BETALACTAMICOS

Q.F. JAVIER MARTINEZ CARRERAS

Estructura de los Principales Grupos de ß-lactámicos:

A) Aztreonam B) Penicilinas C) Cefalosporinas D) Ácido Clavulánico

CLASIFICACIÓN DE BETALACTÁMICOS

(POR SU ESTRUCTURA BIOQUÍMICA)

PENICILINAS •

Grupo A. Primera generación:

• Penicilina G (Potásica o Sódica-Cristalina).

• Penicilina G Procaínica (rapi-lenta).

• Penicilina G Benzatínica.

• Penicilina V (Fenoximetilpenicilina).

• Feniticilina.

Grupo B. Segunda generación:

(Penicilinas antiestafilocócicas).

• Meticilina.

• Nafcilina.

• Oxacilina.

• Cloxacilina.

• Flucoxacilina.

• Dicloxacilina.

Grupo C. Tercera generación:

(Penicilinas de amplio espectro).

• Ampicilina.

• Amoxacilina.

• Hetaciclina.

• Pivampicilina.

• Bacampicilina.

• Epiciclina.

• Ciclanciclina.

Grupo D. Cuarta generación:

(Penicilinas antipseudomonas).

• Carbenicilina

• Ticarcilina

Grupo E. Quinta generación:

(Penicilinas antipseudomonas).

• Azlocilina.

• Mezlocili.

• Piperacilina.

Grupo F. Sexta generación:

• Amdinocilina

Penicilinas protegidas (con acción bactericida

protegida):

• Ticarcilina + ácido clavulánico

• Amoxacilina + ácido clavulánico

• Amoxacillina + Sulbactan

• Ampicilina + Sulbactam

• Piperacilina + Tasobactam.

CLASIFICACIÓN DE LOS ANTIMICROBIANOS

(POR SU ESTRUCTURA BIOQUÍMICA)

CEFALOSPORINAS Y CEFAMICINAS:

Primera generación:

• Cefazolina

• Cefalotina

• Cefapirina.

• Cefaloridina.

Segunda generación:

• Cefamandol.

• Cefotetan

• Cefoxitina

• Cefuroxima.

• Cefonicid.

Tercera generación:

• Cefotaxima

• Ceftriaxona

• Ceftizoxima.

• Moxalactam.

Tercera generación antipseudomona:

• Cefoperazona.

• Ceftazidima

• Cefsulodin.

Cuarta generación:

• Cefpirome.

• Cefphime.

MONOBACTÁMICOS:

• Aztreonam.

• Carumonam.

• Tigemonam.

CARBAPENÉMICOS:

• Imipenem-Cilastatina

- Meropenem.

INHIB. DE B-LACTAMASAS

- Acido clavulanico

- Sulbactam

- Tazobactam

Mecanismo de acción

• Todos los betalactámicos tienen un mecanismo de acción similar.

• Inhibición de la síntesis de la pared bacteriana, que es esencial para la vida de la bacteria

• Para ejercer su acción los betalactámicos tienen que unirse a las proteínas fijadoras de penicilinas (PFP) con lo que se bloquea la síntesis del peptidoglicano o mureina, principal componente de la pared bacteriana.

• Son habitualmente bactericidas, destruyendo las bacterias que están en crecimiento activo, pero no a las que están en reposo.

Sitios de acción

betalactámicos

Sintesis

folatos

DNA RNAm

RNAm

ribosoma

proteina

Síntesis

proteica

Inhibidores síntesis pared: Betalactámicos

(carbapenems, monobactams, cefalosporina,

penicilinas)

Características

BETALACTAMICOS

• Destacan: ser altamente activos, con amplio espectro de acción, de fácil administración y escasa toxicidad.

• Son considerados agentes de primera línea en situaciones clínicas variadas: neumonía, infecciones de piel y tejidos blandos, meningitis, sepsis, infecciones hospitalarias.

Espectro de actividad

Penicilinas

• El espectro de actividad es amplio.

• Bacterias gram +, gram - y anaerobias. Poseen

mayor actividad contra las bacterias gram +.

• Primera elección para el tratamiento de

enfermedades producidas por gérmenes

sensibles, como las infecciones

estreptocóccicas, enterocócicas,

meningocócicas, leptospirosis, sífilis.

