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Anticorpi monoclonali Anti-EGFR Anticorpi monoclonali Anti-EGFR -Ruolo Biologico -Ruolo Biologico -Evidenze terapeutiche -Evidenze terapeutiche -Problemi -Problemi -Sviluppi futuri -Sviluppi futuri Valentina Anrò Valentina Anrò

Anticorpi monoclonali Anti-EGFR -Ruolo Biologico -Evidenze

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Page 1: Anticorpi monoclonali Anti-EGFR -Ruolo Biologico -Evidenze

Anticorpi monoclonali Anti-EGFRAnticorpi monoclonali Anti-EGFR

-Ruolo Biologico-Ruolo Biologico-Evidenze terapeutiche-Evidenze terapeutiche-Problemi-Problemi-Sviluppi futuri-Sviluppi futuri

Valentina AnròValentina Anrò

Page 2: Anticorpi monoclonali Anti-EGFR -Ruolo Biologico -Evidenze

Intracellular Intracellular DomainDomain

Transmembrane Transmembrane Domain Domain

Extracellular Extracellular DomainDomain

Epidermal Growth Factor ReceptorEpidermal Growth Factor Receptor

TKTK

Ruolo Biologico…Ruolo Biologico…

Page 3: Anticorpi monoclonali Anti-EGFR -Ruolo Biologico -Evidenze

Ruolo Biologico…Ruolo Biologico…

Harari P.M.et al. Biology of Interactions: Antiepidermal Growth Factor Receptor Agents. J Clin OncolHarari P.M.et al. Biology of Interactions: Antiepidermal Growth Factor Receptor Agents. J Clin Oncol

Page 4: Anticorpi monoclonali Anti-EGFR -Ruolo Biologico -Evidenze

Ruolo Biologico…Ruolo Biologico…

Studi condotti su più di 20.000 pazienti hanno dimostrato che Studi condotti su più di 20.000 pazienti hanno dimostrato che l’overespressione dell’EGFR ha significato prognostico in l’overespressione dell’EGFR ha significato prognostico in diversi tipi di tumori:diversi tipi di tumori:

Alto collo-testa, ovarico, cervice, esofagoAlto collo-testa, ovarico, cervice, esofago

Moderato tratto gastro-intestinale, mammella, colon-rettoModerato tratto gastro-intestinale, mammella, colon-retto

Unico polmone (non small cell)Unico polmone (non small cell)

Page 5: Anticorpi monoclonali Anti-EGFR -Ruolo Biologico -Evidenze

Ruolo Biologico…Ruolo Biologico…

Sulla base della struttura e della funzione dell’EGFR sono Sulla base della struttura e della funzione dell’EGFR sono state sviluppate differenti strategie terapeutiche:state sviluppate differenti strategie terapeutiche:

Harari P.M.et al. Biology of Interactions: Antiepidermal Growth Factor Receptor Agents. J Clin OncolHarari P.M.et al. Biology of Interactions: Antiepidermal Growth Factor Receptor Agents. J Clin Oncol

Small Molecules che Small Molecules che legano TKlegano TK

Anticorpi monoclonaliAnticorpi monoclonali

Page 6: Anticorpi monoclonali Anti-EGFR -Ruolo Biologico -Evidenze

Ruolo Biologico…Ruolo Biologico…

Confronto MoAb- TKIConfronto MoAb- TKI

Macromolecole:Macromolecole:

-degradate nel tratto GI-degradate nel tratto GI

-No somministrazione orale-No somministrazione orale

Ma…Ma…

-somministrazione settimanale-somministrazione settimanale

Small Molecules:Small Molecules:

-assorbite dal tratto GI-assorbite dal tratto GI

-somministrazione orale-somministrazione orale

Ma…Ma…

-somministrazione giornaliera-somministrazione giornaliera

Extracellulare:Extracellulare:

-complesso Ab-recettore-complesso Ab-recettore

-risposta immunitaria-risposta immunitaria

Intracellulare:Intracellulare:

-intervengono a diversi livelli di -intervengono a diversi livelli di cross reattività delle varie TKcross reattività delle varie TK

Page 7: Anticorpi monoclonali Anti-EGFR -Ruolo Biologico -Evidenze

Evidenze Terapeutiche…Evidenze Terapeutiche…

Cetuximab Cetuximab (ERBITUX)(ERBITUX)

• Anticorpo ChimericoAnticorpo Chimerico

• Approvato FDA nel 2004 per il trattamento dei pazienti Approvato FDA nel 2004 per il trattamento dei pazienti affetti da carcinoma colorettale refrattario all’Irinotecan.affetti da carcinoma colorettale refrattario all’Irinotecan.

• Approvato FDA nel 2006 per il trattamento dei pazienti Approvato FDA nel 2006 per il trattamento dei pazienti affetti da carcinoma del collo-testa in associazione alla affetti da carcinoma del collo-testa in associazione alla radioterapia.radioterapia.

