Antidiabetice Orale

CUPRINS

Derivaţii de sulfoniluree (antidiabetice orale)...................................................................3Tolbutamida.......................................................................................................................5

Indicaţii terapeutice:......................................................................................................5Mod de administrare şi doze (adulţi şi copii), atitudine la omiterea unei doze:............5Reacţii adverse (incidenţă şi gravitate) şi tratamentul lor:............................................6Contraindicaţii şi precauţii (sarcina, alăptarea, vârstnici, insuficienţa renală sau hepatică):.......................................................................................................................7Interacţiuni (medicament-medicament şi medicament-aliment):..................................9Farmacocinetica:............................................................................................................9Eficienţa terapeutică:...................................................................................................10Forme farmaceutice-preparate autorizate în România:...............................................10Conservare:..................................................................................................................10Consilierea pacientului:...............................................................................................10Reglementări legislative cu privire la eliberarea din farmacie:...................................11

Glibenclamid...................................................................................................................11Indicaţii terapeutice:....................................................................................................12Mod de administrare şi doze (adulţi şi copii), atitudine la omiterea unei doze:..........12Reacţii adverse (incidenţă şi gravitate) şi tratamentul lor:..........................................14Contraindicaţii şi precauţii (sarcină, alăptare, vârstnici, insuficienţă renală sau hepatică):.....................................................................................................................15Interacţiuni (medicament-medicament şi medicament-aliment):................................17Farmacocinetică:..........................................................................................................19Eficienţa terapeutică:...................................................................................................20Forme farmaceutice-preparate autorizate în România................................................22Conservare:..................................................................................................................23Consilierea pacientului:...............................................................................................23Reglementări legislative cu privire la eliberarea din farmacie:...................................24

Glipizid............................................................................................................................24Indicaţii terapeutice:....................................................................................................25Mod de administrare şi doze (adulţi şi copii), atitudine la omiterea unei doze:..........25Reacţii adverse (incidenţă şi gravitate) şi tratamentul lor:..........................................26Contraindicaţii şi precauţii (sarcină, alăptare, vârstnici, insuficienţă renală sau hepatică):.....................................................................................................................27Interacţiuni (medicament-medicament şi medicament-aliment):................................28Farmacocinetică:..........................................................................................................31Eficienţă terapeutică:...................................................................................................32Forme farmaceutice-preparate autorizate în România:...............................................32Conservare:..................................................................................................................32Consilierea pacientului:...............................................................................................32Reglementări legislative cu privire la eliberarea din farmacie:...................................33

Gliqidon...........................................................................................................................33Indicaţii terapeutice:....................................................................................................34Mod de administrare şi doze (adulţi şi copii), atitudine la omiterea unei doze:..........34Reacţii adverse (incidenţă şi gravitate) şi tratamentul lor:..........................................34

1

Contraindicaţii şi precauţii (sarcina, alăptare, vârstnici, insuficienţă renală şi hepatică):.....................................................................................................................35Interacţiuni (medicament-medicament şi medicament-aliment):................................36Farmacocinetică:..........................................................................................................36Eficienţă terapeutică:...................................................................................................36Forme farmaceutice - preparate autorizate în România:.............................................36Conservare:..................................................................................................................36Consilierea pacientului:...............................................................................................36Reglementări legislative cu privire la eliberarea din farmacie:...................................37

Gliclazid..........................................................................................................................37Indicaţii terapeutice:....................................................................................................38Mod de administrare şi doze (adulţi şi copii), atitudine la omiterea unei doze:..........38Reacţii adverse (incidenţa şi gravitatea) şi tratamentul lor:........................................39Contraindicaţii şi precauţii (sarcina, alăptare, vârstnici, insuficienţă renală sau hepatică):.....................................................................................................................39Interacţiuni (medicament-medicament şi medicament-aliment):................................40Farmacocinetică:..........................................................................................................41Eficienţă terapeutică:...................................................................................................41Forme farmaceutice-preparate autorizate în România:...............................................42Conservare:..................................................................................................................43Consilierea pacientului:...............................................................................................43Reglementări legislative cu privire la eliberarea din farmacie:...................................43

Glimepirid........................................................................................................................43Reacţii adverse (incidenţă şi gravitate) şi tratamentul lor:..........................................46Contraindicaţii şi precauţii (sarcină, alăptare, vârstnici, insuficienţă renală sau hepatică):.....................................................................................................................46Interacţiuni (medicament-medicament şi medicament-aliment):................................47Farmacocinetică:..........................................................................................................50Eficienţă terapeutică:...................................................................................................52Forme farmaceutice-preparate autorizate în România:...............................................52Conservare:..................................................................................................................61Consilierea pacientului:...............................................................................................61Reglementări legislative cu privire la eliberarea din farmacie:...................................62

REFERINŢE....................................................................................................................63

2

Derivaţii de sulfoniluree (antidiabetice orale)Clasificare:

Generaţia I: acetohexamidă, clorpropamidă, tolazamidă, tolbutamidă Generaţia a II-a: glipizid, glibenclamid, gliclazid, gliquidon, glibornurid Generaţia a III-a: glimepiridAcţiunea principală a tuturor sulfonilureelor este de a stimula producţia şi

secreţia insulinei indusă de glucoză la nivelul celulelor β ale insulelor pancreatice Langerhans. Mecanismul de acţiune constă în legarea medicamentului de receptorii specifici pentru sulfoniluree (SUR) cu închiderea consecutivă a canalelor de potasiu dependente de ATP din membrana celulelor insulare. Aceasta duce la depolarizarea membranei şi ulterior la deschiderea canalelor de calciu voltaj-dependente. Se produce astfel un influx de calciu, care va acţiona ca mesager secundar în interiorul celululei, determinând secreţia de insulină. Mai mult decât atât, toate preparatele sulfonilureice prezintă şi un efect extrapancreatic în sensul îmbunătăţirii acţiunii periferice a insulinei. Din punct de vedere al efectului hipoglicemic acest aspect este însă prea redus la majoritatea sulfonilureicelor pentru a fi important clinic. O excepţie o constituie însă glimepiridul, unde efectul periferic joacă un rol mai important, observându-se comparativ cu restul preparatelor, nivele mai scăzute ale insulinei sangvine la acelaşi efect hipoglicemic. Acest preparat are şi avantajul unei durate lungi de acţiune (o administrare zilnică) şi a unei eliberări de insulină pe termen scurt (mai fiziologică) la mesele principale. Preparatele ce determină o eliberare insulinică mai de scurtă durată, precum glipizidul şi tolbutamidul, împreună cu gliquidonul, un preparat eliminat preponderent prin bilă, sunt din păcate puţin utilizate. O stimulare de scurtă durată a eliberării insulinei la mesele principale scade pericolul hipoglicemiilor. Mai mult decât atât, insulina este oferită mai adecvat nevoilor organismului decât în cazul substanţelor

3

cu acţiune prelungită. O poziţie de mijloc o ocupă glimepiridul, care prezintă o acţiune de lungă durată precum şi o eliberare de insulină rapidă şi cu durată redusă la momentul meselor principale. Gliquidonul şi glimepiridul (cel din urmă cu anumite limitări) pot fi administrate şi în condiţiile unei insuficienţe renale cu condiţia monitorizării atente a parametrilor metabolici. Restul sulfonilureelor nu pot fi folosite la pacienţi cu insuficienţă renală de grad înalt (creatinină > 2mg/dl).

Sulfonilureele se utilizează ca monoterapie la pacienţii cu diabet zaharat tip II normoponderali, precum şi în combinaţie cu inhibitori de α-glucozidază, metformin, tiazolidindione, insulină.

Noile recomandări ale Federaţiei Germane de Diabet DDG (Deutsche Diabetes- Gesellschaft) recomandă utilizarea de primă intenţie a glibenclamidului la pacienţii normoponderali, la care schimbarea stilului de viaţă nu a dus la atingerea ţintelor terapeutice. În cazul eşecului monoterapiei cu glibenclamid, se recomandă asocierea cu inhibitori de α-glucozidază sau tiazolidindione. Nu se recomandă combinaţia metformin – glibenclamid. Alte preparate des utilizate sunt glimepiridul şi gliquidonul ( la pacienţii cu insuficienţă renală).

Administrarea sulfonilureicelor se face în doze mici sau mijlocii, pornindu-se de la premiza că o stimulare maximală a celulelor β determină, pe lângă secreţia de insulină, eliberarea unui precursor potenţial aterogen (“preinsulină”). Terapia se iniţiază de obicei cu jumătate de tabletă şi în funcţie de efectul metabolic se poate creşte până la maxim 3 tablete pe zi (în funcţie de preparat). Prima doză se administrează la micul dejun; în caz de administrare a mai multor tablete, acestea se distribuie la 2 mese principale (maxim 2-0-1). Excepţie face glimepiridul, care se administrează o dată pe zi, la micul dejun (timp de înjumătăţire prelungit). În locul utilizării dozelor maximale, se recomandă combinarea timpurie cu inhibitori de α-glucozidază, tiazolidindione sau metformin (mai puţin recomandată este combinaţia metformin – glibenclamid) [Error: Reference source not found].

Tolbutamida

4

N-[(butilamino)-carbonil]-4 metil-benzen sulfonamidă

Indicaţii terapeutice: Tolbuatamida este folosită în tratamentul diabetului zaharat non-insulino

dependent, tipul II, în special la persoanele a căror tratament nu poate fi controlat numai prin dietă. Tolbutamida scade nivelul glicemiei prin stimularea pancreasului pentru a secreta insulină şi ajută organismul să folosească insulina eficient. Pancreasul trebuie să secrete insulină, pentru ca tolbutamida să-şi facă efectul.

Mod de administrare şi doze (adulţi şi copii), atitudine la omiterea unei doze:Tolbutamida se prezintă sub forma unor comprimate orale, se administrează de

obicei în mai multe doze, terapia prescrisă trebuie urmată exact, cu dozele prescrise, nu se întrerupe tratamentul chiar dacă simptomatologia se ameliorează.

Nu există o doză exactă pentru mentenanţa regimului în diabetul zaharat, atât pentru tolbutamidă cât şi pentru alţi derivaţi de sulfoniluree. Glicemia pacientului trebuie monitorizată periodic, pentru a determina doza minimă eficientă, doza maximă recomandată, primul eşec terapeutic (ex. scăderea inadecvată a glicemiei folosind doza maximă admisă), al doilea eşec terapeutic (ex. pierderea răspunsului hipoglicemiant după o perioadă iniţială de eficienţă). Hemoglobina glicozilată poate fi de asemenea o valoare importantă în monitorizarea răspunsului la terapie.

O periadă scurtă de tratament cu tolbutamidă poate fi suficientă în perioadele de pierdere tranzitorie a controlului glicemiei la pacienţii trataţi de obicei numai cu dietă.

Doza obişnuită de atac este de 1-2g/zi. Aceasta poate creşte sau scădea, în funcţie de răspunsul individual al fiecărui pacient. Folosirea unei doze nepotrivite poate creşte riscul apariţiei hipoglicemiei. Pacienţii ce nu aderă la regimul alimentar prescris sunt mult mai predispuşi să dea răspunsuri nesatisfăcătoare la tratament.

Dozele maxime admise sunt de 3g/zi. Dozele de menţinere sunt de obicei între 0,25-3g/zi. Doze de întreţinere peste 2g, sunt rareori necesare. Doza totală/zi poate fi luată în totalitate dimineaţa sau divizată în mai multe doze pe întreaga zi. În timp ce

5

orice program de administrare este de obicei eficient, sistemul de doze divizate este preferat de unii clinicieni, din punctul de vedere al toleranţei digestive.

La vârstnici, debilitaţi sau malnutriţi şi pacienţi cu afecţiuni renale sau hepatice doza iniţială şi de menţinere trebuie să fie mai mică, pentru a nu produce reacţii hipoglicemice.

Terapia pacienţilor cărora li se schimbă tratamentul antidiabetic, de la un alt antidiabetic oral la tolbutamidă ar trebui să se facă conservativ, când medicamentul de la care se face transferul este altul decât clorpropamid, nu este necesară nici o perioadă de tranziţie şi nici o doză iniţială sau de atac. Când transferul se face de la clorpropamid, terapia trebuie monitorizată în primele două săptămâni, datorită retenţiei prelungite a clorpropamidei în corp şi posibilităţii ca efectul de adiţie al celor două să provoace hipoglicemie. Pacienţii ce primesc insulină 20 unităţi/zi sau mai puţin, pot fi trecuţi direct pe tolbutamidă, iar insulina întreruptă brusc. Pacienţii ce folosesc 20-40 unităţi/zi, pot începe terapia cu tolbutamidă, împreună cu o doză de insulină cu 30-50% mai mică decât cea iniţială, apoi se reduce în timp, când se observă un răspuns la tolbutamidă. La pacienţii ce primesc mai mult de 40 unităţi/zi insulină, terapia cu tolbutamidă este iniţiată o dată cu scăderea insulinei cu 20% în prima zi, apoi doza este scăzută încet, o dată cu apariţia răspunsului la tolbutamidă. Ocazional, trecerea la tolbutamidă a pacienţilor ce folosesc mai mult de 40 unităţi/zi insulină este recomandată în spitale. În această perioadă de conversie, când şi insulina şi tolbutamida sunt folosite, hipoglicemia apare foarte rar. În timpul scoaterii insulinei din schema de tratament, pacienţii trebuie testaţi pentru glicozurie şi acetonurie, de cel puţin trei ori pe zi. Apariţia acetonuriei persistente, cu glicozurie, indică faptul că pacientul prezintă tipul I de diabet şi necesită tratament cu insulină.

În cazul omiterii unei doze, se administrează doza cât mai repede după ce pacientul îşi aduce aminte, dacă aceasta este foarte apropiată de următoarea doză, nu se mai administrează. Nu se ia doză dublă pentru a acoperi doza lipsă.

Reacţii adverse (incidenţă şi gravitate) şi tratamentul lor:Acest medicament poate cauza schimbări bruşte ale glicemiei: hipoglicemie

(tremurături, confuzie sau migrene declanşate de lumină, transpiraţii, nervozitate şi iritabilitate, schimbări bruşte de comportament, dureri de cap, amorţeală sau furnicături în jurul buzelor, slăbiciune, paloare, foame, mişcări neîndemânatice sau sacadate). Dacă aceasta nu este tratată rapid, se poate agrava ducând la reacţii adverse grave: confuzie, atac de inimă, pierderea cunoştinţei. Tratamentul imediat în cazul hipoglicemiei se face prin ingerarea alimentelor bogate în glucide; cum ar fi bomboane, suc de fructe, făinoase şi cererea ajutorului medical de specialitate.

De asemenea în timpul tratamentului cu tolbutamidă poate apărea şi hiperglicemia, ce se caracterizează prin: poliurie, polifagie, polidipsie, slăbiciune, vedere înceţoşată; dacă nu este tratată la timp aceasta se poate agrava ducând la cetoacidoză diabetică cu simptome ca: uscăciunea gurii, dureri de stomac, vomismente, respiraţie cu miros de fructe, scăderea conştienţei; dacă aceste simptome apar, trebuie cerut ajutor de specialitate [1].

Tolbutamida poate cauza şi alte efecte secundare, cum ar fi: Reacţii dermatologice: reacţii alergice ale pielii ca: prurit, eritem, eczeme,

urticarie, erupţii maculopapulare, rash cutanat sau forme morbiliforme apar la 1,1% din pacienţii trataţi cu tolbutamidă în timpul testărilor clinice. Acestea pot fi tranzitorii şi

6

pot dispărea în ciuda continuării tratamentului; dacă nu dispar, tratamentul trebuie întrerupt.

Fotosensibilizare, arsuri solare Reacţii gastro-intestinale: icterul (colorarea în galben a pielii şi ochilor) poate

să apară foarte rar, în acest caz tratamentul trebuie oprit. Reacţiile cele mai comune sunt: disturbării gastro-intestinale, greaţă, vomă, epigastralgii, balonare, arsuri retrosternale, scaune de culoare deschisă, urină de culoare închisă, şi apar la 1,4% din pacienţi. Ele tind să fie în relaţie cu doza şi pot dispărea o dată cu scăderea dozei.

Reacţii hematologice: leucopenie, agranulocitoză, trombocitopenie, anemie hemolitică, anemie aplastică, pancitopenie şi sângerări sau contuzii neobişnuite

Alte reacţii: dureri de gât, migrene, alterarea gustului Reacţii metabolice: porfirie hepatică şi reacţii disulfiram-like [2]

Contraindicaţii şi precauţii (sarcina, alăptarea, vârstnici, insuficienţa renală sau hepatică):

Înainte de a lua prima doză de tolbutamidă pacientul trebuie să-şi informeze medicul dacă este alergic la tolbutamidă sau la alte medicamente, dacă mai foloseşte alte medicamente, în special antibiotice, anticoagulante (warfarina), dexametazonă, diuretice, estrogeni, izoniazidă, IMAO (phenelzine, tranylcypromine), antihipertensive, medicamente pentru boli coronariene, niacină, contraceptive orale, fenitoină, probenecid sau vitamine. Precauţii la persoanele cu insuficienţă renală sau afecţiuni renale, în sarcină, la persoanele ce plănuiesc o sarcină sau alăptează. Dacă pacienta rămâne însărcinată în timpul tratamentului cu tolbutamidă trebuie să înştiinţeze medicul imediat. În cazul unor intervenţii chirurgicale, chiar minore, inclusiv intervenţii dentare, medicul sau medicul stomatolog trebuie să fie informat de tratamentul cu tolbutamidă. Trebuie să se evite expunerea prelungită ce nu este necesară la soare, de asemenea trebuiesc folosite haine protectoare, cremă cu factor de protecţie şi ochelari de soare pe toată durata expunerii la soare, datorită faptului că tolbutamida este fotosensibilizantă. Tolbutamida este contraindicată la pacienţii cu hipersensibilitate, alergie la medicamente, cetoacidoză diabetică, cu sau fără comă (aceasta se tratează cu insulină), în diabet zaharat tipul I ca monoterapie.

Atenţionări speciale privind riscul crescut de mortalitate cardio: administrarea orală de hipoglicemice a dus la un risc crescut de mortalitate datorită afecţiunilor cardiovasculare, comparativ cu dieta sau dieta şi administrare de insulină, conform studiilor efectuate de UGDP (universitatea Group Diabetes Program). Studiile s-au desfăşurat pe o durată mai lungă de timp, având 823 de subiecţi cu diabet non-insulino-dependent la care s-a evaluat eficacitatea scăderii glicemiei în prevenirea sau întârzierea complicaţiilor vasculare. UGDP a raportat că pacienţii trataţi timp de 5 luni până la 8 ani cu regim alimentar şi o doză fixă de tolbutamidă (1,5 g/zi) au dus la o rată a mortalităţii de 2,5 ori mai mare decât cei trataţi numai prin dietă. În ciuda controverselor cu privire la interpretarea acestor rezultate, concluziile studiului UGDP furnizează o bază adecvată a acestui avertisment. Pacientul trebuie să fie informat cu privire la potenţialele riscuri şi avantaje ale altor căi de tratament. Deşi în acest studiu a fost implicată numai tolbutamida, datorită asemănărilor ei (structură chimică, mod de acţiune) cu ceilalţi membrii ai clasei sulfonilureelor acest avertisment se poate aplica şi la celelalte hipoglicemiante.

Toate sulfonilureele sunt capabile de a induce hipoglicemie. Selecţia pacienţilor, dozarea şi instrucţiunile sunt foarte importante pentru evitarea episoadelor de

7

hipoglicemie. Insuficienţa renală sau cea hepatică poate determina creşterea nivelului de tolbutamidă în sânge, iar mai târziu poate duce la diminuarea capacităţii de gluconeogeneză, ceea ce creşte riscul de reacţii grave hipoglicemice. Vârstnicii, persoanele debilitate sau subnutrite cât şi cei cu insuficienţă adrenală sau pituitară sunt deosebit de sensibili la acţiunea hipoglicemiantă a medicamentelor. La persoanele în vârstă şi la pacienţii cu tratament cu betablocante, simptomatologia hipoglicemiei este mult atenuată. Este mult mai probabil ca hipoglicemia să apară atunci când există un deficit caloric, după exerciţii severe prelungite, după ingestie de alcool, sau în politerapii cu antidiabetice orale. De asemenea se poate pierde controlul glicemiei, dacă un pacient stabil, cu un anumit tratament hipoglicemiant suferă un stres ca şi: febră, traumatisme, infecţii, intervenţii chirurgicale, în astfel de cazuri putându-se opri tratamentul cu tolbuatamidă şi administrându-se insulină. Eficacitatea oricărui medicament hipoglicemiant, inclusiv tolbutamidă, în scăderea glicemiei la o anumită valoare descreşte în timp, fapt ce poate fi datorat severităţii progresive a bolii sau a pierderii sensibilităţii fată de acest medicament. Acest fenomen poartă numele de eşec secundar, ce se diferenţiază de cel primar, prin faptul că la cel primar tratamentul este ineficient de la prima administrare. Înainte de a se raporta “eşec secundar” trebuiesc ajustate dozele şi verificată respectarea dietei.

Persoanele ce suferă de afecţiuni renale în tratament cu tolbutamidă pot dezvolta uremie, disfuncţii endocrine, glicozurie, hiperglicemie.

În sarcină prezintă risc teratogenic C, tolbutamida s-a dovedit a fi teratogenă la şoareci ce au primit doze de 25-100 de ori mai mari decât cele umane. În unele studii, şoareci gestanţi ce au primit doze mari de tolbutamidă au dezvoltat anormalităţi oculare şi osoase şi mortalitate crescută la urmaşi. Studii repetate la alte specii (iepuri), nu au demonstrat riscul teratogen, nu s-au desfăşurat studii pe femei însărcinate. Tolbutamida nu este recomandată pentru tratarea femeilor însărcinate ce suferă de diabet. Considerente serioase trebuiesc luate în calcul când sunt tratate femei ce îşi planifică o sarcină, sau care sunt la vârsta fertilă, când se administrează tolbutamidă. Deoarece studii recente au arătat că un nivel crescut al glicemiei în timpul sarcinii poate duce la malformaţii congenitale, mulţi experţi recomandă folosirea insulinei pentru a menţine glicemia la o valoare normală, pe toată durata sarcinii. A fost raportată hipoglicemie severă prelungită neonatală, la copii născuţi din mame ce au fost tratate în timpul sarcinii cu derivaţi de sulfoniluree şi în timpul naşterii. Acest fenomen este mai frecvent la derivaţii cu timp de înjumătăţire mai lung. De aceea, mamelor ce au folosit tolbutamidă în timpul sarcinii, ar trebui să li se schimbe tratamentul cu două săptâmâni înaninte de data prevăzută pentru naştere.

