1

FARMAKOLOGIJA ANTIKOAGULANTNIH, FIBRINOLITIČKIH I ANTIAGREGACIONIH

LEKOVA

Radica Stepanovi ć-Petrovi ć

Farmaceutski fakultet Institut za farmakologiju

Beograd

A. Hemostaza i koagulacija krviHemostaza –složen proces koji smanjuje ili

spre čava isticanje krvi. U hemostazi u čestvuju slede ći mehanizmi:• Vazokonstrikcija• Stvaranje trombocitnog čepa• Koagulacija krvi• Urastanje vezivnog tkiva u krvni ugrušakVazokonstrikcija je rezultat:• nervnih refleksa• lokalnog miogenog spazma• učinka lokalnih humoralnih faktora iz povredjenih

tkiva i trombocita

2

Stvaranje trombocitnog čepa:• trombociti prijanjaju za subendotel

pomoću glikoprotein Ib (GPIb) i GPIa/IIa receptora

• sekrecija ADP, TXA2• ekpresija (ispoljavanje) GPIIb/IIIa

receptora na trombocitima• agregacija trombocita

3

Koagulacija krvi:• glavni dogañaj je pretvaranje

rastvorljivog fibrinogena u nerastvorljivi fibrin, pod uticajem trombina

4

Spoljašnji (ekstrinzički) put koagulacije krvi – otpočinje povredom zida krvnog suda, oslobañanjem tromboplastina (tkivnog faktora), koji gradi kompleks sa faktorom koagulacije VII, i u prisustvu tkivnih fosfolipida i jona Ca++ aktivira faktore IX i X. Aktivirani faktor X odmah ulazi u kompleks sa fosfolipidima trombocita i faktorom V. Ovaj kompleks vrši cepanje protrombina u trombin.

Unutrašnji (intrinzički) put koagulacije krvi– započinje autoaktivacijom faktora XII - faktor XII aktivira → faktor XI →aktivira faktor IX uz VIIIa, fosfolipide i jone Ca++ → aktivira faktor X.

5

Na nivou aktivacije faktora X intrinzički put koagulacije se spaja sa spoljašnjim putem, odakle se koagulacija nastavlja istim mehanizmom.

Trombin konvertuje fibrinogen u fibrin. Fibrinski monomeri se prvo vezuju jedan za drugi nekovalentno. Zatim faktor XIIIa katalizuje meñulančanu transglutaminsku reakciju, koja unakrsno povezuje susedne fibrinske monomere, kako bi se povećala stabilnost koaguluma.

6

Osim uloge u procesu koagulacije, trombin učestvuje u:

• agregaciji trombocita• stimulaciji ćelijske proliferacije• modulaciji kontrakcije vaskularnog glatkog

mišića

Na površini ćelijske membrane trombocita je glikoproteinski omotač koji omogućava trombocitu da izbegne adheraciju za normalni endotel, a adherira za povreñene površine krvnog suda (povreñeni endotel i za kolagena vlakna dublje u krvnom sudu).

B. FibrinolizaFibrinolitički sistem rastvara intravaskularni

ugrušak, kao rezultat dejstva plazmina, proteolitičkog enzima koji razlaže fibrinske niti, ali i druge proteine plazme, kao što su fibrinogen, protrombin, faktore V, VIII, XII.

U ugrušku ostaje velika količina plazminogena, koji se aktivira pod dejstvom aktivatora tkivnog plazminogena, koji kida plazminogen, iz koga se oslobaña plazmin.

7

Dejstvo plazminogena lokalizovano je isključivo na ugrušak, jer su aktivatori plazminogena efikasni uglavnom samo na plazminogen, koji je adsorbovan na fibrin.

Fiziološka regulacija fibrinolize dešava se na dva nivoa:

1. Inhibitori aktivatora plazminogena (PAI1 i PAI2) i

2. α2 antiplazmin - inhibira plazmin

8

ANTIKOAGULANSI A. Parenteralni antikoagilansiNefrakcionisani heparin (UFH)Heparin je anjonski polisaharid - sulfonovani

glukozaminglikan. Najčešće je ekstrahovan iz svinjske intestinalne

sluznice ili goveñih pluća. Uprkos heterogenosti sastava različitih komercijalnih

preparata heparina, njihove biološke aktivnosti su slične (oko 150 USP jedinica/mg).

USP jedinica je količina heparina koja sprečava da se 1 ml citrirane ovčije plazme zgruša u toku jednog sata nakon dodavanja 0.2 ml 1% CaCl2.

