Antiinfektiva–einmal, zweimal oder dreimal täglich · © AWF Letalität von Infektionen: Antiinfektivaheilen Infektion Vor AB-Ära Antibiotika Relative Änderung Absolute Änderung

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Antiinfektiva – einmal,

zweimal oder dreimal täglich

Dr. Agnes Wechsler-Fördös

Antibiotika- und Hygienebeauftragte Ärztin Krankenhaushygiene Rudolfstiftung

Giftiger Donnerstag Hospital, 11.5.2017

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Letalität von Infektionen: Antiinfektiva heilen

Infektion Vor AB-Ära Antibiotika Relative Änderung

Absolute Änderung

CAP-Communityacquired Pneumonie

23% 7% 70% � -16%

Nosokomiale Pneumonie 60% 30% 50% � -30%

Endocarditis 100% 25% 75% � -75%

Bakterielle Meningitis >80% <20% 75% � -60%

Haut-Weichteilinfektionen 11% <0.5% 95% � -10%

Therapie MyocardinfarktAspirin/Streptokinase

-3%

IDSA Policy Paper CID 2011:52:S409

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28.11.1942: Cocoanut Grove Fire in Boston mit 492 Toten

12.1942: Merck liefert 32 Liter Nährlösung mit Penicillium zur Kontrolle von S. aureus bei Hauttransplantationen

März 1942: 33-jährige Frau, schwere Streptokokken-InfektionErhält Penicillin in New Haven, Connecticut

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Vancomycin Zulassungsstudien

~ Fast Track Zulassung!

• 8 von 10 Patienten mit invasiven S. aureus Infektionen

- Vancomycin: clinical and laboratory studies

Kirby WMM, et al, Antibiotics Annual 1956-57

• 5 von 6 Patienten mit invasiven S. aureus Infektionen

- Some laboratory and clinical experiences with a new antibiotic,

vancomycin

Geraci JE, et al, Proc Staff Meet Mayo Clin 1956

• 1962 Kefauver–Harris amendments were signed into law:Establishing that the ‘FDA should be given statutory authority to require proof of the efficacy, as well as the safety, of all new drugs

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BMJ 1959 Dank an O. Janata

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BMJ 1959Dank an O. Janata

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Dosierung nach Fachinformation?

• Die Dosierung hängt von Schweregrad und Lokalisation der Infektion ab. Nach Bedarf und Zustandsbild kann 2,0g/ 0,5g oder 4,0 g/0,5 g Tazonam-Trockenstechampulle alle 6 oder 8 Stunden verabreicht werden. Tazonam FI

• richtet sich nach der Empfindlichkeit der Erreger sowie nach Ort und Schweregrad der Infektion. Augmentin FI

• je nach Art und Schweregrad der Infektion, nach bekannter oder zu erwartender Empfindlichkeit der (des) Erreger(s) sowie dem Zustand des Patienten. Optinem FI

• Biklin soll der Schwere der Infektion, der Empfindlichkeit derErreger, der Nierenfunktion, dem Alter und dem Gewichtdes Patienten angepasst werden. Biklin FI

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Voraussetzungen für Therapieerfolg

bei bakteriellen Infektionen

• Erreger bekannt

• Empfindlichkeit bekannt: Zunehmende Resistenzproblematik!

• Pharmakologie des Antiinfektivums

- Verteilung im Körper

- Metabolismus/Ausscheidung

- Wirkweise des AI

• Pathophysiologie

- Veränderungen der genannten Prozesse bei Infektionen �

• Pharmakokinetik: Einfluss des Organismus auf die Arzneistoffe

• Pharmakodynamik: Einfluss von Arzneistoffen auf den Organismus

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Empfindlichkeit des Erregers

MHK: Minimale

Hemmkonzentration

• Konzentration eines Antibiotikums, die das Wachstum eines Bakterienstammes gerade noch hemmt.

• MHK: µg/ml (Mikrogramm/Milliliter)

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Courtesy Jason Roberts

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Wirkung: „Time-kill curves“ für P. aeruginosa

Craig WA, Ebert SC (1990)

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• Verteilungsvolumen beim ICU-Patienten bis zu 5x höher!Goncalves-Pereira, Crit Care 2011

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Craig, Clinical Infectious Diseases 1998;26:1–12

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Craig, Clinical Infectious Diseases 1998;26:1–12

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Kritisch krank & Ursachen für PK Variabilität

Pea. Clin Pharmacokin. 2005

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Pathophysiologie und Auswirkung auf Antibiotika

Pea. Clin Pharmacokin. 2005

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Variable Gewebspenetration

Tändén, Intensive Care Med 2017;DOI 10.1007/s00134-017-4780-6

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Augmented Renal Clearance

• Significantly elevated creatinine clearance� augmented renal clearance (ARC):

• May result in

- antimicrobial underdosing

- therapeutic failure

- emergence of resistant pathogensUdy AA, Clin Pharmacokinet 2010;49:1–16

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Nierenfunktion und Chance der Zielerreichung

