ANTIBAKTERIJSKI LEKOVI:FARMAKOLOŠKI EFEKTI

PRINCIPI RACIONALNE TERAPIJE ANTIBIOTIKA

A. Principi terapije

• Izbor terapije treba da bude zasnovan ili na kulturi i rezultatima testa osetljivosti (usmerena terapija) ili na poznatim čestim patogenima u tom stanju i njihovim sadašnjim oblicima rezistencije (empirijska terapija).

 • Antimikrobni spektar odabranog leka bi trebalo da bude najuži koji

pokriva poznatog ili verovatnog patogena (e).

• Trebalo bi upotrebljavati pojedinačne agense.

• Kombinovana antimikrobna terapija se može koristiti 1. ako se na taj način postiže baktericidni efekat (sinergizam), npr.

endokarditis izazvan bakterijom enterokokusa (amoksicilin i gentamicin);

2. ako primenjeni antibiotici proširuju spektar dejstva koje pokrivaju, npr. empirijska terapija mogućih mešanih infekcija poput upalnog oboljenja male karlice;

3. ako se prevenira nastanak rezistentnih mikroorganizama, npr. terapija tuberkuloze.

• Doza bi trebalo da bude dovoljno velika da obezbedi efikasnost i svede na minimum rizik od rezistencije, a dovoljno mala da svede na minimum toksičnost vezanu za dozu.

 

• Trajanje terapije bi trebalo da bude što kraće - 3-5 dana može biti dovoljno u mnogim slučajevima, i ne bi trebalo da prelazi 7 dana, sem u nekolicine infekcija npr.: endokarditis, zapaljensko oboljenje u predelu karlice, kada je trajanje terapije duže, a to je ustanovljeno kliničkim testovima.

A. Principi terapije

• Profilaktička antimikrobna terapija bi trebalo da bude ograničena na situacije u kojima se pokazala delotvornom, ili gde su posledice infekcije katastrofalne, npr. operativni zahvati na srcu, glavi, vratu i grudnom košu i u ortopedskoj hirurgiji.

• U većini slučajeva profilaksa pri hirurškim intervencijama treba da bude parenteralna i da započinje neposredno pre zahvata. Jedna doza je obično adekvatna za operacije koje traju manje od tri sata. Cilj je postići visoku koncentraciju u plazmi i tkivu u periodu kada je kontaminacija najizglednija, tj. za vreme zahvata. Produžena profilaksa ne treba da se daje sem ako se pokaže da dobrobiti premašuju rizike rezistencije.

B. Principi profilakse

MEHANIZMI DEJSTVA ANTIBIOTIKA

• Mehanizmi dejstva antibiotika su sledeći:

1. inhibicija sinteze bakterijskog zida - penicilini i cefalosporini, (beta laktamski antibiotici), i antibiotici koji su strukturno različiti od beta laktama: cikloserin, vankomicin, teikoplanin i bacitracin;

2. inhibicija sinteze proteina - ovde se ubrajaju hloramfenikol, tetraciklini, makrolidi, klindamicin, aminiglikozidi, streptogramini;

3. inhibicija bakterijskog metabolizma – trimetoprim i sulfonamidi;

4. inhibicija sinteze i aktivnosti nukleinskih kiselina – hinoloni, rifampin, nitrofurantoin, metronidazol i

5. promena permeabiliteta ćelijske membrane – polimiksini, gramicidini.

1. INHIBITORI SINTEZE

BAKTERIJSKOG ZIDA

Struktura peptidoglikana

• Svaki sloj peptidoglikana se sastoji od ponavljanih osnovnih delova: amino-šećera – N-acetilglukozamina (NAG) koji se smenjuje sa N-acetilmuraminskom kiselinom (NAMA).

• N-acetilmuraminska kiselina sadrži kratak peptidni bočni lanac koji služi za unakrsno povezivanje i formiranje mreže.

Sinteza peptidoglikana

U sintezi peptidoglikanskih slojeva, ćelija treba da sintetisane komponente (hidrofilne) transportuje kroz hidrofobnu ćelijsku membranu.

Ovo se postiže njihovim vezivanjem za veliki lipidni nosač, koji sadrži 55 ugljenikovih atoma (C55 lipid) koji ih provlači kroz

membranu.

C55 lipid se oslobadja i zatim gubi jedan fosfatnu grupu i postaje

spreman za naredni ciklus.

