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5.- ANTIDOTO PARA UNA SOBREDOSIS DE INSULINA
En vista de que las metas de tratamiento de la diabetes mellitus tanto 1 como 2 son cada vez más estrictas, el evento adverso más frecuente de estas intervenciones es la hipoglucemia. Es por lo anterior que el conocimiento detallado de los mecanismos fisiopatológicos, de la presentación clínica y del tratamiento de la hipoglucemia que ocurre en el contexto del uso de agentes antidiabéticos e hipoglucemiantes es de vital importancia para la práctica clínica cotidiana. En esta revisión se analiza la fisiología glucorreguladora, y en ese marco, la farmacotoxicidad de los distintos compuestos disponibles para el tratamiento de la diabetes.
Los fármacos para el tratamiento de la diabetes mellitus, algunos productos herbales y algunas enfermedades pueden causar hipoglucemia. Los fármacos usados en el tratamiento de la diabetes mellitus incluyen a la insulina y a los medicamentos orales. Los agentes orales antidiabéticos se dividen en dos grupos: por un lado, los hipoglucemiantes como las sulfonilureas, y las meglitinidas y por otro, los antihiperglucemiantes como las biguanidas, los inhibidores de la glucosidasa, la exenatida, los inhibidores de la dipeptil-peptidasa-4 (DPP-4) y las glitazonas. Estos medicamentos tienen el potencial de causar varios efectos tóxicos específicos además de la hipoglucemia. Existen otros fármacos no usados en el tratamiento de la diabetes que pueden asociarse con hipoglucemia.
La intoxicación por fármacos hipoglucemiantes puede ser el resultado deadministración desapercibida, sobre-tratamiento, envenenamiento auto-infligido o intento homicida. Los errores de prescripción de la dosis y trastornos metabólicos intercurrentes son los principales elementos de la intoxicación no intencional. Es difícil conocer la incidencia de toxicidad causada por agentes hipoglucemiantes por varias razones. En Latinoamérica no existe un adecuado reporte ni la infraestructura para la confirmación de los casos. En Estados Unidos los reportes de los centros de intoxicación de los hospitales y centros de referencia subestiman el número real de exposiciones y la confirmación de la intoxicación no es realizada en la mayoría de los casos. En el Reporte Anual del 2004 de la Asociación Americana de Centros de Envenenamiento se documentaron 13,682 casos de envenenamiento relacionado a medicación antidiabética, 10,276 por hipoglucemiantes orales y 3,366 por insulina. El número de muertes para todos los grupos de antidiabéticos fue de 39.
LA METFORMINA, o el preparado comercial clorhidrato de metformina, es un fármaco antidiabético de aplicación oral del tipo biguanida.[2] Se utiliza comúnmente en el tratamiento y la prevención de la diabetes mellitus tipo 2, también conocida como diabetes no insulinodependiente, particularmente en pacientes con sobrepeso, así como en niños[3] y personas que presentan una función renal normal. Se indica por sí sola como adyuvante del ejercicio físico y
la dieta en pacientes cuya hiperglicemia no puede ser controlada sólo con modificaciones en la dieta.[2]
La metformina es tan efectiva reduciendo los niveles elevados de glucosa en sangre como las sulfonilureas, las tiazolidinedionas y la insulina.[4] A diferencia de muchos otros antidiabéticos, por si sola, la metformina no produce hipoglucemia. La metformina también reduce los niveles de LDL y triglicéridos circulantes en la sangre y puede ayudar a perder peso. [5] Para el año 2009, la metformina era uno de dos antiglicemiantes orales que pertenecen a la lista modelo de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud, junto con la glibenclamida,[6] y es el único medicamento conocido capaz de prevenir las enfermedades cardiovasculares asociadas a la diabetes.[7]
No se recomienda sobrepasar los 2,0 g de metformina al día. Para evitar al máximo las reacciones adversas se indica la metformina a dosis bajas y consumirla durante las comidas. Algunos preparados comerciales combinan la metformina con clorpropamida o nateglinida.
Mecanismo de acción
La metformina es un antihiperglicemiante pero no actúa como hipoglicemiante por lo que no produce hipoglucemia.19 El mecanismo exacto por el cual la metformina actúa en el tratamiento de la diabetes es incierto, a pesar de sus beneficios terapéuticos ampliamente conocidos. La metformina no afecta la secreción del páncreas, sin embargo, no es activa en ausencia de la insulina.19
Parece ser que actúa principalmente reduciendo la gluconeogénesis y la glucogenolisis hepática, pero también reduce la absorción de glucosa por parte del tracto gastrointestinal a la vez que incrementa la sensibilidad a la insulina por medio del aumento en la utilización de la glucosa por parte de tejidos periféricos,19 al aumentar la actividad IP3 quinasa del receptor de insulina.20 El paciente diabético promedio con diabetes tipo 2 tiene un ritmo de gluconeogénesis tres veces mayor a lo normal, y aparentemente la metformina reduce ésta situación en más de un tercio.21 La metformina no es metabolizada, sino que se excreta en la orina con un tiempo medio de eliminación de 6,2 horas.
El consumo de este medicamento por parte de las mujeres que sufren trastornos ovulatorios, provoca una pérdida de peso, así como una mejora tanto en la ovulación como en la fertilidad, una disminución en la tasa de abortos y de diabetes gestacional.22 En estas pacientes, la administración de metformina reduce los niveles de la hormona luteinizante, así como su liberación aguda inducida por agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH),20 probablemente por disminución de la actividad del citocromo P450C17 ovárica y adrenal.
La metformina también mejora el perfil de dislipidemia característico de la mayoría de pacientes diabéticos, reduciendo los valores de triglicéridos, así como el VLDL y LDL y, en ocasiones, ha aumentado la concentración de HDL.19
EFECTO SOBRE EL HÍGADO:
La metformina mejora la hiperglicemia sobre todo a través de la inhibición de la producción hepática de glucosa, es decir, la gluconeogénesis hepática.4 La metformina activa la proteína cinasa dependiente de AMP (AMPK, por sus siglas en inglés), una enzima hepática que desempeña un papel importante en la señalización de la vía de la insulina, el manejo energético del cuerpo entero y el metabolismo de la glucosa y las grasas.23 La activación de la AMPK es necesaria para el efecto inhibitorio de la metformina sobre la producción de glucosa por las células hepáticas.24 Una investigación publicada en 2008 dilucidó con más claridad el mecanismo de acción de la metformina, demostrando que la activación de AMPK es necesaria para un aumento en la expresión del factor de transcripción «SHP», que a su vez inhibe la expresión de los genes gluconeogénicos hepáticos PEPCK y GLC-6-Pase.25 La metformina se utiliza frecuentemente en investigaciones como agonista de la AMPK. El mecanismo por el cual las biguanidas incrementan la actividad de AMPK sigue siendo incierto, sin embargo, las investigaciones sugieren que la metformina aumenta la cantidad de adenosín monofosfato (AMP) citosólico, en oposición a variaciones en el AMP total o de la relación AMP total/ATP.26
FARMACOCINÉTICA
La metformina es un fármaco antihiperglicemiante útil en el manejo de la diabetes mellitus tipo 2. La metformina se administra por vía oral donde su absorción es lenta e incompleta y ocurre principalmente en el intestino delgado.27 Después de su absorción gastrointestinal, se distribuye rápidamente a los tejidos corporales periféricos (300–1000 L después de una sola dosis oral) debido a que prácticamente no se une a las proteínas plasmáticas.19 El estado estacionario suele alcanzarse al cabo de uno o dos días.28 Tiene una biodisponibilidad del 50 al 60% y la concentración máxima en el plasma sanguíneo (Cmax) se observa entre 2 y 4 horas después de su administración.27 28 29 No es metabolizada en el hígado o el tracto gastrointestinal, por lo que se excreta inalterada a través del riñón (el 90% en aproximadamente 12 horas), con una vida media de eliminación que fluctúa entre 1,5 y 4,5 horas por lo que debe administrarse 2 a 3 veces al día.19
La síntesis química de la metformina, descrita originalmente en 1922 y reproducida posteriormente en varios estudios y publicaciones, consta de la reacción de clorhidrato de dimetilamina con la 2-cianoguanidina (diciandiamida) y calor.
De acuerdo con el procedimiento descrito en la patente de 1975,31 así como la Pharmaceutical Manufacturing Encyclopedia,32 se disuelven cantidades equimolares de dimetilamina con 2-cianoguanidina en tolueno, enfriándolo con el fin de producir una solución concentrada a lo cual se le añade una cantidad equimolar de cloruro de hidrógeno. La mezcla comienza a hervir por sí sola, lo cual, después de enfriarse, precipita hidrocloruro de metformina con un rendimiento de 96%.
