Le 10/12/13

Audrey DUMONTDES néphrologie, CHU Rouen

Anticoagulants, antiaggrégants plaquettaires et Insuffisance

Rénale Chronique (IRC)

Morel et al, NDT, 2012 Harmon et al, co –nephrolhypertens, November 2013

INTRODUCTION

40% des SCA

INTRODUCTION

TicagrelorClopidogrel

CilostazolPrasugrel

Coumadine Kardegic

Agarwal et al,Arch intern Med,2012

Coumadine: Diminution du risque d’embolie systémique,

AVC et décès dans FA non valvulaire (risque de saignement de 1,4 à 3,4% /an)

Préservation des abords vasculaires

Antiaggrégants plaquettairesdiminuent le risque d’évènements coronariens,

AVC et décès (risque de saignement de 2,5 fois plus élevé)

Prévention des thromboses de stentPréservation des abords vasculaires

Introduction

Effets secondaires

Bénéfice/risque peu connuManque d’études, pas de recommandation

Ticagrelor

Prasugel

Kardegic

Cilostazol

Coumadine

Clopidogrel

Hémostase primaire

Mécanismes d’action des antiaggrégants plaquettaires

plaquettes

Acide arachidonique

Cox1

Thromboxane A2

P2Y12

ADP

Clopidogrel, prasugrel: inhibiteurs irréversiblesTicagrelor: inhibiteur réversible

fibrinogène

-

Gp2b3a

Gp2b

3a

Gp1a2a

fibrinogène

fibrinogène

fibrin

ogèn

e

Gp2b3aGp2b3a

Gp2b3a

Gp2b3a

Aspirine-

P2Y12

ADP

ADPADP

ADP THIENOPYRIDINES

Cilostazol: inhibiteur phosphodiestérase 3-

P2Y12

fibrinogènefibrin

ogèn

e

Gp2b3aGp2b3a

ADP

ADP

Hémostase primaireVoies multiples conduisant à l’activation plaquettaire

Acide arachidonique

Cox1

Thromboxane A2

Sérotonine Adrénaline PAF ThrombineCollagène

Diminution disponibilité du GP2b3 par liaison au récepteur de toxines urémique, fragments du fibrinogène et du facteur vWFModification organisation cytosquelette

Insuffisance rénale chronique terminaleDysfonction plaquettaire

Sreedhara et al,AJKD,1996Gmaz et al ,JASN,1994

IRC= augmentation risque hémorragique

Hémostase primaire

% du taux d’annexine 5 plus élevé groupe HD

Activité procoagulante 2 fois plus élevée / groupe contrôle Augmentation activité Caspase 3 chez les IRC

Bonomi et al, J Thromb Haemost 2004

Augmentation turnover plaquettaire. Linthorst et al, Hematol J,2002; 3: 38–42

Augmentation marqueur d’activation plaquettaire CD40 L et p–selectine chez les IRC . Woo et al , AMJ, 2011

IRC= augmentation risque thrombotique

Antiaggrégants plaquettaires et IRC

Bénéfice / risque antiaggrégants plaquettaires

Etude en double aveugle,multicentrique200 patients hémodialysés

Kaufman et al, JASN 2003

Augmentation du risque de saignement sous aspirine et plavix

OR : 1,98 (IC: 1,19-3,28)P=0,007

Les antiaggrégants plaquettaires ne diminuent pas le risque de mortalité cardiovasculaire chez les IRCPalmer SC et al, Cochrane Database Syst Rev, 2013

Impact de l’IRC sur l’inhibition plaquettaire par les thienopyridines

Diminution de l’inhibition plaquettaire par le clopidogrel chez l’IRC

Contrôle75 mg CL

IRC 75 mg CL

IRC 150 mg CL

Contrôle75 mg CL

IRC 75 mg CL

IRC 150 mg CL

N= 23 N=18 N=18 N= 23 N=18 N=18

Etude prospective randomisée monocentrique23 patients avec une fonction rénale normal36 patients IRC