Svi antibiotici koji inhibiraju sintezu ćelijskog zida bakterije su baktericidi. Ćelijska smrt je izazvana osmotskom lizom.

Sinteza peptidoglikana i mesta dejstva antibiotika koji inhibiraju sintezu bakterijskog zida

1.1. PENICILINIKlinička primena penicilina

Penicilini se daju oralno ili, u ozbiljnijim infekcijama, intravenski, i ponekad u kombinaciji sa drugim antibioticima.

Primena uključuje: Bakterijski meningitis (npr. izazvan Neisseria meningitidis,

Streptococcus pneumoniae): benzilpenicilin u visokim dozama iv Infekcije kosti i zglobova (npr. sa Staphylococcus aureus): flukloksacilin Infekcije kože i mekih tkiva (npr. sa Streptococcus pyogenes ili S.

aureus): benzilpenicilin, flukloksacilin; životinjski ujedi: ko-amoksiklav Faringitis (S. pyogenes): fenoksimetilpenicilin Otitis media (S. pyogene, Haemophilus influenzae): amoksicilin Bronhitis (najčešće kombinovane infekcije): amoksicilin

Klinička primena penicilina

PneumonijPneumonijuu: amoksicilin: amoksicilin Infekcije urinarnog trakta (npr. sa Infekcije urinarnog trakta (npr. sa E. coliE. coli): amoksicilin): amoksicilin GonorejGonorejuu: amoksicilin (plus probenecid): amoksicilin (plus probenecid) Sifilis: prokain benzilpenicilinSifilis: prokain benzilpenicilin Endokarditis (npr. sa Endokarditis (npr. sa Streptococcus viridans,Streptococcus viridans, Enterococcus faecalis, Staph. Enterococcus faecalis, Staph.

aureus, Staph. epidermidisaureus, Staph. epidermidis): terapija: benzilpenicilin i gentamicin; ): terapija: benzilpenicilin i gentamicin; amoksicilin i gentamicin; flukloksacilin i gentamicin; penicilini se koriste i u amoksicilin i gentamicin; flukloksacilin i gentamicin; penicilini se koriste i u prevencijiprevenciji endokarditisa endokarditisa

Ozbiljne infekcije sa Ozbiljne infekcije sa Psudomonas aeruginosaPsudomonas aeruginosa: piperacilin.: piperacilin.  Ova lista nije potpuna. Ova lista nije potpuna. Lečenje penicilinima ponekad kreće empirijski, ukoliko se pretpostavlja da je Lečenje penicilinima ponekad kreće empirijski, ukoliko se pretpostavlja da je

verovatni uzročnik osetljiv na peniciline, dok se čeka laboratorijski nalaz verovatni uzročnik osetljiv na peniciline, dok se čeka laboratorijski nalaz identifikacije mikroorganizma (MO) i njegove osetljivosti.identifikacije mikroorganizma (MO) i njegove osetljivosti.

Farmakokinetika i neželjena dejstva penicilina

Penicilini dobro prodiru u tkiva i tečnosti organizmaPenicilini dobro prodiru u tkiva i tečnosti organizma, ali je penetracija u CSF , ali je penetracija u CSF veoma slaba, sem kada su moždanice zapaljene. Izlučuju se urinom. veoma slaba, sem kada su moždanice zapaljene. Izlučuju se urinom.

Najznačajniji neželjeni efekat- Najznačajniji neželjeni efekat- hiperosetljivosthiperosetljivost, u formi raša i anafilakse koja , u formi raša i anafilakse koja može biti fatalna. Pacijenti koji su alergični na jedan penicilin, biće alergični na može biti fatalna. Pacijenti koji su alergični na jedan penicilin, biće alergični na sve, zato što se hiperosetljivost odnosi na bazičnu strukturu penicilina. sve, zato što se hiperosetljivost odnosi na bazičnu strukturu penicilina.

Redak, ali ozbiljan toksični efekat je Redak, ali ozbiljan toksični efekat je encefalopatijaencefalopatija usled prevelikih doza ili usled prevelikih doza ili kod pacijenata sa ozbiljnom bubrežnom insuficijencijom. kod pacijenata sa ozbiljnom bubrežnom insuficijencijom.

Peniciline ne treba davati intratekalno, jer mogu izazvati encefalopatiju, koja Peniciline ne treba davati intratekalno, jer mogu izazvati encefalopatiju, koja može biti fatalna. može biti fatalna.