INDICACIONES CLÍNICAS
La metformina mejora el control de pacientes obesos con hiperglicemia y disminuye el riesgo de complicaciones cardiovasculares en estos individuos.33
La metformina ha sido prescrita fundamentalmente en pacientes cuya hiperglicemia se debe a la ineficaz acción de la insulina, es decir, el síndrome de resistencia a la insulina acompañado o no de obesidad.34
Dado que la metformina no actúa sobre la insulina y evita el aumento de peso ni provoca hipoglucemia, ofrece evidentes ventajas sobre la insulina y las sulfonilureas en el tratamiento de la hiperglicemia en este grupo de pacientes.35 Se ha documentado la hipoglicemia durante la administración de metfromina durante el ejercicio intenso, pero es una eventualidad extremadamente rara.36 Ocasionalmente se ha notado una leve disminución del peso en pacientes que toman metformina,37 así como de los niveles de triglicéridos y colesterol LDL38 y contribuye a la adherencia a una dieta hipocalórica reduciendo el deseo anormal de comer alimentos cuando no se tiene necesidad.39
El grupo de estudio UKPDS (del inglés, United Kingdom Prospective Diabetes Study) con pacientes con sobrepeso y diabetes,40 informó de que la terapia con metformina disminuye el riesgo de trastornos macrovasculares y microvasculares,41 en contraste con los otros grupos de fármacos, que sólo modifican la morbilidad microvascular,34
siendo el único medicamento antidiabético que se ha demostrado que ofrece protección contra las complicaciones cardiovasculares de la diabetes.42 La metformina también se indica para su uso en combinación con insulina o secretagogos tiazolidindionas en diabéticos tipo 2 en los que monoterapia oral resulta insuficiente.43 La metformina es útil en la prevención de la diabetes tipo 2, el «Programa de Prevención de Diabetes» llegó a la conclusión de que la
metformina es eficaz en la prevención del debut de la diabetes tipo 2 en pacientes de mediana edad, los individuos obesos con intolerancia a la glucosa e hiperglucemia en ayunas. Curiosamente, la metformina no previene la diabetes en pacientes prediabéticos de mayor edad y en buenas condiciones físicas.34
En un estudio en el que se le realizó seguimiento a más de 3200 personas por diez años, el tratamiento con metformina mostró disminuir un 18% las posibilidades de desarrollar diabetes en los pacientes en alto riesgo, mientras que los cambios en el estilo de vida redujeron ese riesgo un 34%. Es decir, los cambios en el estilo de vida, como seguir una alimentación saludable y balanceada (en el buen sentido, no como lo dice la pirámide alimenticia) y realizar ejercicio consistentemente, es dos veces más efectivo que tomar metformina para mantener una pérdida de peso y evitar el desarrollo de diabetes tipo 2.
La metformina se está utilizando cada vez más en pacientes con el síndrome de ovario poliquístico (SOP),44 la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA)45 y la pubertad precoz,46 tres enfermedades que presentan resistencia a la insulina. Sin embargo, estas indicaciones se consideran aún en etapa experimental. Aunque la metformina no tiene licencia para su uso en pacientes con SOP, el Instituto Nacional para la Salud y la Excelencia Clínica del Reino Unido recomienda que las mujeres con SOP y un índice de masa corporal superior a 25 reciban la terapia con metformina, cuando otras terapias no ha producido resultados favorables.47 El beneficio de metformina en EHNA no ha sido ampliamente estudiado y puede que sea sólo un efecto temporal.48 La metformina puede reducir la ganancia de peso en pacientes que toman antipsicóticos atípicos.49
EFECTOS SECUNDARIOS
Radiografía de tórax que muestra una silueta cardíaca aumentada de tamaño en una paciente de 28 años con insuficiencia cardíaca, una de las contraindicaciones de la metformina, junto con la insuficiencia renal.41
Aunque se trata de un medicamento seguro y probado que rara vez se asocia a efectos secundarios graves,3 al uso de la metformina se le conocen varios posibles efectos secundarios nocivos.
GASTROINTESTINALES
La metformina puede provocar problemas gastrointestinales, tales como diarrea, náuseas, dolor estomacal, anorexia y vómitos;19 la ingesta de la metformina junto con la comida posiblemente reduce tales problemas. Un porcentaje pequeño de personas experimentan una alteración del sentido del gusto que toma la forma de un molesto sabor metálico. De todos los medicamentos antidiabéticos, la
metformina es la que ha reportado el mayor número de molestias gastrointestinales.38 En un ensayo clínico de 286 sujetos, 53,2% de los 141 que recibieron metformina de liberación inmediata (en contraste con el placebo) reportaron diarrea, frente al 11,7% para el placebo, y el 25,5% informó de náuseas / vómitos, frente al 8,3% para los de placebo.50
Algunas de las molestias gastrointestinales pueden resultar graves para los pacientes, especialmente cuando se inicia la administración de la metformina, o cuando se aumenta la dosis. Puede evitarse el malestar en un principio por dosis bajas (1 a 1,7 gramos al día) y aumentar la dosis gradualmente. Las molestias gastrointestinales, después de un uso constante y prolongado de la metformina, resultan mucho menos frecuentes. En raras ocasiones, la metformina puede provocar una afección grave y que pone la vida en riesgo denominada acidosis láctica. Informe a su médico si usted tiene más de 80 años y si alguna vez ha tenido un ataque cardíaco; un accidente cerebrovascular; cetoacidosis diabética (nivel de azúcar en la sangre que es lo suficientemente alto para causar síntomas graves y que requiere tratamiento médico de emergencia) o coma; o una enfermedad cardíaca, renal o hepática. Informe a su médico si ha tenido recientemente alguna de las siguientes afecciones o si las desarrolla durante el tratamiento: infección grave; diarrea intensa, vómitos o fiebre; o si bebe mucho menos líquido de lo habitual, por cualquier motivo. Es posible que tenga que suspender el uso de metformina hasta que se recupere. Efectividad y seguridad de la Metformina en el embarazo
La metformina, un hipoglucemiante oral que aumenta la sensibilidad a la insulina, parecería aumentar las posibilidades de embarazo y de reducir el riesgo de aborto espontáneo en las mujeres con Síndrome de Ovario Poliquístico (SOP). Se comparó la incidencia de embarazo y aborto en pacientes con SOP que recibieron metformina versus las que no lo recibieron.
Según un estudio del National Institute of Child Health and Human Development (NICHD, Instituto Nacional de salud en el niño y el desarrollo humano), la metformina, un hipoglucemiante oral utilizado en la diabetes no insulino dependiente, parecería reducir el riesgo de aborto espontáneo en las mujeres con algún tipo de esterilidad. Este trabajo fue publicado en febrero de este año en el Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. La metformina aumenta la sensibilidad a la insulina y se utiliza para el tratamiento de la diabetes y en algunos casos de síndrome de ovario poliquístico (SOP), la forma más común de esterilidad por anovulación. El SOP afecta un 5 a 10 % de las mujeres americanas en edad reproductiva (unas 5 millones en total), explica el doctor John E. Nestler, autor del trabajo y jefe de endocrinología en la escuela de medicina de Virginia en la universidad de Virginia Commonwealth en Richmond. El grupo de estudio del doctor Nestler forma parte del programa de Centros Cooperativos
especializados en investigación sobre reproducción del NICHD. Los ovarios tienen un aspecto poliquístico por la acumulación de folículos inmaduros. Estas pacientes suelen ser anovuladoras, con alteraciones del ciclo o amenorrea, con altos niveles de insulina, obesidad, presión alta, endurecimiento de las arterias y altos niveles de triglicéridos. Estas mujeres también tienen un alto nivel de testosterona lo que puede inducir al crecimiento de vello en el cuerpo y la cara. Estas pacientes tienen un mayor riesgo de desarrollar una diabetes tipo 2. El uso a largo plazo de metformina se ha asociado con un aumento de los niveles de homocisteína51 y a malabsorción de vitamina B12,52 53
especialmente en personas con un aporte bajo de calcio.41 Las dosis más altas y un uso prolongado se asocia con aumento de la incidencia de la deficiencia de vitamina B12, y algunos investigadores recomiendan el cribado o estrategias de prevención de esa deficiencia nutricional.54
ACIDOSIS LÁCTICA
Otro posible efecto secundario, más raro pero más grave, es la acidosis láctica, identificable por una sensación de debilidad y malestar general asociada con la acumulación excesiva de ácido láctico en la sangre.55 El riesgo de una acidosis láctica no se aumenta con la administración de metformina en personas que no tenga factores de riesgo conocidos, tales como la insuficiencia renal, insuficiencia cardíaca o insuficiencia hepática.56
Se cree que la razón de la acidosis láctica sea un aumento en la respiración anaeróbica intestinal, normalmente, el hígado podría convertir esta acumulación de lactato en glucosa a través de la gluconeogénesis, pero es esta misma vía que la metformina inhibe.4
Cualquier condición que puede precipitar la acidosis láctica contraindica el uso de metformina. Que podemos esperar como efectos secundarios de la metformina para adelgazar son:
Nauseas, vómitos, diarrea, cólicos abdominales, acidosis láctica estos si se ingieres a largo plazo y grandes dosis. Claro es recomendable autoevaluarse con su médico antes iniciar algún tratamiento por mas inocuo que este sea.