Deşi nu se cunoaşte ca tolbutamida să fie excretată în laptele matern, există unii derivaţi de sulfoniuree ce trec bariera. Deoarece există un potenţial risc de hipoglicemie la copil, trebuie să se ia o decizie, ori de a se întrerupe alăptatul, ori de a se schimba tratamentul pe timpul alăptării. Dacă tratamentul cu tolbutamidă este întrerupt, iar dieta singură nu este adecvată în controlul glicemiei, trebuie luată în calcul terapia cu insulină.

Eficienţa şi siguranţa folosirii tolbutamidei la copii nu a fost încă stabilită.

Interacţiuni (medicament-medicament şi medicament-aliment): Este importantă o dietă cât mai sănătoasă. Băuturile alcoolice pot cauza scăderea

glicemiei. Trebuie cerută aprobarea specialistului în cazul consumului de băuturi alcoolice. Acţiunea hipoglicemiantă a sulfonilureelor poate fi potenţată de anumite

8

medicamente cum ar fi: insulina, antiinflamatoare nesteroidiane AINS şi alte medicamente ce au afinitate crescută pentru legarea proteinelor: salicilaţi, sulfonamide, oxifenbutazona, fenilbutazona, clofibrat, rifampicină, gemfibrozil, săruri de magneziu, metildopa, cloramfenicol, probenecid, antidepresive triciclice, cumarine, IMAO şi beta-blocante. Când terapia cu aceste medicamente este iniţiată la un pacient tratat cu tolbutamidă, monitorizarea hipoglicemiei este necesară. Când sunt scoase din schema de tratament, pacientul trebuie monitorizat pentru pierderea controlului glicemic.

Există şi medicamente ce produc hiperglicemie iar iniţierea tratamentului cu ele poate duce la pierderea controlului glicemic. Aceste medicamente includ tiazidele şi alte diuretice, corticosteroizii, fenotiazinele, produse tiroidiene, estrogeni, contraceptive orale, fenitoina, acidul nicotinic, simpatomimeticele, blocanţii canalelor de calciu şi izoniazida. De asemenea trebuie monitorizată şi retragerea lor din schema de tratament datorită riscului de hipoglicemie.

Alcoolul poate duce la ambele dezechilibre glicemice: hipo şi hiperglicemie. O potenţială interacţiune între preparatele orale cu miconazol şi agenţii

hipoglicemianţi duce la hipoglicemie severă. Nu se cunoaşte dacă aceste interacţiuni apar şi la preparatele i.v., topice sau vaginale ce conţin miconazol [Error: Referencesource not found].

Farmacocinetica: Atunci când se administrează pe cale orală, tolbutamida se absoarbe uşor de la

nivelul tractului gastro-intestinal. Absorption is not impaired and glucose lowering and insulin releasing effects are not altered if the drug is taken with food.Absorbţia nu este afectată şi efectele de scădere a glicemiei şi de eliberare a insulinei, în cazul în care este administrată împreună cu alimente. După administrarea orală a unui comprimat de 500 mg tolbutamidă sunt prezente în plasmă nivele detectabile după douăzeci de minute, cu picuri la trei, patru ore de la ingestie şi nivele scăzute sunt încă detectabile la 24 ore. Timpul de înjumătăţire al tolbutamidei este de 4,5-6,5 ore. Datorită faptului că tolbutamida nu conţine o grupare p-amino, nu poate fi acetilată, acesta reprezentând una dintre metodele cele mai obişnuite de degradare metabolică a sulfonamidelor antibacteriene. Cu toate acestea, prezenţa grupării p-metil o face susceptibilă la oxidare, iar această cale pare să fie principalul său mod de degradare metabolică la om. Gruparea p-metil este oxididată la gruparea carboxil, astfel făcându-se conversia în metabolitul său inactiv total 1-butil-3-p-carboxi-fenilsulfonilureea, ce poate fi recuperat până la 75% în urină timp 24 de ore după administrarea dozei.

S-a demonstrat că principalul metabolit al tolbutamidei nu are efecte hipoglicemiante sau alte efecte antidiabetice, atunci când este administrat oral sau i.v., atât la persoanele diabetice cât şi la cele sănătoase. Acest metabolit al tolbutamidei este foarte solubil la un pH acid urinar, iar solubilitatea sa creşte o dată cu creşterea pH-ului. Datorită solubilităţii marcate a metabolitului tolbutamidei, nu se produce cristaluria. Un al doilea metabolit, 1-butil-3-(p-hidroximetil) fenil sulfonilureea, se produce într-o măsură limitată şi este inactiv.

Administrarea a 3g de tolbutamidă la persoanele nondiabetice sau la diabeticii ce răspund la tolbutamidă duce în ambele cazuri la o scădere treptată a glucozei în sânge. Creşterea dozei la 6g de obicei nu provoacă un răspuns semnificativ diferit faţă de cel produs de cele 3g. După administrarea unei doze a jeun de 3g soluţie tolbutamidă, persoanele adulte non-diabetice, manifestă o reducere cu 30% sau chiar mai mare a glicemiei în decurs de o oră, după care aceasta revine treptat, la valoarea obţinută a

9

jeun în 6-12 ore. După administrarea aceleiaşi doze de 3g soluţie tolbutamidă, răspunsul pacienţior diabetici indică un efect de scădere treptat al glicemiei, răspunsul maxim fiind atins după o perioadă cuprinsă între cinci şi opt ore de la ingestie. Valoarea glicemiei revine treptat şi de obicei după 24 ore ajunge la valoarea normală obţinută a jeun. Gradul de reducere, atunci când se exprimă în procente de glicemie a jeun, tinde să fie similară cu răspunsul dat de pacienţii non-diabetici.

Eficienţa terapeutică: S-a studiat potenţialul de eliberare al insulinei la administrarea tolbutamidei în

comparaţie cu glibenclamidul. Insulina plasmatică, glicemia şi nivelul acizilor graşi neesterificaţi au fost determinate în condiţii a jeun la 1, 2, 3, 4 şi 24h după ingestia a 100g glucoză împreună cu o singură tabletă de glibenclamid (10mg) sau tolbutamid (1000mg). Studiul s-a desfăşurat pe zece subiecţi cu diabet zaharat de tip II, mediu, stabilizat. Şase dintre aceştia au început tratamentul cu glibenclamid, apoi au fost transferaţi pe tolbutamid, iar ceilalţi patru au urmat tratamentul invers, începând cu tolbutamid. Între testări nu s-au lăsat mai mult de zece zile. Glibenclamidul a dus la o scădere semnificativă a nivelului glicemiei la 2, 3 şi 4h, şi la un nivel ridicat de insulină la 2, 3, 4 şi 24h. Picul secreţiei insulinice a apărut la ambele medicamente la 2h după ingestie. Indicii insulină-glucoză au fost clar mai ridicaţi la folosirea glibenclamidului. Nivelul acizilor graşi neesterificaţi a fost similar la cele două mediamente, mai puţin la 2, 3h, unde a fost mai scăzut la cei trataţi cu glibenclamid. Aceste rezultate indică faptul că administrarea orală a glibenclamidului are un potenţial crescut de a induce eliberarea insulinei, faţă de tolbutamid [3].

Forme farmaceutice-preparate autorizate în România: TOLBUTAMID, compr. 500 mg tolbutamidă, flacon x 50 compr., Sintofarm, România [4]

Conservare: Se ţine în ambalajul original, bine închis, la temperatura camerei, ferit de căldură

şi umezeală. A nu se lăsa la îndemâna copiilor.

Consilierea pacientului: Pacienţii trebuie informaţi cu privire la potenţialele riscuri şi avantaje ale

tratamentului cu tolbutamidă cât şi a altor căi alternative de terapie. Aceştia ar trebui să fie informaţi cu privire la importanţa respectării dietei, a unui program regulat de exerciţii, a scăderii în greutate şi a evaluărilor repetate ale glicemiei şi glicozuriei. De semenea trebuie înţeles eşecul primar sau secundar.

Administrarea se face cu 30 min înainte de masă, se poate administra ca doză unică înaintea micului dejun sau ca doze divizate înaintea meselor de dimineaţă şi de seară. Dozele divizate pot ameliora toleranţa gastro-intestinală.

Utilizarea cu precauţie a medicamentului şi numai la dozele prescrise; poate provoca ameţeli.

La femei, în perioada activ sexuală li se recomandă a folosi o altă metodă de contracepţie decât cea orală hormonală

10

Să se evite consumul de alcool, datorită posibilităţii determinării unei reacţii de tip sulfiram şi a oricărui produs OTC, până nu este consultat medicul

Datorită reacţiilor de fotosensibilizare se recomandă folosirea hainelor protective şi a ochelarilor de soare, de asemenea a unei creme cu factor de protecţie, atunci când expunerea la soare este necesară [Error: Reference source not found].

Reglementări legislative cu privire la eliberarea din farmacie: Se eliberază din farmacii pe prescripţie medicală P-6L/S.Începând cu data de 01.10.2006 intră în vigoare prevederile ordinelor MS/CNAS

nr. 1061/425/2006 privind aprobarea organizării şi desfăşurării Programului Naţional de Diabet Zaharat, nr. 1181/460/2006 privind modificarea şi completarea Normelor metodologice de aplicare a Contractului-cadru şi HG nr. 1306/2006 privind modificarea anexei nr.2 la HG nr. 706/2006 ce cuprinde denumirile comune internaţionale ale medicamentelor antidiabetice de care beneficiază asiguraţii în tratamentul ambulatoriu de specialitate.

Glibenclamid

1-[[p-[2-(5-cloro-o-anisamido)etil]fenil]sulfonil]-3-ciclohexiluree

Indicaţii terapeutice: Este folosit singur sau în combinaţie cu metforminul, ca adjuvant al dietei şi

exerciţiilor în managementul diabetului tip II (non-insulino-dependent) la pacienţii la care glicemia nu poate fi controlată numai prin dietă.

11

Se poate folosi de asemenea combinat cu unul sau mai mulţi agenţi antidiabetici sau insulină, ca supliment al dietei şi exercişiilor la pacienţii ce nu răspund adecvat la dietă, exerciţii sau monoterapie.

Terapie alternativă la unii pacienţi cu diabet zaharat tipul II, trataţi cu insulină.

Util în combinaţie cu terapia insulinică pentru a îmbunătăţi controlul glicemic şi pentru a scădea doza de insulină la anumiţi pacienţi

Nu este util ca monoterapie la pacienţii cu diabet zaharat tipul I, insulina fiind necesară la aceşti pacienţi

Nu este util la pacienţii cu diabet zaharat complicat cu acidoză, cetoză sau comă; aici de asemenea este necesară terapia cu insulină.

Mod de administrare şi doze (adulţi şi copii), atitudine la omiterea unei doze: Nu există o doză fixă pentru managementul diabetului zaharat cu glibencamid

sau alte antidiabetice orale. Dozele se ajustează în acord cu toleranţa pacientului şi cu determinările glucozei pe urină şi pe sânge a jeun. Se monitorizează hemoglobina glicozilată pentru a determina doza minimă eficientă şi pentru a detecta primul eşec (scăderea inadecvată a glicemiei cu doza maximă recomandată) sau al doilea eşec terapeutic (pierderea controlului glicemic după o perioadă iniţială de eficienţă). Perioade scurte de administrare a glibenclamidului pot fi suficiente în pierderea tranzitorie a controlului glicemic la pacienţii controlaţi bine numai prin dietă.

În timpul transferului de la terapia cu insulină, pacienţii trebuie să îşi testeze glucoza din sânge şi urină şi corpii cetonici de cel puţin 3 ori pe zi. Cetonurie persistentă însoţită de glucozurie, cetoză şi/sau scădere inadecvată a glicemiei sau nivel ridicat persistent al glicemiei în timpul transferului de la insulină la glibenclamid, indică nevoia mai departe de terapie insulinică.

Formulările micronizate nu sunt bioechivalente cu formulările convenţionale; de aceea doza trebuie retitrată, atunci când se schimbă terapia de la o formă micronizată la una convenţională şi invers.

Administrarea unei formule micronizate sau convenţionale se face o dată pe zi, dimineaţa sau cu prima masă luată. Se poate administra şi divizată în două doze, la unii pacienţi ex. cei ce primesc >10 mg/zi (formulă convenţională) sau >6mg/zi (formulă micronizată). Combinaţiile fixe cu metformin se administrează o dată sau de două ori pe zi.

La peroanele cu diabet zaharat, ce nu au mai fost niciodată tratate, iniţial se începe cu o doză de 2,5-5mg/zi (formulă convenţională), sau 1,5-3mg/zi (formulă micronizată). Din combinaţiile fixe cu metformin, iniţial 1,25mg glibenclamid+250mg metformin o dată pe zi. Pentru hiperglicemie severă (glicemie a jeun>200 mg/dl, HbA1c >9%), se foloseşte aceeaşi doză administrată de două ori/zi, dimineaţa şi seara.

Dozele iniţiale, la persoanele transferate de la altă terapie antidiabetică sunt iniţial 2,5-5mg/zi (formulări convenţionale), 1,5-3mg/zi (formulări micronizate) şi pot fi introduse în terapie singure, cu întreruperea bruscă a celuilalt antidiabetic oral, dacă acesta este orice în afară de clorpropamidă. Dacă transferul se face de la clorpropamidă, glicemia se monitorizează timp de două săptâmâni, până la eliminarea completă a medicamentului. Nu există o relaţie directă a dozelor între glimepirid şi alte antidiabetice orale. Pacienţii ce au fost trataţi cu o doză maximă de alt antidiabetic oral pot fi trecuţi la doza de 5mg/zi de glimepirid. O doză de menţinere de 5mg/zi duce la aceeaşi valoare a glicemiei ca 250-375mg clorpropamid, 250-375mg tolazamid, 500-

12

750mg acetohexamidă sau 1000-1500mg tolbutamid. Din combinaţiile fixe cu metformin, iniţial se folosesc 2,5-5mg glibenclamid+500mg metformin (GLUCOVANCE R) de două ori/zi, dimineaţa şi seara la pacienţii ce nu sunt adecvat controlaţi prin monoterapie cu glibenclamid, metformin sau altă sulfoniluree. Pentru pacienţii ce au folosit combinaţii terapeutice cu glibenclamid (sau altă sulfoniluree), sau metformin, doza iniţială nu ar trebui să depăşească doza individuală de glibenclamid (sau doza echivalentă dintr-o altă sulfoniluree), sau metformin. Se titrază o doză de 5mg glibenclamid+500 mg metformin, pentru a obţine un control adecvat al glicemiei.

Doza iniţială la pacienţii transferaţi de la terapia cu insulină (formulări convenţionale): iniţial 2,5-5mg o dată/zi (<20 unităţi insulină/zi), sau 5mg o dată/zi (20-40 unităţi insulină/zi), poate înlocui imediat tratamentul insulinic. Dacă se folosesc mai mult de 40 unităţi/zi, se reduce doza acesteia cu 50% şi se iniţiază tratamentul cu glibenclamid 5mg/zi, insulina retrăgându-se gradual, iar doza de glibenclamid crescând cu 1,25-2,5mg/zi la 2-10 zile. Doza iniţială la pacienţii transferaţi de la terapia cu insulină (formulări micronizate) este de 1,5-3 mg o dată/zi (<20 unităţi insulină/zi) sau de 3mg o dată/zi (20-40 unităţi insulină/zi) şi poate înlocui imediat insulina, fără a mai fi nevoie de o doză suplimentară de insulină. Dacă doza de insulină este >40 unităţi/zi, se reduce doza de insulină cu 50% şi se iniţiază tratamentul cu glibenclamid 3-5mg/zi, întreruperea terapiei insulinice se face gradual, iar doza de glibenclamid creşte cu 0,75-1,5mg/zi, la 2-10 zile. În perioada de conversie de la o terapie la alta hipoglicemia a apărut destul de rar. În timpul retragerii insulinei, pacienţii trebuie să îşi monitorizeze glicemia şi acetonuria de cel puţin 3 ori pe săptămână. Apariţia acetonuriei persistente însoţită de glicozurie indică un diabet zaharat de tipul I, ce trebuie tratat mai departe cu insulină.

Dozele de menţinere la formulările convenţionale sunt de 1,25-20mg/zi ce pot fi administrate ca doză unică sau divizate în mai multe doze, creşterea dozei se poate face cu ≤2,5mg/zi la interval de o săptămână. La formulările micronizate, se poate creşte doza cu ≤1,5mg/zi la interval de o săptămână, iar doza de menţinere este de 0,75-12mg/zi. La combinaţiile fixe cu metformin, se stabileşte doza corectă pentru menţinerea glicemiei normale prin titrarea dozei ce creşte cu 1,25mg glibenclamid+250mg metformin/zi la interval de două săptămâni.

Doza maximă (formulări convenţionale) este de 20mg/zi, (formulări micronizate) 12mg/zi, (combinaţii fixe) 20mg/zi glibenclamid şi 2g/zi metformin.

Dozele la personele cu afecţiuni hepatice, renale, sunt mai scăzute: (formulări convenţionale) iniţial 1,25mg/zi, (formulări micronizate) iniţial 0,75 mg/zi

Dozele la vârstnici, debilitaţi sau malnutriţi, pacienţi cu insuficienţă adrenală sau pituitară: (formulări convenţionale) iniţial 1,25mg/zi, (formulări micronizate) iniţial 0,75 mg/zi, (combinaţii fixe); nu se foloseşte doza maxima recomandată.

În cazul omiterii unei doze, aceasta poate fi administrată într-un interval de 1-2h de la ora la care trebuia administrată fără a fi crescută doza următoare. În cazul omiterii dozei de dimineaţă, aceasta poate fi administrată la masa de prânz.

Reacţii adverse (incidenţă şi gravitate) şi tratamentul lor: Efecte cardiovasculare: creşterea mortalităţii din cauze cardiovasculare a fost

raportată la folosirea altor sulfoniluree (tolbutamid, fenformin). Oricum, Asociaţia Americană de Diabet consideră mai important beneficiul tratamentului hipoglicemiant cu insulină şi derivaţi de sulfoniluree decât riscul pe care îl prezintă aceştia.

13

Reacţii de sensibilizare dermatologică: posibile reacţii alergice cutanate: prurit, eritem, urticarie, erupţii morbiliforme şi maculopapulare, apar la 1,5% din pacienţii trataţi. Ele tind să dispară după un timp; dacă reacţiile alergice persistă, se întrerupe tratamentul. S-au raportat efecte de angioedem, artralgii, mialgii, vasculite.

Porfirie şi fotosensibilitate sunt de asemenea reacţii adverse comune ale sulfonilureelor.

Icter sau hepatită, creştera fosfatazelor, pot apărea rar, în astfel de cazuri terapia este oprită

S-au raportat anormalităţi ale funcţionării ficatului, cu creşterea tranzitorie a transaminazelor

Reacţii gastrointestinale: greaţă, disturbări gastro-intestinale, balonare, arsuri, constipaţie, diaree, sunt cele mai comune reacţii adverse şi apar la 1,8% din pacienţi. Ele tind să fie în relaţie cu doza şi dispar la întreruperea tratamentului.

Efecte de disturbare a controlului glicemic: hipoglicemie. Aceasta poate fi severă, chiar fatală. Persoanele în vârstă, debilitaţii, malnutriţii, persoane cu afecţiuni hepatice sau renale, adrenale sau pituitare sunt mai susceptibili la astfel de reacţii. Riscul este crescut de asemenea de executarea unor exerciţii extenuante, a ingestiei de alcool, a aportului scăzut de calorii, sau folosirea medicamentului în combinaţie cu alţi agenţi antidiabetici. Hipoglicemia este mai greu de recunoscut la persoanele în vârstă, sau la pacienţii ce urmează un tratament cu β-blocanţi. Bolile concurente pot duce de asemenea la pierderea controlului glicemic: perioade de stres, febră, traume, infecţii, intervenţii chirurgicale, supradozare, aport caloric scăzut, consum de alcool. În aceste perioade se recomandă oprirea tratamentului cu glibenclamid şi înlocuirea sa cu insulină. Pericolul hipoglicemiilor există la toate preparatele sulfonilureice. La glibenclamid riscul de hipoglicemie este mai mare faţă de ceilalţi derivaţi, aceasta se datorează potenţei sale hipoglicemiante ridicate, precum şi duratei lungi de acţiune. De aceea la pacienţii în vârstă, cu multiple comorbidităţi, glibenclamidul nu este recomandat.

Reacţiile hipoglicemice uşoare (bulimia, transpiraţia, agitaţia, cefaleea, capacitatea redusă de concentrare), fără pierderea cunoştinţei sau efecte neurologice trebuiesc tratate rapid prin ingestia de glucoză şi ajustarea dozei sau a dietei. Monitorizarea se face până când pacientul este în afara oricărui risc. Reacţiile hipoglicemice severe ca şi: comă, atac de inimă, sau alte afectări neurologice ce apar rar, constituie urgenţe medicale şi trebuiesc imediat spitalizate. Dacă se suspectează sau se diagnostichează hipoglicemie, pacientul primeşte rapid glucoză concentrată 50% i.v., ce trebuie continuată cu o soluţie mult mai diluată 10%, la o viteză ce să menţină glicemia ridicată peste 100mg/dl. Pacienţii sunt monitorizaţi 24-48h, până când se ajunge la glicemia corectă.

Reacţii hematologice: leucopenie, agranulocitoză, trombocitopenie, ce ocazional se poate prezenta ca purpură, anemie hemolitică, anemie aplastică, pancitopenie

Reacţii disulfiram-like au fost raportate foarte rar Cazuri de hiponatriemie au fost raportate la toate sulfonilureele, inclusiv la

glibenclamid, mai ales la pacienţii ce folosesc şi alte medicamente, sau ce sunt într-o condiţie medicală ce poate cauza hiponatriemie sau poate creşte eliberarea hormonului antidiuretic. Sindromul secreţiei nepotrivite a hormonului antidiuretic (SIADH) a fost raportată cu siguranţă la alte sulfoniluree, şi s-a sugerat că aceşti derivaţi pot creşte acţiunea antidiuretică periferică a ADH şi să crească eliberarea sa.

14

Schimbări de acomodare ale ochiului, vedere înceţoşată pot fi date de fluctuaţiile glicemiei.

Când este folosit în combinaţii fixe, poate da reacţiile adverse ale metforminului

La formulările convenţionale cât şi la cele micronizate apar efecte ca: greaţă, arsuri, balonare

La combinaţiile fixe cu metformin pot apărea infecţii respiratorii superioare, diaree, migrene, greaţă şi vomă, dureri abdominale, ameţeli.

