ANTIPARAZITSKIAGENSI

Odeljenje za parazitologijuOdeljenje za parazitologiju

Institut za mikrobiologiju i imunologiju

Medicinski fakultet, Beograd

Parazitske bolesti sve učestalije

Parazitske bolesti sve učestalije uprkos opštem civilizacijskom i tehnološkom napretku

Nizak opšti životni i medicinski standard zemalja u razvoju, posebno onih koje pripadaju klimatskim zonamagde se većina parazitskih bolesti javlja gde se većina parazitskih bolesti javlja

Brža i olakšana komunikacija sa endemskim regionima

Porast broja imunodeficijentnih osoba (Th, HIV)

Pojava rezistencije na najčešće primenjivane lekove(hlorokvin) i rezistencija bioloških vektora

Antiparazitska terapija

Hemoterapija –značaj:

Lečenje individualnih pacijenata

Redukcija transmisije parazitoza zajedno sa merama kontrole vektora i podizanja zdr. prosvećenosti i uslova života

Opšti principi

Protozoe, helminti i gljive su eukarioti

Biohemizam parazita je mnogo sličniji metaboličkim putevima čoveka nego metabolički putevi bakterija- antiparazitski lekovi mnogo putevi bakterija- antiparazitski lekovi mnogo toksičniji od antibiotika

Razvoj rezistencije parazita na najčešće primenjivane i malo toksične lekove (hlorokvin)

Opšti principi II

Antibakterijski agensi uglavnom nisuefikasni u slučaju parazitoza i mikoza

Potencijalne ciljne strukture za dejstvo antiparazitskih lekova su ograničene

Opšti principi III

Broj dobrih antiparazitskih lekova je relativno mali, a neki od njih predstavljaju lek izbora decenijama

Primena antiparazitskih lekova vezana je uglavnom za zemlje sa niskom platežnom moći; -slaba stimulacija farmaceutskoj industriji

U razvijenim zemljama usled malog broja obolelih takodje ne postoji interes da se novi lekovi uvode

Opšti principi IV

Za većinu antiparazitskih lekova nije precizno definisan mehanizam dejstva, empirijski princip (iskustvo) često je odlučujući

Većina antiprotozoalnih lekova interferira sa sintezom Većina antiprotozoalnih lekova interferira sa sintezom nukleinskih kiselina -inhibitori sinteze folne kiseline), a redje sa metabolizmom ugljenih hidrata ili stvaranjem slobodnih radikala toksičnih za parazita

Većina antihelmintika deluje na mikrotubule i nervni sistem helminata, odnosno na glikolizu parazita ili neuromuskularne funkcije

Opšti principi V U većini slučajeva ciljne strukture parazita i humanih

ćelija su veoma slične

diferencijalna toksičnost se postiže:

različitim preuzimanjem leka, različitim preuzimanjem leka,

metaboličkim izmenama leka od strane parazita

razlikama u osetljivosti odgovarajućih struktura parazita i domaćina

Opšti principi VI Primeri diferencijalne toksičnosti lekova:

- pirimetamin inhibira enzim dihidrofolat reduktazu u ćelijama i plazmodijuma i čoveka, ali je više od 1000 puta aktivniji kao inhibitor enzima parazita

- efekat eflornitina (sprečava sintezu poliamina tripanozome) znatno izraženiji na ćelije parazita nego čoveka s obzirom na znatno viši nivo replikacije parazita

- mikrotubule i nervni sistem helminata se značajno razlikuju od humanih jer su i evolutivno udaljeni, što omogućava selektivnu toksičnost na mikrotubule samo helminata od strane npr. albendazola

Opšti principi VII- rezistencija

Rezistencije na antiparazitske lekove se javlja, izgleda, kao posledica selekcije mutacija u genomu parazita koje su mutacija u genomu parazita koje su indukovane često i profilaktičkom primenom leka

Opšti principi VIII- rezistencija Najčešći mehanizmi rezistencije su:

Smanjeno preuzimanje leka (smanjen permabilitet membrane) od strane parazita (za hlorokvin ovo je glavni mehanizam tj. smanjenje receptora za lek)

Rezistencija na lekove koji pokreću oksidativni prasak često se zasniva na sintezi enzima sposobnih da zaštite parazit (helmint) od kiseonikovih slobodnih radikalaparazit (helmint) od kiseonikovih slobodnih radikala