Los beneficios de la metformina para adelgazar en general son los siguientes:
Mejoría en el ovario poliquistico, se puede utilizar en las mujeres menopaúsicas, evita riesgos coronarios, se utiliza en la diabetes tipo2 e insulinodependiente, y te ayuda a perder peso y evitar la ingesta incontrolable de carbohidratos.
Ahora que ya conoces la información anterior si tenías alguna duda sobre este popular medicamento ya podrías usarlo con mucha más confianza como parte de las múltiples estrategias para perder peso
Todo paciente en tratamiento con metformina se deberá suspender el medicamento al menos 48 horas antes de someterse a una operación quirúrgica.55 El fármaco debe ser completamente depurado después de suspender la metformina a las 48 horas que preceden la cirugía. Esta es una medida profiláctica, en un esfuerzo por reducir el riesgo de acidosis láctica que puede ser secundaria a las complicaciones de procedimientos quirúrgicos, tales como hipotensión, infarto de miocardio, o shock séptico.57
CONTRAINDICACIONES
La metformina está contraindicada en las personas con cualquier condición de que podría aumentar el riesgo de acidosis láctica, incluyendo trastornos renales con niveles de creatinina de más de 1.5 mg/dl en hombres y 1.4 mg/dl en mujeres41 58 59 (aunque este es un límite arbitrario), enfermedad pulmonar y enfermedad hepática. La insuficiencia cardíaca ha sido considerada una contraindicación para el uso de metformina,58 aunque una revisión sistemática en 2007 mostró que la metformina es el único medicamento antidiabético oral que no se asocia con daño en personas con insuficiencia cardíaca.60
La limitación en ancianos mayores de 75 años se fundamenta en la función renal, que se espera tenga una tasa de filtrado glomerular mayor de 60 ml/min.41
Se recomienda que la metformina sea suspendida temporalmente antes de cualquier estudio radiográfico de contraste yodados (como en el caso de la TAC o angiografía con contraste), como colorante de contraste que afectará de manera temporal la función renal, causando de forma indirecta una acidosis láctica por retención de metformina en el cuerpo. Se recomienda que la metformina se reanude después de dos días, suponiendo que la función renal sea normal.61 62 En pacientes con insuficiencia renal aguda la metformina se acumula y aparece una acidosis láctica que puede ser fatal.58
La metformina no está contraindicada en pacientes durante la lactancia materna.63 No se ha notado un aumento en deformidades congénitas en pacientes que tomaron metformina durante el primer trimestre del embarazo.63
SOBREDOSIS
Una revisión en los Estados Unidos durante 5 años acerca de sobredosis intencionales o accidentales con metformina reportada por centros de control de envenenamientos concluyó que los efectos adversos severos en estos casos no eran frecuentes, aunque los individuos ancianos parecían tener un riesgo mayor, así como pacientes con enfermedades subyacentes graves.64 Aunque la incidencia de casos graves suele ser menor al 1% entre los pacientes con sobredosis, la mortalidad en esos casos graves puede llegar al
50%.58 Se ha reportado en la literatura sobredosis intencionales con hasta 63 g de metformina.65 Las sobredosis accidentales suelen estar relacionados con la administración del fármaco en pacientes con insuficiencia renal. La peor complicación que atenta contra la vida en estos casos de sobredosis es la acidosis láctica, caracteriza por una elevada concentración de lactato sanguíneo (> 45 mg/dl o 5 mmol/l).58
Los principales síntomas de sobredosis son, entre otros: cansancio extremo, debilidad, vómitos y malestar o dolor estomacal, pérdida del apetito, respiración profunda y agitada, falta de aliento, mareos, frecuencia cardiaca anormalmente rápida o lenta, dolor muscular y sensación de frío.55 El tratamiento de una sobredosis con metformina suele ser basado en medidas generales, aunque puede incluirse la administración de bicarbonato para mejorar la acidosis, así como hemodiálisis estándar o hemofiltración continua con el fin de rápidamente remover el exceso de metformina y corregir la acidosis.66 67
COMBINACIÓN CON OTROS FÁRMACOS:
La metformina se puede combinar con rosiglitazona y gliburida cuando el fármaco junto a la dieta y ejercicio no proporcionen un control glucémico adecuado.55 La combinación con rosiglitazona en los Estados Unidos por la fábrica de GlaxoSmithKline fue suspendida por aproximadamente un año por violación de buenas prácticas de manufactura.69 La indicación de ambas drogas continúa siendo recetada en forma combinada o en tomas separadas.
TERAPIA COMBINADA
La metformina ha sido usada eficazmente en combinación con otros medicamentos, incluyendo la insulina, las sulfonilureas y las tiazolidinedionas. Por ejemplo, en los Estados Unidos, la metformina también está disponible en combinación con pioglitazona, la sulfonilurea glipizida, con la glibenclamida, con la sitagliptina, una inhibidora de la dipeptidil peptidasa-4, y con la repaglinida, una meglitinida. Las formulaciones genéricas disponibles incluyen la combinación metformina/glipizida y metformina/glibenclamida. Una formulación genérica de metformina/rosiglitazona ha recibido aprobación tentativa por la Administración de Drogas y Alimentos (FDA) estadounidense, y se espera que lleguen al mercado a principios de 2012.70
La importancia de la terapia combinada es que, a medida que progresa la diabetes mellitus tipo 2, resulta difícil mantener los niveles normales de glucosa en sangre con un solo fármaco, es decir, con la «monoterapia». A medida que progresa la diabetes tipo 2 y el tratamiento con sulfonilureas pierde potencia, el control de la
glicemia mejora significativamente con el añadir metformina a la terapia, reflejándose.
Una de las combinaciones más empleadas en la actualidad como pautas antidiabéticas es la metformina con una sulfonilurea, tanto en pacientes con o sin sobrepeso y con mal control metabólico. Se suele indicar dosis de metformina de 850 mg diarios divididos en dos dosis con dosis variables de la sulfonilurea, por lo general se llega a la dosis máxima.
La metformina combinada con glinidas suele mejorar los niveles de la hemoglobina glicosilada en alrededor de 1%. Esta combinación es indicada para casos en que predominan niveles elevados de glucosa en sangre después de la comida en pacientes que han estado en monoterapia con glinida o metformina sola. Se puede administrar en pacientes con o sin sobrepeso.
La metformina y pioglitazona se usa en pacientes obesos mal controlados con monoterapia porque el efecto aditivo de los dos medicamentos tiene especial efecto en sujetos con predominio de resistencia a la insulina, como ocurre en pacientes con sobrepeso y obesos.
INTERACCIONES
La glucosamina puede hacer descender la efectividad de la metformina y otros fármacos empleados en el tratamiento de la diabetes. La hierba china para adelgazar llamada Aristolochia suele ser nefrotóxico y a menudo se encuentra contaminado con fármacos hipoglucemiantes, incluyendo la misma metformina o el análogo fenformina, por lo tanto la combinación con hipoglucemiantes no es recomendada.73 Se ha notado un aumento en la tasa de mortalidad relacionada con la diabetes en pacientes que toman metformina con sulfonilureas en contraposición con los que tomaron la metformina aisladamente.
Se debe consultar con un especialista calificado si se va a tomar la metformina en combinación con ciertos medicamentos como los antibióticos de la familia de aminoglucósidos, un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina para el tratamiento de la hipertensión arterial, antiinflamatorios no esteroideos, incluyendo el ibuprofeno, diuréticos, medicamentos de quimioterapia contra el cáncer o medicamentos para tratar el virus de la inmunodeficiencia humana.
El antagonista de los receptores H2 cimetidina causa un incremento en la concentración plasmática de metformina, mediante la reducción de la depuración de la metformina por los riñones. Tanto la metformina como la cimetidina se eliminan del cuerpo por secreción tubular, y ambos, en particular la forma catiónica (carga positiva) de
la cimetidina, pueden competir por el mismo mecanismo de transporte tubular.75 Un pequeño estudio doble ciego aleatorio, encontró que el antibiótico cefalexina también aumenta las concentraciones de metformina por un mecanismo similar.Teóricamente, otros medicamentos de naturaleza catiónica pueden producir el mismo efecto.