ESPECTRO ANTIBACTERIANO DE LAS PENICILINAS

Germen patógeno Bencilpenicilina Cloxacilina Ampicilina Piperacilina Ticarcilina Mecillinam

GRAM (+)

Sthaphyllococcus aureus - ++ - - - -

Streptococcus pyogenes ++ + ++ ++ + +

Streptococcus pneumoniae ++ - ++ ++ - -

Enterococcus faecalis + - ++ ++ - -

GRAM (-)

Bacteroides fragilis - - - ++ + -

Enterobacter spp. - - - + + +

Escherichia coli - - + + + +

Haemophillus influenzae - - + + + -

Klebsiella spp. - - - ++ - +

Neisseria gonorrhoeae + - + + - +

Pseudomonas aeruginosa - - - ++ ++ -

Serratia marcescens - - - ++ ++ +

Signos (-): Actividad nula o muy limitada; (+) Moderada; (++): Elevada.

Propiedades farmacocinéticas

penicilinas • La penicilina G es inestable en medio ácido.

• Las penicilinas que no son destruidas en el estómago, se absorben a nivel del duodeno.

• Los alimentos pueden reducir la absorción y retardar los niveles del pico sérico.

• Las penicilinas se unen a las proteínas séricas en un rango variable, de 15% para las aminopenicilinas a 97% para la dicloxacilina.

• Son poco o nada metabolizadas en el organismo y especialmente eliminadas por el riñón a través de excreción tubular y filtración glomerular.

• Las dosis diarias deben ajustarse en casos con insuficiencia renal severa, para evitar niveles excesivos y efectos tóxicos.

• Todas las penicilinas tienen buena penetración en los tejidos, excepto próstata, ojo y meninges no inflamada.

• La mayoría de las penicilinas son insolubles en lípidos por lo que no penetran en las células.

Reacciones adversas

penicilinas

• Las reacciones de hipersensibilidad son sus

efectos adversos más frecuentes erupción

cutánea, hasta el shock anafiláctico

• Otras reacciones también severas como:

angioedema, edema laríngeo, broncoespasmo.

• V.O. puede dar irritación gastrointestinal:

náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal.

• Alteraciones hematológicas (anemia,

neutropenia, alteraciones función plaquetas)

Aplicaciones terapéuticas penicilinas

• Amigdalitis bacterianas

• Otitis media y sinusitis aguda

• Infecciones respiratorias

• Infecciones cutáneas y de tejidos blandos

• Infecciones del SNC (meningitis)

• Infecciones urinarias

interacciones medicamentosas

penicilinas

- El probenecid, el ácido acetilsalicílico, la sulfinpirazona y la indometacina inhiben la secreción tubular renal de las penicilinas, llegando a duplicar su vida media.

• Las penicilinas pueden disminuir la vida media de los aminoglucósidos en pacientes con falla renal. De la misma manera, la combinación de una penicilina con aminoglucósidos en un

mismo frasco, produce inactivación de ambos antibióticos.

• La combinación de ampicilina con allopurinol produce exantemas.

• Ampicilina disminuye la circulación entero-hepática de los

estrógenos, al reducir en el intestino la hidrólisis bacteriana de sus conjugados.

Clasificación y espectro de acción

cefalosporinas

• Clasifican clásicamente en "generaciones", en base al

espectro de actividad para gérmenes gram+ y gram-.

• 1ª g (1973-75). ↑ activas frente a la > cocos gram+

aerobios, incluyendo S. aureus meticilinosensible.

• 2ª g (1979). ↓ actividad frente a Staphylococcus spp.

meticilinosensible, pero son + activas frente a algunos

gram-.

Clasificación y espectro de acción

cefalosporinas

• 3ª g (1980), ↑ activas gram-. Ceftizoxima, cefotaxima y cefoperazona son las cefalosporinas de 3ª generación > actividad → Staphylococcus aureus meticilinosensible. Streptococcus pyogenes y S. pneumoniae.

Sólo cefoperazona y ceftazidima son activas frente a Pseudomonas aeruginosa.

• 4ª generación (1992). Tienen un espectro extendido frente a gram-, gram+, actividad ↓ anaerobios.

Actividad > que 3ª g frente a gram+. Actividad es similar a las cefalosporinas de 3ª g frente a gram-.

• Ninguna cefalosporina es activa frente a Enterococcus spp., Listeria monocytogenes, Legionella, Mycoplasma y Chlamydia.