Alternativni metabolički putevi i izmenjen transportni sistem (pentamidin)

Izmenjene ciljne strukture

Povećana količina ciljnih enzima (sojevi Plasmodium sp. rezistentni na pirimetamin povećanu količinu izmenjenog enzima dihidrofolat reduktaze)

Opšti principi IX- rezistencija

Rezistencija i multirezistencija je najveći problem u lečenju :

- malarije P.falciparum:hlorokvin -R širom sveta, a od nedavno i kod P.vivax: pirimetamin

- afričke tripanozomoze (etidijum i antricid se više i ne koriste)

- kokcidijalnih infekcija pilića i dr.

Hemoterapija parazitoza-kratak istorijat

Malarija je efikasno lečena mnogo ranije nego što su otkriveni uzročnici (Laveran, 1880) i životni ciklus Plasmodium spp. (Ross, Grassi, 1895-1898) 1895-1898)

Ekstrakt biljke Artemisia annua (qinghaosu) korišćen u kineskoj tradicionalnoj medicini preko dva milenijuma u lečenju malarije; tek poslednjih decenija je prečišćen artemizin i sada se on i njegovi derivati široko koriste u Th multirezistentne malarije

Hemoterapija parazitoza-kratak istorijat

U Južnoj Americi uspešno vekovima korišćen ekstrakt kore kininovog drveta (cinchona tree), a prvi pisani dokument o tome je iz Perua (1633.god.)

Alkaloid kinin je izolovan iz kore kininovog drveta 1920.god. (Pelletier i Caventou)

Prvi sintetski antimalarik dobijen 1926. god. (primakvin)

ANTIPROTOZOALNI LEKOVI

Medju infekcijama izazvanim protozoama, najveći problem predstavlja lečenje malarije Zbog broja obolelih i smrtnih slučajeva Nepostojanja sigurne i efikasne vakcine Rezistencija na antimalarike (Plasmodium Rezistencija na antimalarike (Plasmodium

falciparum, Pl. vivax na hlorokvin i dr.) Rezistencija vektora na insekticide Nepostojanje pouzdane hemioprofilakse

(meflokin) Novi antimalarični lekovi se uvode relativno sporo Kinin i kinidin i dalje lekovi izbora za najteže

oblike malarije (i preparati artemizina)

Malarija – Životni ciklus(Iz: White NJ. Antimalarial drug resistance. Journal of Clinical Investigation 2004, 113:1084-1092., by Ken Beauchamp.)

Antimalarici

Podela antimalarika u odnosu na stepen efikasnosti na razvojni stadijum parazita: Tkivni šizontocidi (deluju na hipnozoite u jetri,

primakvin)primakvin)

Krvni šizontocidi (aseksualni oblik u krvi čoveka, sprečavaju pojavu malaričnih napada, većina)

Gametocidi (deluju na gametocite, sprečavaju transmisiju, primakvin)

Sporontocidi (sprečavaju sazrevanje gametocita, odnosno stvranje sporozoita u komarcima)

Klasa antimalarika Lek Biološka aktivnost

4-aminokvinoloni

8-aminokvinoloni

4-kvinolinmetanol

Arilaminoalkoholi

(cinhona alkoloid)

Hidroksinaftokvinon

Fenantren metanol

Hlorokvin,amodiakvin

Primakvin

Meflokin

Kinin i kinidin

Atavakon

Halofantrim

Krvni šizontocidi

Tkivni šizontocid

Krvni šizontocid

Krvni šizontocidi

Krvni šizontocid

Krvni šizontocid

Antimetaboliti folne kiseline*inhibitori dihidrofolatreduktazedihidrofolatreduktaze

Bigvanidini

Diaminopirimidini

Sulfonamidi

Sulfoni

Progvanil,hlorpogvanil

Pirimetamin (Daraprim)

SulfadoksinDapson

Krvni i tkivni šizontocidi

Krvni šizontocidi

Krvni šizontocidi

Krvni šizontocidi

Endoperoksidi

Antibiotici

Artemizin i derivati

Tetraciklin, doksiciklin, klindamicin

Krvni šizontocid

Krvni i tkivni šizontocid

Krvni šizontocid

Antimalarici II

Hlorokvin (4-aminokvinolon/ aminohinolon)

Primenjuje se kod nekomplikovanih malarija

Mehanizam dejstva (delimično poznat):