Drugi problem koji se može javiti ukoliko se velike doze penicilina daju ili Drugi problem koji se može javiti ukoliko se velike doze penicilina daju ili ukoliko se daju uobičajene doze pacijentu sa renalnom insuficencijom su ukoliko se daju uobičajene doze pacijentu sa renalnom insuficencijom su akumulacija elektrolita, obzirom da većina injekcionih preparata penicilina akumulacija elektrolita, obzirom da većina injekcionih preparata penicilina sadrže natrijum ili kalijum. sadrže natrijum ili kalijum.

DijarejaDijareja se često dešava u toku oralne primene penicilina, i to najčešće sa se često dešava u toku oralne primene penicilina, i to najčešće sa penicilinima širikog spektra, koji takodje mogu izazvati kolitis. penicilinima širikog spektra, koji takodje mogu izazvati kolitis.

Cefalosporini su antibiotici sa širokim spektrom dejstva, koji se koriste za lečenje:

        Septikemije (npr. cefuroksim, cefotaksim) Pneumonije izazvane osetljivim MO Meningitisa (npr. ceftriakson, cefotaksim) Infekcija bilijarnog trakta Peritonitisa Urinarnih infekcija (posebno u trudnoći ili u pacijenata neosetljivih na druge lekove) Sinuzitisa (cefadroksil).  Lekovi drugog izbora za mnoge infekcije.

1.2. CEFALOSPORINI I CEFAMICINI1.2. CEFALOSPORINI I CEFAMICINI

1.2. CEFALOSPORINI I CEFAMICINI1.2. CEFALOSPORINI I CEFAMICINI

Svi imaju sličan antibakterijski spektar, mada postoje blage interindividualne razlike po antimikrobnom spektru. Farmakologija cefalosporina je slična penicilinima.

Izlučuju se uglavnom urinom. I cefalosporini slabo prolaze krvno-moždanu barijeru, kroz inflamirane moždanice prolazi. Cefotaksim je pogodan cefalosporin za infekcije CNS-a.

Osnovno neželjeno dejstvo cefalosporina je hiperosetljivost i oko 10% penicilin-osetljivih pacijenata će biti alergično i na cefalosporine. Hemoragije (zbog remećenja procesa koagulacije) postoje kod nekoliko cefalosporina.

1.3. OSTALI INHIBITORI SINTEZE BAKTERIJSKOG ZIDA

Karbapenemi

Imipenem je karbapenem, širokog spektra dejstva – mnoge aerobne i anaerobne gram pozitivne i gram negativne bakterije su osetljive na ovaj antibiotik. Imipenem se koristi sa cilastatinom, koji blokira njegovu razgradnju u bubrezima.

Meropenem, sličan je imipenemu, ali je stabilan na enzimsku razgradnju u bubrezima. Može da se daje u CNS-infekcijama, jer ima mali potencijal izazivanja epileptičnih napada.

1.3. OSTALI INHIBITORI SINTEZE BAKTERIJSKOG ZIDA

Monobaktami Aztreonam - aktivan samo prema gram-negativnim aerobnim bakterijama i rezistentan na većinu beta laktamaza. Vankomicin - baktericid aktivan uglavnom protiv gram-pozitivnih bakterija.- koristi se iv za multirezistentne stafilokokne infekcije i oralno za pseudomembranozni kolitis (npr. izazvan klindamicinom).- Neželjeni efekti: oto- i nefro-toksičnost. Teikoplanin – sličan vankomicinu, ali mu je dejstvo duže.

2. INHIBITORI PROTEINSKE SINTEZE

Većina antibakterijskih lekova koji inhibiraju sintezu proteina stupaju u vezu sa bakterijskim ribozomima.

Razlika u strukturi bakterijskih i humanih (sisarskih) ribozoma omogućavaju selektivnost ovih lekova. Bakterijski ribozomi se sastoje od 50S i 30S subjedinice, dok se humani ribozomi sastoje od 60S i 40S subjedinice.