Park et al, AJC, 2009

Po

urc

enta

ge

d’i

nh

ibit

ion

pla

qu

etta

ire

Impact de l’IRC sur l’inhibition plaquettaire par les thienopyridines

Nombre de bas répondeurs au clopidogrel augmente avec le stade de l’IRC

Cohorte rétrospective 1567 patients ayant une coronarographie41% IRC stade 3 à 5600 mg clopidogrel et 100 mg aspirine

Thun et al,JASN,2011

Impact clinique de l’efficacité du clopidogrel chez les IRC :

Etude Credo

2002 patients recevant aspirine

3 à 24 heures avant la coronarographie

Placebo 1 anClopidogrel 75 mg pendant 1 an

Clopidogrel 75 mg durée 28 jours

Groupe 1Clopidogrel

300mg

Groupe 2Placebo

Post coronarographie

À 28 jours

Pas de bénéfice du clopidogrel chez les IRC modéré Clopidogrel = augmentation du risque de saignement

Patricia et al,AHJ,2008

Impact clinique de l’efficacité du clopidogrel chez les IRC :

Mesure du degré d’inhibition du récepteur P2Y12 par les thienopyridines chez les IRC?

Etude monocentrique (sept 2007-déc 2008)440 patientsBas répondeurs: PRI˃61%Augmentation du risque de mortalité chez les IRC bas répondeurs au clopidogrel

Morel O et al, J Am Coll Cardiol, 2011

Mécanismes impliqués dans la diminution de l’efficacité du clopidogrel chez les IRC

Simon T et al, NEJM 2009

noyau thiopérène hydrolyse

2 oxo-clopidogrel hydrolyse Estérases PON 1 et PON 3 métabolite actif labile R 130964

Geisler et al. J Thromb Haemost 2008; 6: 54–61Dreisbach et al. Clin Pharmacol Ther 2009; 86: 553–556

CYP2C19, CYP1A2 et CYP2B6

CYP2C19, CYP2C9, CYP2B6 and CYP3A

Insuffisance rénale chronique

Altération flore microbienne intestinale par diminution transport anion organique et chélateur calcique

CYP3A et CYP2C19

Accumulation de dinucléosides polyphosphates chez les IRC. Effet proathérogène.Agoniste et antagoniste partiel du P2Y12

Chang et al, Thromb Res 2010; 125: 159–165Jankowski et al. Kidney Int 2001; 59: 1134–114

Comment réaliser une antiaggrégation plaquettaire efficace chez les IRC ?

1 2 3 4

Dose d’entretien plus élevée de Clopidogrel ?

Etude prospective randomisée monocentrique59 patients

Park SH et al, Am J Cardiol, 2009

Po

urc

enta

ge

d’i

nh

ibit

ion

Groupe contrôle IRC avec 75 mg IRC 150 mg

Pourcentage d’inhibition plaquettaire non augmenté en augmentant la posologie du clopidogrel

Cilostazol

Rate of HOPR aprés 14 jours de traitement antiplaquettaire

Meilleure inhibition plaquettaire

Etude PIANO (septembre 2009 et juin 2011)

Groupe 1 hémodialysés

clopidogrel 75 mg (n=24)

Groupe 2 hémodialysés

clopidogrel 150 mg (n=25)

Groupe 3 hémodialyséscilostazol 100

mg et clopidrogel

75mg (n=25)

Groupe contrôle

Clopidogrel75 mg(n=50)

Woo JS et al, Am Heart J 2011; 162: 1018–1025

Aspirine 100 mg 1 semaine avant coronarographie puis clopidrogel 300 mg post pose de stent

Durée 14 jours

Prasugrel

Prasugrel : 3ème génération de thienopyridine, inhibition puissante et irréversible de l’inhibition du P2Y12.