Contraindicaţii şi precauţii (sarcină, alăptare, vârstnici, insuficienţă renală sau hepatică):

Hipersensibilitate cunoscută la glibenclamid sau alte substanţe componente Cetoacidoză însoţită sau nu de comă Ca şi monoterapie a diabetului zaharat I În cazul administrării incorecte, timpul de reacţie până la echilibrarea

nivelului optim al glicemiei poate afecta abilitatea de a conduce autovehicule sau de a manipula utilaje grele.

În sarcină, se recomandă folosirea insulinei, datorită categoriei C de risc în sarcină. Nu se cunoaşte dacă trece sau nu în laptele matern, se recomandă întreruperea alăptatului sau schimbarea terapiei. La copii nu s-a stabilit siguranţa sau eficienţa terapiei. La pacienţii în vârstă creşte riscul de hipoglicemie, iar aceasta este mult mai greu de recunoscut, de aceea se recomandă precauţie la dozare. De asemenea se recomandă scăderea dozelor la persoanele care suferă de afecţiuni hepatice şi renale, datorită creşterii riscului de hipoglicemie.

Glibenclamidul este non-mutagenic, fapt demonstrat de teste pe ribozomul Salmonellei (Ames test) şi pe ADN vătămat (proba eluţiilor alcaline). Studii pe şobolani cu doze >300 mg/kg corp/zi, timp de 18 luni au demonstrat că nu are efecte carcinogene. De asemene nu s-au observat efecte oncogene ale glibenclamidului în studii desfăşurate timp de doi ani pe şoareci.

În sarcină deţine grupa C de risc, s-a demonstrat că afectează maturarea oaselor lungi (femur, humerus), la puii de şoareci ce au primit doze de 6250 de ori mai mari decât dozele recomandate la om. Aceste efecte, ce s-au observat în perioada de alăptare, nu în cea de organogeneză, se rezumă la o scurtare a oaselor ce afectează diferite oasele lungi, în special femurul şi humerusul. Nu s-au făcut studii sdecvate şi bine controlate pe femei însărcinate; datorită faptului că rezultatele obţinute la studiile pe animale nu sunt totdeauna reproductibile la om, glibenclamidul nu ar trebui folosit pe perioada sarcinii, doar dacă potenţialele beneficii justifică riscul fetusului. Datorită informaţiilor recente ce sugerează că nivele anormale ale glicemiei la femei însărcinate duc la o incidenţă crescută a malformaţiilor congenitale, specialiştii recomandă folosirea insulinei pe toată perioda sarcinii pentru a menţine glicemia la un nivel cât mai apropiat de normal.

Hipoglicemie severă prelungită (4-10 zile) s-a observat la sugari născuţi de mame ce au folosit în timpul naşterii derivaţi de sulfoniluree. Acest efect s-a raportat mai des la derivaţii cu timp de înjumătăţire mai lung. Dacă în timpul sarcinii sunt folosiţi derivaţi de sulfoniluree, aceştia ar trebui scoşi din tratament cu cel puţin două săptămâni înainte de naştere.

Deşi nu se cunoaşte exact dacă glibenclamidul trece în laptele matern, unele sulfoniluree trec de bariera placentară, datorită potenţialului risc de hipoglicemie la nou-

15

născuţi, ar trebui să se întrerupă tratamentul în timpul alăptării sau să se întrerupă alăptarea. Dacă se întrerupe tratamentul, iar dieta nu este îndeajuns pentru a controla glicemia, ar trebui să se înceapă terapia insulinică.

Eficienţa şi siguranţa la copii nu a fost stabilită. În USA, un studiu pe persoane în vârstă, 1406≥60 ani şi 515≥70 ani, cu

glibenclamid a demonstrat că nu există diferenţe de siguranţă şi eficienţă faţă de persoanele tinere, dar la pacienţii în vârstă există o sensibilitate mai mare decât la cei tineri ce nu poate fi neglijată. Persoanele în vârstă sunt în special susceptibile la acţiunea hipoglicemică a antidiabeticelor, iar simptomatologia ei este greu de recunoscut la persoanele în vârstă.

În trei studii publicate, cu subiecţi între 20 şi 51 ani, s-au obţinut rezultate mixte la compararea farmacocineticii glibenclamidului la persoanele tinere versus cele în vârstă. Diferenţe facrmacodinamice au indicat necesitatea titrării dozelor pentru un anumit răspuns terapeutic. Se cunoaşte că glibenclamidul se excretă substanţial la nivelul rinichilor, iar riscul reacţiilor toxice este mai mare la pacienţii cu afecţiuni renale. Datorită faptului că persoanele în vârstă au o probabilitatea mai mare de a prezenta alterări ale funcţiei renale, trebuie aleasă cu grijă doza şi monitorizată funcţia renală.

La pacienţii în vârstă, debilitaţi sau malnutriţi, sau care prezintă afecţiuni renale sau hepatice, doza iniţială, creşterile dozei, cât şi doza de mentenanţă trebuie să fie conservative pentru a evita reacţiile hipoglicemice.

Interacţiuni (medicament-medicament şi medicament-aliment):Când se foloseşte o combinaţie fixă ce conţine metformin, trebuiesc considerate

şi interacţiunile la care participă metforminul. Potenţiale interacţiuni farmacocinetice cu efecte hipoglicemiante apar când glibenclamidul este folosit concomitent cu alte medicamente ce leagă proteinele plasmatice. Trebuie observate efectele adverse la iniţierea terapiei cu glibenclamid, schimbarea terapiei antidiabetice sau oprirea terapiei.

Tabel.1. Medicamente ce interacţionează cu glibenclamidul şi efectele interacţiunii lor

medicament interacţiune comentarii

alcool posibile reacţii disulfiram-like

anticoagulante orale posibilă deplasare a proteinelor plasmatice

cu potenţial risc de hipoglicemie

observarea efectelor adverse când glibenclamidul sau anticoagulantele orale sunt introduse sau scoase din

terapie

antifungice orale: miconazol, fluconazol

creşterea concentraţiei de glibenclamid, posibil

efect de hipoglicemie

β-blocante compromit toleranţa la glucoză, cu potenţiale efecte hipoglicemice.

dacă este nevoie de o terapie concomitentă, un blocant β1 selectiv

este de preferat

blocanţii canalelor de pot exacerba diabetul monitorizarea pierderii controlului

16

calciu zaharat glicemic sau al hipoglicemiei, când terapia cu blocanţi ai canalelor de calciu este iniţiată sau întreruptă.

cloramfenicol potenţiale efecte hipoglicemice

monitorizarea hipoglicemiei şi a pierderii controlului glicemic, când

cloramfenicolul este iniţiat sau întrerupt.

contraceptive orale pot exacerba diabetul zaharat

monitorizarea pierderii controlului glicemic sau al hipoglicemiei, când terapia cu contraceptivele orale este

iniţiată sau întreruptă.

corticosteroizii pot exacerba diabetul zaharat

monitorizarea pierderii controlului glicemic sau al hipoglicemiei, când tratamentul cu corticosteroizii este

iniţiat sau întrerupt.

diuretice pot exacerba diabetul zaharat

monitorizarea pierderii controlului glicemic sau al hipoglicemiei, când tratamentul cu diureticele este iniţiat

sau întrerupt.

estrogeni pot exacerba diabetul zaharat

monitorizarea pierderii controlului glicemic sau al hipoglicemiei, când

tratamentul cu estrogeni este iniţiat sau întrerupt.

fluorochinolonele antiinfecţioase

potenţarea efectelor hipoglicemice

monitorizarea efectelor hipoglicemice sau pierderea controlului glicemic când

tratamentul cu fluorochinolone antiinfecţioase este iniţiat sau întrerupt.

hidantoina posibilă deplasare a proteinelor plasmatice


monitorizarea efectelor adverse când glibenclamidul sau hidantoina sunt

iniţiate sau întrerupte.

izoniazid pot exacerba diabetul zaharat

monitorizarea hipoglicemiei şi a pierderii controlului glicemic când

terapia cu izoniazida este iniţiată sau întreruptă.

inhibitori MAO potenţarea efectului hipoglicemic

monitorizarea hipoglicemiei şi a pierderii controlului glicemic, când

IMAO sunt iniţiaţi şi întrerupţi.

niacină poate exacerba diabetul zaharat


acidul izoniazidic este iniţiat sau

17

întrerupt.

AINS posibilă deplasare a proteinelor plasmatice


monitorizarea efectelor adverse când glibenclamidul sau AINS sunt iniţiaţi

sau întrerupţi.

fenotiazinele pot exacerba diabetul zaharat


fenotiazinele sunt iniţiate sau întrerupte.

fenilbutazona potenţarea efectelor hipoglicemice

monitorizarea hipoglicemiei, ajustarea dozei de glibenclamid, când fenotiazina

este iniţiată sau întreruptă.

fenitoina poate exacerba diabetul zaharat

monitorizarea pierderii controlului glicemic sau al hipoglicemiei, când fenitoina este iniţiată sau întreruptă

probenecid potenţarea efectelor hipoglicemice

monitorizarea hipoglicemiei şi a pierderii controlului glicemic când

probenecidul este iniţiat sau întrerupt

rifampicină poate exacerba diabetul zaharat


rifampicina este iniţiată sau întreruptă

sulfonamidele posibilă deplasare a proteinelor plasmatice


monitorizarea efectelor adeverse când terapia cu sulfonamide este iniţiată sau

întreruptă.

agenţi simpatomimetici

pot exacerba diabetul zaharat

monitorizarea pierderii controlului glicemic sau al hipoglicemiei, când simpatomimeticele sunt iniţiate sau

întrerupte

agenţi tiroidieni pot exacerba diabetul zaharat


agenţii tiroidieni sunt iniţiaţi sau întrerupţi

Farmacocinetică: Acţiuni: stimulează secreţia insulinei endogene de la nivelul celulele β din

pancreas, scade glicemia atât la persoanele sănătoase cât şi la cele cu diabet. La administrare de lungă durată, efectele extrapancreatice (sensibilitate periferică crescută la insulină, reducerea producţiei hepatice bazale de glucoză) contribuie la acţiunea hipoglicemiantă.

18

Absorbţia: este aproape completă după administrare orală, acţiunea hipoglicemiantă apare după 45-60 minute şi este maximă la 1,5-3ore. Creşterea dozei de glibenclamid, duce la creşterea nivelurilor serice, fapt dovedit de ASC. Studii cu doze multiple de glibenclamid au dus la rezultate similare cu cele obţinute în studii cu o singură doză de glibenclamid, ceea ce indică faptul că medicamentul nu se acumulează în ţesuturi. Scăderea concentraţiei serice la persoanele sănătoase, se face bifazic, eliminarea totală obţinându-se la 10h. În studiile cu o singură doză, pe persoane sănătoase la care administrarea medicamentului s-a făcut a jeun, nivelul şi durata de scădere a glicemiei sunt proporţionale cu doza administrată şi cu ASC. Efectul de scădere al glicemiei persistă timp de 24h, de la administrarea unei singure doze de glibenclamid. La administrarea unor doze repetate, la pacienţii diabetici, nu există o corelare exactă între nivelul medicamentului în sânge şi ASC. Un studiu de un an pe pacienţi diabetici, trataţi cu glibenclamid a arătat că nu există o corelaţie exactă între doza administrată şi nivelul seric obţinut.

Durată: la administrare a jeun, la pacienţi diabetici, acţinea hipoglicemică poate persista mai mult de 24h. Ingestia de alimente nu afectează viteza sau aria de absorbţie. La persoanele cu afecţiuni hepatice sau renale, concentraţiile serice pot fi mai mari.

Metabolizare: se metabolizează în derivatul său principal: 4-trans-hidroxiglibenclamid şi secundar 3-cis-hidroxiglibenclamid. Aceşti metaboliţi nu contribuie semnificativ la acţiunea hipoglicemică, deoarece sunt foarte puţin activi: 1/400, respectiv 1/40 din activitatea glibenclamidului (la iepuri).

Distribuţia: este substanţial crescută în bilă, pare să traverseze placenta, nu se cunoaşte dacă trece de bariera placentară. Se leagă puternic de proteine, >99% (pentru glibenclamid), >97% (pentru metabolitul principal 4-trans-hidroxiglibenclamid). Deplasarea de pe situsurile proteice de legare, poate duce la efecte hipoglicemice severe. In vitro, legarea glibenclamidului se face predominant neionic, pe când la celelalte sulfoniluree (clorpropamid, tolbutamid, tolazamid) se face predominant ionic. Medicamentele cu pH acid (fenilbutazonă, warfarină, salicilaţi) deplasează glibenclamidul de pe situsurile proteice de legare şi formează o legătură ionică cu proteinele.

Eliminarea: pare a fi complet metabolizat, probabil la nivel hepatic, este excretat ca metaboliţi în urină şi fecale, aproximativ în proporţii egale. Este minim înlocuit prin hemodializă. Această excreţie pe două căi este calitativ diferită de celelelate sulfoniluree, ce sunt eliminate majoritar prin urină.

Timpul de înjumătăţire: 1,4-1,8h (glibenclamid) sau aproximativ 10h (pentru glibenclamid şi metaboliţi). La pacienţii cu afecţiuni renale severe, cleneance-ul poate fi scăzut şi timpul de înjumătăţire prelungit.

Eficienţa terapeutică: Este bine cunoscut faptul că diabetul zaharat de tip II este caracterizat prin două

mecanisme patologice: deficit de insulină şi insulino-rezistenţă. Cele mai cunoscute şi utilizate antidiabetice orale acţionează tocmai în sensul ameliorării acestor mecanisme, astfel:

Glibenclamid: stimulează secreţia de insulină Metformin: îmbunătăţeşte utilizarea periferică a glucozei, inhibă gluconeogeneza

hepatică, scade absorbţia intestinală de glucoză, scade oxidarea acizilor graşi.În ultimii ani, un interes deosebit s-a manifestat pentru terapia orală asociată în diabetul zaharat de tip II care să fie iniţiată chiar de la debutul clinic al bolii. Aceasta presupunea

19

până acum administrarea concomitentă a două produse cu mecanisme de acţiune diferite. Având în vedere că majoritatea pacienţilor necesită tratament combinat pentru a ajunge la nivelul glicemic dorit şi pe termen lung doar 20-30% din pacienţi sunt controlaţi eficient prin monoterapie, un nou concept terapeutic a fost lansat recent pe plan internaţional (aprobat şi de FDA în SUA). Acesta constă într-o combinaţie fixă de glibenclamid şi metformin care este prezentă şi pe piaţa românească GLIBOMET (glibenclamid 2,5mg+metformin 400mg). Argumentele care au dus la dezvoltarea acestui nou concept au urmărit în principal:

Obţinerea unui control glicometabolic superior monoterapiei. Parametrii urmăriţi timp de 3 ani la pacienţi aflaţi în terapie combinată (sulfoniluree+metformin) versus monoterapie cu sulfoniluree au arătat următoarele rezultate (UKPDS 28): FPG < 140 mg/dl 37% versus 19%, HbA1c < 7%: 33% versus 21%, pacienţi care nu necesită terapie cu insulină 93% versus 64%

fig.1. Scăderea HbA1c în funcţie de timp în momoterapie şi terapie combinată

Prevenirea eficientă a complicaţiilor pe termen lung datorate diabetuluiTerapia combinată determină o scădere mai accentuată a HbA1c faţă de monoterapie. Rezultatele prezentate mai sus au o importanţă deosebită ştiut fiind faptul că pentru fiecare creştere cu 1% a HbA1c creşte riscul complicaţiilor astfel:

Tabel.2. Creşterea procentuală a factorilor de risc la creşterea cu 1% a HbA1c

Obţinerea unor beneficii suplimentare: scăderea evidentă pe termen lung a greutăţii corporale, reducerea semnificativă a nivelelor serice de colesterol şi trigliceride la pacienţii cu dislipidemii

Tolerabilitate crescută datorită dozelor terapeutice mai scăzute din fiecare ingredient activ

Mai uşor de administrat, complianţă crescută la tratament Întârzierea în timp a necesităţii terapiei cu insulină Scăderea semnificativă a costurilor faţă de schema terapeutică care presupune

asocierea a 2 produse diferite ce conţin glibenclamid şi metformin [5].

20

Pentru a reconfirma eficacitatea şi tolerabilitatea tratamentului cu GLIBOMET, specialiştii români în domeniu au derulat, sub monitorizarea companiei Berlin Chemie, un studiu prospectiv pe un număr de 559 pacienţi urmăriţi timp de 12 săptămâni. Astfel, studiul relevă faptul că tratamentul cu GLIBOMET a redus semnificativ nivelul glicemiei de la valori de 215.24 (55.55 mg/dl) la 128.78 (26.30 mg/dl). Rezultate foarte bune au fost înregistrate în special la pacienţii anterior netrataţi. O ameliorare semnificativă a controlului metabolic a fost obţinută atât la pacienţii aflaţi anterior pe monoterapie cât şi la cei aflaţi pe terapie orală combinată. În cursul studiului a fost raportat un singur caz de hipoglicemie (0,18%). Eficienţa tratamentului cu GLIBOMET a fost evaluată ca foarte bună şi bună la 94,72% dintre pacienţi. Faţă de terapia clasică cu unul sau două antidiabetice orale, GLIBOMET asigură pacienţilor un control glicemic mai eficient, cu numai 2 comprimate/zi precum şi reducerea complicaţiilor datorate diabetului (hipertensiune arterială, complicaţii renale şi complicaţii oculare). Studiile clinice au arătat de asemenea că nu modifică greutatea corporală şi determină reducerea colesterolului şi a trigliceridelor. Un alt avantaj important este acela că terapia orală cu GLIBOMET întârzie abordarea tratamentului cu insulină (dupa 3 ani de tratament cu GLIBOMET doar 7% din pacienţi au necesitat terapie cu insulină) [6].

Rezultatele studiului UKPDS ( United Kingdom Prospective Diabetes Study), în cadrul căruia au fost evaluate glibenclamidul şi clorpropamidul, au infirmat două presupuse efecte adverse ale sulfonilureicelor. În primul rând, ele nu conduc la epuizarea celulelor β insulare, ci din contră, producţia de insulină pe parcursul întregului studiu a fost menţinută la un nivel mai înalt decât cu alte medicamente. În al doilea rând, pe întreaga perioadă a studiului (10 ani), nu s-a observat o creştere a riscului cardiovascular sau a mortalităţii cardiovasculare sub tratamentul cu sulfonilureice [Error: Reference source not found].

Evenimentele hipoglicemice apărute la asocierea glibenclamid+clorpropamid au fost mult mai numeroase decât cele datorate tratamentului cu glipizid, iar cele apărute la asocierea glibenclemid+tolbutamid mai puţine decât cele de la glipizid şi tolazamid+acetohexamid, au dovedit studii clinice pe 13.963 pacienţi în vârstă trataţi cu sulfoniluree [7].

Forme farmaceutice-preparate autorizate în România GLIBENCLAMID, compr 5mg glibenclamid, cutie x 3 blistere x 10 compr, Laropharm, RomâniaGLIBENCLAMID LPH 1,75, compr 1,75mg glibenclamid, cutie x 6 blistere x 20 compr, Labormed, RomâniaGLIBENCLAMID LPH 1,75, compr 1,75mg glibenclamid, cutie x 3 blistere x 20 compr, Labormed, RomâniaGLIBENCLAMID LPH 1,75, compr 1.75mg glibenclamid, cutie x 100 blistere x 20 compr, Labormed, RomâniaGLIBENCLAMID 5 mg, compr 5mg glibenclamid, cutie x 3 blistere x 10 compr, Arena Group, RomâniaGLIBENCLAMID 5 mg, compr 5mg glibenclamid, flacon x 100 compr, Arena Group, RomâniaGLIBENCLAMID 5 mg, compr 5mg glibenclamid, cutie x 100 blistere x 10 compr, Arena Group, RomâniaGLIBENCLAMID ANTIBIOTICE 1,75 mg, compr 1,75mg glibenclamid, cutie x 3 blistere x 10 compr, Antibiotice, România

21

GLIBENCLAMID ANTIBIOTICE 3,5mg, compr 3,5mg glibenclamid, cutie x 3 blistere x 10 compr, Antibiotice, RomâniaGLIBENCLAMID ARENA 1,75mg, compr 1,75mg glibenclamid, cutie x 3 blistere x 10 compr, Arena Group, RomâniaGLIBENCLAMID ARENA 1,75mg, compr 1,75mg glibenclamid, flacon x 100 compr, Arena Group, RomâniaGLIBENCLAMID ARENA 1.75mg , compr, 1.75mg glibenclamid, cutie x 100 blistere x 10 compr, Arena Group, RomâniaGLIBENCLAMID ARENA 3,5mg, compr 3,5mg glibenclamid, cutie x 3 blistere x 10 compr, Arena Group, RomâniaGLIBENCLAMID ARENA 3,5mg, compr 3,5mg glibenclamid, flacon x 100 compr, Arena Group, RomâniaGLIBENCLAMID ARENA 3,5mg, compr 3,5mg glibenclamid, cutie x 100 blistere x 10 compr, Arena Group, RomâniaGLIBENCLAMID LPH 3,5mg, compr 3,5mg glibenclamid, cutie x 6 blistere x 20 compr, Labormed, RomâniaGLIBENCLAMID LPH 3,5mg, compr 3,5mg glibenclamid, cutie x 3 blistere x 20 compr, Labormed, RomâniaGLIBENCLAMID LPH 3,5mg, compr 3,5mg glibenclamid, cutie x 100 blistere x 20 compr, Labormed, RomâniaBIDIAB, caps 2,5mg glibenclamid+400mg metformin, cutie x 4 blistere x 5 caps, Arena Group, RomâniaBIDIAB, caps 2,5mg glibenclamid+400mg metformin, cutie x 100 blistere x 5 caps, Arena Group, RomâniaGLIBOMET, compr filmate 2,5mg glibenclamid+400mg metformin, cutie x 2 blistere x 20 compr, Berlin Chemie, GermaniaGLIBOMET, compr filmate 2,5mg glibenclamid+400mg metformin, cutie x 3 blistere x 20 compr, Berlin Chemie, GermaniaGLIBOMET, compr filmate 2,5mg glibenclamid+400mg metformin, cutie x 4 blistere x 20 compr, Berlin Chemie, GermaniaGLIBOMET, compr filmate 2,5mg glibenclamid+400mg metformin, cutie x 5 blistere x 20 compr, Berlin Chemie, GermaniaGLIFORMIN, compr filmate 2,5mg glibenclamid+400mg metformin, cutie x 6 blistere x 10 compr, Labormed, RomâniaGLIFORMIN, compr filmate 2,5mg glibenclamid+400mg metformin, cutie x 100 blistere x 10 compr, Labormed, RomâniaGLUCOVANCE® 500mg/2,5mg, compr filmate 2,5mg glibenclamid+500mg metformin, cutie x 2 blistere x 15 compr, Merck Sante, FranţaGLUCOVANCE® 500mg/2,5mg, compr filmate 2,5mg glibenclamid+500mg metformin, cutie x 4 blistere x 15 compr, Merck Sante, FranţaGLUCOVANCE® 500mg/2,5mg, compr filmate 2,5mg glibenclamid+500mg metformin, cutie x 6 blistere x 15 compr, Merck Sante, FranţaGLUCOVANCE® 500mg/2,5mg, compr filmate 2,5mg glibenclamid+500mg metformin, cutie x 8 blistere x 15 compr, Merck Sante, FranţaGLUCOVANCE® 500mg/5mg, compr filmate 5mg glibenclamid+500mg metformin, cutie x 2 blistere x 15 compr, Merck Sante, FranţaGLUCOVANCE® 500mg/5mg, compr filmate 5mg glibenclamid+500mg metformin, cutie x 4 blistere x 15 compr, Merck Sante, Franţa