PRESENTACIÓN
La metformina viene en presentaciones de 500, 850 y 1.000 mg y se administra a una dosis de 500 mg hasta un máximo de 2,55 g diarios, con la menor dosis inicial recomendada. Una terapia típica sería comenzar con un único comprimido de 500 mg dada con el desayuno por varios días. Si se tolera sin molestias gastrointestinales y la hiperglicemia persiste, se suele añadir un segundo comprimido de 500 mg con la comida de la cena. Si resulta necesaria aumentar la dosis después de 1 semana, se pueden agregar otros 500 mg a ser tomada al mediodía,77 o bien se puede indicar el comprimido con la concentración de 850 mg dos veces al día o incluso tres veces al día (la dosis máxima recomendada) de ser necesario. La dosis debe ser siempre dividida, ya que la ingestión de más de 1.000 mg en cualquier momento por lo general provoca importantes efectos secundarios gastrointestinales.
L LA INSULINA TRATAMIENTO DE SOBREDOSIS
El páncreas, un órgano 15cm de largo se encuentra en la zona abdominal . Una de las funciones del páncreas es producir insul ina, una hormona que promueve la descomposic ión del azúcar , que ayuda a mantener n iveles sa ludables de azúcar . S in embargo, cuando e l páncreas ya no son capaces de producir insul ina en cant idades suf ic ientes, conduce a n iveles de azúcar en sangre anormalmente a l tos . Como todos sabemos, esta condic ión se descr ibe comúnmente como diabetes. Para gest ionar con ef icac ia la d iabetes, la insul ina se suministra a t ravés de fuentes externas en forma de past i l las o inyecc iones. Ha habido casos en que los pacientes d iabét icos son erróneamente administrados demasiada insul ina.SÍNTOMAS
La sobredosis de insul ina no pueden ser to lerados por e l cuerpo y la respuesta inmediata es una n iveles bajos de azúcar en sangre drást icamente. Bajo de azúcar en la sangre se conoce como hipoglucemia, que puede causar sudorac ión exces iva, palp i tac iones del corazón, convuls iones (sacudidas involuntar ias de cualquier parte del cuerpo) , e l hambre y la ans iedad incontro lable.TRATAMIENTOComo se ha mencionado, la sobredosis de insul ina dar lugar a a lgunos efectos secundar ios molestos que resul tan de la h ipoglucemia. As í , con e l f in de mejorar la sa lud del pac iente que se ha deter iorado desde sobredosis de insul ina, es necesar io estabi l izar los n iveles de azúcar en la sangre tan pronto como sea pos ib le . En e l caso, e l t ratamiento se t iene en cuenta, e l porcenta je de azúcar en la sangre d isminuye considerablemente. Como resul tado, la persona puede exper imentar a lgunos problemas de sa lud graves, como convuls iones.Una forma senci l la de detener la “marcha hacia abajo” de los n iveles de azúcar en la sangre es consumir a l imentos y bebidas con a l to contenido de azúcar . Tener jugos de f rutas, bebidas f r ías , helados o paste les pueden trabajar para normal izar los n iveles de azúcar en la sangre. En e l caso, n inguno de estos a l imentos están d isponib les en e l hogar , dando 4 cucharadi tas de azúcar es suf ic iente para a l iv iar los s íntomas.Tomar a l imentos azucarados por v ía ora l no es pos ib le s i los s íntomas empeoran rápidamente insul ina. Para ser más especí f icos, la persona no estará en una pos ic ión para consumir cualquier dulces s i surgen compl icac iones. En ta les c i rcunstancias, la administrac ión de inyecciones de g lucagón puede ayudar a l cuerpo a recuperar sus n iveles normales de azúcar en la sangre. E l g lucagón es, bás icamente, una hormona que est imula la producción de azúcar en e l cuerpo, a su vez, para ayudar a mit igar los efectos de la sobredosis de insul ina.Para hacer f rente a los problemas de convuls iones, uno tendrá que tomar medicamentos ant iconvuls ivos. Temblando, por lo general se det iene cuando los n iveles de azúcar en la sangre ya no están en e l rango nocivo. En a lgunos casos, la dos is prescr i ta de insul ina para e l t ratamiento de la d iabetes en s í es demasiado para e l cuerpo de manejar . As í , muchas veces, la reducción de la dos is recomendada ayuda a a l iv iar los s íntomas.En general , la sobredosis de insul ina no se puede desprec iar , como reducir los n iveles de azúcar en sangre, con e l t iempo hace que la persona inconsc iente. As í , e l t ratamiento t iene que ser tomada muy pronto,
después de mucho de la insul ina se ha administrado acc identa lmente.
PRESTA ATENCIÓN A LO QUE DEBES HACER:
1. Checa tus niveles de glucosa en sangre durante la noche, por lo menos cada dos horas.
2. Come alimentos con alta carga de azúcar para que tus niveles de glucosa no bajen y el azúcar se mantenga estable en tu sangre. Recuerda que la insulina extra necesita comida extra para prevenir el azúcar baja en la sangre.
3. Este es un buen momento para excederte en la cena.
6.- CUALES SON LAS SULFONILURIAS DE ACCIÓN PROLONGADA
SULFONILUREAS: e
Química
Las sulfonilureas son arilsulfonilureas substituidas, difieren por el sustituyente en la posición para del ciclo bencénico y en un residuo nitrogenado de la fracción urea.
Farmacocinética
Las sulfonilureas se absorben en el tracto gastrointestinal, en el plasma 90 a 99% de ellas se encuentran unidas a proteínas, especialmente albúmina. Los volúmenes de distribución de la mayoría de las sulfonilureas son de alrededor de 0,2 L/Kg. Son metabolizados en el hígado y eliminadas en la orina. En vista del tiempo necesario para alcanzar una concentración óptima en el plasma, la mayoría de las sulfonilureas son más efectivas cuando se administran media hora antes de la comida.
Todas las sulfonilureas se absorben muy bien por vía oral. Se fijan fuertemente a proteínas. La eliminación renal es muy variada, pero en general la insuficiencia renal prolonga e incrementa la acción hipoglucemiante de manera notable. Las sulfonilureas deben darse con cautela en los pacientes con insuficiencia renal o hepática. Atraviesan la barrera placentaria y pasan a la leche materna.
Mecanismo de acción
Las sulfonilureas son fármacos antidiabéticos que actúan liberando insulina endógena al unirse con el receptor específico de la sulfonilurea en la célula beta. Además aumentan el número de receptores de insulina en los tejidos blanco, y mejoran la utilización de la glucosa mediada por la insulina de manera independiente.
Las sulfonilureas estimulan la liberación de insulina por las células beta del páncreas y el aumento de la sensibilidad de los tejidos periféricos a esta hormona, siendo útiles en el tratamiento de diabéticos tipo 2. Su principal blanco es el receptor de sulfonilureas, específicamente un componente del canal de potasio ATP-sensible.
Las sulfonilureas actúan inhibiendo la salida de potasio de la célula beta pancreática lo que conduce a la despolarización de la membrana y a la entrada de calcio extracelular, el cual favorece la exocitosis de los gránulos de insulina.
s producir insulina, una hormona que promueve la descomposición del azúcar, que u a mantener niveles saludables de azúcar. Sin embargo, cuan s Tipos de Sulfonilureas
Las sulfonilureas se dividen en dos clases, las llamadas sulfonilureas de segunda generación, que son bien toleradas y sustituyen a las de primera generación. La posible ventaja estaría en que éstas son más potentes y su absorción gastrointestinal es probablemente superior.
SULFONILUREAS Dosis/día Absorción Vida media
Genérico (comercial)
(Rango mg) (%) (Horas)
Tolbutamida (Diabeton)
500-3 000 85-100 7
Clorpropamida (Diabenese)
250-750 100 32-50
Glibenclamida (Micronase,
Diabeta)1,25-20 100 1,3-12
Glipizida (Glucotrol)
2,5-20 100 2-9
Glicazida (Diamicron)
80-320 80 8-17
Glimepiride (Amaryl)
1-8 100 1,3-3,4
REACCIONES ADVERSAS.
El principal efecto secundario es la hipoglicemia la cuál puede repetir o ser prolongada por metabolitos, esto se puede acentuar en pacientes de la tercera edad, pacientes con disminución de la filtración glomerular, en pacientes en insuficiencia cardíaca congestivo o que tomen IECAS como el captopril.
Pueden provocar molestias gastrointestinales ligeras y reacciones de hipersensibilidad de diverso tipo, localizadas o generalizadas, en la piel (prurito, dermatitis exfoliativa, eritema multiforme y fotosensibilidad) y en médula ósea (anemia hemolítica, leucopenia, trombocitopenia y agranulocitosis).