Etude monocentrique simple aveugle21 patients hémodialysés

19% des cas, résistance au Prasugrel

Alexopoulos et al, JTH, 2011

P < 0.001

Meilleure efficacité Prasugrel 10mg / clopidogrel 150 mg

Ticagrelor

Diminution de l’activité plaquettaire sous ticagrelor chez les hémodialysés bas

répondeurs au clopidogrel

P=0,006

Alexopoulos et al, AJKD, 2012

Inhibiteur réversible du récepteur P2Y12 non thienopyridine. Pas de biotransformation.

24 patients HD 75 mg clopidogrel

HPPR

Ticagrelor 90 mg 2 fois / 24 hDurée = 15 jours

Ticagrelor

Diminution mortalité, AVC sous ticagrelor chez les IRC plus importante que le clopidogrel

Pas de différence significative sur le risque de saignement

RRR:23% DFG <60 ml/minRRR:10% DFG˃60ml/min

RRR:28% DFG <60ml/minRRR: 11% DFG˃ 60 ml/min

James et al, circulation, 2010 (Etude Plato)

P=0,84

Etude Plato (octobre 2006 - juillet 2008)

• Le gagnant est ?

Le Ticagrelor, ça… j’achète !!!

Antiaggrégants et abords vasculaires

Etude randomisée, double aveugle multicentrique entre 2003 et 2007877 patients

Dember et al, JAMA, 2008

Diminution du nombre de thromboses précoces sous clopidogrelPas d’amélioration sur la perméabilité

CONCLUSIONS

Antiaggrégants plaquettaires et IRC :

Diminution de l’inhibition plaquettaire par les thienopyridines

Augmentation mortalité post coronarographie

Test de fonction plaquettaire chez les IRC qui gardent un risque thrombotique élevé post coronarographie malgré une bi-antiaggrégation plaquettaire

Intérêt TICAGRELOR++ mais non recommandé chez les hémodialysés.

Abords vasculaires : utilisation pour maintien perméabilité des abords non recommandée (risque hémorragique ++)

Anticoagulants et IRC

Coagulation et fibrinolyseInsuffisants rénaux chroniques terminaux

Complexe thombines- antithrombines Iseki K et al, Kidney Int 1993Sood P et al,Clin J Am Soc Nephrol 2007Power A et al, Nephrol Dial Transplant 2010

Coagulation

Bénéfice / risque anticoagulants

Zimmerman et al, NDT, 2012

Augmentation risque de FA chez les IRCT Augmentation du risque de décès et AVC / IRCT sans FA

Bénéfice /risque anticoagulants

Augmentation du nombre d’AVC sous warfarineWarfarine potentialise les calcifications vasculairesAugmentation mortalité avec Warfarine

Chan et al,JASN,2009

Intérêt surveillance INR++

Dose moins importante de warfarine chez IRC modéré à sévère Déficit en vitamine K chez les IRC.

Limdi et al, AJKD , 2011

Risque de saignement sous coumadine chez les HD 2 fois plus élevé que les HD sans coumadine et 10 fois plus que la population généraleElliott et al, AJKD, 2007

Bénéfice/risque anticoagulants oraux

Warfarine et abords vasculaires :

P = 0,21Etude randomisée en double aveugle 107 patientswarfarine vs placebo (objectif INR entre 1,4 et 1,9) 6 saignements chez 5 patients groupe warfarine (p : 0,03) Pas de saignement groupe placebo ( p = 0,03)

Crowther et al, JASN, 2002

Augmentation du risque de saignement sous warfarinePas d’intérêt pour la prévention de thrombose de PTFE

Conclusions

Anticoagulants et IRC :

Anticoagulants et FA : efficacité sur prévention des AVC chez les IRC avec FA non prouvée.

Augmentation du risque hémorragique et de calcifications vasculaires

Evaluation rapport bénéfice risque +++ (Chadsvasc2 et Has Bled)

Intérêt de débuter à doses faibles et surveiller INR +++

Anticoagulants et abords vasculaires : non recommandée pour la préservation des abords vasculaires.

Merci de votre attention