22

GLUCOVANCE® 500mg/5mg, compr filmate 5mg glibenclamid+500mg metformin, cutie x 6 blistere x 15 compr, Merck Sante, FranţaGLUCOVANCE® 500mg/5mg, compr filmate 5mg glibenclamid+500mg metformin, cutie x 8 blistere x 15 compr, Merck Sante, FranţaMANINIL 1,75mg, compr 1,75mg glibenclamid, flacon x 120 compr, Berlin Chemie, GermaniaMANINIL 3,5mg, compr 3,5mg glibenclamid, flacon x 120 compr, Berlin Chemie, Germania [Error: Reference source not found]

Conservare: atât formulările convenţionale cât şi cele micronizate se păstrează la temperaturi de 15-30ºC, bine închise, în ambalajul original, iar combinaţiile fixe ferite de lumină şi sub 25ºC

Consilierea pacientului: Importanţa evaluărilor clinice şi de laborator regulate, incluzând determinările

glicozuriei şi glicemiei Importanţa respectării dietei şi a exerciţiilor fizice Risc de hipoglicemie, cunoaşterea simptomelor şi tratamentul reacţiilor

hipoglicemice, cunoaşterea condiţiilor ce predispun la apariţia acestora Complianţă faţă de primul şi al doilea eşec terapeutic la folosirea derivaţilor de

sulfoniluree Importanţa anunţării medicului la folosirea unei alte terapii, inclusiv a OTC-

urilor sau a altor afecţiuni ce ar putea interacţiona Importanţa anunţării medicului în cazul unei sarcini, în cazul dorinţei de a

rămâne însărcinată sau al alăptării Pacientul trebuie informat despre toate efectele adverse şi de faptul că oricând se

poate adresa unui medic

Reglementări legislative cu privire la eliberarea din farmacie: Se eliberează din farmacii pe prescripţie medicală P-6L.Începând cu data de 01.10.2006 intră în vigoare prevederile ordinelor MS/CNAS

nr. 1061/425/2006 privind aprobarea organizării şi desfăşurării Programului Naţional de Diabet Zaharat, nr. 1181/460/2006 privind modificarea si completarea Normelor metodologice de aplicare a Contractului-cadru si HG nr. 1306/2006 privind modificarea anexei nr.2 la HG nr. 706/2006 ce cuprinde denumirile comune internaţionale ale medicamentelor antidiabetice de care beneficiază asiguraţii în tratamentul ambulatoriu de specialitate.

Glipizid

23

1-ciclohexil-3-[[p-[2-(5-metil-pirazin-carboxamido)etil]fenil]sulfonil]uree

Indicaţii terapeutice: În diabetul zaharat singur sau în combinaţie fixă cu metforminul, ca şi adjuvant

al dietei în managementul diabetului zaharat de tip II, non-insulinodependent, la pacienţii a căror hiperglicemie nu poate fi controlată numai prin dietă. Folosit în combinaţie cu una sau mai multe antidiabetice orale sau cu insulină, ca şi adjuvant al dietei şi exerciţiilor fizice, la pacienţii ce nu pot fi controlaţi numai prin acestea şi/sau monoterapie. Ca şi terapie alternativă în diabetul zaharat tip II, la pacienţi ce au fost trataţi cu insulină. Util în combinaţii cu terapia insulinică, pentru a îmbunătăţi controlul glicemic şi pentru a scădea doza de insulină, la unii pacienţii cu diabet zaharat tipul II. Nu este folositor în monoterapie la pacienţii cu diabet zaharat I, aici este necesară terapia cu insulină. Nu se foloseşte de asemenea ca monoterapie la persoanele ce prezintă complicaţii ale diabetului ca: acidoză, cetoză sau comă.

Mod de administrare şi doze (adulţi şi copii), atitudine la omiterea unei doze: Dozele se ajustează în funcţie de toleranţă şi determinările glicozuriei şi a

glicemiei. Se monitorizează hemoglobina glicozilată (hemoglobina A1c, HbA1c) pentru a determina doza minimă eficientă şi petru a detecta primul sau al doilea eşec terapeutic.

Se administrează tabletele convenţionale sau cele cu eliberare prelungită o dată pe zi, de obicei cu micul dejun. Administrarea formelor convenţionale se face la 30 minute după masă. Administrarea formelor fixe cu metformin, se face o dată pe zi, o dată cu mâncarea. Unii pacienţii dau un răspuns mai bun la administrarea tabletelor convenţionale în 2-3 doze zilnice. Când doza zilnică depăşeşte 15mg/zi (formulare convenţională), doza se divide în 2-3 administrări, iar administrarea se face după o masă bogată în calorii. Tabletele cu administrare prelungită nu se divid, nu se rup sau sfărâmă, ele trebuind să fie înghiţite ca atare.

24

La persoanele care nu au mai fost tratate niciodată, adulţi (formulări convenţionale): iniţial 5 mg/zi, creşterea dozei se face cu 2,5-5mg/zi, la interval de 3-7 zile, maximul fiind de 15 mg/zi; (formulări cu cedare prelungită): iniţial 5mg/zi, dozele se ajustează pe baza a cel puţin două valori glicemice a jeun similare, obţinute la minimum 7 zile după ultima ajustare.

La persoanele transferate de la formulări convenţionale la cele cu eliberare prelungită, la început se administrează echivalentul dozei de pe o zi, tot o dată, sau se administrează o tabletă cu eliberare prelungită 5mg/o dată pe zi, şi se observă profilul acesteia.

La persoanele transferate de la un alt antidiabetic oral, se individualizează doza iniţială de glipizid, de obicei 5-10 mg/zi, celălalt antidiabetic oral poate fi întrerupt brusc. Pacienţii ce sunt transferaţi de la un alt derivat de sulfoniluree cu un timp de înjumătăţire mai lung (ex: clorpropamid), trebuiesc monitorizaţi pentru riscul crescut de a avea episoade hipoglicemice în primele două săptămâni, datorită remanenţei primului derivat în corp. Un interval de 2-3 zile fără terapie poate fi benefic, înainte de a începe terapia cu glipizid (formulări convenţionale), la pacienţii ce au fost trataţi cu clorpropamid, mai ales dacă glicemia a fost controlată adecvat cu acesta.

La pacienţii ce sunt transferaţi de la terapia cu insulină, iniţial se folosesc 5mg/zi, dacă se foloseau ≤20 unităţi insulină/zi, şi se reduce insulina cu 50%. Retragerea insulinei din schema terapeutică se face gradual, ajustarea dozei de glipizid se face prin creşteri cu 2,5-5mg/zi la intervale de cel puţin câteva zile.

Doza de menţinere poate varia considerabil, de la 2,5-40mg/zi. Cei mai mulţi pacienţi au nevoie de 5-25 mg/zi (formulări convenţionale) sau 5-10 mg/zi (formulări cu eliberare prelungită), dar pot fi necesare şi doze mai mari.

În cazul terapiei combinate cu un alt antidiabetic oral, tabletele cu eliberare prelungită de glipizid, se administrează iniţial în doze de 5 mg/zi, combinaţiile fixe: 2,5mg glipizid+250mg metformin o dată/zi în timpul mesei, la pacienţii ce nu au mai fost trataţi cu antidiabetice. Dozele se ajustează după titrările corespunzătoare. În cazul unei hiperglicemii severe (glicemie a jeun peste 280-320mg/dl), se folosesc din combinaţiile fixe 2,5mg glipizid+500mg metformin de două ori/zi. Doza poate fi crescută cu o tabletă/zi (terapia continuă exact aşa cum a fost iniţiată, cu tablete de 2,5mg glipizid+250mg metformin, sau 2,5mg glipizid+500mg metformin), la interval de două săptămâni, până când se atinge doza minimă utilă pentru a controla glicemia. Doza maximă/zi este de 10mg glipizid şi 2g metformin. La pacienţii la care nu a fost îndeajuns controlată glicemia prin monoterapie, se administrează două doze de 2,5 sau 5mg glipizid şi 500mg metformin, dimineaţa şi seara. Doza iniţială de combinaţie fixă nu trebuie să depăşească doza maximă zilnică admisă de glipizid sau metformin. Dozele sunt titrate, creşterile nu se fac cu mai mult de 5mg glipizid+500mg metformin/zi, până la atingerea dozelor controlului glicemic. Doza maximă admisă la persoanele care au mai fost tratate anterior cu antidiabetice orale este de 20mg glipizid+2g metformin/zi. Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor sau simptomelor de hipoglicemie, în urma schimbării. Schimbarea tratamentului cu doze echivalente, se face pe baza testelor clinice. Doza maximă admisă la adulţi (formulări convenţionale) este de 15mg/o dată şi 40mg/zi, (formulări cu eliberare prelungită) 20mg/zi, (combinaţii fixe) 10mg glipizid+2g metformin/zi. La pacienţii cu afecţiuni hepatice (formulări covenţionale), iniţial 2,5mg/zi, doza de menţinere se conservă, (formulări cu eliberare prelungită), atât doza iniţială cât şi cea de mentenanţă sunt conservative, ajustarea

25

acestora se face cu mare grijă, în general la pacienţii cu afecţiuni severe hepatice; nu se folosesc.

La pacienţii cu afecţiuni renale, dozele iniţiale şi de menţinere sunt conservative, nu se recomandă a se folosi deloc la persoanele cu afecţiuni severe renale. Se recomandă de asemenea monitorizarea dozelor.

La pacienţii în vârstă se administrează iniţial o doză de 2,5mg/zi (tablete convenţionale) şi 5mg/zi (eliberare prelungită), iar la formulările fixe se folosesc doze iniţiale şi de mentenanţă conservative. Doza se ajustează în funcţie de testările clinice; orice ajustare a combinaţiilor fixe ce conţin metformin, trebuie făcută după evaluarea gradului insuficienţei renale. Nu trebuie folosită doza maximă admisă a combinaţiilor fixe. La pacienţii debilitaţi sau malnutriţi, dozele iniţiale şi de mentenanţă atât la formulările convenţionale cât şi la cele cu eliberare prelungită sunt cele conservative, iar la formulările fixe nu se folosesc dozele maxime.

Dacă se omite o doză, aceasta se ia cât mai repede cu putinţă, dacă deja trebuie administrată o nouă doză, doza nu se dublează. Se administrează numai o doză; dublarea acesteia putând duce la hipoglicemie.

Reacţii adverse (incidenţă şi gravitate) şi tratamentul lor: În USA în studiile controlate, frecvenţa şi gravitatea reacţiilor adverse a fost

foarte scăzută: 11,8% au raportat reacţii adverse şi numai 1,5% au necesitat întreruperea tratamentului.

La formulările convenţionale se observă: Hipoglicemie Tulburări digestive: anorexie, greaţă, vomă, pirozis, gastralgii, diaree 1,42%

sau constipaţie 1%; par a fi în relaţie cu doza, dacă doza este scăzută dispar Icter colestatic, hepatotoxicitate, apare foarte rar, caz în care trebuie oprită

terapia Tulburări dermatologice: reacţii alergice ale pielii ca rash, eritem, erupţii

morbiliforme sau maculopapulare, urticarie, prurit, eczeme la 1,42%. Aceste reacţii pot dispărea cu timpul, dacă totuşi persistă, tatamentul trebuie oprit. Porfiria cutanată tardivă a fost de asemenea raportată

Fotosensibilitate Reacţii hematologice: leucopenie, agranulocitoză, trombocitopenie, anemie

hemolitică, anemie aplastică, pancitopenie, creşterea AST, ALT, fosfatazei alcaline Reacţii metabolice: porfirie hepatică şi reacţii disulfiram-like au fost raportate

la sulfoniluree. La şoareci, pretrataţi cu glipizid, nu s-a observat acumulare de acetaldehidă după administrarea etanolului. Datele clinice au arătat că glipizidul are o incidenţă foarte rară a reacţiilor disulfiram-like.

Reacţii endocrine: cazuri de hiponatriemie şi de sindrom de secreţie nepotrivită a hormonului antidiuretic (SIADH)

Reacţii SNC: confuzie, migrene 2%, fatigabilitate, ameţeli, letargie, tinitus, vertij sunt de obicei tranzitorii şi rareori cer întreruperea tratamentului

La cele cu eliberare prelungită pot să apară: astenie, migrene, durere, ameţeală, confuzie, nervoziate crescută, tremor, diaree, hipoglicemie şi flatulenţă.

La combinaţiile fixe de glipizid cu metformin, pot apărea infecţii ale tractului respirator superior, diaree, confuzie, hipertensiune, greaţă, vomă, dureri musculo-scheletale, dureri abdominale, migrene şi infecţii ale tractului urinar.

26


Hipersensibilitate cunoscută la glipizid sau altă substanţă din formulare Diabet zaharat complicat cu acidoză, cetoză sau comă, cazuri în care este

necesară terapia cu insulină Ca şi monoterapie în diabetul zaharat tipul I Precauţii în cazul efectelor cardiovasculare Poate apărea de asemenea hipoglicemia. Hipoglicemia apare rar la doze

uzuale şi este de obicei uşoară. Hipoglicemie severă poate apărea la pacienţii în vârstă, malnutriţi sau cei cu insuficienţă pituitară, hepatică, sau renală. Exerciţiile epuizante, ingestia de alcool, aportul scăzut caloric, sau folosirea glipizidului împreună cu un alt antidiabetic oral pot creşte riscul apariţiei hipoglicemiei. De aceea selecţia pacienţilor şi dozarea exactă a tratamentului sunt foarte importante pentru a evita inducerea hipoglicemiei.

Se poate pierde controlul glicemiei în cazul concurării unor perioade de stres: febră, traume, infecţii, intervenţii chirurgicale. Eficienţa oricărui antidiabetic oral în scăderea glicemiei la un nivel dorit, scade la o mare parte a pacienţilor, în timp, datorită progresiei bolii sau scăderii răspunsului la terapie. Acest fenomen este cunoscut sub numele de eşec secundar. Se cere întreruperea temporară a glipizidului şi administrarea insulinei. Folosirea tabletelor cu eliberare prelungită se face cu precauţie la persoanele cu ocluzii gastro-intestinale severe, datorită obstrucţiilor ce pot apărea. Atunci când glipizidul este folosit în combinaţii fixe cu metforminul se iau în calcul şi precauţiile şi contraindicaţiile acestuia.

Afecţiuni renale sau hepatice: metabolizarea şi excreţia glipizidului pot fi întârziate la pacienţii ce suferă de afecţiuni renale şi hepatice; dacă la aceşti pacienţi apare hipoglicemia, aceasta poate fi prelungită şi trebuie instituit imediat tratamentul antihipoglicemic. Afecţiunile renale şi hepatice pot duce la creşterea nivelului de glipizid din sânge, iar afecţiunile renale pot de asemenea diminua capacitatea gluconeogenică, ambele efecte ducând la risc crescut de hipoglicemie.

În timpul sarcinii, nu este recomandat a fi folosit, deţinând gradul C de risc. Datorită recentelor informaţii ce sugerează că o valoare anormală a glicemiei în timpul sarcinii este asociată cu un grad ridicat de malformaţii congenitale, mulţi specialişti recomandă folosirea insulinei pe timul sarcinii pentru a obţine valori ale glicemiei cât mai apropiate de normalitate. Glipizidul a fost găsit ca fiind moderat fetotoxic în studii pe şobolani la doze între 5-50mg/kg corp. Efectul este perinatal şi se crede că este în relaţie directă cu acţiunea farmacologică, hipoglicemică a glipizidului. Studii desfăşurate pe şobolani şi iepuri nu au dus la nici un rezultat teratogenic. Datorită faptului că nu s-au putut face studii pe femei însărcinate, tratamentul trebuie urmat doar dacă potenţialul beneficiu justifică riscul la care este expus fetusul. Hipoglicemie severă prelungită (4-10 zile) a fost raportată la nou-născuţii a căror mamă a folosit derivaţi de sulfoniluree în timpul travaliului. Această reacţie a fost raportată mai frecvent la derivaţii cu timp de înjumătăţire mai lung. Dacă glipizidul este folosit în timpul maternităţii, ar trebui întrerupt cu cel puţin o lună înainte de naştere.

Nu este cunoscut dacă trece sau nu în laptele matern, deşi alţi derivaţi de sulfoniluree o fac, totuşi se recomandă încetarea tratamentului sau întreruperea alăptării.

La copii nu s-a stabilit siguranţa şi eficienţa tratamentului. Totuşi ADA consideră că se poate folosi în diabetul zaharat de tip II la copii, datorită complianţei,

27

comodităţii şi lipsei de argumente care să demonstreze că tratamentul cu insulină este mai eficient.

La pacienţii în vârstă şi cei cu afecţiuni hepatice sau renale, creşte riscul de hipoglicemie, se recomandă precauţii la dozare. În insuficienţă hepatică sau renală, se recomandă a nu se folosi medicamentul.

Un studiu pe şobolani desfăşurat timp de 20 de luni şi pe şoareci timp de 18 luni cu doze mai mari de 75 de ori decât dozele obişnuite folosite la om, au demonstrat că glipizidul este lipsit de carcinogenitate. Testele de mutagenicitate bacteriale şi in vivo, au fost de asemenea negative. Studii pe şobolani de ambele sexe, cu doze de 75 de ori mai mari decât cele umane au arătat că glipizidul nu afectează de loc fertilitatea.

Interacţiuni (medicament-medicament şi medicament-aliment):Acţiunea hipoglicemică a glipizidului poate fi potenţată de unele medicamente

cum ar fi: AINS, diferiţi azoli, salicilaţi, sulfonamide, cloramfenicol, probenecid, cumarine, IMAO, β-blocante. La iniţierea tratamentului cu aceste medicamente, pacientul ce urmează un tratament cu glipizid trebuie monitorizat în vederea apariţiei hipoglicemiei, iar când tratamentul este întrerupt se urmăreşte pierderea controlului glicemic. Testele in vitro pe ser uman indică faptul că glipizidul se lează diferit faţă de tolbutamidă şi nu interacţionaeză cu salicilaţii sau dicumarolul, cu toate astea se cere mare atenţie la dozarea glipizidului când se foloseşte concomitent cu aceste terapii.

Alte medicamente sunt hiperglicemiante şi pot duce la pierderea controlului glicemic: tiazide, alte diuretice, corticosteroizi, fenotiazine, agenţi tiroidieni, estrogeni, contraceptive orale, fenitoină, acid nicotinic, simpatomimetici, blocanţi ai canalelor de calciu şi izoniazid. La iniţierea acestora se monitorizează pierderea controlului glicemic, iar la întreruperea lor hipoglicemia.

S-a raportat o potenţială interacţiune între miconazolul administrat oral şi glipizid, dacă aceasta apare şi la administrarea topică, i.v., sau vaginală, încă nu se ştie. Efectul administrării concomitente cu fluconazol a fost demonstrat într-un studiu placebo controlat pe voluntari sănătoşi. Toţi subiecţii au primit glipizid şi o singură doză de 100mg/zi de fluconazol timp de 7 zile. Procentul de persoane la care ASC a crescut după administrarea fluconazolului a fost de 56,9%.

Tratamentul cu glipizid creşte acţiunea glicozidelor digitalice.Pot apărea interacţiuni la folosirea concomitentă de medicamente ce se leagă

puternic de proteine, de aceea glipizidul trebuie dozat în mod repetat dacă se foloseşte concomitent cu următoarele terapii:

Tabel.3. Medicamente ce interacţionează cu glipizidul şi efectele interacţiunii lor

medicament interacţiuni comentarii

alcool reacţii disulfiram-like, cu incidenţă destul de rară

antifungice creşterea concentraţiei plasmatice a glipizidului, cu risc crescut de

hipoglicemie

anticoagulante glipizidul poate dislocui sau poate se foloseşte cu precauţie

28

orale fi dislocuit din situsurile de legare ale proteinelor de către anticoagulantele orale

împreună cu medicamentele cu afinitate crescută pentru

proteine

β-blocante afectarea toleranţei glicemice, creşterea frecvenţei şi gravităţii hipoglicemiei şi a complicaţiilor

induse de aceasta

dacă terapia cu β-blocante este necesară, este de preferat a se folosi un derivat β1 selectiv

blocanţi ai canalelor de calciu

pot exacerba diabetul zaharat monitorizarea iniţierii şi întreruperii tratamentului cu

blocanţi ai canalelor de calciu

cloramfenicol intensificarea efectelor hipoglicemice

monitorizarea iniţierii şi întreruperii tratamentului cu

cloramfenicol

cimetidină inhibă metabolismul hepatic al glipizidului şi duce la potenţiale

efecte hipoglicemice

ajustarea dozei de glipizid poate fi necesară la iniţierea şi

întreruperea tratamentului cu cimetidină

contraceptive orale pot exacerba diabetul zaharat monitorizarea iniţierii şi întreruperii tratamentului cu

contraceptive orale

corticosteroizi pot exacerba diabetul zaharat monitorizarea iniţierii şi întreruperii tratamentului cu

corticosteroizi

dicumarol nu poate dislocui dicumarolul din situsurile de legare proteică

se administrează cu precauţie la folosirea concomitentă cu medicamente cu afinitate

crescută proteică

diuretice non-tiazidice

pot exacerba diabetul zaharat monitorizarea iniţierii şi întreruperii tratamentului cu

diuretice tiazidice

diuretice tiazidice pot exacerba diabetul zaharat creşterea necesarului de antidiabetice

estrogeni pot exacerba diabetul zaharat monitorizarea iniţierii şi întreruperii tratamentului cu

estrogeni

hidantoina glipizidul poate dislocui sau poate fi dislocuit din situsurile de legare

proteică de către hidantoina

se foloseşte cu precauţie împreună cu medicamentele cu

afinitate crescută pentru proteine

29

indoprofen nu poate dislocui indoprofenul din situsurile de legare proteică



izoniazid poate exacerba diabetul zaharat monitorizarea iniţierii şi întreruperii tratamentului cu

izoniazid

IMAO cresc severitatea efectelor hipoglicemice


IMAO

niacină poate exacerba diabetul zaharat monitorizarea iniţierii şi întreruperii tratamentului cu

niacină

AINS glipizidul poate dislocui sau poate fi dislocuit din situsurile de legare

proteică de către AINS



fenotiazine pot exacerba diabetul zaharat monitorizarea iniţierii şi întreruperii tratamentului cu

fenotiazine

fenitoin poate exacerba diabetul zaharat monitorizarea iniţierii şi întreruperii tratamentului cu

fenitoin

probenecid creşterea severităţii efectelor hipoglicemice


probenecid

rifampicină pot exacerba diabetul zaharat monitorizarea iniţierii şi întreruperii tratamentului cu

rifampicină

salicilaţi nu poate dislocui salicilaţii din situsurile de legare proteică



sulfonamide glipizidul poate dislocui sau poate fi dislocuit din situsurile de legare

proteică de către sulfonamide



simpatomimetice pot exacerba diabetul zaharat monitorizarea iniţierii şi întreruperii tratamentului cu

simpatomimetice

30

agenţi tiroidieni pot exacerba diabetul zaharat monitorizarea iniţierii şi întreruperii tratamentului cu

agenţi tiroidieni

Farmacocinetică: Absorbţia: este uniformă, rapidă şi aproape completă: 80-100% din doza

administrată oral. Picul se înregistrează la 15-30 minute după ingerare, iar efectul hipoglicemic durează până la 24h, dacă se administrează a jeun. Absorbţia este întârziată de administrarea împreună cu mâncarea, la formulările convenţionale, dar nu afectează picurile concentraţiilor serice obţinute, absorbţia totală sau distribuţia. Picurile serice generate de administrarea formulărilor convenţionale sunt întârziate cu 20-40 minute, la administrarea după masă faţă de cea a jeun. Astfel, glipizidul este mai eficient administrat cu 30 de minute înainte de masă, decât în timpul mesei, au demonstrat mai multe teste. Picurile serice generate de o doză de combinaţie fixă sunt întârziate cu 1h. Ingestia alimentelor nu afectează răspunsul glicemic, sau timpul în care se desfăşoară absorbţia tabletelor cu eliberare prelungită. Picurile concentraţiilor sanguine după administrarea tabletelor cu eliberare prelungită concomitent cu alimente sunt crescute.