Sintezu bakterijskih proteina inhibiraju:Sintezu bakterijskih proteina inhibiraju:-AMINOGLIKOZIDIAMINOGLIKOZIDI-MAKROLIDI -HLORAMFENIKOL -TETRACIKLINI -STREPTOGRAMINI

2.1. AMINOGLIKOZIDI

 

- Aminoglikozidi (gentamicin, kanamicin, tobramicin, streptomicin, netilmicin, neomicin, amikacin) je strukturno slična grupa antibiotika. Daju se parenteralno.- Oni ispoljavaju baktericidno dejstvo tako što se vezuju za 30S subjedicu bakterijskog ribozoma, dolazi do pogrešnog stvaranja veze kodon:antikodon, što vodi ka pogrešnom očitavanju poruke, i blokiranja početka sinteze proteina. Precizan mehanizam dejstva, odgovoran za brzi letalni efekat aminoglikozida na bakterije je nepoznat.

ImImaju aju širok antibakterijski spektarširok antibakterijski spektar (ali sa malom aktivnošću prema anaerobima, (ali sa malom aktivnošću prema anaerobima, streptokokama i pneumokokama).streptokokama i pneumokokama).

Rezistencija je u porastu.Rezistencija je u porastu. Osnovni neželjeni efekti su dozno-zavisna Osnovni neželjeni efekti su dozno-zavisna nefro- i oto-toksičnostnefro- i oto-toksičnost.. Treba da se prati nivo leka u serumu.(Streptomicin je antituberkulozni Treba da se prati nivo leka u serumu.(Streptomicin je antituberkulozni

aminoglikozid).aminoglikozid).

   Gentamicin se koristi u kombinaciji sa drugim antibioticima za lečenje Gentamicin se koristi u kombinaciji sa drugim antibioticima za lečenje

bakterijskog endokarditisa streptokoknog ili enterokoknog ili stafilokoknog.bakterijskog endokarditisa streptokoknog ili enterokoknog ili stafilokoknog.

Koriste se za lečenje: ozbiljnih infekcija (npr. meticilin rezistentnih stafilokoknih Koriste se za lečenje: ozbiljnih infekcija (npr. meticilin rezistentnih stafilokoknih infekcija; bakterijskog endokarditisa streptokoknog, enterokoknog ili infekcija; bakterijskog endokarditisa streptokoknog, enterokoknog ili stafilokoknog porekla), u kombinaciji sa drugim antibioticima. stafilokoknog porekla), u kombinaciji sa drugim antibioticima.

2.1. AMINOGLIKOZIDI2.1. AMINOGLIKOZIDI

2.2. MAKROLIDI

(eritromicin, klaritromicin i azitromicin)

Vezujući se za 50S subjedinicu ribozoma makrolidi inhibiraju translokaciju. Njihovo dejstvo može biti baktericidno ili bakteriostatičko, što zavisi od koncentracije leka i vrste MO.

Eritromicin – oralna i parenteralna primena. - Antibakterijsko dejstvo slično penicilinima – alternativa penicilin- alegičnim pacijentima- Indikacije: respiratorne infekcije, kampilobakter enteritis, infekcije legionelama. Aktivan protiv hlamidija i mikoplazme. - Neželjeni efekti: nauzeja, povraćanje, dijareja, žutica.

2.3. HLORAMFENIKOL

Hloramfenikol inhibira transpeptidaciju u polipeptidnom lancu bakterija.

2.3. HLORAMFENIKOL

Hloramfenikol je bakteriostatik za većinu MO i baktericid za H. influenzae.

Zbog ozbiljnih hematoloških efekata (supresija koštane srži – agranulocitoza; poseban oprez kod beba zbog sindroma sive bebe) kada se da sistemski, rezervisan za životno ugrožavajuće infekcije: -  posebno one izazvane Haemophylus influenzae rezistentne na druge antibiotike - meningitis u pacijenata kod kojih penicilin ne može da se upotrebi- tifoidna groznica, ali su ciprofloksacin ili amoksicilin i kotrimoksazol slične efikasnosti i manje toksičnosti- bezbedan i efikasan kod bakterijskog konjuktivitisa (površinski).

2.4. TETRACIKLINI

Tetraciklini (tetraciklin, doksiciklin, minociklin) inhibiraju sintezu proteina tako što sprečavaju prilaz aminoacil tRNA akceptorskom mestu (A) na kompleksu mRNA-ribozom.

- U velikim koncentracijama ovi lekovi smanjuju proteinsku sintezu i u ćelijama sisara. - Medjutim u terapijskim dozama, tetraciklini deluju selektivno na bakterije, jer ćelije sisara nemaju aktivni transportni sistem koji je zapažen u bakterijama i ciljno mesto u ribozomu je manje osetljivo nego u bakterija.

