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Antipaludiques d'aujourd'hui, antipaludiques de demain. De l'usage empirique ou de la découverte forfuite à la recherche ciblée - Conférence du 3e édition du Cours international « Atelier Paludisme » - AMBROISE THOMAS Pierre - Université Joseph Fourier, Grenoble, France - [email protected]
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Antipaludiques d’aujourd’hui, antipaludiques de demain.
De l’usage empirique ou de la découverte fortuite à la recherche ciblée
Pierre AMBROISE-THOMASFaculté de Médecine
Université Joseph FourierGRENOBLE
Trois périodes principales
- Relations structure-activité (RSA) des médicaments connus et modifications
chimiques structurales
- Découvertes empiriques ou fortuites
- Recherche pharmacologique ciblée
La découverte, fille du hasard ou
de la nécessité
Un médicament traditionnel au Pérou
La quinine
Première guerre mondiale
Découvertes allemandesPremiers antipaludiques de
synthèseplasmoquine, atébrine (Mépacrine® ou
Quinacrine® ), chloroquine
Deuxième guerre mondiale
Importance cruciale des antipaludiques de synthèse sur le
front du Pacifique
La Chloroquine- a été utilisée depuis les années 50 sur des
bases empiriques par plusieurs centaines de millions de patients
mais-son mécanisme d’activité n’est connu que
depuis quelques années.
Résistances
Un médicament de la médecine traditionnelle chinoise
L’artémisinine
Les associations thérapeutiques
Associations fixes disponibles
sufadoxyne-pyriméthamine (Fansidar®)atovaquone-proguanil (Malarone®)
artéméther-luméfantrine (Coartem®)chlorproguanil-sulfadoxine+pyriméthamine
(Fansimef ®)
Associations fixes ou co-formulations
en développement
artésunate + amodiaquine ou + sulfadoxine-pyriméthamine ou + pyronaridine.
Autres médicaments issus de médecines traditionnelles
Chine: Yingzhaosu(Atrobotrys uncinatus)
Laos, Vietnam: plus de 100 produits naturels
Ethno-pharmacologie
Le temps des chimistes
1. Jusqu’au début du XX siècle:extraction et caractérisation de
composés actifs connus
2. Dans les années 30 :première génération
d’antipaludiques de synthèse
3. Depuis les années 70 et l’extension des résistances :
RSA des produits actifs, conception assistée par ordinateur (« molecular
redesigning ») et deuxième génération d’antipaludiques de synthèse.
Nouveaux schizonticides
quinoléines-méthanols++:
méfloquine(Lariam®),halofantrine (Halfan®) 4-amino quinoléines:
tébuquine, bi-quinoléines
Nouveaux gamétocytocides8-amino quinoléines: tafénoquine
(WRAIR)
Médicaments « réverseurs »anti-Pfmdr1
vérapamil, désipramine..
Conception assistée
par ordinateur
De l’artémisinine aux trioxanes et à leurs dérivés
tétroxanesbi, tri et tétra-cycliques
fénozan trioxanes, phosphate ester ou benzyl ester
trioxanes.
Une voie très originale:ajouter un noyau ferrocénique à une
molécule d’antipaludique(artémisinine, chloroquine, quinine,
méfloquine).
ferroquine
Chloroquine
diamine
Une autre voie prometteuseles trioxaquines
Un « squelette » trioxane et une quinoléine attachés par une liaison covalente dans la même molécule.
Recherche pharmacologique
ciblée
Métabolisme phospholipidique
Inhibiteursde la
Phosphatidylcholine
Tête de série:G 25
Inhibiteurs des protéases
Hémoglobine
Petits peptides
Acides aminés
Plasmepsine I et II
Falcipaïne
Falcilysine
Apicoplasteun vestige de structures
végétales incorporées par lesApicocomplexa (Plasmodium,
Toxoplasma)
Métabolisme de l’apicoplaste
2.Biosynthèse des acides gras de Type II thiolactomycine, triclosan...
3.Un cycle non mélavonate
fosmidomycine...
1. Système procaryotique de transcription tétracycline, doxycycline, clindamycine ..
Transport d’électrons mitochondriaux
inhibition de la cytochrome c réductase
(atovaquone, β-méthoxyacrylates)
Génomique et protéomique
- Outils bio-informatiques
- « Virtually docking compounds »
- Robots pour criblage à haute performance
Génomique et protéomique
De nouvelles cibles identifiées grâce à la biologie moléculaire de P.falciparum:
Famille des protéines triphosphatasesmétal-dépendantes RNA,
Famille des métacapsases cystéine protéases
Même si la génomique et la protéomique sont très
prometteuses,
la difficulté principale est de passer de la molécule aux essais in vitro, puis aux modèles animaux et enfin
aux essais cliniques
Une bien longue histoire…
…avec des espoirs actuels de nouvelles
découvertes
…et peut être trop de nouveaux principes actifs « dans la
seringue » pour les capacités de développements précliniques et
cliniques des laboratoires spécialisés
Misaotra tompoko