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ANTIMICROBIANOS Mecanismos de Resistência. Profa. Cláudia de Mendonça Souza Microbiologia Clínica Depto. de Patologia Universidade Federal Fluminense. Resistência Bacteriana. Intrínseca Adquirida Mutações - PowerPoint PPT Presentation
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ANTIMICROBIANOSANTIMICROBIANOSMecanismos de Mecanismos de
ResistênciaResistência
Profa. Cláudia de Mendonça SouzaProfa. Cláudia de Mendonça SouzaMicrobiologia ClínicaMicrobiologia ClínicaDepto. de PatologiaDepto. de Patologia
Universidade Federal FluminenseUniversidade Federal Fluminense
Resistência Bacteriana Intrínseca Adquirida
Mutações Processos de Recombinação Genética
(Conjugação, Transformação e Transducção)
Transposição (transposons)
ENZIMA
BOMBA DE EFLUXO
PERMEABILIDADE DIMINUIDA
ALTERAÇÃO DO ALVO
PRINCIPAIS MECANISMOS DE RESISTÊNCIA BACTERIANA
Modificação do Sítio de Ação
Interior da bactéria
ParedeCelular
Sítio ModificadoAntibiótico
Alteração estrutural do sítio de ação: Ligação bloqueada
Com a mudança estrutural do alvo, o antibiótico perde a capacidade de se ligar ao sítio
QUINOLONASRIFAMPICINA
-LACTÂMICOSMACROLIDEOS
PBPs (“Penicillin Binding Proteins”)
Ex: -lactâmicos
RNA ribossomal Ex: aminoglicosídeos
DNA girase Ex: quinolonas
Alteração do alvo
Alteração de Acesso ao Sítio Alvo:Diminuição da Permeabilidade
Interior da bactéria
ParedeCelular
Porina
Antibiótico
Antibióticos geralmente entram nas bactérias através de canais protéicos (porinas) da parede celular de BGN
-LACTÂMICOSQUINOLONAS
Alteração do Acesso ao Sítio Alvo:Bombas de Efluxo
Interior da bactéria
Cell wall
PorinaAntibiótico
Entrada Saída
Bomba Ativa
Bombas no interior da bactéria fazem com que, assim que o antibiótico entra na célula, ele seja lançado para o meio
externo
TETRACICLINASQUINOLONAS
MACROLÍDEOS
Sistemas de efluxo
Schweitzer, H P . 2003. Genet. Mol. Res. 2: 48-62
TetraciclinasMacrolídeos Quinolonas
Inativação do Antibiótico
Interior da bactéria
Parede Celular
Antibiótico
Sítio de AçãoEnzyme
Antibióticodestruído
Antibiótic alteredo,Previne a ligação
As enzimas destroem ou modificam o antibiótico
- LACTÂMICOSAMINOGLICOSÍDEOS
CLORANFENICOL
Produção de enzimas
- LACTAMASES (esquema de Ambler)
• Classe A: penicilinases, - lactamases de espectro estendido (ESBL), carbapenemases (KPC)
• Classe B: Metalo-- lactamase (carbapenemases)
• Classe C: - lactamase cromossômica (plasmidial em algumas espécies)
• Classe D: oxacilinases (algumas: carbapenemases)
Enzimas Modificadoras de Aminoglicosídeos (EMAs)
Enzima modificadora do Cloranfenicol
Classe A: - lactamases clássicas(Ex. TEM1, SHV1)
• Atualmente, são produzidas pela maioria dos bacilos Gram-negativos hospitalares
• Os genes são plasmidiais (alta freqüência de transmissão para bactérias da mesma espécie e gêneros diferentes)
• As bactérias produtoras são resistentes às penicilinas de amplo espectro e às cefalosporinas de primeira geração
• As bactérias são sensíveis às associações com inibidores de -lactamases (clavulanato, sulbactam e tazobactam) e às cefalosporinas de 3ª e 4ª gerações
Classe A: - lactamases de espectro extendido (ESBL)
• Derivadas das - lactamases clássicas (mutação)
• Produzidas por qualquer BGN, sendo Klebsiella spp. e Escherichia coli os mais freqüentes
• Os genes são plasmidiais
• As bactérias produtoras são resistentes a todas as cefalosporinas (exceto as de 2a geração) e ao aztreonam
OPÇÃO TERAPÊUTICA: CARBAPENÊMICOS E ASSOCIAÇÕES COM INIBIDORES DE - LACTAMASES
KPC: K. pneumoniae produtora de ESBL e já tem relatos em P. aeruginosa
Classe C: - lactamases cromossômicas (AMP-C)
• Produzidas somente quando induzidas pela desrepressão de genes (constitutiva em P. aeruginosa)
• Os - lactâmicos indutores mais potentes são: cefoxitina e imipenem
• Gêneros de BGN onde mais ocorre: Citrobacter, Enterobacter, Serratia e Providencia
OPÇÃO TERAPÊUTICA: CARBAPENÊMICOS E CEFEPIMA
Classe B: Metalo--lactamases(Carbapenemases)
• Hidrolisam todos os -lactâmicos (incluindo os carbapenêmicos), com exceção do aztreonam
• 9 classes: IMP, VIM, SPM, GIM, SIM, AIM, KHM-1, DIM-1 e NDM-1
• Detectada em: Pseudomonas aeruginosa, K. pneumoniae, Acinetobacter spp., etc.
