuie să asocieze 2 sau mai multe chimioterapice şi să

fie îndelungat ( de la 6 luni la 2 ani).

Medicamentele folosite în tratamentul tuberculozei sunt clasificate în

două grupe mari: antitubercuioase majore, primare sau de primă alegere şi

antitubercuioasele minore , de rezervă sau de releu, mai puţin eficiente şi mai

toxîce, utile la bolnavi cu intoleranţă la medicamentele majore sau în situaţii de

rezistenţă a germenilor la acestea.

Majoritatea schemelor terapeutice prevăd administrarea ziinica în

primele 2-3 luni, urmată de administrarea bisăptămânală a unor asociatii

polichimioterapice. Asocierile fac ca rezistenţa să apară mai târzîu, iar

sinergismul care există permite utilizarea unor doze mai mici cu incidenţă mai

redusă a reacţiilor adverse. De obicei se administrează 1-2 medicamente majore

şi un tuberculostatic de releu. Reacţiile adverse considerabile şi tratamentul

Indelungat impune grijă în alegerea medicamentelor şi supravegherea continuă

a bolnavilor.

ANTIBIOTICE ANTITUBERCULOASE

Streptomicina se foloseşte la începutul tratamentului asociat cu 1-2

medicamente.

Rifampicina (Sinerdol) este un antibiotic obţinut prin semisinteză din rifamicină,

produsă de Streptomyces mediteranei. Este colorată In roşu , se absoarbe bine

din tubul digestiv, difuzează bine în ţesuturi , chiar şi în l.c.r. Se elimină mai

ales biliar şi renal. La nivel hepatic este metabolizată parţial prîn dezacetilare.

57

Are timp de înjumătăţire de 2-4 ore. Fiind un compus colorat în roşu poate

colora secreţiile (salivă, spută, secreţii lacrimale şi sudorale) şi urina în roşu-

portocaliu.

Activitatea antimicrobiană este bactericidă, acţionând prin inhibarea

sintezei proteice bacteriene prin blocarea selectivă a ARN polimerazei, blocând

iniţierea procesului de formare a ARN. Are acţiune mai slabă asupra

organismului gazdă, exercitând un efect imunosupresiv dar fără importanţă

terapeutică. Acţiunea nu este selectivă asupra bacilului Koch, mai acţionând

pe micobacterii atipice, stafîlococi rezistenţi la alte antibiotice, Neisseria, baciii

gram - negativ : E.coli, Klebsiella, Proteus. Dar importanţa în tratamentul

tuberculozei este aşa de marcată încât nu se prea foloseşte în alte infecţii. In

tratamentul tuberculozei se administrează oral în doză de 10 -15 mg/kgc/zi ( 600

mg / zi la adult, 900 mg de 2 ori pe săptămână).

Efectele adverse: cuprind acuze gastrice, greaţă, vomă, diaree,

afectarea toxică a ficatului , cu leziuni parenchimatoase, chiar icter- este

contraindicată în afecţiuni hepatice- , tulburări hematopoetice (mai rar) -

leucopenie, trombocitopenie, anemie; accidente alergice. Cea mai gravă

manifestare este insuficienţa renală acută cu anurie, care necesită dializă, un

accident cu caracter imunoalergic, care apare de obicei la reluarea

tratamenîului. Este contraindicată la gravide.

Cicloserina (Tebemicin) este un antibiotic de releu , obţinut pe cale sintetică. Nu

este selectiv, acţionează şi pe alţl germeni gram negativ, putându-se folosi

uneori în infecţiile urinare. Are efecte adverse la nivel SNC: cefalee, creşterea

excitabilitătii, fenomene psihice. Se administrează ora! în doză de 0,5 -1 g/zi .

Viomicina şi Capreomicina sunt 2 antibiotice polipeptidice care se folosesc rar

din cauza toxicităţii.