-Produkt razgradnje hemoglobina (feroprotoporfirin) u hranljivim vakuolama je toksičan za membranu parazita i hranljivim vakuolama je toksičan za membranu parazita i inhibitor proteaza u citoplazmi parazita, dejstvom hempolimeraze on se prevodi u malarični pigment (netoksičan za parazita); ovaj antimalarik vrši inhibiciju hempolimeraze usled čega dolazi do lize E-oblika parazita

-Hlorokvin kao jako bazan kad dospe u hranljivu vakuolu parazita menja pH sredine i aktivnost enzima(hempolimeraza)

-Inhibicija sinteze nukleinskih kiselina?

Antimalarici III

Za lečenje hlorokvin- rezitentnih malarija: Kinin (alkaloid, prirodni produkt), ili u kombinaciji

sa tetraciklinima (doksiciklin) Kinidin (derivat kinina),parenteralna primena Hlorokvin sa paludrinom (inhibitor dihidrofolat

reduktaze)- i za profilaksu Meflokin (4-kvinolin karbinolamin) – i za

profilaksu, češća neželjena dejstvaMehanizam dejstva navedenih antimalarika

najverovatnije sličan hlorokvinu

Antimalarici IV

Fansidar (pirimetamin i sulfadoksin) Za lečenje hlorokvin-rezistentnih malarija

Mehanizam dejstva:

inhibitor metabolizma folne kiselineinhibitor metabolizma folne kiseline(pirimetamin inhibira dihidrofolat reduktazu, a sulfadoksin inhibira dihidropteroat sintetazu); dolazi do prekida sinteze timina iz uracila, odnosno sinteze DNK parazita

P-aminobenoic acid(PABA)

+dihydropteridine

Dihydrofolate(folic acid)

ANTI FOLIC ACIDANTI FOLIC ACIDSulfone

sulfanilamide

ANTI FOLINIC ACIDANTI FOLINIC ACIDdiguanides

diaminopyrimidines

Tetrahydrofolic acid(folinic acid)

Purines and Pyrimidines

Nucleinic acid

diaminopyrimidines

Antimalarici V

Primakvin (8-aminokvinolon) Posebno efikasan za eliminaciju EE stadijuma

Plasmodium vivax (hipnozoita u jetri) i sprečava nastanak relapsa!!!

Deluje i na gametocite Plasmodium falciparum Deluje i na gametocite Plasmodium falciparum

Mehanizam dejstva: interferira sa oksidativim procesima u mitohondrijama

parazita (efekat na energetski metabolizam)

Efekat na parazita preko kiseonikovih slobodnih radikala

Prekid sinteze pirimidina?

Antimalarici VI

Artemizin /ekstrakt kineske biljke Artemisia annua/ i njegovi derivati (artesunat, artemetar i dr.)

Za terapiju teških, multirezistentnih i cerebralnih oblika malarije izazvanih Plasmodium falciparum

Mehanizam dejstva: Mehanizam dejstva:

Dejstvo preko metabolita gvoždja (sadrži endoperokside koji se vezuju za metabolite Fe) i uparazitiranim Er dovodi do sinteze slobodnih kiseonikovih radikala koji oksidišu tiol grupe proteina membrane parazita

Antimalarici VII

Inhibitori dihidrofolat reduktaze (DHFR)parazita (interferencija sa sintezom nukleinskih kiselina): Progvanil – za profilaksu malarijeProgvanil – za profilaksu malarije Atovakon – novi sintetski antimalarik Kombinacija atovakona sa progvanilom za lečenje

nekomplikovanih oblika P. falciparum infekcije (sa vrlo malo neželjenih dejstava) i u profilaktičke svrhe ) Može se davati i deci i trudnicama.Oprez!

Toksoplazmoza- lekovi Pirimetamin, sam ili u kombinaciji sa sulfadiazinom, spiramicinom ili

klindamicinom

Pirimetamin je inhibitor dihidrofolat reduktaze i interferira sa sintezom DNK

Za antibiotike nije pouzdano dokazano, ali se veruje da inhibiraju sintezu proteina (sličnim mehanizmima kao kod bakterija)

Trimetoprim- sulfometoksazol (baktrim)mehanizam sličan Fansidaru (antimetaboliti folne kiseline)- osim na Toxoplasma gondii, Plasmodium sp., deluje i na Isospora sp. i Pn.carinii i Cyclospora sp.

