Antibiotiques Les antibiotiques ont une activité spécifique en touchant des cibles propres aux bactéries. Ces substances sont actives à faible dose (0,01

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  • Antibiotiques Les antibiotiques ont une activit spcifique en touchant des cibles propres aux bactries. Ces substances sont actives faible dose (0,01 1 mg/l) par voie orale ou parentrale et ne sont pas ou peu toxiques pour l'organisme humain. Cependant comme tout mdicament un antibiotique peut parfois provoquer un effet secondaire (terrain individuel, dose, interaction...). Au contraire les antiseptiques agissent de plus fortes concentrations et de manire moins spcifique. Ils sont ainsi administrs seulement de manire externe sur la peau et les muqueuses.
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  • Antibiotiques Certaines bactries prsentent une rsistance naturelle. On peut ainsi dfinir le spectre d'un antibiotique ou activit vis--vis des souches "normales". Certaines bactries prsentent une rsistance acquise vis--vis de un ou plusieurs antibiotiques. La pression de slection augmente le nombre bactries porteuses de mcanismes de rsistance. Ce phnomne a bien t mis en vidence au moment de l'introduction de la pnicilline en thrapeutique et de la diffusion rapide, en quelques annes, de souches de staphylocoques scrtrices de pnicillinase.
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  • Mesure de lactivit des antibiotiques CMI (concentration minimale inhibitrice) plus faible concentration---> absence de culture visible CMA (concentration minimale active) exemple filamentation BGN CMA moins de 0,01% survivants 32 16 8 4 2 1 0 A: 3 colonies B: 12 colonies C: 85 colonies EDCBA T: 1 000 000 000 colonies T D: 1000 colonies E: 10 000 000 colonies
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  • Technique CMI
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  • Technique Diffusion
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  • Bta-lactamines 1 AMX amoxycilline 2 AMC amoxicilline + Acide clavulanique 3 TIC ticarcilline 4 TCC ticarcilline + acide clavulanique 5 CF cfalotine 6 CTX cfotaxime 7 FOX cfoxitine Aminosides 8 GM gentamicine 9 TM tobramycine 10 AN amikacine Quinolones 11 NA Acide nalidixique 12 PEF Pfloxacine Polypeptides 13 CS Colistine Furanes 14 FT Nitrofuranes Sulfamides 15 SXT Cotrimoxazole16 FOS Fosfomycine 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 Antibiogramme Bacilles Gram ngatif urines
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  • Catgorisation pharmacodynamique Rsistant (R) non utilisable Intermdiaire (I) non utilisable sauf cas particulier (dose ++, association AB) Peu sensible (s) ajuster dose, risque mutation,alternative?) Sensible (S) utilisable selon protocole C(g/l) T(h) 0,1 1 4 64
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  • Catgorisation pidmiologique: exemple tude sensibilit entrobactries urinaires la Norfloxacine Espce habituellement sensible E.coli 15% R Espce habituellement rsistance Providencia >30 % R
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  • Effets Bactriostatiques et Bactricides
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  • III. Mode daction: A. Synthse paroi bactrienne B. Synthse des protines: Sous unit 30S ribosome Sous unit 50S ribosome tRNA C. Membrane cytoplasmique D. RNA polymerase DNA dpendante E. DNA gyrase (rplication) F. Mtabolisme acide folique
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  • III. Mode daction (suite):
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  • I. Mcanismes de rsistance A. Mutations chromosomiques 1. Modification enzymes ou production haut niveau 2. Diminution de lentre (membrane externe ou membrane cytoplasmique 3. Modification mtabolique B. Acquisition de gnes de rsistances (plasmides & transposons) 1. Inactivation ou modification enzymatique 2. Modification mtabolique
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  • Evolution S.aureus pniR Hpital - Communaut
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  • Progression de S.aureus rsistant la mthicilline NNIS Antimicrobial Resistance Surveillance Report 1999
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  • Dcroissance rsistance Vancomycine au Danemark Aarestrup AAC 2001 Arrt avoparcine en 1995 Tylosine en 1998 Total en 1999
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  • FACTEURS FAVORISANTS Concentration des individus (patients) et nombre de traitements Concentration des individus (patients) et nombre de traitements Antibiothrapie large spectre, dures prolonges, concentrations trop faibles. Antibiothrapie large spectre, dures prolonges, concentrations trop faibles. Associations ou squences dantibiothrapies slectionnant pour des mcanismes ou support gntique touchant plusieurs familles Associations ou squences dantibiothrapies slectionnant pour des mcanismes ou support gntique touchant plusieurs familles Pression de slection identique sur lensemble de la chane de transmission (environnement, animal, homme) Pression de slection identique sur lensemble de la chane de transmission (environnement, animal, homme)