CHIMIOTERAPICE ANTITUBERCULOASE

Izoniazida sau hidrazida acidului izonicotinic (HIN) este principalul

antituberculos datorită activităţii intense, caracteristicilor farmacocinetice

favorabiie şi efectelor adverse reduse .Este o substanţă sintetică cunoscută din

58

1912 şi introdusă ca medicament antituberculos din 1952. Acţionează selectiv

pe micobacterii, bactericid numai asupra germenitor în faza de multiplicare,

bacteriostatic asupra bacililor în repaus . Mecanismul de acţiune nu este

precizat, se presupune că ar inhiba sinteza unor acizi graşi cu lanţ lung,

precursori ai aciduiui micolic , componentă majoră a peretelui mycobacteriilor.

Rezistenţa apare relativ repede şi este favorizată de concentraţiiie reduse de

izoniazidă , dar este împiedicată sau mult întârziată de asocierea obligatorie cu

alte antitubercuioase.

Se absoarbe bine din intestin , se leagă de proteinele plasmatice 50%,

difuzează bine în ţesuturi , determinând concentraţii active în l.c.r, lichid pleural

şi ascitic. Realizează concentraţii egale intra - şi extracelulare şi pătrunde bine

în materialul cazeos. Epurarea se face prin metabolizare hepatică şi eliminare

urinară.

Metabolizarea hepatică constă în acetilare, care prezintă variaţii

importante determinate genetic. O parte a populaţiei este caracterizată printr-o

activitate redusă a acetiltransferazei. La aceşti "acetilatori lenti" t1/2 este de 2-4

ore. Spre deosebire de aceştia la "acetilatorii rapizi" , caracterizaţi printr-o

activitate superioară a enzimei, t1/2 este de 1-1,5 ore. Acetilatorii lenţi prezintă un

risc de acumulare în prezenţa insuficienţei renale. Principala complicatie a

tratamentuluî constă în afectarea toxică a ficatului , mai frecventă la cei cu

leziuni hepatice preexistente şi la vârstnici.

Folosirea izoniazidei în tratamentul tuberculozei nu se datoreşte numai

efectului etiotrop asupra bacilului Koch, dar şi unor efect organotrope. Astfel

creşte pofta de mâncare şi favorizează asimilaţia şi creşterea în greutate , efect

benefic la aceşti bolnavi. Efectul nedorit ai acţiunii central-excitante este aparitia

insomniei, creşterea excitabilităţii motorii , în supradozare putând apare

convulsii epileptiforme. La nivelul sistemului nervos periferic produce

polinevrite , datorită unei carenţe de vitamină B6 prin creşterea eliminării urinare

a piridoxinei. De aceea se suplimentează tratamentul cu piridoxină. De

asemenea, mai pot apare fenomene de hipotensiune arterială, constipaţie ,

îngreunarea micţiunii. In utilizarea izoniazidei maî trebuie luate în considerare

59

unele interacţiuni medicamentoase care pot modifica activitatea sa . Astfel ,

asocierea cu rifampicina creşte riscul hepatotoxicităţii datorită efectului

inductor enzimatîc al acesteia.

In tratamentul tuberculozei se asociază cu streptomicina. Este folosit în

toate formele de tuberculoză pulmonară şi extrapulmonară, cât şi profîlactic la

pacienţii cu risc crescut. Se administrează oral în doză de 10 mg/kgc/zi în

administrarea zilnică (600 mg pe zi la un adult de cca 60 de kg), iar în

administrarea bisăptămânală doza este de 15 mg/kg/zi (900 mg pe zi). La

contacţi se practică chimioprofilaxia, admnistrându-se ca monoterapie 1n doză

de 5 mg/kgc/zi. Există şi preparat injectabil, care se poate administra în

perfuzii, în leziuni tuberculoase, în fistuie.

Etambutolul este un compus de sinteză, are activitate marcată şi toxicitate

redusă. Are o structură relativ simplă, fiind un compus alifatic. Se absoarbe

bine digestiv ,de aceea se administrează oral, difuzează bine în ţesuturi. t1/2

este de 3-4 ore. Prezintă actiune toxică electivă asupra bacilului Koch şi asupra

unor micobacterii atipice. Nu este activ asupra altor specii bacteriene. Acţiunea

sa este bacteriostatică, fiind activ numai asupra germenilor în fază de

multiplicare, atât extracelulari cât şi intracelulari. Este bine tolerat, dar poate

produce tuiburări de vedere datorită nevritei optice retrobulbare, manifestată

prin scotom central, îngustarea câmpurilor vizuale.

