Antipsicóticos Atípicos

Antipsicóticos Atípicos

Tema:Antipsicóticos Atípicos.

Presentado a:Dr. José Luis Cruz.

Profesor de Psicofarmacología UNAH/posgrado de Psiquiatría.

Presentado por:Alex Alcerro.

Maritza Figueroa.Martha Zelaya.Sarahi Olivera.


ARIPIPRAZOL.

Es un antipsicóticos de tercera generación, se les llama también neuromoduladores del sistema dopamina-serotonina.

Aprobado por la FDA en 2002 para el tratamiento de la esquizofrenia.


Mecanismo de Acción.Farmacocinética.La absorción de aripiprazol es buena y es independiente de la ingestión de alimentos , su pico plasmático es de 3-5 horas, con una biodisponibilidad de un 87%.Es metabolizado por el hígado , a través de 3 vías:1. Des hidrogenación. ( CYP3A4).2. Hidroxilacion (CYP3A4).3. N-de alquilación. ( CYP 3A4).

*** La semivida del aripiprazol y su metabolito activo deshidroaripiprazol es de 75 y 94 horas.


***Eliminación renal es de 25% y fecal de 55%.

* La semivida de eliminación media de aripiprazol es de 75 horas para metabolizadores rápidos del CYP2D6 y de aproximadamente 146 horas para metabolizadores lentos del CYP2D6.

Farmacodinamica.Posee actividad agonista parcial sobre los receptores D2 y es capaz de antagonizar o realzar la actividad dopaminergica en el SNC en relación inversa con el tono dopaminérgico dominante.


Receptor. Actividad. Beneficios potenciales

D1-D2-D3-D4 Agonista parcial de alta afinidad

Disminución de síntomas positivos y negativos.

5-HT1a Agonista parcial de alta afinidad.

Disminución de SEP, ansiedad, mejora el estado de animo, resistencia a la insulina.

5-HT2a Antagonista de elevada afinidad.

Disminución de SEP. Y síntomas negativos.

Alfa-1 adrenérgicos Afinidad leve. Disminución de sincope-vertigo.

H1 histaminicos. Antagonista de afinidad moderada.

Disminución de riesgo de sedación e incremento de peso.

M1 muscarinicos Afinidad insignificante. Disminución de Riesgos efectos anti colinérgicos.


Indicaciones:1. Esquizofrenia.Dosis 10-15 mg VO administrado una vez al día, con alimentos o sin ellos, dosis superiores a 30 mg /día no aumentan los resultados terapéuticos.

El intervalo de dosis de 15-30mg /día es efectivo indistintamente del sexo, la edad, y la raza del paciente. El inicio del efecto antipsicóticos parece evidente desde la primera o segunda semana de tratamiento con aripiprazol.


1.1 Prevención de recaídas de la esquizofrenia. .Estudios demuestran que sufren recaídas un 80% de los pacientes esquizofrénicos.El aripiprazol ha demostrado eficacia en el tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia en ensayos controlados de 8.26 y 52 semanas de duración.

1.2 Esquizofrenia resistente.Algunos estudios han señalado la eficacia del aripiprazol en el tx de la esquizofrenia resistente a antipsicóticos.


2. Trastorno esquizoafectivo.

** Es mas efectivo para revertir los síntomas depresivos del trastorno esquizoafectivo que el haloperidol en dosis de 10-30mg/ día.

** parece ser mas eficaz para mejorar los déficit neurocognitivos ( aprendizaje verbal, memoria de trabajo, y resolución de problemas) asociado al trastorno esquizoafectivo crónico.


3. Trastorno afectivo bipolar. ( TAB I).3.1 Manía Aguda.Se ha demostrado eficacia de aripiprazol en manía Pura y manía disforica. En la manía pura , la dosis de inicio recomendada es de 15 mg, máximo 30 mg/ día. Ya sea sola o combinada.

3.2 Prevención de recaídas en el TAB I.En un ensayo de 26 semanas controlado con placebo, demostró ser superior a placebo para prevenir recaídas en el TAB I.


4. Trastorno depresivo mayor resistente.La FDA aprobó el uso de aripiprazol como terapia adicional al uso de antidepresivos en el trastorno depresivo grave.

Contraindicaciones y precauciones.1. Pacientes ancianos con demencia asociada a síntomas

psicóticos.2. Hipotensión ortostatica.3. Uso con precaución en pacientes con antecedentes

epilépticos o en situaciones que disminuyan el umbral convulsivo.