Page 8: Anticorpi monoclonali Anti-EGFR -Ruolo Biologico -Evidenze

Evidenze Terapeutiche…Evidenze Terapeutiche…

STUDI CLINICI DI FASE IISTUDI CLINICI DI FASE II

Cetuximab + Irinotecan in pazienti affetti da carcinoma Cetuximab + Irinotecan in pazienti affetti da carcinoma metastatico colorettale refrattario all’Irinotecan:metastatico colorettale refrattario all’Irinotecan:

• 9% parziale risposta alla terapia9% parziale risposta alla terapia

• 23% stabilizzazione della malattia23% stabilizzazione della malattia

Page 9: Anticorpi monoclonali Anti-EGFR -Ruolo Biologico -Evidenze

Evidenze Terapeutiche…Evidenze Terapeutiche…

STUDI CLINICI DI FASE II (Europeo)STUDI CLINICI DI FASE II (Europeo)

Cetuximab + Irinotecan in pazienti affetti da carcinoma Cetuximab + Irinotecan in pazienti affetti da carcinoma metastatico colorettale refrattario all’Irinotecan:metastatico colorettale refrattario all’Irinotecan:

• 218 Cetuximab + Irinotecan 22,9%218 Cetuximab + Irinotecan 22,9%

• 111 solo Cetuximab 10,8%111 solo Cetuximab 10,8%

Page 10: Anticorpi monoclonali Anti-EGFR -Ruolo Biologico -Evidenze

Evidenze Terapeutiche…Evidenze Terapeutiche…

STUDI CLINICI DI FASE III STUDI CLINICI DI FASE III

424 pazienti affetti da carcinoma metastatico del collo-424 pazienti affetti da carcinoma metastatico del collo-testa refrattario alla radioterapia: testa refrattario alla radioterapia:

• Radioterapia 29 mesiRadioterapia 29 mesi

• Radioterapia + Cetuximab 49 mesiRadioterapia + Cetuximab 49 mesi

Raddoppiato il tempo medio di sopravvivenzaRaddoppiato il tempo medio di sopravvivenza FDA FDA

Page 11: Anticorpi monoclonali Anti-EGFR -Ruolo Biologico -Evidenze

Evidenze Terapeutiche…Evidenze Terapeutiche…

PanitumumabPanitumumab (VECTIBIX) (VECTIBIX)

• Anticorpo umanoAnticorpo umano

• Approvato FDA nel 2006 per il trattamento dei pazienti Approvato FDA nel 2006 per il trattamento dei pazienti affetti da carcinoma colorettale refrattario alla affetti da carcinoma colorettale refrattario alla chemioterapiachemioterapia

Page 12: Anticorpi monoclonali Anti-EGFR -Ruolo Biologico -Evidenze

Evidenze Terapeutiche…Evidenze Terapeutiche…

STUDI CLINICI DI FASE IISTUDI CLINICI DI FASE II

Panitumumab in monoterapia in pazienti affetti da Panitumumab in monoterapia in pazienti affetti da carcinoma renale refrattario alla terapia con carcinoma renale refrattario alla terapia con IL2/interferone alfa:IL2/interferone alfa:

• 58% stabilizzazione della malattia58% stabilizzazione della malattia

Page 13: Anticorpi monoclonali Anti-EGFR -Ruolo Biologico -Evidenze

Evidenze Terapeutiche…Evidenze Terapeutiche…

STUDI CLINICI DI FASE IIISTUDI CLINICI DI FASE III

Panitumumab in pazienti affetti da carcinoma Panitumumab in pazienti affetti da carcinoma metastatico colorettale refrattario alla chemioterapia:metastatico colorettale refrattario alla chemioterapia:

• 46% riduzione progressione della malettia46% riduzione progressione della malettia

• 8% parziale risposta8% parziale risposta

FDAFDA

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Problemi…Problemi…

1) Qual è la combinazione migliore con la 1) Qual è la combinazione migliore con la

terapia convenzionale?terapia convenzionale?

2) Come si possono selezionare i pazienti 2) Come si possono selezionare i pazienti “ideali” che possano trarre profitto da tali “ideali” che possano trarre profitto da tali terapie?terapie?

Page 15: Anticorpi monoclonali Anti-EGFR -Ruolo Biologico -Evidenze

Sviluppi futuri…Sviluppi futuri…

1) Condurre ulteriori studi sulla terapia 1) Condurre ulteriori studi sulla terapia

combinatacombinata

2) Identificare mutazioni genetiche dell’EGFR 2) Identificare mutazioni genetiche dell’EGFR che causano resistenzache causano resistenza

3) Identificare il ruolo dell’EGFR nelle fasi 3) Identificare il ruolo dell’EGFR nelle fasi precoci della malattiaprecoci della malattia

Page 16: Anticorpi monoclonali Anti-EGFR -Ruolo Biologico -Evidenze

BibliografiaBibliografia

1.Harari P.M.et al.Biology of Interactions: Antiepidermal Growth Factor 1.Harari P.M.et al.Biology of Interactions: Antiepidermal Growth Factor Receptor Agents. J Clin Oncol, 25:4057-4065,2007Receptor Agents. J Clin Oncol, 25:4057-4065,2007

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3.Cunningham D. et al.Cetuximab monotherapy and cetuximab plus 3.Cunningham D. et al.Cetuximab monotherapy and cetuximab plus Irinotecan in irinotecan refractory metastatic colorectal cancer. N Irinotecan in irinotecan refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med, 351:337-345,2004Engl J Med, 351:337-345,2004

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5. Meropol N.J. Et al. Multicenter study of ABX-EGF monotherapy in 5. Meropol N.J. Et al. Multicenter study of ABX-EGF monotherapy in patients with metastatic coloractal cancer. Proc Am Soc Clin patients with metastatic coloractal cancer. Proc Am Soc Clin Oncol,22:256, 2003Oncol,22:256, 2003

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