Profilaxia tulburărilor vizuale se face prin control oftalmologic înainte de

începerea tratamentului şi în cursul tratamentului. Mai poate produce anorexie,

tulburări digestive, cefalee, parestezii ale extremităţilor. Doza este de 20

mg/kgc/zi în priză unică în schema continuă.

Pirazinamida este un antituberculos de releu, cu efect bactericid. Se absoarbe

bine oral, pătrunde şi în l.c.r. Efectele adverse sunt frecvente, cel mai important

fiind hepatotoxicitatea; mai produce acuze digestive. Doza este de 20-30

mg/kgc/zi ,

Etionamida este tot un antituberculos minor. Provoacă frecvent tulburări

digestive; poate afecta toxic ficatul; uneori produce tulburări psihice şi

neurologice. Doza este de 15-30 mg/kgc/zi.

60

PAS - acidul p-aminosalicilic a fost primul medicament introdus în tratamentu!

tuberculozei. Este bacteriostatic, are activitate mai slabă, folosindu-se mai rar.

Doza este de 10 g pe zi. Produce tulburări gastrointestinale, greaţă, dureri,

diaree. Se foloseşte în perfuzie în asociere cu alte medicamente sau local în

leziuni.

61

SULFAMIDELE ANTIBACTERIENE

Sulfamidele au fost primele chimioterapice antibacteriene introduse în

terapie, folosindu-se din 1935. Au drept nucleu de bază

paraaminobenzensulfonamida. Gruparea amino (N4) din poziţia para faţă de

gruparea sulfonamidică este esenţială pentru activttatea antimicrobiană,

acilarea acestei grupări ducând la inactivarea moleculei.

Substituirea la gruparea amido (N1) creşte activitatea, mai ales în

cazul radicalilor heterociclici aromatici, Majoritatea sulfamidelor se obţin prin

substituirea la gruparea amido şi se denumesc prin radicalu! substituit

precedat de prefixul sulfa.

Derivaţii rezultaţi din acilarea grupării amino, inactiv ca atare sunt

activaţi in vivo prin dezacilare. Primul derivat obţinut este prontosilul ,

aparţinând derivaţilor inactivi in vitro , care se activează după eliberarea

grupării NH2.

Efectul sulfamidelor este bacteriostatic interferând cu sinteza

bacteriană de acid folic datorită analogiei structurale cu acidul

paraaminobenzoic (PABA).Sunt sensibile acele microorganisme care

necesită PABA pentru sinteza acidului folic. Consecutiv este inhibată

încorporarea acidului în acid dihidropteroic, precursor al acidului folic ,

indispensabil pentru sinteza unor nucleotizi purinici şi pirimidinici şi în final a

acizilor nucleici. Acţiunea antibacteriană a sulfamidelor este inhibată în

prezenţa puroiului şi a ţesuturilor, datorttă prezenţei unei cantităţi mari de

nucleotizi purinici şi pirimidinici. Spectrul antibacterian cuprinde majoritate

germenilor gram pozitiv şi mulţi germeni gram negativ, actinomicete,

chlamidii, fungi, unele protozoare (Toxoplasma). In infecţia cu Nocardia se

poate asocia cu streptomicina sau ampicilina. In tratamentu! malariei se pot

asocia cu pirimetamina.

Din punct de vedere farmacocinetic au proprietăţi favorabile.

Majoritatea se absorb bine digestiv . Se distribuie în lichidele organismului,

62

unele pătrund intracelular, străbat bariera hematoancefalică, de aceea se pot

utiliza în meningite. Se leagă reversibil şi în diverse grade de proteinele

plasmatice. Se metabolizează prin acetilare, compuşii rezultaţi neavând efect

antibacterian. Excreţia se face pe cale renală prin filtrare şi secreţie, se

concentrează în urină. Solubilitatea lor la pH acid sau neutru este mică.