Interacciones
Las tiazidas, la furosemida y el diazóxido inhiben la liberación de la insulina, y los glucocorticoides y los anticonceptivos aumentan la gluconeogénesis, por lo que todos ellos se oponen a la actividad de las sulfonilureas. También la ingestión aguda de alcohol puede aumentar la hipoglucemia al inhibir la gluconeogénesis.
Sulfonilureas (SU)• MECANISMO DE ACCIÓN: Actúan, principalmente, estimulando la secreción de insulina por las células beta-pancreáticas, siempre que el paciente mantenga un páncreas mínimamente funcionante. Se han descrito otros beneficios a nivel extrapancreático como la reducción de la producción hepática de glucosa o la mejora de la resistencia insulínica en tejidos periféricos, aunque la relevancia clínica de estas acciones no parece evidente. Se administran por vía oral y se eliminan principalmentepor metabolismo hepático, aunque algunos metabolitos son parcialmente activos y se eliminan por excreción renal. Los alimentos interfieren en su absorción (excepto en elcaso de glimepirida y gliclazida) (20), por lo que el fármaco se administrará al menos 30 minutos antes de la ingesta.
• INDICACIONES: Clásicamente, han sido consideradas de elección para el tratamiento en monoterapia de los pacientes con DM2 sin sobrepeso, cuando la dieta y el ejercicio físico por sí solos no son adecuados, y en los pacientes con sobrepeso cuando haya intolerancia o contraindicación para el uso de metformina.
• EFICACIA: Son fármacos muy eficaces, consiguiendo reducciones de la HbA1c del 1.5 al 2%. Actualmente, no existen diferencias significativas en el control glucémico,a dosis equipotentes, entre las distintas SU que permitan recomendar unas sobre otras.
El estudio UKPDS evidenció que mediante el control intensivo de la glucemia con SU se conseguía una reducción significativa de las complicaciones microvasculares, pero no se observaron diferencias significativas en cuanto a la aparición de complicaciones macrovasculares y mortalidad. Este mismo estudio ha descartado la relación entremortalidad por infarto de miocardio y tratamiento con SU sugerida en los años 70 por el estudio UGDP, donde se observó un aumento de la mortalidad de origen cardiovascular asociado al uso de una SU, la tolbutamida. Las SU más utilizadas en nuestro país son: glibenclamida, gliclazida y glimepirida. La glibenclamida es la máspotente y, por tanto, la que presenta mayor riesgo de hipoglucemias e hiperinsulinemia. Es el patrón habitual en los estudios comparativos con otros fármacos orales. La gliclazida de liberación prolongada y la glimepirida podrían ser preferibles en pacientes obesos, ya que comportan un menor incremento de peso, así como en ancianos y en
pacientes con insuficiencia renal levemoderada moderada por el menor riesgo de hipoglucemias graves. Además, en pacientes polimedicados aportan la ventaja de su administración en dosis única diaria. Actualmente, han quedado prácticamente en desuso la clorpropamida y tolbutamida (no comercializada en España) por su mayor frecuencia de interacciones y efectos adversos. En cuanto a la dosificación de las SU, cabe destacar, que diferentes estudios han demostrado que la mayor parte de ellas alcanzan el máximo de su efecto hipoglucemiante con dosis menores a las usadas habitualmente y en contra de lo que cabría esperar, cuando se superan estas dosis, se observa una menor secreción de insulina y un empeoramiento del control glucémico.
• EFECTOS ADVERSOS: El principal efecto secundario es la hipoglucemia, más frecuente con el uso de SU de vida media prolongada (clorpropamida y glibenclamida) y el uso de dosis elevadas. También la favorecen la edad avanzada, la disminución u omisión de la ingesta, la insuficiencia renal o hepática y, en menor grado, el consumo de alcohol y fármacos que interfi eren en su metabolismo y eliminación. La frecuencia de hipoglucemias (graves y no graves) en pacientes tratados con SU en el estudio UKPDS fue la mitad que en los tratados con insulina. Al principio del tratamiento se suele observar un ligero aumento de peso aunque menor que el observado con la insulinización. Otros efectos secundarios descritos son: aplasia medular, agranulocitosis, anemia hemolítica, trombocitopenia, rash, púrpura, prurito, eritema nodoso, fotosensibilidad, náuseas, vómitos, colestasis, hipotiroidismo subclínico transitorio, secreción inadecuada de ADH (hiponatremia), efecto diurético, efecto antabus con la clorpropamida y neumonitis.
• CONTRAINDICACIONES: Está contraindicado su uso en: pacientes con antecedentes de reacciones adversas a sulfamidas y diuréticos tiazídicos, diabetes con déficit deInsulina: tipo1 o secundaria a enfermedad pancreática, cetoacidosis diabética, embarazo y lactancia, cirugía mayor o enfermedad grave, enfermedad hepática (si es leve puede usarse glipizida) y en enfermedad renal (si es leve o moderadapuede usarse (gliquidona, gliclazida y glimepirida).
COMO CONCLUSIÓN, las SU son, en el momento actual, el fármaco de primera elección cuando está contraindicada o existe intolerancia a la metformina, no quedando claro su uso como fármaco de primera elección en pacientes sin sobrepeso.
PRINCIPAL INTERACCION DE LAS SULFONILURIAS:Sulfonilureas: Esta familia de drogas puede ser subdividida de acuerdo a su vida media (V½)3 en tres grupos los cuales se representan en el cuadro 1. Los posteriores comentarios se refieren fundamentalmente a las drogas prototipos dentro de cada grupo.
De Duración Corta
§ Glibenclamida (droga prototipo) § Tolbutamida § Glipizida § Gliquidona § Gliciclamida
De Duración intermedia
§ Glicazida (droga prototipo) § Acetohexamida § Glibormurida
De duración prolongada
§ Cloropropamida
Cuadro 1. Clasificación de las sulfonilureas
El mecanismo de acción de estas drogas comprende efectos pancreáticos y extrapancreáticos3. Los primeros incluyen un aumento de la estimulación a las células b del páncreas para la liberación de insulina, este efecto se produce por un bloqueo de la bomba K-ATPasa lo que se traduce en una despolarización prolongada de la membrana celular, con el consiguiente ingreso del Ca++ extracelular provocando la liberación de la insulina de los gránulos secretorios hacia el torrente sanguíneo3. Al comienzo del tratamiento los niveles de insulina en sangre se elevan y la glucemia desciende, en tanto que con la administración crónica de sulfonilureas, los valores de insulina disminuyen hasta cifras pre-tratamiento, y se conservan valores reducidos de glucosa en plasma, el mecanismo íntimo de este proceso se desconoce en la actualidad, pero se supone que se debe a un aumento de la sensibilidad de los tejidos diana a la acción de la insulina, debido a la normalización de la glucemia y al predominio de los efectos extrapancreáticos.
Los efectos extrapancreáticos comprenden fundamentalmente un aumento de los receptores de insulina en monocitos, eritrocitos y adipocitos (Olefsky y Reaven, 1976); aumentan el efecto de la insulina y el número de transportadores para dicha hormona (Jacobs y col., 1989); producen inhibición de la gluconeogénesis hepática (Blumenthal, 1977) y aumento del consumo de glucosa a nivel periférico.
Los principales parámetros farmacocinéticos de las sulfonilureas se
expresan en la tabla 1. La vía de administración es la oral. La absorción de todas, excepto glimepirida 5 se altera con la presencia de alimentos en el tubo digestivo por lo cual se recomienda, para las de acción corta, la administración de la droga 30 minutos antes de las comidas2. Las sulfonilureas circulan unidas en forma variable (70-99 %) a proteínas plasmáticas, principalmente la albúmina2. El metabolismo es fundamentalmente hepático, excepto la cloropropamida que sé metaboliza escasamente (menos del 1%); la excreción es fundamentalmente renal, excepto la gliquidona que se elimina por vía biliar.
Concentración Max (hs)
V ½ (hs)
% unión a prot. plasm.