Lečenje toksoplazmoze se primenjuje 4 nedelje (akutna infekcija) i do godinu dana (kongenitalne infekcije), dugotrajna profilaksa kod osoba sa AIDS

Tripanozomoza – specifični lekovi

Trypanosoma cruzi (Američka tripanozomoza)

Nifurtimoks - stvara slobodne kiseonikove radikale koji oštećuju membranu parazita, njegove proteine i DNK, obzirom da Trypanosoma crusi nema enzime (katalazu i obzirom da Trypanosoma crusi nema enzime (katalazu i dr.) koji bi razgradili vodonik peroksid

Alopurinol – kao izomer hipoksantina smanjuje sintezu purina, odnosno DNK

Tripanozomoza – specifični lekoviTrypanosoma brucei (afrička tripanozomoza)

Suramin – u ranoj fazi bolesti (ne prolazi hematoencefalnu barijeru pa ne deluje na cerebralnu fazu bolesti spavanja) blokira energetski metabolizam parazita i nastanak NAD

Melarsoprol i triparsamid (organska arsenova jedinjenja) – u kasnoj fazi bolesti, prolaze hematoencefalnu barijerukasnoj fazi bolesti, prolaze hematoencefalnu barijeruinhibira energetski metabolizam

Eflornitin – nov, sve češće se primenjujeinhibira enzime što vodi destabilizaciji DNK i prekidu replikacije

Pentamidin - za profilaksu (1x im na 6 meseci), na sintezuDNK /najbolje se vezuje za DNK u kinetoplastima parazita)

Lajšmanioza- specifični lekovi Petovalentne soli antimona (Na stiboglukonat, meglumin

antimonat)- lek izbora

u čovečijem organizmu se redukuju u trovalentne i takve inaktivišu -SH grupe proteina parazita delujući na enzime glikolize i Krebsovog ciklusa

Amfotericin B – efekat na sterole citoplazmatske membrane kao kod gljiva, uglavnom za kožne formekod gljiva, uglavnom za kožne forme

Alopurinol – za sve kliničke forme lajšmanioze

kao izomer hipoksantina redukuje sintezu purina i DNK

Pentamidin - za lećenje visceralne lajšmanioze

deluje na sintezu DNK nepoznatim mehanizmima (najbolje se vezuje za DNK u kinetoplastima parazita)

Protozoe digestivnog i UG trakta

Metronidazol i drugi 5-nitroimidazoli (tinidazol, ornidazol)

efikasan za lečenje infekcija izazvanih E. histolytica, T. vaginalis, G. lamblia, Cyclospora sp., B. coli, mikrosporidijama, anaerobnim bakterijamamikrosporidijama, anaerobnim bakterijama

-redukovani oblik metronidazola alkalizuje nukleotide i blokira sintezu DNK i RNK

-redukovani oblik dovodi do stvaranja superoksida i direktnog oštećenja membrane parazita

-može da inhibira metabolizam glukoze?

Protozoe digestivnog i UG trakta II

Kvinakrin hidrohlorid- efikasan kod djardioze

- vezuje se izmedju dva lanca DNK i sprečava transkripsijusprečava transkripsiju

Jodokvinol- indikovan kod asimptomatske amebijaze i infekcije Dientamoeba fragilis –nije poznato kako deluje

Free-living amoeba

Amfotericin B- primena kod infekcija izazvanih Naegleria sp., Acanthamoeba sp.

- vezivanjem za sterole membrane remeti selektivnu propustljivost,dolazi do gubitka amino kiselina, glukoze...

Propamidin isetionat- za akantamebni keratitis

- mehanizam nije poznat, ali se vezuje za DNK in vitro

ANTIHELMINTICI

Helminti (Cestodes, Trematodes, Nematodes) su Metazoe, filogenetski udaljeni od kičmenjaka, ali mnogo bliži u odnosu na protozoe

Najznačajnije razlike u metaboličkim putevima u odnosu na čoveka: u energetskom metabolizmu i u na čoveka: u energetskom metabolizmu i u funkcionisanju neuromišićnog sistema

Najmanja osetljivost adultnih formi helminata nainhibitore biosintetskih puteva

Lekovi koji deluju na neuromišićne funkcije crevnih parazita se, srećom, slabo resorbuju iz DT čoveka pa se toksičnost slabije ispoljava

Antihelmintici za lečenje infekcijaizazvanih nematodama

Bentimidazol karbamati (mebendazol, tiabendazol, albendazol, okfendazol, oksibendazol, parbendazol)

- širok spektar, uključujući Ascaris sp, Trichuris sp, Trichinella sp, Enterobius, Ancylostoma sp, Capillaria sp.