ESPECTRO ANTIBACTERIANO DE LAS CEFALOSPORINAS

Germen patógeno

1ª Generación 2ª Generación 3ª Generación 4ª

Genera

ción

Cefale

xina

Cefazo

lina

Cefacl

or

Cefuroxi

ma

Cefoxi

tina

Cefpodoxi

ma

Cefotaxi

ma

Ceftazidim

a

Cefepi

ma

GRAM (+)

Sthaphyllococcus

aureus

++ ++ ++ ++ + + ++ + ++

pyogenes ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ + ++

Streptococcus

pneumoniae

+ ++ ++ ++ + + ++ + ++

Enterococcus faecalis - - - - - - - - -

GRAM (-)

Acinetobacter spp. - - - - - - - + +

Bacteroides fragilis - - - - ++ - + - -

Enterobacter spp. - - - - - + + + ++

Escherichia coli ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++

Haemophillus

influenzae

+ + + + + ++ ++ ++ ++

Klebsiella spp. ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++

Neisseria

gonorrhoeae

- - - + + ++ ++ + ++

Pseudomonas

aeruginosa

- - - - - - + ++ ++

Serratia marcescens - - - - + + ++ ++ ++

Signos (-): Actividad nula o muy limitada; (+) Moderada; (++): Elevada.

Propiedades farmacocinéticas

cefalosporinas • Grandes diferencias entre ellas.

• V. oral son rápidamente absorbidas en el tracto

gastrointestinal.

• Esta absorción puede estar afectada por la

coadministración de alimentos o antiácidos.

• Mientras que algunas son mejor absorbidas con el

estómago vacío (cefaclor, cefadroxil, cefalexína y

cefradina)

Propiedades farmacocinéticas

cefalosporinas • Difunden y penetran bien en los tejidos y fluidos corporales

• Ninguna C 1ª g o de uso oral alcanzan niveles terapéuticos en LCR.

• Ceftriaxona, cefotaxima, ceftazidima y ceftizoxima penetran bien las meninges inflamadas, alcanzando niveles terapéuticos.

• La mayoría de cefalosporinas tienen una corta vida media por lo que deben ser administradas cada 6 u 8 horas.

• Ceftriaxona es la cefalosporina de mayor vida media por lo que puede ser administrada en dosis diaria única.

Reacciones adversas cefalosporinas • Son drogas de baja toxicidad.

• Los más frecuentes son: Reacciones cutáneas de hipersensibilidad

• En 5 a 10% de personas con alergia a la penicilina pueden ocurrir también reacciones a cefalosporinas.

• Gastrointestinales: La aparición de diarreas se describe con una frecuencia de 2 a 5%

• Pueden determinar alteraciones en la síntesis de factores de la coagulación vitamina-K dependientes.

• Raramente son nefrotóxicas. Pueden inducir reacciones disulfiram cuando se asocian al consumo de alcohol.

Usos clínicos

• 1ª gen.: amplio espectro ↓ toxicidad, rara vez son de 1ª elección.

V.O: Inf. T.Urinario, inf. menores por stafilococos y otras como celulitis o abscesos de tejidos blandos, NO en inf.graves.

Cefazolina (parenteral) de elección para profilaxis quirúrgica (las de 2ª o 3ª no tienen ventajas y + caras)

• 2ª gen.: VO: H. influenza y B. catarralis: sinusitis, otitis e ITU bajo. CEFOXITINA: p/anaerobios (B.fragilis) diverticulitis, peritonitis.

CEFUROXIMA: neumonia (H. infl, K. neumoniae product de ß-lactamasas)

• 3ª gen.: mejor espectro s/G- y además serratia y citrobacter

Infecciones graves por gérmenes resistentes

CEFTRIAXONA: gonorrea; Son de utilidad en meningitis por neumococo, meningococo, H.influenzae y G- susceptibles, se asocian a AG en meningitis por P.aeruginosa. Indicadas en neutropénicos febriles

• 4ª generación: = que 3ª

Interacciones medicamentosas

cefalosporinas • Alcohol: Si se administran altas dosis de cefoperazona o

cefamandol junto con alcohol pueden presentarse dolor de cabeza, taquicardia y vómitos.

• Antibióticos Aminoglucósidos: El tratamiento concurrente de altas dosis de cefalosporinas y drogas nefrotóxicas como aminoglucósidos puede provocar daño renal.