Glibenclamida 1 – 2 1.5 - 3 99
Glipizida 1.5 1 - 5 98
Tolbutamida 3 – 4 3.2 96
Glicazida 2 – 8 6 - 15 90
Glibornurida 2 – 4 5 - 12 95
Gliquidona 2 – 3 10 - 20 99
Acetohexamida 1 – 5 2 - 8 75
Cloropropamida 2 – 8 30 - 48 70
Tabla 1. Principales parámetros farmacocinéticas de las sulfonilureas
Los efectos adversos de estos fármacos son poco frecuentes (menos del 4%)2. De todos ellos el más severo es la hipoglucemia (mortalidad 10%), que se presenta mas frecuentemente en los ancianos, pacientes con insuficiencia renal o hepática o en aquellos tratados con cloropropamida. Este efecto también puede ser desencadenado por falta de ingesta, sobredosis, historia de insuficiencia renal, o ejercicios intensos.6. 7 Las sulfonilureas pueden producir además trastornos gastrointestinales (nauseas, vómitos, diarreas), reacciones hematológicas (agranulocitosis, anemia aplástica, aplasia medular, anemia hemolítica y púrpura trombocitopénica), trastornos hepáticos, reacciones disulfirámicas (más frecuentemente con cloropropamida), efectos teratogénicos (por atravesar fácilmente la barrera placentaria), por último, producen hiponatremia al potenciar los efectos de la hormona antidiurética. El estudio multicéntrico UGDP (University Group Diabetes Program) sugirió que el tratamiento con sulfonilureas se relacionaba con un aumento de la morbi-mortalidad cardiovascular por infarto agudo de miocardio2, pero actualmente el estudio UKPDS (United Kingdom
Prospective Diabetes Study Group) no ha demostrado que el tratamiento con cloropropamida y glibenclamida aumenten la morbi-mortalidad cardiovascular.8 Ciertos fármacos pueden interaccionar con las sulfonilureas de diversas maneras, las cuales se resumen en el cuadro 2.
Fármaco Mecanismos
Diuréticos tiazídicos, de alta eficacia y diazóxido
Inhiben la liberación de Insulina
Glucocorticoides Actividad hiperglucemiante intrínseca
Rifampicina Inducción enzimática
Fenobarbital Inducción enzimática
b- Adrenérgicos Aumento de glucogenolisis y gluconeogénesis
Sulfonamidas Desplazamiento del transportador (albúmina)
Hidantoínas Inhiben la liberación de insulina
Cuadro 2. Principales interacciones de las sulfonilureas
La principal indicación de la sulfonilureas la constituyen los pacientes diabéticos no insulino-dependiente (DMNID) que no respondan al tratamiento dietético 1.2. Las contraindicaciones son diabetes insulino-dependiente, acidosis y/o coma diabético, infecciones graves, cirugía mayor, adelgazamiento, diabetes secundaria a pancreatectomía, embarazo, lactancia, insuficiencia renal, insuficiencia hepática.
Efectos secundarios:
Hipoglucemia: Glibenclamida es la que que produce más hipoglucemias, más severas y más prolongadas, por lo que no se aconseja su utilización.
Alteraciones hematológicas: aplasia medular, agranulocitosis, anemia hemolítica y trombocitopenia
Alteraciones cutáneas: rash, púrpura, prurito, eritema nodoso, eritema multiforme, Steven-Johnson, fotosensibilidad
Alteraciones gastrointestinales: nauseas, vómitos, colestasis Alteraciones tiroideas: Hipotiroidismo subclínico transitorio Efecto renal: secreción inadecuada ADH (hiponatremia) efecto
diurético Efecto antabús (clorpropamida) Reacciones pulmonares difusas: Neumonitis Otros: ganancia ponderal, hiperinsulinemia
La frecuencia de efectos adversos es baja (2-5%). El principal efecto secundario es la hipoglucemia, que se ha visto más frecuentemente asociada al uso de sulfonilureas de vida media larga, como la clorpropamida y glibenclamida. Hipoglucemias leves-moderadas ocurren en 14 % de los pacientes-año e hipoglucemias graves en 0.6 % pacientes-año. Glimepirida y gliclazida de liberación modificada presentan menos hipoglucemias y glipizida de menor duración.
SULFONILUREAS:
Son el grupo conocido más antiguo, desde los años 50 se usa en la práctica clínica, y son los fármacos que prescriben la mayoría de los médicos como tratamiento de inicio en monoterapia.
En la tabla II se exponen las sulfonilureas existentes en España:
TABLA II SULFONILUREAS
CompuestoNombre
comercial
Presentaci
ón mg/comp
Dosis
inicial
Máximo(mg/día)
Duración(horas)
Envase(nº comp)
Coste(ptas/DDD)
Clorpropamida a Diabinese 250 125 500 24-42 30 14
Tolbutamida b Rastinon 500 1000 3000 4 - 8 20 y 40 33 y 24
Glibenclamida
DaonilEuglucon-5Norglicen-5
Glucolon5 2.5 - 5 15 10 - 16
30 y 10030 y 100
10030 y 100
22 y 14
25 y 16
8
22 y 11
Gliclazida Diamicron 80 80 320 12 20 y 60 48 y 30
Glipizida cMinodiabGlibenese 5 2.5 - 5 20 3 - 6 30 y 100
35 y 2029 y 19
Gliquidona d Glurenor 30 15 - 30 120 4 20 y 60 44 y 28
Glipentida Staticum 5 2.5 - 5 20 4 30 y 100 32 y 17
GlimepiridaAmaryl
Roname
124
12
1 8 24 30 y 120
60 y 56
53 y 49
42 y 39
60 y 56
53 y 49
a : No recomendable por sus importantes efectos secundarios (aparte de la hipoglucemia, efecto
antabús, inhibición ADH...).
b : No recomendable por que los resultados aportados en el UGDP con relación a un aumento de la mortalidad cardiovascular en pacientes tratados con tolbutamida, no han podido demostrarse que no sean ciertos en posteriores estudios, y por haber fármacos disponibles de generación posterior que no han mostrado estos riesgos.
C: Aunque la glipizida se ha aprobado para dosis máxima de 30-40 mg, la máxima dosis efectiva es 20 mg.
d: Todas las sulfonilureas se metabolizan en hígado, y sus metabolitos más o menos activos son eliminados por vía renal, salvo en el caso de la gliquidona que se eliminan preferentemente por vía biliar, por lo que puede utilizarse en insuficiencia renal leve-moderada.
MECANISMO DE ACCIÓN:
Las sulfonilureas tienen un efecto hipoglucemiante agudo por estimulo de la secreción de insulina a nivel de la célula beta pancreática. Su acción se inicia tras unión a un receptor específico, provocando el bloqueo de los canales de salida de potasio ATP- dependientes. Esto lleva a una disminución del flujo de potasio y despolarizaciónde la membrana celular, lo que incrementa el flujo de calcio al interior de la célula, activando un sistema celular que causa desplazamiento de los gránulos secretores a la superficie celular, con expulsión de insulina a través de exocitosis. Se ha descrito también un efecto hipoglucemiante crónico que se debe a la potenciación de la acción de la insulina a través de un aumento de receptores de la insulina o de su unión a ellos en los tejidos sensibles a la misma. Sobre este ultimo efecto existe gran controversia, y hoy se piensa que más bien se debe a un control del efecto tóxico de la hiperglucemia (el concepto de «toxicidad de la glucosa» se refiere a que la hiperglucemia disminuye, por si misma, la secreción y sensibilidad insulínica), que llevaría a un aumento en la secreción de insulina y de la sensibilidad insulinica.
· Eficacia:
Su utilización para el control glucémico intensivo, ha mostrado su eficacia para reducir el conjunto de las complicaciones de la diabetes, fundamentalmente lasMicrovasculares. Podemos esperar una reducción en la glucemia basal de 50-60 mg/dl, y en 1.5-2% en la HbA1c. Varios factores pueden predecir la respuesta a lasSulfonilureas, tales como la edad, peso, duración de la diabetes, tratamiento previo con insulina y glucemia basal. Los pacientes que probablemente van a responderMejor, tienen un diagnóstico reciente (<5 años), edad superior a 40 años, peso 110-160 % del peso ideal, glucemia basal <200mg/dl, nunca han requerido insulina o sus necesidades están por debajo de 40 UI/día. Si se cumplen estos criterios, los fallos primarios son inferiores a 15 %. El fallo secundario a sulfonilureas se ha estimado en 10 % por año. No se ha demostrado en ningún ensayo clínico que alguna sulfonilurea sea superior a otra en cuanto a potencia hipoglucemiante cuando se toma a la máxima dosis efectiva. Por el contrario, en ensayos clínicos controlados frente a placebo se ha mostrado que tanto la glibenclamida, como la glipizida y la glimepirida son equivalentes. Resultados similares se han publicado en estudios que compararSulfonilureas de primera generación (clorpropamida) con las de segunda generación (glibenclamida).
· Otros efectos:
En la mayor parte de los estudios publicados las sulfonilureas muestran un efecto neutro o ligeramente beneficioso sobre los niveles de lípidos. El tratamiento con sulfonilureas se asocia a ganancia ponderal, lo que ha sido implicado por algunos en el fracaso secundario. Dado que es un fármaco secretagogo, aumenta los niveles de insulina circulantes.
Indicaciones:Es un fármaco de primera línea para los pacientes con Diabetes
Mellitus tipo 2 sin sobrepeso que no se controlan con dieta y ejercicio, y de segunda línea para los pacientes con Diabetes Mellitus 2 con obesidad que no se controlan con dieta y metformina o presentan contraindicaciones para el uso de metformina.