Roberts, J Antimicrob Chemother 2015; 70: 1495

ClCr 50 ClCr 90

ClCr 130 ClCr 215

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ARC und Therapieversagen

Claus et al, J Crit Care 2013; http://dx.doi.org/10.1016/j.jcrc.2013.03.003

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194 Patienten mit Pseudomonas-Infektion, vw RespirationstraktPip/Tazo 3x3,375g jeweils über 4 Stunden versus 4-6x3,375g

Lodise CID 2007; 44:357

PK/PD: Verlängerte Infusionsdauer

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Patientin XX, 50a, w 1995Patientin XX, 50a, w 1995

Z.n. postoperativem Hirnabszess, wochenlang AB

•19.10. Zur Rehabilitation -> Neurologie;

•21.10. Fieber bis 38,3°. Kaum erweckbar. Harn trüb -> HK, empirisch 3x2g Ceftazidim+ 3x500mg Amikacin

•23.10. Fieber bis 39,2°; C/P unauffällig. Femoralis rechts ex SCK unmöglich-> Femoralis links;

•25.10. Fieber bis 38,3°; PEG-Sonde gesetzt HK: Ps. aeruginosa 106 KSP: Ps. aeruginosa - AStandacillin, Ceftazidim ex ->3x8g Tazonam + 1,5g Amikacin/2d(Ziel:Tal <1, max. Spitzenspiegel=77)

•27.10. Erstmals afebril. SCK gesetzt

•29.10. Erstmals wieder kontaktfähig

Z.n. postoperativem Hirnabszess, wochenlang AB

••19.10.19.10. Zur Rehabilitation -> Neurologie;

••21.10.21.10. Fieber bis 38,3°. Kaum erweckbar. Harn trüb -> HK, empirisch 3x2g 3x2g CeftazidimCeftazidim+ 3x500mg + 3x500mg AmikacinAmikacin

••23.10.23.10. Fieber bis 39,2°; C/P unauffällig. Femoralis rechts ex SCK unmöglich-> Femoralis links;

••25.10. 25.10. Fieber bis 38,3°; PEG-Sonde gesetzt HK: Ps. HK: Ps. aeruginosaaeruginosa 101066 KSP: Ps. KSP: Ps. aeruginosaaeruginosa -- AAStandacillinStandacillin, , CeftazidimCeftazidim ex ex -->>3x8g 3x8g TazonamTazonam + 1,5g Amikacin/2d+ 1,5g Amikacin/2d(Ziel:Tal <1, max. Spitzenspiegel=77)

••27.10. 27.10. Erstmals afebril. SCK gesetzt

••29.10.29.10. Erstmals wieder kontaktfähig

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Mutant Prevention Concentration

Clinical Infectious Diseases 2001; 33(Suppl 3):S147

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Dosierungsempfehlungen 1


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Dosierungsempfehlungen 2


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Colistin: PK/PD optimiertes Dosierungsregime

Plachouras AAC 2009;53:3430

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Dosierungsempfehlungen ICU


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Vancomycin-Dosierung

• 107 septische Patienten; Loading dose 35 mg/kg als 4-h Infusion, dann CI mit Dosis adaptiert an CrCL

• Concentrations were adequate in 56% of patients at 12h, in 54% at 24, and in 73% after 36h

Cristallini, AAC 2016. doi:10.1128/AAC.00330-16.

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DALI-StudieDefining Antibiotic Levels in Intensive Care Unit Patients

prospektive Point-Prävalenzstudie, 68 ICUs, 361 Patienten mit 8 ß-Laktamen

• 248 Patienten mit Infektion

• Korreliert mit besserem Outcome: Konzentration 4x MHK während 50 und 100% des Verabreichungsintervalls

• 16% erreichen nicht 50% fT>MIC

• 32% weniger wahrscheinlich positiver Outcome (OR 0.68, p< .03)

• Bei Erhöhung der Zeit >MHK 50% und 100%:Besserer klinischer Outcome OR 1.02 und 1.56, p< .03

Roberts, CID 2014;58;1072

• Risikofaktoren für Nicht-Erreichen der erwünschten Konzentration:

- Intermittierende Injektion

- Erhöhte Kreatininclearance

De Waele, Int Care Med 2014;40:1340

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ß-Laktam-Konzentrationsunterschiede auf ICU

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DALI-StudieDefining Antibiotic Levels in Intensive Care Unit Patients

prospektive Point-Prävalenzstudie, 68 ICUs, 361 Patienten mit 8 ß-Laktamen

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Therapeutic Drug Monitoring und OutcomeN=232

Van Lent Evers Ther Drug Monit 1999; 21: 63

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TDM Wann?

Tändén, Intensive Care Med 2017;

DOI 10.1007/s00134-017-4780-6

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Dosierungs-Software Lancet ID

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TDM & Prediction of a Prophet

„Penicillin should only beused if there is a properlydiagnosed reason and, if it needs to be used, use the highest possibledose for the shortesttime necessary. Otherwise antibioticresistance will develop”

Alexander Fleming, 1945

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