De aceea în aceste condiţii poate apare precipitarea cristalelor de

sulfamide în tubii renali, cu apariţia de leziuni, cristalurie. Pentru a preveni

această complicaţie se recomandă un aport mărit de lichide pentru a asigura

o diureză de 1200-1500 ml/zi, eventual alcalinizarea urinii, care permite

dizolvarea sulfamidelor. Viteza eliminării variază în limite largi . Astfel există

trei grupe importante de sulfamide cu acţiune sistemică în funcţie de valoarea

timpuiui de înjumătăţire :

a) Compuşi cu eliminare rapidă t1/2 4-8 h;

b) Compuşi semiretard t1/2 10-20 h;

c) Compuşi cu acţiune prelungită : t1/2 24- 60 h. Posologia variază în funcţie

de aceste proprietăţi. Efectele adverse includ:

tulburări gastrointestinale ca : greaţă, vărsături, diaree;

reacţii de hipersensibilizare alergică: erupţii cutanate, fotosensibilizare,

şoc anafiiactic, edem angioneurotic, sindrom Stevens Johnson, Sindrom

Lyell;

leziuni renale: cristalurie,. oligurie, anurie;

reacţii hematoiogice agranulocitoză, trombocitopenie, anemie hemolitică;

icter nuclear la nou născuţi prin deplasarea bilirubinei de pe albumina

plasmatică şi pătrunderea acesteia în SNC ( de aceea se evită perinatal,

mai ales cele cu legare masivă de proteînele plasmattce);

efecte neurologice : nevrite periferice, insomnie, cefalee.

Acidul paraaminobenzoic, procaina (care eliberează prin hidroliză PABA),

acidu! folic antagonizează acţiunea antimicrobiană a sulfamidelor, asocierea

lor fiind contraindîcată. Substanţele care acidifică urina favorizează

precipitarea sulfamidelor în căile urinare. Se utilizează terapeutic mai ales în

63

infecţii urinare, sunt active în nocardioză, trahom, limfogranulomatoză

veneriană, meningite cu germeni sensibili, toxoplasmoză.

Clasificare:

I. Sulfamide cu acţiune sistemică şi durată scurtă:

Sulfafurazol (Neoxazol) are o absorbţie digestivă bună, difuzează în

toate ţesuturile, se elimină renal în proporţie mică sub forma acetilată. Este

indicat în infecţii urinare sau sistemice - meningite cu germeni sensibili. Se

administrează oral, la început 2 g odată, apoi 1 g din 6 în 6 ore. In prima zi se

dau deci 8 g , iar apoi 4-6 g/zi. t1/2 este de 5 ore, Există şi preparat injectabil

intramuscular, Se dizoivă în apă la pH 9-10. La copii doza este de 100-150

mg/kgc/zi.

Sulfadiazina pătrunde bine în l.c.r.Se foloseşte în meningite.

64

II. Sulfamide cu acţiune sistemică de durată medie: au T1/2 mai lung datorită

reabsorbţiei şi redifuziunii la nivelul tubilor renali şi legării mai pronunţate de

proteinele plasmatice,

Sulfafenazol are T1/2 10-15 ore. Se administrează la început 2 g pe zi ,

apoi 1 g pe zi. La copii 20-40 mg/kgc/zi.

Sulfametoxazoi are T1/2 de cca 12 ore. Este ultilizat în combinaţie cu

trimetoprimul în preparatul compus cotrimoxazol.

III. Sulfamide cu acţiune cu acţiune sistemică şi eliminare lentă : au T1/2 peste

24 de ore. Sunt derivaţi metoxilaţi.

Sulfametoxipiridazina (Sulfametin) are T1/2 de 35 de ore, actiune de lungă

durată, se administrează într-o singură priză pe zi. In prîma zi se dă 1 g, apoi

0,5 g pe zi , în priză unică.

Nu produce efecte secundare digestive. Reacţiile alergice ,dacă apar

au o durată lungă. Efectul este bacteriostatic, deci nu vindecă complet.