Perfil de seguridad:
1. EFECTOS SECUNDARIOS: La frecuencia de efectos adversos es baja (2-5%). El principal efecto secundario es la hipoglucemia, que se ha visto más frecuentemente asociada al uso de sulfonilureas de vida media larga, como la clorpropamida y glibenclamida. Hipoglucemias moderadas ocurren en 2-4% de los pacientes, e hipoglucemias severas en 0.2-0.4 casos/1000 pacientes-año. Aunque se ha comentado que habría menor riesgo de hipoglucemias con las sulfonilureas de vida media más corta que la glibenclamida, lo estudios realizados en pacientes ancianos no han mostrado diferencias en cuanto a la presencia de efectos adversos,
siempre que se realice una vigilancia adecuada y el pertinente ajuste de dosis, porque para conseguir similar grado de control se requieren menores dosis de glibenclamida. Se han descrito otros
problemas asocia- dos a su uso más raros, como son: Alteraciones hematológicas: aplasia medular, agranulocitosis, anemia hemolítica y trombocitopenia, Alteraciones cutáneas: rash, púrpura, prurito, eritema nodoso, eritema multiforme, Steven-Johnson, fotosensibilidad, Alteraciones gastrointestinales: nauseas, vómitos, colestasis, Alteraciones tiroideas: Hipotiroidismo subclínico transitorio, Efecto renal: secreción inadecuada ADH (hiponatremia) efecto diurético, Efecto antabus con la clorpropamida, reacciones pulmonares difusas: Neumonitis.
2. INTERACCIONES: Se ha descrito que potencian su acción, facilitando la hipoglucemia: alcohol, cimetidina, cloranfenicol, fenitoina, clofibrato, dicumarini- cos, esteroides anabolizantes, fenilbutazona, guanetidina, gemfibrozilo, IECAs, IMAO, metotrexato, salicilatos, sulfinpirazona, sulfonamidas. .. Se ha descrito que inhiben su acción, pudiendo empeorar el control de la glucemia: ácido nicotínico, barbitúricos, corticoides, diazóxido, propanolol, estrógenos, furosemida, tiazidas, rifampicina...
Contraindicaciones:Diabetes Mellitus 1, embarazo y lactancia, insuficiencia renal,
reacciones adversas a sulfonilureas, alergia a sulfamidas, insuficiencia hepática grave.
EFECTOS ADVERSOS DE LAS SULFONILURIAS: hipoglucemia; alteraciones hematológicas: aplasia medular, agranulocitosis, anemia hemolítica y trombocitopenia; alteraciones cutáneas: rash, púrpura, prurito; alteraciones gastrointestinales: náuseas, vómitos, colestasis; alteraciones tiroideas, hiponatremia (clorpropamida), efecto antabús (clorpropamida).
INTERACCIONES:
Potencian su acción: sulfonamidas, sulfinpirazona, salicilatos, esteroides anabolizantes, clofibrato, guanetidina, IMAO, fenilbutazona, metrotexato, alcohol, dicumarínicos, alopurinol.
Inhiben su acción: tiazidas, cloranfenicol, propranolol, diazóxido, furosemida, corticoides, contraceptivos, barbitúricos, rifampicina.
Contraindicaciones: diabetes tipo 1, embarazo y lactancia, insuficiencia renal, alergia a las sulfonilureas, presencia de cetosis.
MENCIONE 2 MEGLITINIDAS:
MEGLITINIDAS:
Mecanismo de acción:
Como las sulfonilureas, actúan estimulando la secreción de insulina, por inhibición de los canales de potasio dependientes de ATP de las células beta pancreática, aunque parece que difieren en las zonas de unión a estas. Aportan la ventaja de tener un comienzo de acción rápido (30 minutos) y de corta duración, circunscrito al periodo postprandial (4 horas), por lo que facilita el horario de las ingestas.
Eficacia: En monoterapia, la repaglinida produce descensos similares a SU o metformina en las cifras de glucemia y HbA1c, con un mejor control de las glucemias postprandiales. Nateglinida es algo menos potente. El descenso esperado en la Hb A1c se sitúa entre 0.5 y 1.5%.
Indicaciones: teóricamente similares a las sulfonilureas, con especial interés para la corrección de hiperglucemias postprandiales. Sin embargo las indicaciones aprobadas son:
Repaglinida.: Diabetes tipo 2 cuya hiperglucemia no puede seguir siendo controlada satisfactoriamente por medio de dieta, reducción de peso y ejercicio. También está indicada en combinación con metformina en DM2 que no se controlan satisfactoriamente con metformina sola.
Nateglinida.: En la terapia combinada con metformina en pacientes con diabetes tipo 2 inadecuadamente controlados con una dosis máxima tolerada de metformina en monoterapia.
Efectos secundarios: La hipoglucemia es el principal efecto secundario descrito. En estudios que la comparan con sulfonilureas parecen observarse un muy discreto menor número de episodios pero lo más importante es que son de menor intensidad y duración.
Otros efectos: No tiene efecto significativo sobre los niveles de lípidos. En pacientes tratados de inicio con repaglinida de ha descrito un ligero incremento de peso, similar a sulfonilureas.
Contraindicaciones: diabetes tipo 1, hipersensibilidad a repaglinida o nateglinida, embarazo o lactancia, insuficiencia hepática severa o tratamiento con gemfibrocilo.
Precaución en personas mayores de 75 años y en insuficiencia renal grave o diálisis, o en tratamiento concomitante con inductores o inhibidores del citocromo CYP 3A4:
Inhibidores: Ketoconazol, itraconazol, fluconazol, eritromicina Inductores: rifampicina, fenitoína.
Utilización.- Se recomienda administrar 15 minutos antes de las comidas (entre 0 y 30 minutos). Como dosis de inicio para repaglinida se recomienda 0,5 mg antes de cada comida principal (1 mg si se trata e un cambio de otro antidiabético, recomendándose comenzar a
las 24 horas de haber administrado el antidiabético que se suprime). Con 1 mg 3-4 veces al día se consigue el 80% de su eficacia. Con nateglinida se empieza con 60 mg antes de cada comida.
Compuesto
Nombre comercial
Presentación(mg/comp)
Dosis inicial(mg/dia)
Máximo (mg/día)
Duración(horas)
€/DDD
Repaglinida
Novonorm
Prandin
0.5 (90 comp)1 (90 comp)2 (90 comp)
0,5 -1,5
16
repartido en 3 tomas
4 0.66
Nateglinida
Starlix
60 (84 comp)
120 (84 comp)
180 (84 comp)
60-180
540
repartido en 3 tomas
4 1.30
Meglitinidas
Las meglitinidas son medicamentos que también estimulan a las células beta para que liberen insulina. La repaglinida (nombre comercial: Prandin) y la nateglinida (Starlix) son meglitinidas. Se administran antes de cada una de las tres comidas. Debido a que las sulfonilúreas y las meglitinidas estimulan la liberación de insulina, es posible que provoquen hipoglucemia (nivel bajo de azúcar en la sangre).
Debe saber que el alcohol y algunas pastillas para la diabetes no pueden mezclarse. En algunas ocasiones, la clorpropamida, y otras sulfonilúreas, pueden interactuar con el alcohol y provocar vómitos, oleadas de calor o náuseas. Consulte con su médico si alguno de estos efectos secundarios le preocupa.
Repaglinida:
MECANISMO DE ACCIÓN
Cierra los canales potásicos ATP-dependientes de membrana de células ß-pancreáticas, vía proteína diana diferente de otros secretagogos, despolarizándolas y produciendo la apertura de canales de Ca. El aumento del flujo de Ca estimula la secreción de insulina de células ß. Acción corta.
INDICACIONES TERAPÉUTICAS
Ads. Con diabetes mellitus tipo 2 no controlada con dieta, reducción de peso y ejercicio, o con metformina sola (asociar a metformina).
POSOLOGÍA
Ads., oral (administración prepandial, desde inmediatamente antes, hasta 30 min antes de comidas, normalmente 15 min). Ajuste individual y control periódico para determinar dosis mín. eficaz. Inicial recomendada: 0,5 mg (1 mg si se ha recibido otro hipoglucemiante oral), ajustar a intervalos de 1-2 sem; mantenimiento: 4 mg, máx. 16 mg/día. Cambio de otros hipoglucemiantes orales a repaglinida: dosis inicial máx. recomendada 1 mg. Con metformina: mantener dosis metformina, dosis inicial repaglinida 0,5 mg, ajustar como en monoterapia.