Distribuţia: după administrarea i.v. la şoareci, glipizidul s-a distribuit majoritar la nivelul ficatului şi sângelui, cu mici concentraţii şi în plămâni, rinichi, miocard, glande salivare, glande adrenale adrenals retroscapular fat. Într-un studiu autoradiografic realizat pe şoareci, metaboliţii şi glipizidul radioactiv nu au fost detectaţi la nivelul creierului, măduvei spinării şi la fetusul femelelor gestante. Într-un alt studiu, au fost detectate valori foarte mici de radioactivitate la fetusul şobolanilor trataţi cu glipizid radioactiv. La oameni, concentraţii mici de glipizid apar şi la nivelul bilei şi valori foarte scăzute s-au găsit în eritrocite şi salivă. Nu se cunoaşte dacă trece în laptele matern. Volumul de distribuţie aparent după administrarea i.v. este de 11l, ce indică localizarea în compartimentul extracelular. Legarea de proteine este mare, 92-99% la o oră după administrarea orală sau i.v.

Metabolizare: este metabolizat aproape total la nivelul ficatului, metabolitul primar este un produs de hidroxilare inactiv, ce se conjugă şi este excretat majoritar în urină.

Eliminare: calea de eliminare principală a metaboliţilor este cea urinară 60-90% şi o parte mult mai mică prin fecale: 5-20%. Mai puţin de 10% glipizid pur se regăseşte în urină. Timpul de înjumătăţire al glipizidului este de 3-4,7h după administrarea orală sau i.v., la pacienţii cu funcţii renale şi hepatice normale. Căile de metabolizare şi excreţie sunt similare cu cele două căi de administrare, ceea ce indică că primul pasaj este nesemnificativ. Glipizidul nu se acumulează la nivelul plasmei după administrări succesive. Eliminarea totală a metaboliţilor se face în decurs de 2-6h. La persoanele cu afecţiuni renale sau hepatice concentraţiile serice ale glipizidului pot creşte astfel reducându-se eliminarea acestuia. Insuficienţa renală severă poate duce la o scădere a excreţiei renale şi poate prelungi timpul de eliminare total, ce duce la remanenţa metaboliţilor în corp.

31

Eficienţă terapeutică: Într-un studiu realizat pe 569 pacienţi cu diabet zaharat tipul II, ce au primit comprimate cu eliberare prelungită de glipizid, 5-20mg/zi şi placebo timp de 12 săptămâni în adiţie la dietă, s-a demonstrat eficienţa glipizidului prin scăderea HbA1c de la 8.5% la 7.5% faţă de placebo ce a crescut HbA1c de la 8.7% la 9.3%. La pacienţii ce au urmat terapia activă s-a observat o îmbunătăţire calitativă a vieţii, o stare generală de sănătate, funcţii cognitive mai bune [8].

Forme farmaceutice-preparate autorizate în România: GLIPIZID LPH 5mg, compr 5mg glipizid, cutie x 2 blistere x 15compr, Labormed Pharma SA, RomâniaGLIPIZID LPH 5mg, compr 5mg glipizid, cutie x 100 blistere x 15compr, Labormed Pharma SA, RomâniaGLUCOTROL XL 10mg, compr filmate cu eliberare prelungită 10mg glipizid, flacon x 30 compr, Pfizer Europe MA EEIG, Marea BritanieGLUCOTROL XL 5mg, compr filmate cu eliberare prelungită 5mg glipizid, flacon x 30 compr, Pfizer Europe MA EEIG, Marea Britanie [Error: Reference source not found]

Conservare: (tablete convenţionale), în recipiente bine închise, ferite de lumină, la temperaturi <30°C, (tablete cu eliberare prelungită) 15-30°C, ferite de umezeală şi umiditate, (combinaţiile fixe) 20-25°C, pot fi expuse până la 15-30°C.

Consilierea pacientului: Importanţa prezentării regulate la evaluări de laborator, incluzând determinări

ale glicemiei şi glicozuriei Importanţa respectării dietei, a exerciţiilor şi a scăderii în greutate Înţelegerea eşecului primar şi secundar la derivaţii de sulfoniluree Risc de hipoglicemie, cunoaşterea simptomelor şi a tratamentului reacţiilor

hipoglicemice, cât şi a condiţiilor ce predispun la dezvoltarea reacţiilor hipoglicemice. Informarea medicului cu privire la alte terapii existente, inclusiv a prescripţiilor

şi a OTC-urilor. Informarea medicului dacă pacienta este sau vrea să rămână însărcinată sau este

în perioada de alăptare [Error: Reference source not found]. Pentru un efect mai bun, se administrează cu 30 minute înainte de masă sau în

timpul mesei, pentru a reduce disconfortul gastro-intestinal. Pot apărea efecte ca anorexie, constipaţie sau diaree, vomă şi dureri abdominale.

Trebuie anunţat medicul dacă acestea sunt severe, se verifică greutatea şi diureza. Se evită expunerea la soare, se folosesc haine protective, creme cu factor de

protecţie şi ochelari. Nu se foloseşte alcool Nu se mestecă sau sfărâmă comprimatele cu eliberare prelungită

(GLUCOTROL) Se utilizează alte metode de contracepţie decât cele hormonale orale [Error:

Reference source not found].

Reglementări legislative cu privire la eliberarea din farmacie: Se eliberază din farmacii pe prescripţie medicală P-6L.

32

Începând cu data de 01.10.2006 intră în vigoare prevederile ordinelor MS/CNAS nr. 1061/425/2006 privind aprobarea organizării şi desfăşurării Programului Naţional de Diabet Zaharat, nr. 1181/460/2006 privind modificarea si completarea Normelor metodologice de aplicare a Contractului-cadru si HG nr. 1306/2006 privind modificarea anexei nr.2 la HG nr. 706/2006 ce cuprinde denumirile comune internaţionale ale medicamentelor antidiabetice de care beneficiază asiguraţii în tratamentul ambulatoriu de specialitate.

Gliqidon

3-ciclohexil-1-[4-[2-(7-metoxi-4,4-dimetil-1,3-dioxo-izochinolin-2-1)etil]fenil]sulfonil-uree

Indicaţii terapeutice: Tratamentul diabetului zaharat la pacienţii de vârstă medie şi la cei vârstnici,

adică diabetul care apare şi se manifestă la maturitate. Gliquidonul stimulează insulele Langerhans pentru a produce insulină endogenă şi este indicat atunci când metabolismul hidraţilor de carbon nu mai poate fi controlat în mod satisfăcător doar prin regim alimentar.

M od de administrare şi doze (adulţi şi copii), atitudine la omiterea unei doze: Instrucţiunile medicului referitoare la posologie şi regim alimentar, adaptate

metabolismului individual al pacientului, vor fi respectate cu stricteţe. Pacientul nu va întrerupe tratamentul fără a consulta medicul în prealabil. Începerea tratamentului se face cu o doză iniţială de 15mg, luată la micul dejun. Dacă această doză se dovedeşte insuficientă, va fi mărită treptat, conform instrucţiunilor medicului. Trebuie avut în vedere că o doză totală zilnică mai mare de 120mg nu produce, de obicei, un efect mai bun. Doza iniţială va fi stabilită în funcţie de starea pacientului. Atunci când se trece de

33

la alte antidiabetice orale, se va avea în vedere că efectul unei tablete de 30mg gliquidon este echivalent cu cel al unei doze de aproximativ 1000mg de tolbutamidă. Doza se va mări numai la indicaţia medicului. Atunci când se prescriu 60mg, doza zilnică poate fi luată în doză unică, la micul dejun. Totuşi, se obţin rezultate mai bune prin administrarea dozei în două sau trei prize zilnice. Gliquidonul se va lua la începutul mesei.

Reacţii adverse (incidenţă şi gravitate) şi tratamentul lor: S-au raportat cazuri rare de hipoglicemie, reacţii cutanate alergice, modificări ale

sistemului hematopoietic şi intoleranţă gastrointestinală, ocazional.Prin supradozare se ajunge la hipoglicemie, ce are ca tratament: administrarea

imediată de glucoză pe cale i.v. sau orală. În cazul fenomenelor alergice, întreruperea administrării preparatulu şi trecerea la un tratament cu alte antidiabetice sau cu insulină.

Contraindicaţii şi precauţii (sarcina, alăptare, vârstnici, insuficienţă renală şi hepatică):

Gliquidonul nu se va utiliza în tratamentul diabetului insulino-dependent şi pre-comă diabetică, în diabetul cu complicaţii: acidoză, în prezenţa corpilor cetonici, în tratamentul pacienţilor cu alergie la sulfonamide sau în cursul sarcinii.

Tratamentul diabetului presupune supraveghere medicală permanentă. Se cere o atenţie deosebită, mai ales în perioada de titrare a dozei sau atunci când se schimbă tratamentul, deoarece până când se stabileşte doza optimă, medicamentul poate afecta capacitatea pacientului de a conduce un vehicul sau de a desfăşura activităţi care presupun o concentrare totală. Medicamentul este în general bine tolerat de pacienţii cu afecţiuni renale, dar în situaţia unei afecţiuni renale grave este necesar un control medical minuţios. În cazul în care în timpul tratamentului se manifestă semne de disconfort (semne de hipoglicemie, febră, exantem, greaţă), se va consulta medicul fără întârziere. Dacă în cursul tratamentului se instalează sarcina, se va întrerupe tratamentul şi se va consulta medicul imediat. Pacienţii diabetici sunt predispuşi la tulburări cardiovasculare. Această categorie de risc poate fi diminuată numai prin respectarea strictă a regimului prescris de medic. Tratamentul antidiabetic oral nu poate substitui regimul alimentar specific prescris, întrucât pentru tratamentul diabetului, regimul alimentar are în primul rând rolul de a controla greutatea pacientului şi este independent de tratamentul medicamentos pe care îl prescrie medicul. Aşa cum este cazul formulelor orale ale tuturor medicamentelor utilizate în tratamentul diabetului zaharat, omisia unei mese sau nerespectarea recomandărilor posologice ale medicului pot duce la o scădere importantă a nivelului glicemiei şi eventual la o pierdere a cunoştinţei. Hipoglicemia se poate de obicei corecta mâncând puţin zahăr, o bomboană sau bând un lichid îndulcit. Dacă hipoglicemia persistă, se va consulta imediat medicul.

Tratamentul diabetului zaharat cu ajutorul acestui preparat necesită un control regulat. Gliquidonul este eliminat numai în proporţie de 5% prin rinichi şi, din acest motiv, este bine suportat de pacienţii cu afecţiuni renale. În cazul în care există o afecţiune renală gravă se impune o supraveghere medicală atentă. În cazul în care pe parcursul tratamentului se produc fenomene supărătoare sau îmbolnăviri (hipoglicemie, febră, reacţii alergice, greaţă sau altele) trebuie luat legătura cu medicul prescriptor. Anumite cercetãri afirmã cã în cazurile de administrare de preparate hipoglicemice orale mortalitatea cardiovascularã este mai mare decât la tratamentele bazate exclusiv pe

34

regim alimentar sau pe regim alimentar şi administrare de insulină. Deşi nu a fost testat decât un singur preparat al clasei sulfonil, această avertizare ar trebui să apară şi la alte preparate hipoglicemice, inclusiv la gliquidon.

Până la adaptarea optimă după schimbarea preparatului, cât şi prin administrarea regulată a acestui medicament poate fi redusă capacitatea de a participa activ la circulaţia rutieră sau de a conduce maşini şi instalaţii.

Interacţiuni (medicament-medicament şi medicament-aliment): Acţiunea hipoglicemiantă a medicamentelor de tipul sulfoniluree poate fi

intensificată în urma efortului fizic, a stresului, a consumului de alcool sau a anumitor medicamente ca de exemplu: salicilaţi, sulfonamide, preparate pe bază de fenilbutazonă, tuberculostatice, cloramfenicol, compuşi tetraciclinici, derivaţi cumarinici, ciclofosfamide, IMAO, diuretice tiazidice şi agenţi beta-blocanţi. Este posibilă o reducere a efectului hipoglicemiat prin administrarea concomitentă de clorpromazin, simpatomimetice, corticoizi, hormoni tiroidieni, anticoncepţionale orale şi preparate care conţin acid nicotinic. Gliquidonul poate reduce toleranţa pacienţilor la alcool.

Farmacocinetică: Gliquidonul stimulează secreţia de insulină la nivelul pancreasului. Substanţa se

absoarbe complet din tractul gastro-intestinal, se metabolizează la nivel hepatic şi se elimină pe cale urinară în majoritate prin metaboliţi inactivi. O doză de 30 mg gliquidon duce la 2-3 ore de la administrare la un maxim al nivelului din plasmă de 500-700ng/ml în medie. Aceste valori scad în 90min la jumătate. Rata de eliminare procentuală şi curbele nivelului în sânge după administrarea orală, respectiv intravenoasă de GLURENORM indică o resorbţie sigură, aproape totală a preparatului. Gliquidonul se metabolizează aproape complet, iar metaboliţii sunt eliminaţi numai în măsură foarte mică prin rinichi. Indiferent de modul de administrare şi de cantitatea de substanţă, numai 5% din doza administrată apare în urină şi aceasta metabolizată. Chiar şi în cazul administrării repetate de gliquidon eliminarea pe cale renală rămâne la fel de scăzută. Cea mai mare parte din metaboliţii gliquidonului sunt eliminaţi din organism prin fecale, unde au ajuns pe cale biliară [9].

Eficienţă terapeutică:

Gliquidonul şi glimepiridul (cel din urmă cu anumite limitări) pot fi administrate şi în condiţiile unei insuficienţe renale cu condiţia monitorizării atente a parametrilor metabolici. Restul sulfonilureelor nu pot fi folosite la pacienţi cu insuficienţă renală de grad înalt (creatinină > 2mg/dl) [Error: Reference source not found].

Forme farmaceutice - preparate autorizate în România: GLURENORM, compr 30mg gliquidon, cutie x 6 blistere x 10 compr, Boehringer Ingelheim, Germania [Error: Reference source not found]

35

Conservare: Se va păstra într-un loc uscat, la o temperatură care să nu depăşească 25°C. Se

va păstra într-un loc sigur şi nu se va lăsa la îndemâna copiilor.

Consilierea pacientului: Pacientul trebuie să cunoască potenţialele riscuri cât şi avantajele terapiei cu

gliquidon, cât şi alternativele de tratament Importanţa administrării medicaţiei la micul dejun sau cu prima masă Importanţa igienei şi evitării infecţiilor, complianţa la dietă şi exerciţii fizice Pacienţii trebuie să cunoască boala de care suferă, să ştie să prevină şi să

detecteze complicaţiile, să stăpânească controlul glicemic Cunoaşterea efectelor hipoglicemice şi hiperglicemice, riscul de hipoglicemie.

Cunoaşterea atât a pacienţilor cât şi a familiilor acestora a simptomelor şi tratamentului hipoglicemiei, identificarea condiţiilor ce predispun la aceste reacţii

Monitorizarea regulată a glicemiei şi a hemoglobinei glicozilate Cunoaşterea primului şi celui de-al doilea eşec terapeutic Informarea medicului dacă pacienta este sau vrea să rămână însrcinată sau

alăptează Informarea medicului despre alte terapii concomitente: medicamentoase sau

cu OTC-uri Cunoaşterea riscului de hipoglicemie la personaele ce folosesc β-blocanţi Evitarea consumului de alcool şi a expunerii directe la lumină solară sau

artificială Anunţarea oricărui efect advers al medicamentului

Reglementări legislative cu privire la eliberarea din farmacie: Se eliberează din farmacii pe prescripţie medicală P-6LÎncepând cu data de 01.10.2006 intră în vigoare prevederile ordinelor MS/CNAS


Gliclazid

36

1-(hexahidrociclopenta[c]pirol-2(1H)-zol)-3-[(4-metilfenil)sulfonil]uree

Indicaţii terapeutice:Gliclazidul se adresează diabeticilor care necesită tratament antidiabetic oral:

diabet non-acidocetozic, non-insulinodependent al adultului şi al vârstnicului, dacă regimul prescris nu este suficient pentru a restabili echilibrul glucidic.

Mod de administrare şi doze (adulţi şi copii), atitudine la omiterea unei doze:Doza totală orală zilnică poate varia de la 40 la 320mg. Doza trebuie ajustată în

funcţie de răspunsul individual al pacientului, începând cu 40-80mg pe zi (1/2-1 tabletă) şi crescând pâna când se obţine un control adecvat. Ajustarea dozei se face la un interval de 14 zile, în funcţie de valorile glicemiei, crescând doza cu 80mg/zi. O priză nu trebuie să depăşească 160mg (2 tablete). Atunci când este necesară o doză mai mare, gliclazida se administrează în două prize zilnice la mesele principale. La pacienţii obezi sau la cei care nu răspund adecvat la monoterapia cu gliclazidă, se va institui o terapie adiţională. La vârstnici clearance-ul plasmatic al gliclazidei nu este modificat la pacientii în vârsta, iar nivelele plasmatice sunt apreciate a fi similare cu cele ale adulţilor sub 65 ani. Experienţa clinică la vârstnici demonstrează că gliclazida este eficientă şi bine tolerată. Totuşi, se va exercita prudenţă în prescrierea sulfonilureelor la pacienţii în vârstă, datorită riscului crescut de hipoglicemie. La copii gliclazida, ca orice altă sulfoniluree, nu este indicată în tratamentul diabetului juvenil.

În toate formele de diabet neechilibrate prin regimul prescris, în majoritatea cazurilor, posologia este de 2 comprimate (160mg) pe zi divizat în doua prize (dimineaţa şi seara) în timpul meselor. În formele uşoare, posologia este de 1 comprimat (80mg) pe zi, în cazurile mai severe, doza poate fi crescuta pâna la 4 comprimate (320mg) pe zi divizate în două prize. Prescripţia poate fi progresivă şi prudentă: în primele zile ale tratamentului, se va supraveghea glicemia a jeun, post-prandială şi glicozuria pe 24 ore.

La vârstnici, doza iniţială recomandată este de 40mg/zi. Această doză poate fi crescută progresiv, la intervale de 14 zile, până la restabilirea valorilor normale ale

37

glicemiei. La pacienţii subnutriţi sau cu stare generală precară, precum şi la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică, doza iniţială este de 40mg/zi, iar ajustarea se face cu prudenţă, pentru a evita riscul apariţiei hipoglicemiei.

Ca şi în cazul altor antidiabetice orale, gliclazida poate substitui alt tratament hipoglicemiant fără a fi necesară o perioadă de tranziţie. În cazul substituirii unei sulfamide antidiabetice cu t½ lung (clorpropamida), pacienţii trebuiesc atent supravegheaţi pentru a evita apariţia hipoglicemiei determinate de sumarea efecteor terapeutice.

Reacţii adverse (incidenţa şi gravitatea) şi tratamentul lor:O erupţie cutanată benignă sau un prurit moderat poate surveni în mod

excepţional la pacienţii cu intoleranţă la sulfoniluree. Ca şi alte produse din această grupă terapeutică, acţiunea hipoglicemiantă poate să potenţeze administrarea simultană a altor medicamente: anticoagulante, cumarinice, fenilbutazonă şi derivaţi, salicilaţi, beta-blocanţi, probenecid, sulfamide antibacteriene de lungă durată. Accidente toxice sanguine nu au fost relatate până în prezent, dar pot fi întâlnite ca şi în cazul altor sulfamide. Manifestările hipoglicemiante sunt excepţionale şi nu s-a semnalat nici un caz de comă.

Anomaliile funcţiei hapatice nu sunt neobişnuite în timpul terapiei cu gliclazidă. S-au raportat tulburări gastrointestinale uşoare, ca greaţă, pirozis, dispepsie, diaree şi constipaţie, dar aceste reacţii pot fi evitate dacă medicamentul se administrează în timpul meselor. Reacţii cutanate, ca rash, prurit, urticarie, eritem, erupţii buloase, maculo-papulare, discrazie sanguină, inclusiv anemie, leucopenie, trombocitopenie, au fost semnalate, dar nu se poate face o conexiune directă cu medicamentul.