• Antibióticos Polipeptídicos: El uso conjunto de ambos antibióticos puede elevar la incidencia de toxicidad renal.

• Furosemida: El tratamiento concurrente de altas dosis de ceporexina y furosemida puede provocar trastornos en la función renal.

• Probenecid: Si se administran simultáneamente puede disminuir el aclaramiento de la cefalosporina, con peligro de acumulación.

Betalactamasas • Enzimas que hidrolizan irreversiblemente el enlace amida del

núcleo betalactámico de los antibióticos betalactámicos,

transformándolos en compuestos inactivos, incapaces de ejercer su

acción antibiótica.

a) Penicilinasas: Presentes en Staphylococcus spp. Solo activas sobre penicilinas

b) ß-lactamasas de espectro ampliado (BLEA): Presentes en BGN,

agregan además actividad sobre cefalosporinas de 1ª gen. Inhibibles por Ác. Clavulánico, Sulbactam c) ß-lactamasas de espectro extendido (BLEE): derivadas de BLEA,

actúan también sobre cefalosporinas de 3ª gen.

d) Cefalosporinasas: enzimas cromosómicas tipo AMP-C, presentes en

Enterobacter spp., Citrobacter spp., Serratia spp. Pseudomonas

aeruginosa, activas sobre penicilinas, cefalosporinas y monobactams.

No inhibibles por clavulánico o sulbactam.

Pueden ser inducibles o constitutivas

Clasificación Según Espectro de Acción

MONOBACTAMS: AZTREONAM

• Espectro antibacteriano: (semejante aminoglucósidos)

• Bacterias aerobias Gram - (resistentes a betalactamasas)

• Enterobacteriacea: E.Coli, Proteus mirabilis-vulgaris, Kelbsiella pn, Salmonella, Shigella, Morganella morganii - Providencia

• -Neisseria: meningitidis- gonorreae (susceptible y resistente)

• -Haemophilus influenzae (susceptible y resistente a ampicilina)

• -Pseudomona aeruginosa (se necesitan dosis más altas que ceftazidima pero es mejor que ceftriaxona, piperacilina, mezlocilina o ticarcilina)

•

• Resistentes: Pseudomona maltophila y cepacea Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes y cloacae

• Si se compara con AG el AZTREONAM es efectivo en condiciones anaeróbicas, pH ácido y en abscesos, no produce nefrotoxicidad.

• Útil en pacientes con hemodinamia inestable, la cual predispone a nefrotoxicidad con AG.

• En infecciones mixtas se puede combinar con: eritromicina, clindamicina, metronidazol, penicilina, vancomicina.

CARBAPENEMS: IMIPENEM (+ cilastatin)

• IMIPENEM es uno de los ß-lactámicos + efectivo contra anaerobios

• Inhibe el desarrollo del 90% de las bacterias de importancia clínica.

• Espectro antibacteriano: Bacterias aerobias:

Gram+: a) Muy susceptibles: Streptococo, Strep.A y B, Stafilococo aureus

b) Medianam.suscept.: Enterococos (MIC 3ug/ml) c) Resistentes: S.aureus meticilino resistente.

Gram-: Neisserias meningitidis, gonorreae y H.influenzae (MIC 0,2ug/ml- tanto ßlactamasas + como -)

• Enterobacteriacea: Salmonella, Shigella, Citrobacter,Y.enterocolítica,

• Otros gérmenes sensibles: Campylobacter, Actinomyces, Moraxella, Brucella, Legionella.

• Resistentes: Clamydiae , Mycoplasma, Mycobacterium fortuitum

• Existe antagonismo de imipenem con otros betalactámicos (induce betalactamasas)

• Efectos adversos: Náuseas, diarrea, vómitos, hipersensibilidad, superinfección, convulsiones.

IMIPENEM usos clínicos • Infecciones nosocomiales por microorganismos multirresistentes

• Tratamiento empírico en personas que recibieron múltiples antibióticos

• Infecciones polimicrobianas: aerobios, anaerobios, Gram -, Infecciones intraabdominales, tejidos blandos, osteomielitis.

• Infecciones urinarias complicadas (en lugar de quinolonas)

• Neumonías. Infec. pseudomonas combinar imipenem + AG

• Monoterapia en pacientes neutropénicos febriles

• NO USAR IMIPENEM: infecciones de la comunidad , profilaxis quirúrgica, infecciones por Stafilococos meticilino resistentes, infecciones a P. no aeruginosa