9

Mehanizam dejstvaSpecifičan pentasaharidni niz heparina se

vezuje za antitrombin. Kompleks UFH-antitrombin je kompleks koji je

100-1000 puta jači antikoagulans u odnosu na antitrombin.

Antitrombin inhibira aktivnost nekoliko faktora koagulacije: IXa, Xa i trombin, kao i aktivaciju faktora V i VII.

Kako bi deaktivirao trombin, heparinski molekul mora da formira trojni kompleks, koji povezuje antitrombin i trombin.

Primenjuje se samo parenteralno.

10

Indikacije • venski tromboembolizam: duboke venske

tromboze, plućna embolija• arterijski tromboembolizam: nestabilna

angina pektoris, infarkt miokarda, akutna periferna arterijska okluzija, moždani udar

• profilaksa u ortopedskoj, opštoj i ginekološkoj hirurgiji

• u trudnoći sa posebnim rizikom• prevencija koagulacije u ekstrakorporalnoj

cirkulaciji, hemodijaliza • antikoagulacija krvi tokom transfuzije i krvnih

uzoraka i ispiranje katetera i kanila

MonitoringKontrola dejstva heparina - aktivno parcijalno

tromboplastinsko vreme (aPTT).Pacijenti na punoj dozi heparina – aPTT je 1,5-

2,5 puta veći od kontrolne vrednosti, kontrola svakodnevna.

Neželjeni efekti• krvarenje (1-5%)• trombocitopenija (0,5%), koja nekada može

dovesti do ozbiljne tromboze• osteoporoza • povećanje aktivnosti transaminaza

11

Niskomolekularni hepariniPredstavnici:• Dalteparin (Fragmin)• Enoksaparin (Clexane)• Nadroparin (Fraxiparine)• Reviparin (Clivarin)Niskomolekularni heparini su fragmenti

heparina proizvedeni hemijskom ili enzimskom depolimerizacijom.

12

Prednosti niskomolekularnih heparina u odnosu na nefrakcionisani heparin:

• predvidiv odgovor na antikoagulantnu dozu (nije neophodan monitoring u većine pacijenata)

• bolju bioraspoloživost i duže poluvreme eliminacije posle sc primene (može se davati jednom/dva puta dnevno za profilaksu i lečenje)

• klirens nezavisan od doze (jednostavno doziranje)• manji broj slučajeva trombocitopenije (bezbediji od

heparana pri kratkotrajnoj i dugotrajnoj primeni)• manji rizik za nastanak osteoporoze (bezbedniji od

heparina za dugotrajnu primenu)Mehanizam dejstva i neželjeni efekti su slični, ali manje

izraženi nego u heparina.

Direktni inhibitori trombina • Lepirudin• Bivalirudin Sposobni su da inhibiraju i cirkulišući

trombin, i trombin koji je u ugrušku, što je potencijalna prednost u odnosu na heparin i niskomolekularne heparine.

Inhibitori aktiviranog faktora XFondaparinuks (Arixtra)

13

B. Oralni antikoagulansiMehanizam dejstva- antagonisti vitamina K.

14

Indikacije:

•profilaksa embolije u reumatskom oboljenju srca i a trijalnoj fibrilaciji•profilaksa kod ugradnje vešta čkh sr čanih valvula•profilaksa i le čenje venskih tromboza i plu ćne embolije•prolazni ishemijki napadi

Predstavnici:

•Varfarin (Farin)•Acenokumarol (Sinkum)•Fenindion

Neželjena dejstva:

•Krvarenje•Nekroza kože•Urtikarija•Alopecija•dijareja

ANTIAGREGACIONI LEKOVI• Aspirin (Cardiopirin)• Klopidogrel (Plavix)• Abciksimab (ReoPro)• Eptifibatid• Tirofiban (Aggrastat)• Dipiridamol + acetilsalicilna kis

(Aggrenox)

15

16

FIBRINOLITIČKI LEKOVIAktiviraju plazminogen, da bi formirali

plazmin, koji razgradjuje fibrin.

Streptokinaza (Streptase)• Alteplaza (Actilyse)• Reteplaza• Tenekteplaza (Metalyse)

17

Indikacije:- Akutni infarkt miokarda- Akutne okluzije perifernih arterija- Plućna embolija- Duboke venske tromboze

Alteplaza – ishemijski šlog, terapija mora da otpočne u roku od 3 sata od nastanka simptoma.