Sulfadoxina se foloseşte 1n tratamentul malariei. Are T1/2 de 60 de ore.

IV. Sulfamide cu acţiune intestinală ; deoarece se absorb foarte puţin din

intestin acţionează local şi se utilizează în infecţii intestinale, In enterocolite.

Ralilsulfatiazol se administrează în doză de 4-8 g pe zi în infecţii intestinale.

Salazosulfapiridina sau sulfasalazina (Salazopirina) se foloseşte în colita

ulceroasă, enterocolită hemoragică şi purulentă.rectocolita

ulcerohemoragică, acţionând prin efect antibacterian dar şi antiinflamator prin

acidul 5'-aminosalicilic, care se eliberează din compusul respectiv în colon.

Acest preparat se mai foloseşte şi în tratamentul poliartritei reumatoide. Doza

este de 4-6 g pe zi.

V. Sulfamide utilizate local

Sulfacetamida sub formă de sare sodică, este hidrosolubilă la pH neutru şi se

foloseşte ca soluţie 10-30 % în conjunctivite şi infecţii oculare cu germeni

sensibiii.

Sulfadiazina argentică este utilizată sub formă de cremă 1 % pentru profilaxia

şi tratamentul infecţiilor plăgilor, acţionând atât prin sulfamidă cât şi prin

argintul pe care-l eliberează lent. Mafenidul (Sulfamylon) are un spectru

65

antibacterian asemănător sulfamidelor şi în plus mai cuprinde germeni

anaerobi , fiind singurul preparat a cărui acţiune nu este inhibată în prezenta

puroiului. Se utilizează sub formă de colir 5% şi cremă 10% pentru profoiiaxia

infecţiilor arsurilor, în infecţii chirurgicale cu anaerobi gram pozitiv.

66

VI. Preparate compuse cu trimetoprim

Trimetoprimul este un chimioterapic bacteriostatic asemănător cu

pirimetamina (un antimalaric) care are spectru de activitate antibacteriană

similar cu sulfamidele. Inhibă transformarea acidului dihidrofolic în acid

tetrahidrofolic prin blocarea unei enzime dihidrofolat-reductaza. Asocierea cu

sulfamidele realizează inhibiţia secvenţială a aceluiaşi proces metabolic

microbian , sulfamideie inhibând sinteza acidului folic, iar trimetoprimul

activarea acidului folic, efectul combinaţiei fiind bactericid, iar spectrul mai

larg decât pentru fiecare componentă în parte.

Preparatul cotrimoxazol (Biseptol, Septrin, Bactrin,Tagremin) se

prezintă sub formă de comprimate conţinând în proporţie de 5:1 o sulfamidă

cu acţiune de durată tnedie - sulfametoxazolul şi trimetoprim ( 400 mg

sulfametoxazol şi 80 mg de trimetoprim) .Se absoarbe bine digestiv,

pătrunde şi în l.c.r., are un T1/2 de 12 ore, administrându-se în 2 prize pe zi.

Posoiogia : la începutul tratamentului se poate administra de 2 ori câte 3

comprimate pe zi, apoi de 2 ori 1- 2 comprimate pe zi.

La copii doza este de 1/4 din doza adultului. Este indicat în special în

infecţii respiratorii şi urinare, infecţii biliare, enterite. Este contraindicat în

graviditate, la nou-născut, bolnavi cu anemie megaloblastică (deoarece

inhibă dihidrofolat reductaza), la bolnavii alergici.

67

CHINOLONELE ANTIBACTERIENE, ANTISEPTICELE URINARE Şl

INTESTINALE

Aceste medicamente reprezintă o grupă de tranziţie între antibiotice şi

chimioterapice şi antisepticele propriu-zise. Unele au acţiune selectivă iar

altele nu, fiind mai mult antiseptice .

CHINOLONELE

Sunt derivaţi de chinolină, medicarnente care acţionează prin inhibiţia

ADN-girazei, o topoizomerază care modifică structura spaţială a catenei de

ADN prin răsucirea acesteia. Astfel, chinolonele inhibă această modificare

indispensabilă pentru transcriptie şi repararea ADN, procesele vitale sunt

inhibate şi astfel efectul este bactericid.