Reacciones adversas asociadas a su uso terapéutico.

Aripiprazol oral Aripiprazol IM

Acatisia Frecuente. Frecuente.

Agitación. Frecuente. Poco frecuente.

Cefalea. Frecuente. Frecuente.

Dispepsia-nausea-vomito. Frecuente. Frecuente.

Hipotensión ortostatica. Poco frecuente. Poco frecuente.

Insomnio. Frecuente. Poco frecuente

Somnolencia- sedación. Frecuente. Frecuente.

Taquicardia. Poco frecuente. Frecuente.

Temblor. Frecuente. Poco frecuente


Sobredosificación.El tratamiento de la sobredosis consiste en adoptar medidas habituales de soporte vital.

El carbón activado disminuye en un 50% el AUC y la concentración plasmática máxima de aripiprazol cuando se administra 1 hora después de la ingesta.

Uso durante embarazo y lactancia.El aripiprazol esta incluido en la categoría C de la FDA: toxicidad demostrada en animales y posibilidad de riesgo teratógenico en ratas y conejos.


Interacciones farmacológicas con otras sustancias.Disminución de niveles plasmáticos de aripiprazol con:1. Fenobarbital.2. Carbamazepina.3. Hierba de San Juan.4. Rifampicina.

Aumento de los niveles plasmáticos de aripiprazol con:5. Fluoxetina.6. Ketoconazol e Itraconazol.7. Paroxetina.


Aripiprazol no se altera con:1. alcohol.2. Eritromicina.3. Famotidina.4. Litio.5. Nicotina.6. Valproato sódico.

Interferencia con pruebas de laboratorio: No se han detectado anormalidades en los parámetros

hematológicos o de orina con el uso de dosis estándar de aripiprazol.


CLOZAPINA.


RESEÑA HISTORICA.

Fue sintetizada En 1958 y comercializada en Europa con el nombre comercial de Leponex en 1961.

En 1975 , cierto numero de pacientes irlandeses en tratamiento con clozapina desarrollo agranulocitosis, lo que llevo a su progresiva retirada del mercado.


FARMACOCINÉTICA._Su absorción oral es del 90-95%, no se afecta por la ingesta de alimentos.

_Su metabolismo es hepático de primer paso ( CYP1A2, CYP3A4).

_Su biodisponibilidad absoluta alcanza el 50-60%.

_La concentración máxima se alcanza 2.5 horas después de la ingesta.

_Su eliminación es 50% por orina y 30% por las heces.


FARMACODINAMICA.Tiene potente actividad :

1. Anti colinérgica.

2. Adrenolitica.

3. Antihistamínica.

4. Antiserotoninergica.

Tiene afinidad baja por los receptores D2 en el cuerpo estriado, se une a receptores D1,D3,D5, se une a receptores D4 en la corteza frontal y la amígdala, pero relativamente baja en los ganglios basales. También actúa sobre receptores 5-HT2, 5HT3, 5HT6, 5HT7, receptores muscarinicos, GABA, glutamato.


INDICACIONES.La indicación fundamental de la clozapina es el tratamiento con la esquizofrenia resistente o refractaria.

Mejora en el paciente esquizofrénico los siguientes parámetros:•Síntomas positivos o negativos.•Organización del pensamiento.•Función cognitiva.•Funcionamiento social.•Mejor adherencia al tratamiento.•Reducción de hospitalización.


OTRAS INDICACIONES.

• Disminuye el comportamiento agresivo y violento.

• Reduce la conducta suicida.

• Reduce la auto y hetero agresividad en el trastorno limite de personalidad.

• Disminuye el consumo de alcohol u otras drogas en pacientes con esquizofrenia ( Dx dual).


PAUTAS POSOLOGICAS.

Consideraciones especiales:• El tratamiento con clozapina solo debe iniciarse en

pacientes en los que se haya comprobado la normalidad de las pruebas hematológicas, especialmente el recuento y la formula de leucocitarias

•La dosis debe ajustarse de forma individual , hasta la mínima dosis eficaz.


Dosis Inicial: 25-50 mg, sin sobrepasar los 75 mg en tres tomas de 25 mg, e incrementarla de forma paulatina en 25-50mg/ día, hasta alcanzar una dosis de 300 a 450 mg diarios en 1 a 2 semanas.