Supradozajul cu gliclazidă poate determina hipoglicemia. Simptomele hipoglicemiei moderate constau în semne neurologice, corectabile prin aport glucidic, prin ajustarea dozelor şi modificarea comportamentului alimentar. Reacţiile hipoglicemice severe, cu comă, convulsii sau alte manifestări neurologice constituie urgenţă medicală şi necesită spitalizarea pacientului. Dacă se diagnostichează sau se suspectează o comă hipoglicemică, pacientul trebuie să primească intravenos un bolus de soluţie de glucoză concentrată, urmat de administrarea în perfuzie continuă de glucoză diluată 10% într-un ritm necesar menţinerii unei glicemii peste 100mg/dl. Pacientul trebuie supravegheat pe durata a minim 48h după episodul hipoglicemic.

Contraindicaţii şi precauţii (sarcina, alăptare, vârstnici, insuficienţă renală sau hepatică):

Diabet infantil, diabet juvenil Cetoză gravă, acidoză, precomă şi comă diabetică Insuficienţă renală severă, insuficienţă hepatică gravă Antecedente alergice cunoscute sulfamidelor, hipersensibilitate cunoscută la

gliclazidă Asocierea cu miconazol (cale orală şi injectabilă) Sarcină şi alăptareÎn timpul tratamentului cu derivaţi de sulfoniluree există riscul apariţiei

hipoglicemiei, care uneori poate fi severă sau prelungită. În aceste cazuri se recomandă spitalizarea pacientului şi restabilirea valorilor normale ale glicemiei. Tratamentul cu gliclazidă trebuie prescris doar pacienţilor care se alimentează în mod regulat (inclusiv

38

mic dejun). Pentru evitarea riscului de apariţie a hipoglicemiei, care apare în cazul unei mese luate tardiv, al alimentaţiei insuficiente sau al aportului hipoglucidic, este important aportul regulat de glucide. Apariţia hipoglicemiei este favorizată de regimul hipocaloric, efortul fizic marcat şi prelungit, ingestia de alcool sau tratamentul concomitent cu alte mediamente hipoglicemiante.

În timpul tratamentului cu gliclazidă se recomandă monitorizarea glicemiei şi glicozuriei, de asemenea este utilă determinarea hemoglobinei glicozilate.

Farmacocinetica şi farmacodinamica gliclazidei pot fi modificate la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică. Insuficienţa renală sau hepatică poate altera distribuţia gliclazidei, iar insuficienţa hepatică poate diminua gluconeogeneza, ceea ce creşte riscul apariţiei hipoglicemiei grave. La pacienţii diabetici, menţinerea homeostaziei glicemiei cu ajutorul medicaţiei antidiabetice orale poate fi alterată în următoarele situaţii: febră, traumatisme, infecţii sau intervenţii chirurgicale. În aceste cazuri, poate fi necesară întreruperea tratamentului cu gliclazidă şi administrarea insulinei.

În general pacienţii vârstnici, subnutriţi, cu stare generală precară, pacienţii cu insuficienţă suprarenaliană sau hipofizară, sunt mai sensibili la acţiunea hipoglicemiantă a antidiabeticelor orale. Hipoglicemia poate fi dificil de diagnosticat la paienţii vârstnici sau la cei care efectuează concomitent tratament cu betablocante.

În sarcină şi alăptare, diabetul zaharat gestaţional sau permanent, în special diabetul decompensat, creşte riscul de apariţie a malformaţiilor congenitale şi a mortalităţii perinatale. Pentru a reduce riscul malformativ în perioada periconcepţională, se recomandă asigurarea homeostaziei glicemiei. La animal, administrarea de sulfamide hipoglicemiante în doze mari, s-a dovedit a fi teratogenă. La om nu există studii cinice pentru evaluarea riscului de apariţie a malformaţiilor sau a toxicităţii fetale, în cazul administrării gliclazidei la gravide.

Menţinerea homeostaziei glicemiei prin administrarea de insulină permite normalizarea evoluţiei sarcinii la pacientele cu diabet zaharat. În cazul unui diabet zaharat de tip II, imediat ce se constată instalarea sarcinii, se recomandă substituirea antidiabeticelor orale cu insulină. Tratamentul cu gliclazidă în timpul sarcinii nu constituie un argument pentru întreruperea sarcinii, dar necesită supraveghere prenatală atentă. Se recomandă supravegherea glicemiei la nou născut.

Deoarece nu există date cu privire la excreţia gliclazidei în laptele matern şi ţinând cont de riscul de apariţie a hipoglicemiei la nou-născut, alăptarea este contraindicată în timpul tratamentului cu gliclazid.

De asemenea gliclazida poate afecta capacitatea de a conduce vehicule sau utilaje, datorită riscului de apariţie a simptomelor hipoglicmiei.

Interacţiuni (medicament-medicament şi medicament-aliment):Asocieri ce cresc riscul apariţiei hipoglicemiei: Miconazol: risc crescut de apariţie a hipoglicemiei, posibil comă

hipoglicemică Fenilbutazonă (administrată pe cale sistemică): creşte riscul de apariţie a

hipoglicemiei prin deplasarea antidiabeticelor de pe proteinele plasmatice şi/sau scăderea excreţiei. Se recomandă administrarea unui alt antiinflamator nesteroidian

Alcool etilic: favorizează apariţia reacţiilor hipoglicemiante, facilitează apariţia comei hipoglicemice. Se recomandă evitarea consumului de băuturi alcoolice şi a medicamentelor ce conţin alcool etilic.

Betablocante: pot masca simptomele hipoglicemice (tahicardia şi palpitaţiile)

39

Fluconazol: creşte timpul de înjumătăţire plasmatică al gliclazidei IECA: favorizează efectul hipoglicemiant al gliclazidei (captopril, enalapril)Asocieri care cresc glicemia: Donazol: are efect diabetogen Clorpromazină: în doze mari, peste 100mg/zi, creşte glicemia prin inhibarea

eliberării insulinei Glucocorticoizi: cresc glicemia şi produc cetoză (scad toleranţa la glucoză) Hormoni progestativi: au efect diabetogen în doze mari Ritodrina, salbutamolul, terbutalina cresc glicemia prin stimularea

receptorilor beta 2 adrenergici.

Farmacocinetică:Sulfamidă hipoglicemiantă, cu dublă acţiune: insulino-secretoare şi de potenţare a efectului insulino-secretor de glucoză. Gliclazidul se absoarbe rapid în tractul gastro-intestinal, concentraţia sanguină este maximă la 2-6h.

Eficienţă terapeutică: Tabel. 4. Selectivitatea DIAPREL-ului faţă de glimepirip şi glibenclamid pe celulele β pancreatice

Datorită selectivităţii pe celulele β pancreatice şi a faptului că nu blochează receptorii cardivasculari, DIAPREL este lipsit de reacţii adevse cardiovasculare.

fig.2. controlul glicemic menţinut pe o durată de peste 2 ani la administrarea gliclazidei [10]

40

fig.3. Creşterea şanselor de supravieţuire la administrarea gliclazidului faţă de glibenclamid [11]

DIAPREL-ul este o sulfamidă hipoglicemiantă care posedă o dublă polaritate de acţiune: proprietăţile metabolice însoţesc proprietăţile hemovasculare originale. Proprietăţi metabolice: este insulinosecretor şi potenţează efectul insulinosecretor al glucozei. El creşte răspunsul pancreatic, stimulând celulele β ale pancreasului şi determină un răspuns insulinic precoce, la ingestia alimentară. În plus, ameliorează acţiunea insulinei la nivelul ficatului şi muşchiului.

DIAPREL diminuează nivelul de colesterol şi trigliceride plasmatice la diabetici. Proprietăţi hemovasculare: reduce adezivitatea şi agregarea plachetară, micşorând turn-overul trombocitelor şi normalizează activitatea fibrinolitică endotelială în toate formele de diabet insulino şi non-insulinodependent. La pacienţii cu retinopatie diabetică, aceste proprietăţi pot întârzia evoluţia retinopatiei [Error: Reference source not found].

Forme farmaceutice-preparate autorizate în România:DIABREZIDE, compr 80mg gliclazidă, cutie x 2 blistere x 20 compr, L. Molteni, ItaliaDIAPREL, compr diviz 80mg gliclazidă, cutie x 3 blistere x 20 compr, Les Laboratoires Servier, FranţaDIAPREL MR, comp cu eliberare modificată 30mg gliclazidă, cutie x 1 blister x 30 compr cu eliberare modificată, Les Laboratoires Servier, FranţaDIAPREL MR, comp cu eliberare modificată 30mg gliclazidă, cutie x 2 blistere x 30 compr cu eliberare modificată, Les Laboratoires Servier, FranţaDICLAZID 80mg, compr 80mg gliclazid, cutie x 3 blistere x 10 compr, Terapia SA, RomâniaESQUEL® 80mg, compr 80mg gliclazidă, cutie x 2 blistere x 15 compr, Gedeon Richter, RomâniaGLICLAZID LPH, compr 80mg gliclazidă, cutie x 6 blistere x 10 compr, Labormed Pharma, RomâniaGLICLAZID LPH, compr 80mg gliclazidă, cutie x 100 blistere x 10 compr, Labormed Pharma, RomâniaGLICLAZID MR LPH 30mg, compr cu eliberare prelungită 30mg gliclazidă, cutie x 3 blistere x 20 compr cu eliberare prelungită, Labormed Pharma, RomâniaGLICLAZID MR LPH 30mg, compr cu eliberare prelungită 30mg gliclazidă, cutie x 100 blistere x 20 compr cu eliberare prelungită, Labormed Pharma, RomâniaGLICLAZIDA EP ANTIBIOTICE 30mg, compr cu eliberare prelungită 30mg gliclazid, cutie x 3 blistere x 10 compr, Antibiotice SA, RomâniaGLIDIET, compr 80mg gliclazidă, cutie x 5 blistere x 10 compr, Medicarom Group, RomâniaGLITOPP MR 30 mg, compr cu eliberare prelungită 30mg gliclazid, cutie x 1 blister x 10 compr cu eliberare prelungită, Terapia SA, România

41

GLITOPP MR 30 mg, compr cu eliberare prelungită 30mg gliclazid, cutie x 2 blistere x 10 compr cu eliberare prelungită, Terapia SA, RomâniaGLITOPP MR 30 mg, compr cu eliberare prelungită 30mg gliclazid, cutie x 3 blistere x 10 compr cu eliberare prelungită, Terapia SA, RomâniaGLUCTAM®, compr 8 mg gliclazidă, cutie x 3 blistere x 20 compr, Egis, Ungaria [Error: Reference source not found]

Conservare: A se păstra în ambalajul original, la temperaturi sub 30°C.


glimepirid, cât şi alternativele de tratament Importanţa administrării medicaţiei la micul dejun sau cu prima masă Importanţa igienei şi evitării infecţiilor, complianţa la dietă şi exerciţii fizice Pacienţii trebuie să cunoască boala de care suferă, să ştie să prevină şi să





cu OTC-uri Cunoaşterea riscului de hipoglicemie la personaele ce folosesc β-blocanţi Evitarea consumului de alcool şi a expunerii directe la lumină solară sau

artificială Anunţarea oricărui efect advers al medicamentului

Reglementări legislative cu privire la eliberarea din farmacie: Se eliberează din farmacii pe prescripţie medicală P-6LÎncepând cu data de 01.10.2006 intră în vigoare prevederile ordinelor MS/CNAS


Glimepirid

42

1-[[p-[2-(3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirolin-1-carboxamido)etil]fenil]sulfonil]-3-(trans-4-metilciclohexil)ureea

Indicaţii terapeutice:

Este folosit ca monoterapie, adjuvant al dietei şi exerciţiilor, în managementul diabetului zaharat tip II, la pacienţii ce nu sunt îndeajuns controlaţi prin dietă şi exerciţii. Se poate folosi în combinaţie cu unul sau mai multe antidiabetice orale, sau insulină, ca adjuvant al dietei şi exerciţiilor fizice, la pacienţii ce nu sunt controlaţi glicemic doar prin acestea sau monoterapie. Se foloseşte în combinaţii fixe cu rosiglitazona, la pacienţii cu diabet zaharat tipul II, ce primesc deja rosiglitazonă şi un derivat de sulfoniluree, separat. Eficienţa şi siguranţa schimbării cu o combinaţie fixă de glimepirid şi rosiglitazonă (AVAGLIM), la pacienţii ce au folosit un alt antidiabetic oral, nu a fost încă determinată.

Nu se poate folosi ca monoterapie la pacienţii cu diabet zaharat tipul I, sau la cei cu acidoză, cetoză, sau comă; aici fiind necesară terapia insulinică.

Mod de administrare şi doze (adulţi şi copii), atitudine la omiterea unei doze:

Administrarea glimepiridului ca monoterapie sau în combinaţie fixă cu rosiglitazona, se face o dată/zi, împreună cu prima masă.

La adulţi, în diabetul zaharat tipul II, doza iniţială este de 1-2mg o dată la zi, la pacienţii ce nu au mai fost trataţi cu antidiabetice. La pacienţii ce primesc 1mg/zi, se poate creşte doza la 2mg/zi, după 1-2 săptămâni, dacă nu s-a atins controlul glicemic. Creşterile dozei nu trebuiesc făcute cu mai mult de 2mg la 1-2 săptămâni până la o doză maximă de 8mg o dată la zi. Doza normală de menţinere este de 1-4mg o dată/zi. Doza maximă iniţială nu ar trebui să depăşească 2mg o dată la zi.

43

La combinaţiile fixe (AVAGLIM), iniţial 1-2mg glimepirid+4mg rosiglitazonă o dată la zi la pacienţii ce nu au fost bine controlaţi cu monoterapie sulfonilureică sau cu rosiglitazonă. La pacienţii ce au folosit anterior tiazolidină, după o perioadă de 1-2 săptămâni de acomodare se ajustează doza de combinaţie fixă. Dacă nu se atinge controlul glicemic, se creşte doza de glimepirid cu 1-2mg la 1-2 săptămâni, cu o doză maximă de 4mg/zi glimepirid şi 8mg/zi rosiglitazonă. La pacienţii ce au urmat o monoterapie sulfonilureică, se aşteaptă 2 săptămâni pentru a observa scăderea glicemiei şi 2-3 luni pentru a observa răspunsul la noua componentă antidiabetică: rosiglitazona; dacă controlul glicemic nu este atins, doza se poate creşte până la 4mg/zi glimepirid şi 8mg/zi rosiglitazonă.

La pacienţii ce trec de la o terapie combinată cu preparate separate, doza niţială a combinaţiei fixe trebuie să fie aceeaşi cu doza de glimepirid şi rosiglitazonă folosită înainte. Dacă apar efecte de hipoglicemie, se reduce coponenta glimepirid.

Terapia concomitentă cu glimepirid şi insulină; iniţial se folosesc 8mg o dată/zi şi o doză redusă de insulină la persoanele a căror glicemie a jeun este >150mg/dl, în ciuda folosirii monoterapiei antidiabetice orale, dietei şi exerciţiilor. Se poate ajusta doza de insulină la intervale de aproximativ o săptămână, până se ajunge la controlul glicemic. O ajustare periodică a insulinei poate fi necesară dacă se continuă terapia combinată.

La pacienţii transferaţi de la altă sulfonilureee, doza iniţială este de 1-2mg/zi, celălalt agent antidiabetic poate fi oprit imediat. În timpul transferului de la clorpropamid (o sulfoniluree cu t1/2 lung), pacientul trebuie monitorizat 1-2 săptămâni din perioada de tranziţie în vederea apariţiei hipoglicemiei. Doza iniţială a glimepiridului în timpul transferului de la o altă terapie nu trebuie să fie mai mare de 2mg/zi.

Dozele maxime prescrise sunt de 8mg/zi glimepirid în monoterapie şi 4mg/zi glimepirid+8mg/zi rosiglitazonă în combinaţii fixe.

Doza se ajustează în acord cu toleranţa şi determinarea glicemiei a jeun. Se indică monitorizarea regulată pentru a determina răspunsul terapeutic la doza minimă eficientă. Se monitorizează hemoglobina glicozilată A1c, HbA1c, la intervale de 3-6 luni pentru a determina continuitatea răspunsului terapeutic.

În general se folosesc dozele minime eficiente (ori ca monoterapie, ori ca şi combinaţie cu metformin sau insulină) pentru a reduce valorile glicemiei a jeun şi HbA1c la normal.

Dacă nu este controlată îndeajuns glicemia sau apare eşecul secundar în timpul tratamentului cu glimepirid, se iniţiază o co-terapie cu metformin, insulină sau rosiglitazonă. În terapia concomitentă, se ajustează dozele la minimum eficient pentru fiecare dintre substanţe.

În cazul afecţiunilor hepatice, iniţial se foloseşte o doză de 1mg glimepirid singur sau în combinaţie fixă cu rosiglitazona o dată/zi. Doza se fixează după prealabile titrări, astfel încât să se evite reacţiile hipoglicemice. Se recomandă a se folosi atât ca doze iniţiale cât şi doze de întreţinere valori conservative. Nu se iniţiază terapie cu glimepirid+rosiglitazonă, la persoanele cu afecţiuni clare ale ficatului sau valori ale transaminazelor mai mari de 2,5 ori decât cele normale.

În cazul afecţiunilor renale, se foloseşte de asemenea 1mg/zi glimepirid singur sau în combinaţie cu rosiglitazona. Doza se fixează după prealabile titrări, astfel încât să se evite reacţiile hipoglicemice. Se recomandă a se folosi atât ca doze iniţiale cât şi ca

44

doze de întreţinere valori conservative. Doze >1mg/zi de glimepirid pot fi interzise dacă clereance-ul creatininic <22ml/min.

În insuficienţa adrenală, iniţial 1mg glimepirid+4mg rosiglitazonă/zi în combinaţiile fixe. Doza se fixează după prealabile titrări, astfel încât să se evite reacţiile hipoglicemice. Se recomandă a se folosi atât ca doze iniţiale cât şi ca doze de întreţinere valori conservative.

La vârstnici, persoane debilitate şi malnutriţi iniţial se foloseşte 1mg glimepirid singur sau în combinaţie fixă cu rosiglitazona o dată/zi. Doza se fixează după prealabile titrări, astfel încât să se evite reacţiile hipoglicemice. Se recomandă a se folosi atât ca doze iniţiale cât şi ca doze de întreţinere valori conservative.

Reacţii adverse (incidenţă şi gravitate) şi tratamentul lor: Sub tratament cu glimepirid, pericolul hipoglicemiilor este semificativ mai

scăzut, în condiţiile unui echilibru glicemic similar [12] Reacţii SNC: cefalee, fatigabilitate, ameţeli, letargie, tinitus, vertij Reacţii gastro-intestinale: greaţă şi vărsături, diaree, arsuri retrosternale,

dureri gastrointestinale, au fost raportate, dar incidenţa lor este mai mică de 1% Reacţii hematologice: leucopenie, trobocitopenie, agranulocitoză, anemie

aplastică, creşterea AST, ALT, fosfatazei alcaline, pancitopenie, anemie hemolitică Reacţii dermatologice: rash, reacţii alergice, prurit, urticarie, eczeme, eritem,

erupţii maculopapulare, morbiliforme, sunt tranzitorii şi pot dispărea cu timpul. Dacă totuşi nu dispar, tratamentul trebuie oprit.

Fotosensibilitate, porfirie şi vasculite alergice au fost raportate la folosirea AMARYL

Reacţii metabolice: disulfiram-like, porfirie hepatică, hiponatriemie, SIADH, creşterea eliberării de ADH

Schimbări de acomodare ale ochiului, vedere înceţoşată 0,4%, acestea apar mai des la iniţierea tratamentului sau la persoane ce nu au mai fost tratate

Icter colestatic, hepatotoxicitate, hepatită [Error: Reference source not found]


Hipersensibilitate cunoscută la glimepirid, sau alte componente (rosiglitazona, excipienţi)

Cetoacidoză diabetică, cu sau fără comăPrecauţii generale: Hipoglicemie: posibil severă, mai ales la persoanele în vârstă, debilitate sau

malnutrite, cele cu afecţiuni adrenale, pituitare, hepatice sau renale. Riscul de hipoglicemie este crescut de către efort, ingestie de alcool, aport scăzut caloric, sau folosirea de mai mulţi agenţi antidiabetici (insulină, metformin, rosiglitazonă). Hipoglicemia poate fi greu de recunoscut la persoanele în vârstă, şi la cele ce urmează un tratament cu β-blocante. Selectarea pacienţilor şi dozarea exactă a medicamentului sunt factori importanţi în evitarea hipoglicemiei induse.

Pierderea controlului hipoglicemic, datorită unor perioade de stres (febră, traume, intervenţii chirurgicale, infecţii), când se recomandă folosirea insulinei. Se poate reinstitui terapia orală antidiabetică, după ce episodul acut a fost rezolvat. Eficacitatea terapiei poate scădea după un timp (eşecul secundar), când se poate adăuga în terapie metforminul.

45

În sarcină prezintă categoria C de risc, cei mai mulţi experţi recomandând folosirea insulinei pe durata sarcinii.

Teste pe şoareci au dovedit trecerea glimepiridului în laptele matern; de aceea nu este indicat să se folosescă în timpul alăptării, tratamentul putând fi întrerupt dacă glicemia este controlată numai prin tratamentul igieno-dietetic, dacă nu este înlocuit cu insulină.

Eficienţa şi siguranţa folosirii glimepiridului la copii sub 16 ani şi a combinaţiilor fixe la copii sub 18 ani nu a fost încă stabilită.â

La vârstnici nu s-a observat nici o diferenţă în eficacitate, siguranţă, sau farmacodinamică faţă de persoanele tinere, dar trebuie luată în considerare sensibilitatea crescută a pacienţilor în vârstă şi faptul că hipoglicemia este greu de recunoscut la aceştia. Risc crescut de a da efecte adverse legate de funcţia renală deteriorată de-a lungul anilor, motiv pentru care se recomandă monitorizarea funcţiei renale.

Se monitorizează funcţia hepatică la toţi pacienţii ce primesc glimepirid în combinaţie cu rosiglitazonă atât înainte de a începe tratamentul cât şi în timpul acestuia la anumite intervale. Se monitorizează mai frecvent, dacă este folosit la pacienţi cu afecţiuni moderate hepatice (ALT≤2.5 ori decât valoarea normală). Se controlează din nou, cât de repede se poate, dacă ALT creşte de 3 ori mai mare decât valoarea normală. Se întrerupe tratamentul cu combinaţia fixă, dacă ALT rămâne mai mare de 3 ori decât valoarea normală. Se monitorizează funcţia ficatului, dacă se observă manifestări ale afectării hepatice (greaţă, vomă, dureri abdominale, oboseală, anorexie, urină de culoare închisă). Decizia de a continua terapia se face de către clinician pe baza testele de laborator. Dacă apare icterul, terapia trebuie întreruptă.