Celulele organismului gazdă sunt mai puţin sensibile , selectivitate

mare prezentând microorganismele. Derivaţii de chinolonă se împart în două

categorii:

a) Acidul nalidixic şi alte chinolone ;

b) Fluorochinolonete care au proprietăţi farmacologice deosebite.

Acidul nalidixic (Negram, Nevigramon) este un derivat 4-amino-chinolinic activ

mai ales faţă de germenii gram negativ, exceptând Pseudomonas. Ca

mecanism de acţiune inhibă sinteza microbiană de ADN, prin inhibarea ADN

girazei, o topoizomerază.

Se absoarbe bine din tubul digestiv, se leagă în măsură mare de

proteinele plasmatice, nu difuzează în ţesuturi, are T1/2 de 1,5 ore. Se elimină

repede pe cale urinară, 50% sub formă activă şi se concentrează în urină,

fiind eficace în infecţii urinare : cistite, pielite, cistopielite. Rezistenţa apare

repede, de aceea este nevoie ca după administrare îndelungată să se

testeze sensibilitatea prin uroculturi.

Se foloseşte în infecţii urinare acute şi recurente, necomplicate cu

organisme coliforme, administrându-se în cazuri acute în doze de 1 g odată

de 4 ori pe zi timp de o săptămână. In infectii subacute se dă de 2 ori câte 1

68

g pe zi, iar în cele cronice de 2 ori 0,5 g pe zi , pentru o perioadă mai lungă.

Poate produce tulburări digestive , reacţii alergice, tulburări neurologice,

insomnie, tulburări de vedere (discromatopsii), reacţii psihotice, tendinţă la

convulsii (la epileptici). Este contraindicat la psihotici, la epileptici, în primul

trimestru de sarcină, în cursul alăptării, la copii mici şi la persoanele cu deficit

de glucozo-6-fosfat-dehidrogenază.

Acidul oxolinic este asemănător cu acidul nalidixic, dar nu are al doilea

atom de N în moleculă. Se foloseşte în infecţii cu bacili gram negativ.

Fluorochinolonele sau chinolonele din a lI-a generaţie sau floxacinele se

caracterizează prin existenţa la atomul de carbon 6 în locul grupării metil a

unui atom de fluor, ceea ce le conferă proprietăţi farmacologice favorabile.

Acţionează tot prin inhibiţia ADN - girazei, având efect bactericid.

Spectrul este mai largT acţionând pe E.coli, Proteus, Enterobacter, Klebsiella,

Shigella, Salmonella, Haemophyilus, Legionella, Helicobacter pylori (agentul

etiologic al uîcerului), Chiamidii, Mycoplasme, Pseudomonas, dar şi pe

germeni gram pozitiv: stafilococ şi asupra gonococului. Potenţa acestor

medicamente este mai crescută. Din punct de vedere farmacocinetic se

distribuie în organism , pătrund în toate ţesuturile, realizând concentraţii mari

în ţesuturi chiar şi intracelular, respectiv în diferite secreţii. Acest fapt explică

utilitatea în infecţii sistemice: infecţii respiratorii, osteomieiită, infecţii

chirurgicale, infecţii urinare şi intestinale. Prezintă avantajul unui volum de

distribuţie mare, traversarea barierei hematoencefalice realizând concentraţii

bune în l.c.r, fiind utile inclusiv în meningite. Reprezentanţii se deosebesc

între ei din punct de vedere al potenţei şi proprietăţilor farmacocinetice.

Norfloxacina (Nolicin) are o biodisponibilitate orală de 35-50%.Se

metabolizează în proporţie de 20%, restul se elimină pe cale urinară, sub

formă activă, T1/2 este de 4 ore. Se utilizează în infecţii urinare: cistite,

pielonefrite în doză de 0,4 g de 2 ori pe zi.