Mebendazol- vezuje za tubulin oštećujući mikrotubule u citoplazmi helminta (dokazane razlike u tubulinima čoveka i helminata), helminta (dokazane razlike u tubulinima čoveka i helminata), posebno na ćelije creva parazita -inhibira transport glukoze- moguć glavni mehanizam na larveni stadijum T. Spiralis u mišićima, vodi gubitku glikogena i nagomilavanju acetilholin esteraza

Tiabendazol- posebno za lečenje strongiloidoze, visceralne i kožne migrirajuće larve-osim oštećenja mikrotubula, inhibira fumarat reduktazu (ključni u anaerobnoj respiraciji)

Antihelmintici za lečenje infekcijaizazvanih nematodama II Pirantel- efikasan za crevne nematode

-blokira neuromišićni sistem parazita i dovodi do brze eliminacije parazita crevnom peristaltikom

Piperazin- deluje na crevne helminte, deluje slično kurareu na neuromišićnoj ploči (paraliza nematode)kurareu na neuromišićnoj ploči (paraliza nematode)

Bifenium- deluje na crevne helminte, inhibitor acetilholin esteraze i blokira neuromišićnu transmisiju

Levamisol- deluje na crevne helminte, češće se koristi u veterinarske svrhe-inhibira fumarat reduktazu značajnu za anaerobni metabolizam

Antihelmintici za lečenje infekcijaizazvanih nematodama III

Ivermektin- širokog spektra (Wuchereria, Ascaris, Strongyloides), posebno deluje na O. volvulus i Dirofilaria sp. i kod hiperinfektivnog sindroma strongiloidoze

koristi se i za lečenje norveškog tipa šuge koristi se i za lečenje norveškog tipa šuge

-deluje na neuromišićni sistem nematoda vezujući se za glutamat hloridne kanale, sprečava efekat GABA neurotransmitera i prekida pokretljivost parazita

-vezuje se i za retinol-vezujuće proteine parazita, nejasan efekat

Antihelmintici za lečenje infekcijaizazvanih nematodama IV

Dietilkarbamazin citrat- lek izbora za limfatične filarioze i loaozu, kao i u slučaju visceralne (Toxocara sp.) i kutane larve migrans

-aktivira holinergičke receptore mišićne ploče nematode dovodeći do depolarizacije i mišićne paralize, a time dovodeći do depolarizacije i mišićne paralize, a time postaju pristupačniji dejstvu imunskog sistema (efekat na L3, L4 i adulte)

-efekat na mikrofilarije ispoljava preko stimulacije fagocitoze, direktno i olakšavajući pripajanje makrofaga i eozinofila za površinske antigene parazita (efekat leka kod imunodeficijentnih osoba znatno slabiji)

Antihelmintici za lečenje infekcijaizazvanih cestodama i trematodama

Prazikvantel- lek izbora za lečenje većine značajnih cestoda i trematoda, izuzev Fasciola hepatica

-inhibira enzim glutation S-transferazu koji je značajan za preživljavanje parazita u domaćinu;

-oštećuje tegumentum trematoda i nekih cestoda

-paraliza cestoda- mehanizam ?

Albendazol- lek izbora za lečenje hidatidoze i neurocisticerkoze /oštećenje mikrotubula parazita/

Antihelmintici za lečenje infekcijaizazvanih cestodama i trematodamaII

Niklozamid- deluje dobro na većinu cestoda, uključujući Diphyllobothrium, Taenia, Dipylidium;-slabo se resorbuje iz creva, pa mu je smanjena toksičnost-ometa oksidativnu fosforilaciju i transport elektrona u mitohondrijama i stvaranje ATPmitohondrijama i stvaranje ATP-brzo dovodi do paralize i eliminacije parazita

Bitionol- lek izbora za fasciolozu, infekcije Paragonimus i nekim cestodama-slično niklozamidu, sprečava oksidativnu fosforilaciju-kod Paragonimus-a prekida glikolizu i Krebsov ciklus