2.4. TETRACIKLINI2.4. TETRACIKLINI

IIndikacije: - Antibiotici prvog izbora za infekcije prouzrokovane rikecijama, mikoplazmom, hlamidijama, u brucelozi, koleri, kugi, i Lyme-skoj bolesti. Koriste se u mešanim infekcijama respiratornog trakta i u tretmanu akni. NNeželjena dejstva:--Odlažu se u kostima koje rastu i zubima (zbog vezivanja kalcijuma), bojenje zuba i ponekad hipoplazija, zbog čega se ne daju deci ispod 12 godina ili trudnicama ili ženama u laktaciji.--Mogu da dovedu do pogoršanja bubrežne insuficijencije (izuzev doksiciklina i minociklina), pa zbog toga ne bi trebalo da se daju pacijentima sa bubrežnim oboljenjima.Resorpcija tetraciklina se smanjuje u prisustvu mleka (izuzev doksiciklina i minociklina), antacida, kalcijuma, gvoždja, magnezijuma i soli cinka.

2.5. STREPTOGRAMINI

Streptogramini – mehanizam dejstva - nhibicija sinteze proteina. Nedavno su odobreni za gram pozitivne infekcije Kvinupristin/dalfopristin – za meticilin rezistentan Staphylococcus aureus, ili za pacijente koji ne mogu da budu lečeni drugim antimikrobnim lekovima.

3. INHIBITORI 3. INHIBITORI BAKTERIJSKOG BAKTERIJSKOG METABOLIZMAMETABOLIZMA

Antimetaboliti su sva sintetska jedinjenja koja ometaju bakterijsku sintezu folne kiseline.

Osnovni antibakterijski antimetaboliti su sulfonamidi i trimetoprim.

3.1. SULFONAMIDI (sulfoksazol, sulfadiazin i sulfametoksazol)

-Strukturni analozi p-aminobenzojeve kiseline (PABA), jedne od 3 strukturne komponente folne kiseline (druge dve su pteridin i glutamat).

- Prvi korak u sintezi folne kiseline je sjedinjavanje PABA sa pteridinom enzimom dihidropteroatsintetaza. Sulfonamidi konkurišu PABA-i kao supstrat za enzim.

3.1. SULFONAMIDI

Značaj sulfonamida opada kao rezultat:

- povećanja bakterijske rezistencije, i

- pronalaženja antibakterijskih lekova koji su mnogo efikasniji i manje toksični od njih.

3.3.22. TRIMETOPRIM. TRIMETOPRIM Trimetoprim je kompetitivni inhibitor dihidrofolat reduktaze. Sulfametoksazol + trimetoprim = ko-trimoksazol, zbog sinergizma u dejstvu.

Indikacije: Pneumonija izazvana Pneumocystis carinii (kod pacijenata sa AIDS-om, u velikim dozama) Toksoplazmoza i nokardijaza U kombinaciji sa pirimetaminom kod rezistentne malarije Inflamatorne bolesti creva – sulfasalazin (sulfapiridin i aminosalicilat ) Inficirane opekotine (površinska primena) Neke seksualno prenosive bolesti (hlamidije, trahoma)

4. INHIBITORI SINTEZE ILI AKTIVNOSTI NUKLEINSKIH KISELINA

Ovim mehanizmom deluju:

HINOLONIHINOLONIRIFAMPINRIFAMPINMETRONIDAZOLMETRONIDAZOL

4.1. HINOLONI 4.1. HINOLONI (nalidiksinska kiselina i fluoro derivati: norfloksacin, (nalidiksinska kiselina i fluoro derivati: norfloksacin,

ciprciproofloksacin, ofloksacin, lomefloksacin)floksacin, ofloksacin, lomefloksacin)

Inhibiraju aktivnost bakterijskog enzima DNA giraze (topoizomeraze II), kod gram-negativnih bakterija (kod kojih su posebno aktivni), odnosno topoizomerazu IV kod gram pozitivnih mikroba.

Mehanizam dejstva je kompleksan i nedovoljno poznat.