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  • Wenzel, R. P. N Engl J Med 2004;351:523-526 Recent History of Antiinfective-Drug Discovery
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  • A. Pnicilline G/V Streptocoques, S.aureus bla- B. Ampicilline/amoxicilline idem+ E.coli btalactamase (bla) -, Haemophilus bla- C. Mticilline (mti)/oxacilline S.aureus bla+ mtiS D.Amoxicilline+ac.clavulanique Streptocoques, E.coli bla+, Klebsiella bla+ Bacteroides fragilis, Haemophilus bla+ I. Pnicillines
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  • A. Cphalosporines 1er gn. S.aureus bla+, E.coli bla+ B. Cphalosporines 2me gn. Activit intermdiaire C1g-C3g Cfoxitine: Bacteroides fragilis C. Cphalosporines 3me gn. Cfotaxime: E.coli bla+, Klebsiella bla+, Enterobacter cloacae Ceftazidime: P.aeruginosa II. Cphalosporines
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  • III. Modes de rsistance aux bta-lactamines A. Bta-lactamases (chromosomiques ou plasmidiques) B. Diminution affinit PLPs (mutation, modification, acquisition) C. Diminution permabilit ( mutation porines, efflux)
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  • Aminosides A. StreptomycineB. AmikacineC. Gentamicine D. TobramycineE. SisomicineF. Netilmicine G. KanamycineH. NeomycineI. spectinomycine
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  • Mcanisme daction A. Inactivation enzymatique B. Diminution permabilit (Porines) C. Mutations sous-unit Ribosome Mcanismes de rsistance Inhibition synthse proteique 1. Fixation sous-unit 30S ribosome 2. Perturbe fortement lecture ARNm en provoquant un arrt synthse du peptide et lincorporation dacides amins incorrects.
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  • Macrolides A. Erythromycine B. Spiramycine C. Roxythromycine D. Azithromycine E. Clarithromycine
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  • I. Mcanisme daction A. Inhibition de la synthse des proteines 1. Fixation sous-unit 50S du ribosome 2. Blocage translocation II. Mcanisme de Rsistance A. Modification (methylation ARN 23S) sur la sous-unit 50S du ribosome. B. Diminution entre dans la cellule C. Hydrolyse par estrases
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  • Quinolones A. Acide nalidixique B. Norfloxacine C. Ciprofloxacine D. Ofloxacine E. Lvofloxacine F. Moxifloxacin G. Sparfloxacine I. Mcanisme daction A. Inhibition sous-unit alpha DNA gyrase (topoisomerase II) II. Mcanisme de Rsistance A. Mutation DNA gyrase B. Diminution pntration intra-cellulaire
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  • A. Inhibe synthse proteique B. Liaison sous-unit 30S ribosome subunit. Empche fixation aminoacyl tRNA au site accepteur site sur le ribosome A. Diminution entre et augmentation sortie active (efflux) B. Diminution fixation au ribosome
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  • 1 Antiseptiques Les antiseptiques sont des mdicaments destins dtruire les microorganismes prsents sur les tissus vivants (peau saine, muqueuse et plaies). L'antiseptique idal devrait rpondre aux qualits suivantes: effet bactricide large spectre non sensibilit aux substances interfrentes "rmanence" faible toxicit et bonne tolrance dans les conditions habituelles d'emploi.
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  • 2. Mesure de l'activit bactricide Les normes d'valuation de l'activit bactricide d'un antiseptique ont t dfinies l'origine par l'AFNOR en 1977 puis une monographie a t introduite dans la Pharmacope Franaise en 1990. Ces mthodes "in vitro" visent dterminer la concentration antiseptique capable de tuer, dans des conditions parfaitement dfinies (choix des paramtres) un certain pourcentage de bactries prcisement slectionnes.
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  • 3. Mcanisme d'action des antiseptiques Le mcanisme d'action des antiseptiques est complexe. Toutes les structures cellulaires de la bactrie vont pouvoir tre atteintes plus ou moins facilement en fonction de la nature de l'antiseptique choisi et de sa concentration: action sur la membrane cytoplasmique --> lyse bactrienne action sur les constituants cytoplasmiques --> dnaturation des protines cytoplasmiques atteinte du matriel enzymatique atteinte du patrimoine gntique atteinte de la paroi
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  • 4. Les diffrentes familles d'antiseptiques Les antiseptiques sont des solutions aqueuses ou alcooliques de principe(s) actif(s) appartenant diffrentes classes chimiques: Alcools Produits iods Chlorhexidine Drivs chlors Ammoniums quaternaires Carbanilides Drivs mercuriels