Pefloxacina este un derivat asemănător, având o biodisponibilitate orală mai

bună (95%), dar se metabolizaeză în proporţie mai mare. Prezintă eliminare

renală şi biliară. T 1/2 este de 8-11 ore, dă concentraţii mari în ţesuturi şi

69

secreţii, pătrunde în spaţiul intracelular şi în l.c.r. Se foioseşte în infecţii

respiratorii, urinare, abdominale în doză de 0,4 g de 2 ori pe zi.

Ciprofloxacina (Ciprinol) are o biodisponibilitate de 75%, se metaboiizează în

proporţie de 20-30%, are 11/2 de 3-4 ore. Se administrează în doză de 0,5 g

de 2 ori pe zi în infecţii urinare, intestinale şi sistemice. Are efect remanent în

tesuturi.

Ofloxacina (Tarivid) are o biodisponibilitate foarte bună de peste 90%, se

metabolizează puţin în organism (cca 3%), se elimină ca atare pe cale

renală. T 1/2 este de 5- 7 ore. Se administrează în infecţii cu diferite localizări

în doză deO,2g de2 oripezi.

Efectele adverse al fluorochinolonelor: tulbuărigastrice, creştereaexcitabilităţii

SNC prin interferarea cu sinteza GABA inhibă acţiinea GABA

70

ALTE ANTISEPTICE Şl CHIMIOTERAPICE URINARE

Derivaţii de nitrofuran . Din punct de vedere al mecanismului de acţiune sunt

situaţi la limita dintre chimioterapice şi antibiotice. Sunt utiiizaţi ca antiseptice

urinare sau intestinale.

Mecanismul de acţiune: au efect bacteriostatic care la concentraţii mari

devine bactericid. Acţionează în celula microbiană la nivelul unei

nitroreductaze cu formare de radicali liberi, cu reactivitate mare, care se

leagă de ADN, împiedicând funcţia acestuia în înmulţirea microorganismelor.

Au afinitate numai pentru celula microbiană, nu şi pentru celulele

organismului gazdă.

Nitrofurantoina are absorbţie digestivă bună şi se leagă de proteinele

plasmatice în proporţie mare; nu difuzează în ţesuturi , se elimină în mare

parte sub formă neschimbată prin rinichi, realizând concentraţii urinare

suficiente pentru a inhiba germenii patogeni întâlniţi obişnuit în infecţiile

urinare. Ti/2 este de 30-40 de minute.

Se indică în cistite , pielite , cistopielite, chiar când s-a dezvoltat

rezistenţa la sulfamide şi anttbiotice. Rezistenţa la nitrofuranioin este mai

rară.

Spectrul de acţiune include :

- bacili Gram negativ : E.coli, Proîeus, Klebsiella, Enterobacter;

-coci: Stafilococi, Enterococi;

- Trichomonas vaginalis.

Se administrează oral în doze de 100 mg odată, de 3-4 ori pe zi, timp de 1-2

săptămâni.

Are efecte adverse gastrice (greaţă, vomă,anorexie, colici , diaree),

accidente hemolitice (la cei cu deficit de glucozo-6-fosfat -dehidrogenază),

neurotoxice şi poate produce fibroză pulmonară când eliminarea prin rinichi

este scăzută. Nu se administrează în sarcină, alăptare, la nou-născut.

71

Furazolidonul se administrează oral , fiind indicat în afecţiuni digestive

cu germeni sensibili (Gram negativ, B.dizenterici), boala diareică acută a

sugarului, colită ulceroasă, giardioză. Doza la aduit este de 100 mg odată, de

4 ori pe zi, iar la copil 5 mg/kgc/zi. Efectele adverse sunt asemănătoare cu

cele ale nitrofurantoinei , iar dacă se absoarbe mai mult , în cazul asocierii cu

alcooiul dă reacţii de tip disulfiram (intoleranţă la alcool, prin acumulare de

acetaldehidă în organisrrt).

Nifuroxazid (Antinal) este un derivat de nitrofuran care nu se absoarbe din

intestin. Este un antiseptic intestinal, activ pe majoritatea germenilor implicaţi

în infecţii intestinale ( E.coli, Salmonella, Shigella, Proteus). Este indicat în

diarei acute presupuse de cauză bacteriană. Poate produce reacţii alergice

cutanate, tulburări digestive.