MODO DE ADMINISTRACIÓN:
Antes de las comidas principales, normalmente 15 min antes, pudiendo desde 30 min antes hasta inmediatamente antes.
CONTRAINDICACIONES
Hipersensibilidad. Diabetes tipo 1, péptido C negativo, cetoacidosis diabética (con o sin coma). I.H. grave. Concomitancia con gemfibrozilo.
ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES
Asociada a metformina, mayor riesgo de hipoglucemia. Cuidadoso ajuste inicial y de mantenimiento en pacientes debilitados o desnutridos. Riesgo de pérdida de control glucémico en situaciones de estrés, valorar el uso provisional de insulina en lugar de repaglinida. Podría estar asociada a una mayor incidencia de s. coronario agudo. Control periódico de respuesta para detectar posible fallos. Ausencia de ensayos en pacientes > 75 años, o en I.H. Seguridad/eficacia no establecidas en sujetos < 18 años, uso no recomendado. Mayor sensibilidad a insulina con I.R., precaución al fijar dosis. Evitar concomitancia con fármacos que afecten al
metabolismo de repaglinida, si es preciso, control cuidadoso de glucemia y estrecha monitorización clínica. Realizados ensayos clínicos de tto. combinado con insulina NPH o tiazolidindionas, pero relación beneficio/riesgo no establecida comparado con otros ttos. combinados.
INSUFICIENCIA HEPÁTICA
Contraindicado en I.H. grave. No realizados ensayos clínicos en I.H.
INSUFICIENCIA RENAL
Precaución. Mayor sensibilidad a insulina con I.R., precaución al fijar dosis.
INTERACCIONES
Metabolismo y aclaramiento alterado por: inductores/inhibidores citocromo P-450.
Efecto hipoglucemiante potenciado y/o prolongado por: claritromicina, itraconazol, ketoconazol, ciclosporina (evitar), otros antidiabéticos, IMAO, IECA, salicilatos, AINE, octreotida, alcohol, esteroides anabolizantes; trimetoprim y deferasirox (evitar y si se precisa, estrecho control clínico y de glucemia).
Efecto hipoglucemiante disminuido por: anticonceptivos orales, barbitúricos, carbamazepina, tiazidas, corticosteroides, danazol, hormonas tiroideas, simpaticomiméticos.
Metabolismo inducido e inhibido por: rifampicina, puede precisarse ajustar dosis repaglinida según control glucémico al iniciar tto. con rifampicina (inhibición aguda), dosificación siguiente (mezcla de inhibición e inducción) y en retirada (solo inducción) y hasta 2 sem. Después; (otros inductores como fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, hierba de San Juan, puedan tener efecto similar). Enmascaran síntomas de hipoglucemia: ß-bloqueantes.
EMBARAZO
EVITAR, SIN ESTUDIOS EN MUJERES EMBARAZADAS.
LACTANCIA
No hay estudios de repaglinida en mujeres en periodo de lactancia. Se detectó repaglinida en la leche de animales experimentales.
EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD DE CONDUCIR
La capacidad de concentración y de reacción del paciente pueden verse afectadas como consecuencia de una hipoglucemia o una hiperglucemia o a consecuencia de la reducción de la capacidad visual. Esto puede constituir un riesgo en situaciones donde estas capacidades sean de especial importancia (por ej. conducir un automóvil o manejo de maquinaria).
REACCIONES ADVERSAS
Hipoglucemia, dolor abdominal, diarrea
NATEGLINIDA:
Nombre Comercial y presentación:
STARLIX ® (Novartis)60 mg 84 comprimidos (38,60€)120 mg 84 comprimidos (39,41€)180 mg 84 comprimidos (39,84€)
Nateglinida es un nuevo antidiabético oral, similar a repaglinida, que actúa como las sulfonilureas, estimulando la secreción de insulina. Está indicada en terapia combinada con metformina en pacientes con diabetes tipo 2 inadecuadamente controlados con una dosis máxima tolerada de metformina en monoterapia.
Presenta un comienzo de acción más rápido (15 minutos) y una duración de acción más corta que repaglinida y las sulfonilureas. Se administra por vía oral entre 1 y 30 minutos antes de las comidas, a una dosis inicial de 60mg (tres veces al día) que puede aumentarse a 120 mg, sin exceder de 180 mg antes de las tres comidas.
En los ensayos clínicos comparativos en monoterapia, nateglinida fue menos eficaz que metformina reduciendo los niveles de HbA1c y glucosa posprandial. No existen ensayos comparativos adecuados con sulfonilureas ni con repaglinida. En la Unión Europea no está autorizado su uso en monoterapia.
En pacientes diabéticos no controlados con metformina, la combinación metformina + nateglinida consiguió reducciones significativas de los niveles de HbA1c y glucosa posprandial. No existen ensayos clínicos que comparen la eficacia de metformina + sulfonilureas con metformina + nateglinida. En pacientes tratados con metformina + glibenclamida, el cambio de glibenclamida por nateglinida supuso un empeoramiento del control glucémico de los pacientes.
La reacción adversa más frecuente es la hipoglucemia (10,4%); otros efectos adversos menos frecuentes son: reacciones de hipersensibilidad (exantema, prurito y urticaria); elevación transitoria y leve de enzimas hepáticos, que casinunca obligaron a la interrupción del tratamiento.
Nateglinida es un fármaco que a priori no presenta ventajas sobre las sulfonilureas. Por otra parta, no se conoce la influencia de la reducción de la glucosa posprandial con nateglinida en la reducción a largo plazo de las complicaciones microvasculares, macrovasculares y mortalidad asociadas a la diabetes, que es el objetivo principal del manejo del paciente diabético.
INDICACIONES APROBADAS
Nateglinida está indicada en la terapia combinada con metformina en pacientes con diabetes tipo 2 inadecuadamente controlados con una dosis máxima tolerada de metformina en monoterapia.
MECANISMO DE ACCIÓN
Nateglinida, al igual que las sulfonilureas, actúa estimulando la secreción de insulina aunque con un comienzo de acción más rápido y una duración del efecto más corta que éstas. la estimulación de la secreción de insulina se produce por el cierre de los canales de potasio atp-dependientes de las células beta pancreáticas. Este efecto despolariza las células beta y provoca una apertura de los canales de calcio. la entrada de calcio provoca la secreción de insulina.
POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN
Nateglinida debe administrarse entre 1 y 30 minutos antes de las comidas (desayuno, comida y cena).
La dosis inicial recomendada es de 60 mg tres veces al día antes de las comidas. esta dosis puede incrementarse a120 mg tres veces al día. La dosis máxima total diaria no debe exceder de 180 mg antes de las tres comidas. En caso de suprimirse una comida se debe omitir la dosis correspondiente.
EFICACIA CLFNICA
En los ensayos clínicos comparativos en monoterapia, nateglinida fue menos eficaz que metformina reduciendo los niveles de hba1c y glucosa posprandial. No existen ensayos comparativos adecuados con las sulfonilureas ni con repaglinida.en pacientes diabéticos no controlados con metformina, la combinación metformina + nateglinida consiguió reduccionesSignificativas de los niveles de hba1c y glucosa posprandial. no existen ensayos clínicos que comparen la eficacia de metformina + sulfonilureas con metformina + nateglinida. en pacientes tratados con metformina + glibenclamida,el cambio de glibenclamida por nateglinida supuso un empeoramiento del control glucémico de los pacientes.
SEGURIDAD
- REACCIONES ADVERSAS.
La reacción adversa más frecuente es la hipoglucemia (10,4%); otros efectos adversos menos frecuentes son: reacciones de hipersensibilidad (exantema, prurito y urticaria); elevación transitoria y leve de enzimas hepáticos, que casi nunca obligaron a la interrupción del tratamiento.
- CONTRAINDICACIONES.Está contraindicado en pacientes con:
-hipersensibilidad al principio activo o alguno de los excipientes.-diabetes tipo 1.-cetoacidosis diabética, con o sin coma.-embarazo y lactancia.-alteración hepática grave.
- PRECAUCIONES:
No está autorizado su uso en monoterapia.Al igual que otros secretagogos de insulina, nateglinida es capaz de producir hipoglucemia. Debe utilizarse con precaución en pacientes con alteración hepática moderada.No se recomienda el tratamiento en pacientes con alteración hepática grave, en niños y adolescentes, al no haberse realizado estudios clínicos en estos pacientes.
- INTERACCIONES:
Las lecas pueden potenciar su efecto hipoglucemiante.Los diuréticos, corticoesteroides y agonistas beta-2 pueden reducir su efecto hipoglucemiante. Es necesario el estudio del papel de la isoforma 2c9 del citocromo cyp450 en el metabolismo de la nateglinida y el posible efecto de los inhibidores de este citocromo sobre la farmacocinética de la nateglinida in vivo.