•Es conveniente dividir la dosis en varias tomas para minimizar el riesgo de hipotensión, sedación y convulsiones.

•Para la mayoría delos pacientes la dosis terapéutica se establece de 300-600mg/día, dosis máxima 900mg/día, debe reducirse la dosis gradualmente en un periodo de 1 a 2 semanas.


C ONTRAINDICACIONES Y PRECAUSIONES ESPECIALES DE EMPLEO.•Procesos mielo proliferativos.

•Antecedentes de agranulocitosis o granulocitopenia inducida por fármacos.

•Depresión grave del SNC o estados comatosos.

•Disfunción hepática, renal, cardiaca grave.

•Epilepsia no controlada.

•En pacientes menores de 16 años.


REACCIONES ADVERSAS ASOCIADAS A SU USO TERAPEUTICO.1. Agranulocitosis. ( recuento leucocitario menor de 500 ul,

y granulocitopenia menor de 1.500 ul granulocitos, el riesgo se estima en aproximadamente el 1% y parece ser independiente de la dosis).

2. Efectos metabólicos ( aumento de peso , glucosa, dislipidemia, hipertensión arterial).

3. Efectos cardiovasculares ( Hipotensión ortostatica y sincope, al inicio del tratamiento o si el aumento de la dosis es muy rápido).


4. Efectos sobre el Sistema Nervioso Central ( sedación, disminución del umbral convulsivo, síndrome neuroléptico maligno).

5. Efectos sobre el sistema neurovegetativo ( hiper salivación, xerostomía, visión borrosa, hipertermia).

6. Efectos endocrinológicos( Incremento de peso).

7.Efectos gastrointestinales ( estreñimiento, nauseas, elevación de enzimas hepáticas).


SOBREDOSIFICACION.Los síntomas mas comunes son: ( sobredosis mayores a 2500mg).*Somnolencia.*Sedación.*Coma.*Arreflexia.*Confusión.*Colapso Cardiovascular.*Arritmias cardiacas.*Depresión respiratoria.


EMBARAZO Y LACTANCIA.No existen datos suficientes acerca de sus efectos en seres humanos.


Interacciones farmacológicas de la clozapina con otras sustancias.

Tabaco Reducción de la semivida de la clozapina.

Inhibidores de la isoenzimas CYP1A2 ( fuvoxamina).

Incremento en la semivida de la clozapina.

Sertralina, Paroxetina, Fluoxetina, Eritromicina.

Incremento de niveles plasmáticos de la clozapina.

Carbamazepina, Rifampicina. Reducción de niveles plasmáticos de la clozapina.

Alcohol etílico, IMAO, depresores del SNC.

Incrementos de efectos centrales, depresión del SNC.

Fármacos con potencial mielosupresor ( antipsicóticos depot).Warfarina, digoxina.

Incremento del riesgo de agranulocitosis.

Deslazamiento de su unión a proteínas plasmáticas.


CONTROLES DE LABORATORIO.Antes de iniciar tratamiento deben realizarse recuento y formula rematico, para asegurar un recuento leucocitario igual o mayor de 3,500/ul, y un recuento absoluto de neutro filos igual o mayor 2,000/ul. Valores inferiores a los indicados contraindican la instauración del tratamiento con clozapina.


OLANZAPINA.


Fue aprobada por la FDA para el tratamiento de la esquizofrenia el 30 de junio de 1996.

Pertenece a la familia de las tiobenzodiazepinas


FARMACOCINETICA.La olanzapina se absorbe bien tras la administración oral y su biodisponibilidad absoluta no se afecta de forma significativa por la presencia de alimentos.

El metabolismo es hepático de primer paso, a través de glucoronizacion y oxidación mediada por la isoenzimas CYP1A2, CYP2D6, en los metabolitos principales 10-N-glucoronico y 4-N-desmetil olanzapina. Y 8 metabolitos inactivos.


La concentración máxima vía oral, se alcanza aproximadamente en 5 horas.Por la vía IM se alcanza una concentración máxima en 15 a 45 minutos.

El 57% de la dosis se excreta en la orina, principalmente como metabolitos, y el 30% en las heces.


FARMACODINAMICA.