În cazul afecţiunilor renale, clereance-ul creatininic scade, iar riscul de hipoglicemie este crescut, astfel că se folosesc doze conservative.

Interacţiuni (medicament-medicament şi medicament-aliment): Datorită faptului că glimepiridul este metabolizat la nivelul citocromului

CYP2C9, el interacţionează cu inhibitorii şi inductorii CYP2C9, fapt ce poate duce la alterări în metabolismul glimepiridului.

Medicamentele cu afinitate crescută pentru proteine pot da interacţiuni medicamentoase cu glimepiridul (cresc efectul hipoglicemic), se indică monitorizarea glicemiei când aceste terapii sunt iniţiate sau întrerupe.

Creşte acţiunea glicozidelor cardiotonice

1 DailyMed2 Negru M., Samoilă M., Anghel L., “Medex medicamente explicate 2007”, Ed. MedicArt, 20075 Stetoscop.nr.8 “Glibomet”, noiembrie 20026 Stetoscop nr.21-22 “Prima combinaţie fixă antidiabetică confirmă beneficiile terapeutice în România”, noiembrie, 20037 Journal American Geriatric Society, nr 44, iulie 1996 8 JAMA 280, noiembrie 1998 9 Agenda Medicală 2000, Ed. Medicală 200011 Mannucci E.et al 42nd Annual EASD Annual Meeting; September 14-16 2006, Copenhagen, Denmark and Malmo, Sweden. 12 Dr. Paul Enuş Răduca, “Terapia orală a diabetului zaharat de tip 2. Sulfonilurecele”, Deutsch-Rumänischer-Diabetes-Verein

46

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&list_uids=9809729&dopt=Abstract

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&list_uids=8675920&dopt=Abstract

De asemenea pot interacţiona cu medicamentele hiperglicemiante (pierderea controlului glicemic), se cere monitorizarea glicemiei la iniţierea şi întreruperea tratamentului.

Tabel.5. Medicamente ce interacţionează cu glimepiridul şi efectele interacţiunii lor

medicament interacţiune comentarii

IECA (ramipril) nu există probe despre interacţiuni importante apărute în studii clinice

antifungice orale (miconazol)

efect hipoglicemic crescut, hipoglicemie severă

nu se ştie dacă interacţiunile apar la forme i.v., topice sau

vaginale

β-blocante (propranolol)

medicamentele cu afinitate crescută proteică pot deplasa glimepiridul din situsurile de legare, cu potenţial risc

hipoglicemic. Creşte picul concentraţiei şi t1/2 şi scade clereanceul glimepiridului la

asocierea cu propranolol

monitorizarea efectelor hipoglicemice la iniţierea

terapiei sau pierderea controlului glicemic când aceasta este întreruptă. Se evită exerciţiile în timpul

terapiei. Nu s-au evidenţiat interacţiuni importante în

studiile clinice.

blocante ale canalelor de calciu

nu există probe despre interacţiuni importante apărute în studii clinice

cloramfenicol medicamentele cu afinitate crescută proteică pot deplasa glimepiridul din situsurile de legare, cu potenţial risc

hipoglicemic.


terapiei sau pierderea controlului glicemic când

aceasta este întreruptă.

corticosteroizi potenţială scădere a efectului hipoglicemic

monitorizarea pierderii controlului glicemic la iniţierea terapiei sau

hipoglicemiei când aceasta este întreruptă.

anticoagulante cumarinice (warfarina)

medicamentele cu afinitate crescută proteică pot deplasa glimepiridul din situsurile de legare, cu potenţial risc hipoglicemic. Nu apar schimbări la legarea proteică a warfarinei, dar la



aceasta este întreruptă. Nu s-

10 P. Drouin -Diamicron MR study group; “Long term treatment of type 2 diabetic patients with a new once daily gliclazide formulation, Diamicron MR: a double blind randomized comparison with Diamicron 80mg”. J Diabetes Complications, 2000; 14: 185-191

47

administrarea concomitentă apare o mică scădere a răspunsului

farmacodinamic.

a raportat nici o interacţiune impotantă farmacocinetică

cu warfarina.

diuretice (tiazide) potenţială scădere a efectului hipoglicemic

monitorizarea pierderii controlului glicemic când este iniţiată terapia sau a

efectelor hipoglicemice când aceasta este întreruptă.

estrogeni potenţială scădere a efectului hipoglicemic


efectelor hipoglicemice când aceasta este întreruptă. Nu s-

au evidenţiat interacţiuni importante în studiile clinice.

fluconazol creşterea ASC şi t1/2 a glimepiridului

folosirea concomitentă poate creşte riscul de hipoglicemie

antagonişti ai receptorilor H2

(cimetidină, ranitidină)

nu s-au evidenţiat interacţiuni importante farmacocinetice în

studiile clinice.

inhibitori ai reductazei HMG-

CoA (statine)

nu s-au evidenţiat interacţiuni importante în studiile clinice

contraceptive hormonale

potenţial efect de scădere a efectului hipoglicemic



izoniazid potenţial efect de scădere a efectului hipoglicemic



IMAO medicamentele cu afinitate crescută proteică pot deplasa glimepiridul din situsurile de legare, cu potenţial risc

hipoglicemic.




niacină potenţial efect de scădere a efectului hipoglicemic

monitorizarea pierderii controlului glicemic când

48

este iniţiată terapia sau a efectelor hipoglicemice când


AINS potenţial efect de creştere a efectului hipoglicemic. Nu s-au evidenţiat interacţiuni importante în studiile

clinice




fenotiazine potenţial efect de scădere a efectului hipoglicemic



fenitoină potenţial efect de scădere a efectului hipoglicemic



probenecid medicamentele cu afinitate crescută proteică pot deplasa glimepiridul din situsurile de legare, cu potenţial risc

hipoglicemic.




rifampicină scăderea ariei de sub curbă şi a t1/2 a glimepiridului. Nu s-au evidenţiat

interacţiuni importante farmacodinamice în studiile clinice.

salicilaţi (acid acetil salicilic)

medicamentele cu afinitate crescută proteică pot deplasa glimepiridul din situsurile de legare, cu potenţial risc

hipoglicemic. Creşterea clereanceului glimepiridului în

terapia concomitentă cu acid acetil salicilic (1g x 3 ori/zi); nu s-a

raportat nici o schimbare a valorii glicemiei şi nu există o evidenţă a

hipoglicemiei.



aceasta este întreruptă. Nu s-au evidenţiat interacţiuni

importante în studiile clinice.

sulfonamide medicamentele cu afinitate crescută proteică pot deplasa glimepiridul din situsurile de legare, cu potenţial risc

hipoglicemic. Nu s-au evidenţiat interacţiuni importante în studiile

clinice.




49

simpatomimetice potenţial efect de scădere a efectului hipoglicemic



hormoni tiroidieni potenţial efect de scădere a efectului hipoglicemic. Nu s-au evidenţiat interacţiuni importante în studiile

clinice.



Farmacocinetică: Acţiuni: reduce atât glicemia a jeun cât şi cea post-prandială şi hemoglobina

glicozilată HbA1c într-o manieră dependentă de doză. Scade glicemia în principal prin stimularea post-prandială a secreţiei endogne de

insulină de la nivelul celulelor beta din pancreas. De asemenea creşte sensibilitatea periferică la insulină

Furnizează control glicemic bun fără creşterea apreciabilă a secreţiei de insulină a jeun.

Neeficient în absenţa funcţionării celulor beta. Este absorbit complet, are o biodisponibilitate de 100%, picul concentraţiei apare

la un interval de 2-3h după ingestie. Efectul maxim se observă la interval de 2-3h. Durata efectului este de 24h. Ingestia concomitentă de alimente duce la creşterea timpului pentru atingerea picului cu 12%, iar concentraţia maximă şi ASC sunt scăzute cu 8-9% faţă de administrarea medicamentului singur.

Distribuţia: volumul de distribuţie după administrarea i.v. este de 8,8l (113ml/kg), iar clereance-ul total este de 47.8ml/min. Nu se ştie dacă traversează bariera placentară.

Legarea de proteine este foarte mare>99.5% [Error: Reference source notfound].

Metabolizarea: se face la nivelul CYP2C9 prin biotransformare oxidativă de către enzimele citosolice la metaboliţi activi şi inactivi, atât după administrare orală cât şi i.v. Metaboliţii majori sunt unul un derivat de ciclohexil-hidroxi-metil şi celălalt de carboxil. S-a demonstrat că citocromul P450 2C9 este implicat în biotransformarea glimepiridului în primul derivat, care este mai departe metabolizat la cel de-al doilea metabolit cu ajutorul enzimelor citosolice. Primul metabolit deţine cam 1/3 din activitatea glimepiridului la animale.

Eliminare: se excretă în urină 60% şi fecale 40%, predominant ca metaboliţi. Timpul de înjumătăţire este de 5.3h la indivizii sănătoşi, după o singură doză şi de 9.2h la pacienţii cu diabet zaharat tipul II. După administrarea orală a glimepiridului 14C, aproximativ 60% din radioactivitatea totală a fost recuperată în urină în timp de 7 zile, primul metabolit s-a regăsit aproape total, iar cel de-al doilea 80-90% în urină. Aproximativ 40% din radioactivitatea totală a fost regăsită în fecale, şi metabolitul al doilea predominant 70%. Nu s-a regăsit glimepirid în forma neschimbată atât în urină cât şi în fecale. După administrarea i.v. nu s-a observat excreţie semnificativă prin bilă a glimepiridului sau a primului metabolit.

50

La persoanele cu afecţiuni renale scade concentraţia serică de medicament şi creşte concentraţia şi t1/2 a metaboliţilor. La vârstnicii cu o condiţie stabilă, ASC mai scăzută cu 13% şi clereance-ul crescut cu 11% faţă de pacienii tineri.

Un studiu al parametrilor farmacocinetici obţinuţi printr-o singură dozare orală (1,2,4 şi 8mg) pe voluntari sănătoşi şi pe o doză singulară în paralel cu doze multiple orale (4 şi 8mg) la persoane cu diabet zaharat tip II, poate fi sumarizat astfel:

Tabel.6. Parametrii farmacocinetici obţinuţi la compararea unei doze singulre faţă de doze multiple la voluntari sănătoşi şi pacienţi cu diabet zaharat II

voluntari pacienţi cu diabet zaharat IIDoză unică Doză unică Doze multiple

( ) = nr de subiecţiCl/f=clereance-ul total după administrarea oralăVd/f=volumul de distribuţie după administrarea oralăCmax (ng/ml)

1 mg 103 ± 34 (12) — —2 mg 177 ± 44 (12) — —4 mg 308 ± 69 (12) 352 ± 222 (12) 309 ± 134 (12)8 mg 551± 152 (12) 591 ± 232 (14) 578 ± 265 (11)

Tmax (h) 2.4 ± 0.8 (48) 2.5 ± 1.2 (26) 2.8 ± 2.2 (23)Cl/f (ml/min) 52.1 ± 16.0 (48) 48.5 ± 29.3 (26) 52.7 ± 40.3 (23)

Vd/f (l) 21.8 ± 13.9 (48) 19.8 ± 12.7 (26) 37.1 ± 18.2 (23)T1/2 (h) 5.3 ± 4.1 (48) 5.0 ± 2.5 (26) 9.2 ± 3.6 (23)

Aceste valori indică faptul că glimepiridul nu se acumulează în ser, şi parametrii farmacocinetici ai glimepiridului nu diferă de la oamenii sănătoşi la cei cu diabet zaharat tip II. Clereance-ul oral al glimepiridului nu suferă schimbări între dozele de 1-8mg, indicând o farmacocinetică lineară.

Eficienţă terapeutică: Incidenţa hipoglicemiei la adulţii trataţi cu AMARYL a fost de 0,9-1,7% (valori

sub 60mg/dl), în două studii controlate pe perioada de un an. AMARYL-ul a fost studiat pentru siguranţă şi eficienţă pe 2013 pacienţi din USA ce participau la un studiu şi 1551 individual, mai mulţi de 1650 au fost trataţi timp de un an. Efectele adverse, altele decât hipoglicemia, ce au apărut cu o incidenţă mai mare de 1% la pacienţii din studiul AMARYL vs. placebo, sunt prezentate în tabel:

Tabel.7. Incidenţa reacţiilor adverse la pacienţii trataţi cu AMARYL faţă de placeboAMARYL placeboNr. % Nr. %

Nr. total pacienţi trataţi 746 100 294 100astenie 12 1.6 3 1migrene 11 1.5 4 1.4

vomă 8 1.1 0 0ameţeli 13 1.7 1 0.3

51

Forme farmaceutice-preparate autorizate în România: AMARYL 1mg, compr 1mg glimepirid, cutie x 2 blistere x 15 compr, Aventis Pharma Deutschland, GermaniaAMARYL 2mg, compr 2mg glimepirid, cutie x 2 blistere x 15 compr, Aventis Pharma Deutschland, GermaniaAMARYL 3mg, compr 3mg glimepirid, cutie x 2 blistere x 15 compr, Aventis Pharma Deutschland, GermaniaAMARYL 4mg, compr 4mg glimepirid, cutie x 2 blistere x 15 compr, Aventis Pharma Deutschland, GermaniaAMYX 1mg, compr 1mg glimepirid, cutie x 3 blistere x 10 compr, Zentiva SA, SlovaciaAMYX 1mg, compr 1mg glimepirid, cutie x 9 blistere x 10 compr, Zentiva SA, SlovaciaAMYX 1mg, compr 1mg glimepirid, cutie x 12 blistere x 10 compr, Zentiva SA, SlovaciaAMYX 2mg, compr 2mg glimepirid, cutie x 3 blistere x 10 compr, Zentiva SA, SlovaciaAMYX 2mg, compr 2mg glimepirid, cutie x 9 blistere x 10 compr, Zentiva SA, SlovaciaAMYX 2mg, compr 2mg glimepirid, cutie x 12 blistere x 10 compr, Zentiva SA, SlovaciaAMYX 3mg, compr 3mg glimepirid, cutie x 3 blistere x 10 compr, Zentiva SA, SlovaciaAMYX 3mg, compr 3mg glimepirid, cutie x 9 blistere x 10 compr, Zentiva SA, SlovaciaAMYX 3mg, compr 3mg glimepirid, cutie x 12 blistere x 10 compr, Zentiva SA, SlovaciaAMYX 4mg, compr 4mg glimepirid, cutie x 3 blistere x 10 compr, Zentiva SA, SlovaciaAMYX 4mg, compr 4mg glimepirid, cutie x 9 blistere x 10 compr, Zentiva SA, SlovaciaAMYX 4mg, compr 4mg glimepirid, cutie x 12 blistere x 10 compr, Zentiva SA, SlovaciaAVAGLIM 4mg/4mg, compr filmate 4mg glimepirid+4mg rosiglitazonă, cutie x 14 compr filmate, Smithline Beecham PLC, Marea BritanieAVAGLIM 4mg/4mg, compr filmate 4mg glimepirid+4mg rosiglitazonă, cutie x 28 compr filmate, Smithline Beecham PLC, Marea BritanieAVAGLIM 4mg/4mg, compr filmate 4mg glimepirid+4mg rosiglitazonă, cutie x 56 compr filmate, Smithline Beecham PLC, Marea BritanieAVAGLIM 4mg/4mg, compr filmate 4mg glimepirid+4mg rosiglitazonă, cutie x 84 compr filmate, Smithline Beecham PLC, Marea BritanieAVAGLIM 4mg/4mg, compr filmate 4mg glimepirid+4mg rosiglitazonă, cutie x 112 compr filmate, Smithline Beecham PLC, Marea BritanieAVAGLIM 8mg/4mg, compr filmate 4mg glimepirid+8mg rosiglitazonă, cutie x 14 compr filmate, Smithline Beecham PLC, Marea Britanie

52

AVAGLIM 8mg/4mg, compr filmate 4mg glimepirid+8mg rosiglitazonă, cutie x 28 compr filmate, Smithline Beecham PLC, Marea BritanieAVAGLIM 8mg/4mg, compr filmate 4mg glimepirid+8mg rosiglitazonă, cutie x 56 compr filmate, Smithline Beecham PLC, Marea BritanieAVAGLIM 8mg/4mg, compr filmate 4mg glimepirid+8mg rosiglitazonă, cutie x 84 compr filmate, Smithline Beecham PLC, Marea BritanieAVAGLIM 8mg/4mg, compr filmate 4mg glimepirid+8mg rosiglitazonă, cutie x 112 compr filmate, Smithline Beecham PLC, Marea BritanieDIBIGLIM 1mg, compr 1mg glimepirid, cutie x 3 blistere x 10 compr, Sandoz, RomâniaDIBIGLIM 1mg, compr 1mg glimepirid, cutie x 6 blistere x 10 compr, Sandoz, RomâniaDIBIGLIM 1mg, compr 1mg glimepirid, cutie x 9 blistere x 10 compr, Sandoz, RomâniaDIBIGLIM 1mg, compr 1mg glimepirid, cutie x 10 blistere x 10 compr, Sandoz, RomâniaDIBIGLIM 1mg, compr 1mg glimepirid, cutie x 12 blistere x 10 compr, Sandoz, RomâniaDIBIGLIM 1mg, compr 1mg glimepirid, flacon x 30 compr, Sandoz, RomâniaDIBIGLIM 1mg, compr 1mg glimepirid, flacon x 60 compr, Sandoz, RomâniaDIBIGLIM 2mg, compr 2mg glimepirid, cutie x 3 blistere x 10 compr, Sandoz, RomâniaDIBIGLIM 2mg, compr 2mg glimepirid, cutie x 6 blistere x 10 compr, Sandoz, RomâniaDIBIGLIM 2mg, compr 2mg glimepirid, cutie x 9 blistere x 10 compr, Sandoz, RomâniaDIBIGLIM 2mg, compr 2mg glimepirid, cutie x 10 blistere x 10 compr, Sandoz, RomâniaDIBIGLIM 2mg, compr 2mg glimepirid, cutie x 12 blistere x 10 compr, Sandoz, RomâniaDIBIGLIM 2mg, compr 2mg glimepirid, flacon x 30 compr, Sandoz, RomâniaDIBIGLIM 2mg, compr 2mg glimepirid, flacon x 60 compr, Sandoz, RomâniaDIBIGLIM 3mg, compr 3mg glimepirid, cutie x 3 blistere x 10 compr, Sandoz, RomâniaDIBIGLIM 3mg, compr 3mg glimepirid, cutie x 6 blistere x 10 compr, Sandoz, RomâniaDIBIGLIM 3mg, compr 3mg glimepirid, cutie x 9 blistere x 10 compr, Sandoz, RomâniaDIBIGLIM 3mg, compr 3mg glimepirid, cutie x 10 blistere x 10 compr, Sandoz, RomâniaDIBIGLIM 3mg, compr 3mg glimepirid, cutie x 12 blistere x 10 compr, Sandoz, RomâniaDIBIGLIM 3mg, compr 3mg glimepirid, flacon x 30 compr, Sandoz, RomâniaDIBIGLIM 3mg, compr 3mg glimepirid, flacon x 60 compr, Sandoz, RomâniaDIBIGLIM 4mg, compr 4mg glimepirid, cutie x 3 blistere x 10 compr, Sandoz, RomâniaDIBIGLIM 4mg, compr 4mg glimepirid, cutie x 6 blistere x 10 compr, Sandoz, România

53

DIBIGLIM 4mg, compr 4mg glimepirid, cutie x 9 blistere x 10 compr, Sandoz, RomâniaDIBIGLIM 4mg, compr 4mg glimepirid, cutie x 10 blistere x 10 compr, Sandoz, RomâniaDIBIGLIM 4mg, compr 4mg glimepirid, cutie x 12 blistere x 10 compr, Sandoz, RomâniaDIBIGLIM 4mg, compr 4mg glimepirid, flacon x 30 compr, Sandoz, RomâniaDIBIGLIM 4mg, compr 4mg glimepirid, flacon x 60 compr, Sandoz, RomâniaGLEMPID 1mg, compr 1mg glimepirid, cutie x 3 blistere x 10 compr, Egis Pharmaceuticals, UngariaGLEMPID 2mg, compr 2mg glimepirid, cutie x 3 blistere x 10 compr, Egis Pharmaceuticals, UngariaGLEMPID 3mg, compr 3mg glimepirid, cutie x 3 blistere x 10 compr, Egis Pharmaceuticals, UngariaGLEMPID 4mg, compr 4mg glimepirid, cutie x 3 blistere x 10 compr, Egis Pharmaceuticals, UngariaGLEMPID 6mg, compr 6mg glimepirid, cutie x 3 blistere x 10 compr, Egis Pharmaceuticals, UngariaGLIBEPOL 1 mg, compr 1mg glimepirid, cutie x 3 blistere x 10 compr, Medana Pharma Terpol Group, PoloniaGLIBEPOL 2 mg, compr 2mg glimepirid, cutie x 3 blistere x 10 compr, Medana Pharma Terpol Group, PoloniaGLIBEPOL 3 mg, compr 3mg glimepirid, cutie x 3 blistere x 10 compr, Medana Pharma Terpol Group, PoloniaGLIBEPOL 4 mg, compr 4mg glimepirid, cutie x 3 blistere x 10 compr, Medana Pharma Terpol Group, PoloniaGLIME TAD 1 mg, compr 1mg glimepirid, cutie x 1 blister x 10 compr, Tad Pharma, GermaniaGLIME TAD 1 mg, compr 1mg glimepirid, cutie x 2 blistere x 10 compr, Tad Pharma, GermaniaGLIME TAD 1 mg, compr 1mg glimepirid, cutie x 3 blistere x 10 compr, Tad Pharma, GermaniaGLIME TAD 1 mg, compr 1mg glimepirid, cutie x 5 blistere x 10 compr, Tad Pharma, GermaniaGLIME TAD 1 mg, compr 1mg glimepirid, cutie x 6 blistere x 10 compr, Tad Pharma, GermaniaGLIME TAD 1 mg, compr 1mg glimepirid, cutie x 9 blistere x 10 compr, Tad Pharma, GermaniaGLIME TAD 1 mg, compr 1mg glimepirid, cutie x 12 blistere x 10 compr, Tad Pharma, GermaniaGLIME TAD 2 mg, compr 2mg glimepirid, cutie x 1 blister x 10 compr, Tad Pharma, GermaniaGLIME TAD 2 mg, compr 2mg glimepirid, cutie x 2 blistere x 10 compr, Tad Pharma, GermaniaGLIME TAD 2 mg, compr 2mg glimepirid, cutie x 3 blistere x 10 compr, Tad Pharma, GermaniaGLIME TAD 2 mg, compr 2mg glimepirid, cutie x 5 blistere x 10 compr, Tad Pharma, Germania