4.1. HINOLONI

- DNA giraza je neophodna za "supernamotavanje" DNA, važnu konformaciju za DNA transkripciju ili replikaciju u intaktnoj ćeliji. - Giraza omogućava da se bakterijski genetski materijal – DNA, duži od bakterijske ćelije više od 500 puta smesti u nju, te inhibicija ovog enzima za posledicu ima smrt bakteriske ćelije, pa se hinoloni ubrajaju u baktericidne antibiotike. Hinoloni inhibiraju i topoizomerazu II u eukariotskim ćelijama (neki citostatici kao što su doksorubicin, epirubicin inhibiraju topoizomerazu II), ali 1000 puta manje.

4.1. HINOLONI

Indikacije: Nisu lekovi prvog izbora u pneumokoknoj pneumoniji, ali se koriste u infekcijama respiratornog sistema izazvane sa Pseudomonas aeruginosa, u pacijenata sa cističnom fibrozom Komplikovane urinarne infekcije (norfloksacin, ofloksacin) Invazivni eksterni otitis izazvan sa P. aeruginosa Hronični gram negativni bacilarni osteomijelitis-    Eradikacija Salmonella typhi Gonoreja (norfloksacin, ofloksacin)-    Bakterijski prostatitis (norfloksacin)     Cervicitis (ofloksacin)-    Antraks

4.1. HINOLONI

Neželjena dejstva: -  gastrointestinalni poremećaji, -  reakcije hiperosetljivosti i -  retko CNS poremećaji (konvulzije u pacijenata bez ili sa istorijom epilepsije; istovremena primena NSAIL). Opreznost:-   pacijenti sa mijastenijom gravis (rizik od egzacerbacije)-   trudnoća i laktacija-   dece ili adolescenata (artropatija)-   intenzivno izlaganje suncu (fotosenzitivnost)

- Rifampin se primarno koristi kao antituberkulozni lek, ali deluje i na većinu gram pozitivnih i na mnoge gram negativne bakterije.

- Rifampin se čvrsto vezuje za DNA-zavisnu RNA-polimerazu, tako da inhibira transkripciju DNA na RNA.

- RNA polimeraza sisara nije osetljiva na ovaj lek.

 

Neželjeni efekti: kožne erupcije; groznica; GIT smetnje; indukcija mikrozomalnih enzima jetre; hepatotoksičnost; urin, saliva i ostali sekreti- narandžasto-crveno obojeni; promena boje mekih sočiva.

4.2. RIFAMPIN

4.3. METRONIDAZOL

Metronidazol je antibiotik koji je efikasan u tretmanu anaerobnih bakterijskih infekcija i protozoa. - Aktivnost mu je u potpunosti zavisna od sistema za anaerobnu produkciju energije u MO. -U prisustvu anaerobnog transportnog elektronskog sistema, nitro grupa metronidazola se redukuje do serije reaktivnih intermedijera, za koje se smatra da dovode do oštećenja DNA.

- Indikacije: trihomonalni vaginitis, bakterijska vaginoza (Gardnerella vaginalis), infekcije sa Entamoeba histolytica i Giardia lamblia, hirurškoj i ginekološkoj sepsi u kojima postoje anaerobi iz kolona, pseudomembranozni kolitis. - Neželjeni efekti: GIT smetnje; metalni gorki ukus; CNS simptomi (vrtoglavica, glavobolja, senzorne neuropatije); ometa metabolizam alkohola, pa se alkohol strogo izbegava u toku terapije; ne terba da se koristi u trudnoći.

5. ANTIBIOTICI KOJI MENJANU PERMEABILNOST ĆELIJSKE MEMBRANE

5.1. POLIMIKSINI

Polimiksini (polimiksin B i kolistin ili polimiksin E) su ciklični bazni polipeptidi. Imaju osobine površinski aktivnih supstanci, katjonskih deterdženata koji narušavaju permeabilnost spoljašnje i citoplazmatične membrane gram negativnih bakterija.

- Koriste se samo površinski, zbog ozbiljne neuro- i nefro- toksičnosti.

UMESTO ZAKLJUČKA

Osnovni antibiotski moto glasi: M Mikrobiologija rukovodi terapijom kad god je to mogućeI Indikacije treba da su zasnovane na dokazima N Najuži spektar koji je potrebanD Doziranje primereno mestu i tipu infekcijeM Minimizovati dužinu terapijeE Obezbediti monoterapiju u većini situacija 

MIND ME – OBRATI PAŽNJU NA MENE