• Não é inibida por inibidores de beta-lactamases (ex.: ácido clavulânico)
• Inibida por substâncias quelantes (EDTA e compostos derivados de thióis)
Aztreonam
Figura 2. Disseminação mundial das diferentes classes de metalo-beta-lactamases
Fonte: Metallo-B-lactamases: a last frontier of lactams?. Cornaglia, G. et al., 2011.
Resistência em Resistência em S. aureusS. aureus
Resistência a Meticilina (MRSA)Resistência a Meticilina (MRSA)
Década de 80: Ca-MRSA Década de 80: Ca-MRSA (Comunity Adquired). (Comunity Adquired). - - CCepas mais sensíveis as outras classes de antimicrobianos, porém mais virulentas
(PVL)
Infecções Hospitalares
Resistência a todos os lactâmicos/
Multirresistência
Gene mecAPbP2a: alterada
PRODUÇÃO DE - LACTAMASE
(>90%)
Resistente a:- Penicilinas naturais
- Penicilinas de amplo-espectro
Sensível a:- Oxacilina
- Cefalosporinas
- Carbapenêmicos
Resistência em Resistência em S. aureusS. aureus
Década de 40: resistência a penicilinaDécada de 40: resistência a penicilina
PRODUÇÃO DE PBP ALTERADA: PBP2a
(gene mec A)
SCCmec (Cassete Cromossômico estafilocócico)
(50%)
Resistente a:- Oxacilina (MRSA/ORSA)
- TODOS os -lactâmicos
Resistência em Resistência em S. aureusS. aureus
Década de 60: resistência a meticilina Década de 60: resistência a meticilina
Década de 90: resistência a vancomicina 1996: VISA (Japão/EUA) 2002: VRSA (EUA; gene vanA)
Resistência em Resistência em S. aureusS. aureus
RESISTÊNCIA INTRÍNSECARESISTÊNCIA INTRÍNSECA
Aminoglicosídeos (baixas concentrações)
Lincosaminas Trimetoprim-Sulfametoxazol (somente “in vivo”)
-lactâmicos (valores de CMI relativamente elevados) Vancomicina (E. casseliflavus, E. gallinarum; níveis baixos)
RESISTÊNCIA EM ENTEROCOCOSRESISTÊNCIA EM ENTEROCOCOS
RESISTÊNCIA ADQUIRIDARESISTÊNCIA ADQUIRIDA
Aminoglicosídeos (níveis elevados) Estreptomicina: ribossômica / adenil-transferase Gentamicina: acetil-transferase + fosfo-transferase
-lactâmicos (PBP alterada) Glicopeptídeos (VanA, VanB, VanD, VanE, VanG)
Fluoroquinolonas Macrolídeos Cloranfenicol Tetraciclinas
RESISTÊNCIA EM ENTEROCOCOSRESISTÊNCIA EM ENTEROCOCOS
1996: primeiro relato de isolamento de amostras com resistência a vancomicina em Curitiba, PA. E. faecium vanD
1997: vários hospitais em São Paulo, SP. E. faecalis vanA e E. faecium vanA.
2000: Hospital Pedro Ernesto, Rio de Janeiro, RJ. 2000: Porto Alegre, RS. E. faecalis vanA
2002: Hospital Universitário Antônio Pedro, Niterói, RJ. E. faecalis, vanA.
Ocorrência de VRE no Brasil
Atualmente no HUAP: outras amostras, tanto clínicas quanto intestinais de E. faecium resistentes a vancomicina e de outras espécies, apresentando o genótipo vanA, têm sido isoladas no HUAP (raras).
Importância de um programa de vigilância para a detecção precoce de pacientes colonizados com amostras VRE, para o controle da disseminação deste tipo de resistência dentro do ambiente hospitalar.
Ocorrência de VRE no Brasil
Distribuição temporal de amostras de Enterococcus faecium resistentes a vancomicina isoladas em hospitais do estado de Rio de Janeiro (2002-2006)
Magda de Souza Conceição
Distribuição geográfica dos clones de Enterococcus faecium resistentes a vancomicina nas cidades do Rio de Janeiro e Niterói
Magda de Souza Conceição
MECANISMOS DE RESISTÊNCIA AOS ANTIBIÓTICOS -LACTÂMICOS
Bactérias Gram negativas
Klebsiella pneumoniae; Escherichia coli Pseudomonas aeruginosa; Acinetobacter spp.
ALTERAÇÃO DO ALVO (PBPs): raro DIMINUIÇÃO DA PERMEABILIDADE DA MEMBRANA EXTERNA: comum em P. aeruginosa
BOMBA DE EFLUXO PRODUÇÃO DE -LACTAMASES (ESBL, AmpC,
ML, OXA)