Este contraindicat la nou-născuţi (0-1 an); interactionează cu alcoolul;

de evitat în sarcină. Doza la adulţi este de 800 mg pe zi, în 2-4 prize zilnice.

Durata tratamentului este în medie de 7 zile; se va face rehidratarea

bolnavilor după necesităţi.

Metenamina este un compus solid , inactivă ca atare dar hidrolizată la pH

acid, formând formaldehidă acidă. Administrată oral se absoarbe bine

digestiv. Se elimină nemodificată prin urină. In condiţiile unui pH urinar acid

(pH 5-6) se scindează şi eliberează formaldehidă, substanţa responsabilă de

efectul antiseptic urinar.

Deoarece tranzitul prin căile urinare superioare este rapid, acţiunea

bactericidă este limitată la vezica urinară. Este indicată pentru tratamentul

cronic supresiv al infecţiilor tractului urinar (cu condiţia ca pH-ul urinii să fie

de 5,5 sau mai mic); este avantajoasă îndeosebi atunci când germenii

prezintă rezistenţă multiplă şi în infecţiile cu fungi, Are acţiune iritantă pe

mucoase; nu se foloseşte în infecţii acute.

Doza uzuală la adult este de 0,5-1 g de 3-4 ori pe zi.

Albastru de metilen are efect antiseptic urinar. Doza este de 0,1 - 0,3 g oral.

Se elimină urinar, nemodificat, activ.

72

Terizidona din punct de vedere chimic rezultă prin condensarea a 2 molecule

de cicloserină. In asociere cu un colorant, fenazopîridina, care colorează

urina în roşu, intră în compoziţia preparatului Urovalidin, cu efect antiseptic

urinar.

Alte antiseptice intestinale

Clorquinaldolul (Saprosan) exercită efect bactericid, antifungic şi are şi

acţiune antiprotozoarică. Mecanismul de acţiune nu este elucidat. Se

administrează oral sub formă de drajeuri în tratamentul enterocolitelor

banale, estivale, infecţiilor intestinale micotice, amoebiene. Este un eubiotic -

nu distruge flora microbiană saprofită.

Doza la adult este de 100 - 200 mg odată, de 3-4 ori pe zi , iar la copil

10 mg/kgc/zi. In general este bine tolerat, dar nu se administrează mai mult

de 3 săptămâni deoarece devine neurotoxic şi produce neuropatie

mielooptică subacută.

Se poate folosi şi în aplicaţii locate (este keratoplastic) sub formă de

pulbere (pudră) 3% pe plăgi infectate, eczeme infectate, foliculită,

furunculoză, micoze cutanate, leziuni de decubit.

Tiliquinol şi tilbroquinol formează preparatul Intetrix şi sunt hidroxichinoline cu

acţiune antibacteriană pe majoritatea germenîlor. Gram pozitivi şi Gram

negativi implicaţi în infecţiî intestinale; au şi efect antifungic , îndeosebi pe

Candida albicans; amoebicid; activitate asupra vibrionului holeric. Se indică

în diarei acute infectioase, amoebiază intestinală. In cursul tratamentului se

asociază cu rehidratare, durata acestuia fiind limitată la 4 săptămâni. Se

administrează oral 4-6 capsuie pe zi.

Clioquinolul (Vioform, Cifoform) conţine clor şi iod în moleculă. Exercită

acţiune antiprotozoarică mai puternica decât clorchinaldolul, se poate utiliza

în amibiază. Se poate administra extern asociat cu corticosteroizi, iar pe cale

internă în tratamentul infecţiilor bacteriene şi protozoarice intestinale. Doza

este de 250 de mg odată, repetată de 3-4 ori pe zi.

Efectele adverse sunt asemănătoare cu ale saprosanului, în plus

datorită conţinutului de iod pot apare probleme la persoanele cu

73

hipersensibilitate la iod, este contraindicat la hipertiroidieni; poate modifica

rezultatele iodocaptării.

74