54

GLIME TAD 2 mg, compr 2mg glimepirid, cutie x 6 blistere x 10 compr, Tad Pharma, GermaniaGLIME TAD 2 mg, compr 2mg glimepirid, cutie x 9 blistere x 10 compr, Tad Pharma, GermaniaGLIME TAD 2 mg, compr 2mg glimepirid, cutie x 12 blistere x 10 compr, Tad Pharma, GermaniaGLIME TAD 3 mg, compr 3mg glimepirid, cutie x 1 blister x 10 compr, Tad Pharma, GermaniaGLIME TAD 3 mg, compr 3mg glimepirid, cutie x 2 blistere x 10 compr, Tad Pharma, GermaniaGLIME TAD 3 mg, compr 3mg glimepirid, cutie x 3 blistere x 10 compr, Tad Pharma, GermaniaGLIME TAD 3 mg, compr 3mg glimepirid, cutie x 5 blistere x 10 compr, Tad Pharma, GermaniaGLIME TAD 3 mg, compr 3mg glimepirid, cutie x 6 blistere x 10 compr, Tad Pharma, GermaniaGLIME TAD 3 mg, compr 3mg glimepirid, cutie x 9 blistere x 10 compr, Tad Pharma, GermaniaGLIME TAD 3 mg, compr 3mg glimepirid, cutie x 12 blistere x 10 compr, Tad Pharma, GermaniaGLIMEGAMMA AAA-PHARMA 1mg, compr 1mg glimepirid, cutie x 3 blistere x 10 compr, AAA-PHARMA, GermaniaGLIMEGAMMA AAA-PHARMA 1mg, compr 1mg glimepirid, cutie x 6 blistere x 10 compr, AAA-PHARMA, GermaniaGLIMEGAMMA AAA-PHARMA 1mg, compr 1mg glimepirid, cutie x 12 blistere x 10 compr, AAA-PHARMA, GermaniaGLIMEGAMMA AAA-PHARMA 2mg, compr 2mg glimepirid, cutie x 3 blistere x 10 compr, AAA-PHARMA, GermaniaGLIMEGAMMA AAA-PHARMA 2mg, compr 2mg glimepirid, cutie x 6 blistere x 10 compr, AAA-PHARMA, GermaniaGLIMEGAMMA AAA-PHARMA 2mg, compr 2mg glimepirid, cutie x 12 blistere x 10 compr, AAA-PHARMA, GermaniaGLIMEGAMMA AAA-PHARMA 3mg, compr 3mg glimepirid, cutie x 3 blistere x 10 compr, AAA-PHARMA, GermaniaGLIMEGAMMA AAA-PHARMA 3mg, compr 3mg glimepirid, cutie x 6 blistere x 10 compr, AAA-PHARMA, GermaniaGLIMEGAMMA AAA-PHARMA 3mg, compr 3mg glimepirid, cutie x 12 blistere x 10 compr, AAA-PHARMA, GermaniaGLIMEGAMMA AAA-PHARMA 4mg, compr 4mg glimepirid, cutie x 3 blistere x 10 compr, AAA-PHARMA, GermaniaGLIMEGAMMA AAA-PHARMA 4mg, compr 4mg glimepirid, cutie x 6 blistere x 10 compr, AAA-PHARMA, GermaniaGLIMEGAMMA AAA-PHARMA 4mg, compr 4mg glimepirid, cutie x 12 blistere x 10 compr, AAA-PHARMA, GermaniaGLIMEPIRID 1mg, compr 1mg glimepirid, cutie x 1 blister x 10 compr, Terapia, RomâniaGLIMEPIRID 1mg, compr 1mg glimepirid, cutie x 2 blistere x 10 compr, Terapia, România

55

GLIMEPIRID 1mg, compr 1mg glimepirid, cutie x 3 blistere x 10 compr, Terapia, RomâniaGLIMEPIRID 1mg, compr 1mg glimepirid, cutie x 5 blistere x 10 compr, Terapia, RomâniaGLIMEPIRID 1mg, compr 1mg glimepirid, cutie x 9 blistere x 10 compr, Terapia, RomâniaGLIMEPIRID 1mg, compr 1mg glimepirid, cutie x 12 blistere x 10 compr, Terapia, RomâniaGLIMEPIRID 2mg, compr 2mg glimepirid, cutie x 1 blister x 10 compr, Terapia, RomâniaGLIMEPIRID 2mg, compr 2mg glimepirid, cutie x 2 blistere x 10 compr, Terapia, RomâniaGLIMEPIRID 2mg, compr 2mg glimepirid, cutie x 3 blistere x 10 compr, Terapia, RomâniaGLIMEPIRID 2mg, compr 2mg glimepirid, cutie x 5 blistere x 10 compr, Terapia, RomâniaGLIMEPIRID 2mg, compr 2mg glimepirid, cutie x 6 blistere x 10 compr, Terapia, RomâniaGLIMEPIRID 2mg, compr 2mg glimepirid, cutie x 9 blistere x 10 compr, Terapia, RomâniaGLIMEPIRID 2mg, compr 2mg glimepirid, cutie x 12 blistere x 10 compr, Terapia, RomâniaGLIMEPIRID 3mg, compr 3mg glimepirid, cutie x 1 blister x 10 compr, Terapia, RomâniaGLIMEPIRID 3mg, compr 3mg glimepirid, cutie x 2 blistere x 10 compr, Terapia, RomâniaGLIMEPIRID 3mg, compr 3mg glimepirid, cutie x 3 blistere x 10 compr, Terapia, RomâniaGLIMEPIRID 3mg, compr 3mg glimepirid, cutie x 5 blistere x 10 compr, Terapia, RomâniaGLIMEPIRID 3mg, compr 3mg glimepirid, cutie x 6 blistere x 10 compr, Terapia, RomâniaGLIMEPIRID 3mg, compr 3mg glimepirid, cutie x 9 blistere x 10 compr, Terapia, RomâniaGLIMEPIRID 3mg, compr 3mg glimepirid, cutie x 12 blistere x 10 compr, Terapia, RomâniaGLIMEPIRID 4mg, compr 4mg glimepirid, cutie x 1 blister x 10 compr, Terapia, RomâniaGLIMEPIRID 4mg, compr 4mg glimepirid, cutie x 2 blistere x 10 compr, Terapia, România GLIMEPIRID 4mg, compr 4mg glimepirid, cutie x 3 blistere x 10 compr, Terapia, RomâniaGLIMEPIRID 4mg, compr 4mg glimepirid, cutie x 5 blistere x 10 compr, Terapia, RomâniaGLIMEPIRID 4mg, compr 4mg glimepirid, cutie x 6 blistere x 10 compr, Terapia, România GLIMEPIRID 4mg, compr 4mg glimepirid, cutie x 9 blistere x 10 compr, Terapia, România

56

GLIMEPIRID 4mg, compr 4mg glimepirid, cutie x 12 blistere x 10 compr, Terapia, RomâniaGLIMEPIRID 6mg, compr 6mg glimepirid, cutie x 1 blister x 10 compr, Terapia, RomâniaGLIMEPIRID 6mg, compr 6mg glimepirid, cutie x 2 blistere x 10 compr, Terapia, RomâniaGLIMEPIRID 6mg, compr 6mg glimepirid, cutie x 3 blistere x 10 compr, Terapia, RomâniaGLIMEPIRID 6mg, compr 6mg glimepirid, cutie x 5 blistere x 10 compr, Terapia, RomâniaGLIMEPIRID 6mg, compr 6mg glimepirid, cutie x 6 blistere x 10 compr, Terapia, RomâniaGLIMEPIRID 6mg, compr 6mg glimepirid, cutie x 9 blistere x 10 compr, Terapia, RomâniaGLIMEPIRID 6mg, compr 6mg glimepirid, cutie x 12 blistere x 10 compr, Terapia, RomâniaGLIMEPIRID LPH 1mg, compr 1mg glimepirid, cutie x 2 blistere x 15 compr, Labormed Pharma, RomâniaGLIMEPIRID LPH 1mg, compr 1mg glimepirid, cutie x 100 blistere x 15 compr, Labormed Pharma, RomâniaGLIMEPIRID LPH 2mg, compr 2mg glimepirid, cutie x 2 blistere x 15 compr, Labormed Pharma, RomâniaGLIMEPIRID LPH 2mg, compr 2mg glimepirid, cutie x 100 blistere x 15 compr, Labormed Pharma, RomâniaGLIMEPIRID LPH 3mg, compr 3mg glimepirid, cutie x 2 blistere x 15 compr, Labormed Pharma, RomâniaGLIMEPIRID LPH 3mg, compr 3mg glimepirid, cutie x 100 blistere x 15 compr, Labormed Pharma, RomâniaGLIMEPIRIDE 2mg, compr 2mg glimepirid, cutie x 1 blister x 10 compr, Actavis Group, IslandaGLIMEPIRIDE 2mg, compr 2mg glimepirid, cutie x 2 blistere x 10 compr, Actavis Group, IslandaGLIMEPIRIDE 2mg, compr 2mg glimepirid, cutie x 2 blistere x 15 compr, Actavis Group, IslandaGLIMEPIRIDE 2mg, compr 2mg glimepirid, cutie x 5 blistere x 10 compr, Actavis Group, IslandaGLIMEPIRIDE 2mg, compr 2mg glimepirid, cutie x 4 blistere x 15 compr, Actavis Group, IslandaGLIMEPIRIDE 2mg, compr 2mg glimepirid, cutie x 6 blistere x 15 compr, Actavis Group, IslandaGLIMEPIRIDE 2mg, compr 2mg glimepirid, cutie x 8 blistere x 15 compr, Actavis Group, IslandaGLIMEPIRIDE 3mg, compr 3mg glimepirid, cutie x 1 blister x 10 compr, Actavis Group, IslandaGLIMEPIRIDE 3mg, compr 3mg glimepirid, cutie x 2 blistere x 10 compr, Actavis Group, IslandaGLIMEPIRIDE 3mg, compr 3mg glimepirid, cutie x 2 blistere x 15 compr, Actavis Group, Islanda

57

GLIMEPIRIDE 3mg, compr 3mg glimepirid, cutie x 5 blistere x 10 compr, Actavis Group, IslandaGLIMEPIRIDE 3mg, compr 3mg glimepirid, cutie x 4 blistere x 15 compr, Actavis Group, IslandaGLIMEPIRIDE 3mg, compr 3mg glimepirid, cutie x 6 blistere x 15 compr, Actavis Group, IslandaGLIMEPIRIDE 3mg, compr 3mg glimepirid, cutie x 8 blistere x 15 compr, Actavis Group, IslandaGLIMERAN 1mg, compr 1mg glimepirid, cutie x 3 blistere x 10 compr, Ranbaxy, Marea BritanieGLIMERAN 1mg, compr 1mg glimepirid, flacon x 30 compr, Ranbaxy, Marea BritanieGLIMERAN 2mg, compr 2mg glimepirid, cutie x 3 blistere x 10 compr, Ranbaxy, Marea BritanieGLIMERAN 2mg, compr 2mg glimepirid, flacon x 30 compr, Ranbaxy, Marea BritanieGLIMERAN 3mg, compr 3mg glimepirid, cutie x 3 blistere x 10 compr, Ranbaxy, Marea BritanieGLIMERAN 3mg, compr 3mg glimepirid, flacon x 30 compr, Ranbaxy, Marea BritanieGLIMERAN 4mg, compr 4mg glimepirid, cutie x 3 blistere x 10 compr, Ranbaxy, Marea BritanieGLIMERAN 4mg, compr 4mg glimepirid, flacon x 30 compr, Ranbaxy, Marea BritanieGLIPREX 1mg, compr 1mg glimepirid, cutie x 2 blistere x 10 compr, Medico Uno Pharmaceutical, RomâniaGLIPREX 1mg, compr 1mg glimepirid, cutie x 3 blistere x 10 compr, Medico Uno Pharmaceutical, RomâniaGLIPREX 1mg, compr 1mg glimepirid, cutie x 5 blistere x 10 compr, Medico Uno Pharmaceutical, RomâniaGLIPREX 1mg, compr 1mg glimepirid, cutie x 6 blistere x 10 compr, Medico Uno Pharmaceutical, RomâniaGLIPREX 1mg, compr 1mg glimepirid, cutie x 9 blistere x 10 compr, Medico Uno Pharmaceutical, RomâniaGLIPREX 1mg, compr 1mg glimepirid, cutie x 12 blistere x 10 compr, Medico Uno Pharmaceutical, RomâniaGLIPREX 2mg, compr 2mg glimepirid, cutie x 2 blistere x 10 compr, Medico Uno Pharmaceutical, RomâniaGLIPREX 2mg, compr 2mg glimepirid, cutie x 3 blistere x 10 compr, Medico Uno Pharmaceutical, RomâniaGLIPREX 2mg, compr 2mg glimepirid, cutie x 5 blistere x 10 compr, Medico Uno Pharmaceutical, RomâniaGLIPREX 2mg, compr 2mg glimepirid, cutie x 6 blistere x 10 compr, Medico Uno Pharmaceutical, RomâniaGLIPREX 2mg, compr 2mg glimepirid, cutie x 9 blistere x 10 compr, Medico Uno Pharmaceutical, RomâniaGLIPREX 2mg, compr 2mg glimepirid, cutie x 12 blistere x 10 compr, Medico Uno Pharmaceutical, RomâniaGLIPREX 3mg, compr 3mg glimepirid, cutie x 2 blistere x 10 compr, Medico Uno Pharmaceutical, RomâniaGLIPREX 3mg, compr 3mg glimepirid, cutie x 3 blistere x 10 compr, Medico Uno Pharmaceutical, România

58

GLIPREX 3mg, compr 3mg glimepirid, cutie x 5 blistere x 10 compr, Medico Uno Pharmaceutical, RomâniaGLIPREX 3mg, compr 3mg glimepirid, cutie x 6 blistere x 10 compr, Medico Uno Pharmaceutical, RomâniaGLIPREX 3mg, compr 3mg glimepirid, cutie x 9 blistere x 10 compr, Medico Uno Pharmaceutical, RomâniaGLIPREX 3mg, compr 3mg glimepirid, cutie x 12 blistere x 10 compr, Medico Uno Pharmaceutical, RomâniaGLIPREX 4mg, compr 4mg glimepirid, cutie x 2 blistere x 10 compr, Medico Uno Pharmaceutical, RomâniaGLIPREX 4mg, compr 4mg glimepirid, cutie x 3 blistere x 10 compr, Medico Uno Pharmaceutical, RomâniaGLIPREX 4mg, compr 4mg glimepirid, cutie x 5 blistere x 10 compr, Medico Uno Pharmaceutical, RomâniaGLIPREX 4mg, compr 4mg glimepirid, cutie x 6 blistere x 10 compr, Medico Uno Pharmaceutical, RomâniaGLIPREX 4mg, compr 4mg glimepirid, cutie x 9 blistere x 10 compr, Medico Uno Pharmaceutical, RomâniaGLIPREX 4mg, compr 4mg glimepirid, cutie x 12 blistere x 10 compr, Medico Uno Pharmaceutical, RomâniaMEGLIMID 1 mg, compr 1mg glimepirid, cutie x 3 blistere x 10 compr, Krka, SloveniaMEGLIMID 1 mg, compr 1mg glimepirid, cutie x 6 blistere x 10 compr, Krka, SloveniaMEGLIMID 1 mg, compr 1mg glimepirid, cutie x 9 blistere x 10 compr, Krka, SloveniaMEGLIMID 2 mg, compr 2mg glimepirid, cutie x 3 blistere x 10 compr, Krka, SloveniaMEGLIMID 2 mg, compr 2mg glimepirid, cutie x 6 blistere x 10 compr, Krka, SloveniaMEGLIMID 2 mg, compr 2mg glimepirid, cutie x 9 blistere x 10 compr, Krka, SloveniaMEGLIMID 3 mg, compr 3mg glimepirid, cutie x 3 blistere x 10 compr, Krka, SloveniaMEGLIMID 3 mg, compr 3mg glimepirid, cutie x 6 blistere x 10 compr, Krka, SloveniaMEGLIMID 3 mg, compr 3mg glimepirid, cutie x 9 blistere x 10 compr, Krka, SloveniaMEGLIMID 4 mg, compr 4mg glimepirid, cutie x 3 blistere x 10 compr, Krka, SloveniaMEGLIMID 4 mg, compr 4mg glimepirid, cutie x 6 blistere x 10 compr, Krka, SloveniaMEGLIMID 4 mg, compr 4mg glimepirid, cutie x 9 blistere x 10 compr, Krka, SloveniaMEGLIMID 6 mg, compr 6mg glimepirid, cutie x 3 blistere x 10 compr, Krka, SloveniaMEGLIMID 6 mg, compr 6mg glimepirid, cutie x 6 blistere x 10 compr, Krka, SloveniaMEGLIMID 6 mg, compr 6mg glimepirid, cutie x 9 blistere x 10 compr, Krka, SloveniaOLTAR 1mg, compr 1mg glimepirid, cutie x 3 blistere x 10 compr, Berlin Chemie, GermaniaOLTAR 1mg, compr 1mg glimepirid, cutie x 6 blistere x 10 compr, Berlin Chemie, GermaniaOLTAR 1mg, compr 1mg glimepirid, cutie x 9 blistere x 10 compr, Berlin Chemie, GermaniaOLTAR 1mg, compr 1mg glimepirid, cutie x 12 blistere x 10 compr, Berlin Chemie, GermaniaOLTAR 1mg, compr 1mg glimepirid, cutie x 12 blistere x 10 compr, Berlin Chemie, GermaniaOLTAR 2mg, compr 2mg glimepirid, cutie x 3 blistere x 10 compr, Berlin Chemie, Germania

59

OLTAR 2mg, compr 2mg glimepirid, cutie x 6 blistere x 10 compr, Berlin Chemie, GermaniaOLTAR 2mg, compr 2mg glimepirid, cutie x 9 blistere x 10 compr, Berlin Chemie, GermaniaOLTAR 2mg, compr 2mg glimepirid, cutie x 12 blistere x 10 compr, Berlin Chemie, GermaniaOLTAR 3mg, compr 3mg glimepirid, cutie x 3 blistere x 10 compr, Berlin Chemie, GermaniaOLTAR 3mg, compr 3mg glimepirid, cutie x 6 blistere x 10 compr, Berlin Chemie, GermaniaOLTAR 3mg, compr 3mg glimepirid, cutie x 9 blistere x 10 compr, Berlin Chemie, GermaniaOLTAR 3mg, compr 3mg glimepirid, cutie x 12 blistere x 10 compr, Berlin Chemie, GermaniaTANDEMACT 30mg/4mg, compr 30mg pioglitazonă+4mg glimepirid, cutie x 14 compr, Takeda GRAD, Marea BritanieTANDEMACT 30mg/4mg, compr 30mg pioglitazonă+4mg glimepirid, cutie x 28 compr, Takeda GRAD, Marea BritanieTANDEMACT 30mg/4mg, compr 30mg pioglitazonă+4mg glimepirid, cutie x 30 compr, Takeda GRAD, Marea BritanieTANDEMACT 30mg/4mg, compr 30mg pioglitazonă+4mg glimepirid, cutie x 50 compr, Takeda GRAD, Marea BritanieTANDEMACT 30mg/4mg, compr 30mg pioglitazonă+4mg glimepirid, cutie x 90 compr, Takeda GRAD, Marea BritanieTANDEMACT 30mg/4mg, compr 30mg pioglitazonă+4mg glimepirid, cutie x 98 compr, Takeda GRAD, Marea BritanieTANDEMACT 45mg/4mg, compr 45mg pioglitazonă+4mg glimepirid, cutie x 14 compr, Takeda GRAD, Marea BritanieTANDEMACT 45mg/4mg, compr 45mg pioglitazonă+4mg glimepirid, cutie x 28 compr, Takeda GRAD, Marea BritanieTANDEMACT 45mg/4mg, compr 45mg pioglitazonă+4mg glimepirid, cutie x 30 compr, Takeda GRAD, Marea BritanieTANDEMACT 45mg/4mg, compr 45mg pioglitazonă+4mg glimepirid, cutie x 50 compr, Takeda GRAD, Marea BritanieTANDEMACT 45mg/4mg, compr 45mg pioglitazonă+4mg glimepirid, cutie x 90 compr, Takeda GRAD, Marea BritanieTANDEMACT 45mg/4mg, compr 45mg pioglitazonă+4mg glimepirid, cutie x 98 compr, Takeda GRAD, Marea BritanieTINERIL 1mg, comp 1mg glimepirid, cutie x 2 blistere x 15 compr, Gedeon Richter România, RomâniaTINERIL 2mg, comp 2mg glimepirid, cutie x 2 blistere x 15 compr, Gedeon Richter România, RomâniaTINERIL 3mg, comp 3mg glimepirid, cutie x 2 blistere x 15 compr, Gedeon Richter România, RomâniaTINERIL 4mg, comp 4mg glimepirid, cutie x 2 blistere x 15 compr, Gedeon Richter România, România [Error: Reference source not found]

60

Conservare: Glimepiridul se menţine la 15-30°C în recipiente bine închise, iar combinaţiile

fixe la 25°C în recipiente bine închise.


glimepirid, cât şi alternativele de tratament Importanţa administrării medicaţiei la micul dejun sau cu prima masă Importanţa igienei şi evitării infecţiilor, complianţa la dietă şi exerciţii fizice Pacienţii trebuie să cunoască boala de care suferă, să ştie să prevină şi să





cu OTC-uri Cunoaşterea riscului de hipoglicemie la personaele ce folosesc β-blocanţi Cunoaşterea faptului că glicemia ajunge la valori normale în terapiile cu

combinaţii fixe, doar după câteva zile de la iniţierea tratamentului; iar primele 2-3 luni glicemia este monitorizată

Evitarea consumului de alcool şi a expunerii directe la lumină solară sau artificială

Anunţarea oricărui efect advers al medicamentului

Reglementări legislative cu privire la eliberarea din farmacie: Se eliberază din farmacii pe prescripţie medicală P-6LÎncepând cu data de 01.10.2006 intră în vigoare prevederile ordinelor MS/CNAS


61

REFERINŢE

3 J. Libman1, A. Rodríguez1, L. J. Cardonnet, D. Eberhardt, N. J. I. Aparicio1, “Comparación de los efectos insulinoestimulantes de la glibenclamida y la tolbutamida administradas oralmente en forma aguda en sujetos con diabetes del adulto «leve» “, Acta Diabetologica, 10, 3, aprilie 20074 Agenţia Naţională a Medicamentului

62

Documents

Antidiabetice Orale