El mecanismo de acción de la olanzapina no ha sido esclarecido, la olanzapina es un antagonista de los receptores dopaminérgicos ( D1,D2,D3,D4), serotoninérgicos ( 5HT2A, 5HT2C, 5HT3, 5HT6), muscarinicos (M1, M2,M3,M5), alfa 1 adrenérgicos ( alfa 1), Histaminergicos ( H1), además presenta mas afinidad por los receptores 5HT2A que por los D2, muestra una afinidad intensa por el receptor D4 que por el D2.


PAUTAS POSOLOGICAS Y USOS EN PSIQUIATRIA.La olanzapina ha sido aprobada por la FDA para el tratamiento sintomático de la esquizofrenia y el mantenimiento de la mejoría clínica en los pacientes con respuesta inicial positiva.

1. ESQUIZOFRENIA. VO: Dosis inicial recomendada 10 mg/ día, en una toma, la dosis diaria podría ajustarse posteriormente en 5mg/ día, en intervalos no inferiores a 1 semana y en un intervalo de 5-20mg/ día .La dosis efectiva de olanzapina en la mayoría de los estudios clínicos es de 10-15 mg/ día .


Posología por vía intramuscular.Se ha desarrollado una preparación intramuscular para el control de la agitación y la conducta alterada, la dosis inicial en adultos es de 10 mg, que puede repetirse a las dos horas ( 5-10mg), si fuera necesario, la dosis diaria máxima no debe exceder los 20mg, incluyendo la administrada por vía oral, la vía parenteral no debe prolongarse mas allá de 3 días.


2. MANIA.Existe en la actualidad una clara evidencia de la eficacia de la olanzapina en la manía aguda y de su superioridad frente a la mono terapia con estabilizadores del estado de animo.

Dosis inicial de 10mg/ día de olanzapina puede ser tan efectiva como el carbonato de litio, en dosis de 400mg cada 12 horas, en el tratamiento de los episodios maniacos de os pacientes con trastorno bipolar.

3. DEPRESION.Se ha empleado olanzapina en depresión refractaria combinada con Fluoxetina, y h demostrado tener éxito.


4. TRASTORNOS NO PSICOTICO.Se ha empleado en el tratamiento de otros trastornos :•Trastorno limite de la personalidad ( 1-5mg/ día).

•Anorexia nerviosa.

•Trastorno por estrés postraumático ( hasta 20mg/ día).

•Trastorno psicótico inducido por cannabis (20 mg/ día).


Precauciones en uso de olanzapina.Bajo nivel de conciencia Neumonía por aspiración.

Cáncer de mama Agravamiento por aumento de prolactina

Depresión medular/recuentos bajos de leucocitos

Agravamiento

Diabetes mellitus Hiperglucemia o exacerbación de la diabetes

Enfermedad de Parkinson con psicosis Deterioro del funcionamiento motor.

Enfermedad hepática/elevación de las transaminasas.

Incremento de enzimas hepáticas

Fármacos que incrementan el intervalo QT

Aumento del intervalo QT

Hipertermia. Distermia.

Hipertrofia prostática. Potenciación de efectos anti colinérgicos

Hipotensión Potenciación de efectos hipotensores.

Riesgo de suicidio, Intoxicación medicamentosa voluntaria

Trastornos convulsivos. Incremento del riesgo de convulsiones.


REACCIONES ADVERSAS ASOCIADAS A SU USO TERAPEUTICO.

somnolencia.

Trastorno de la marcha.

Amento de peso e incremento de prolactina.

Hipotensión ortostatica.

Síndrome metabólico.


SOBREDOSIFICACION.Se han producido casos mortales con sobredosis agudas de olanzapina con 450mg, aunque también se han comunicado casos de supervivencia tras la ingesta de 1,500mg.

UTILIZACION DURANTE EL EMBARAZO Y LACTANCIA.La FDA incluye la olanzapina en el grupo C de las categorías del riesgo de embarazo. ( solo se debe usar si los beneficios potenciales superan los riesgos potenciales).


INTERACCIONES FARMACOLOGICAS CON OTRAS SUSTANCIAS.

La administración conjunta de olanzapina e inhibidores de las isoenzimas CYP1A2 ( fluvoxamina,ciprofloxacino) y CYP2D6( Fluoxetina) del citocromo disminuye el aclara miento de la olanzapina.

La administración junto con inductores de la isoenzimas CYP1A2 ( carbamazepina, omeprazol, Rifampicina, hierba de San Juan, tabaco) incrementa el aclaramiento de la olanzapina.


INTERFERENCIAS EN PRUEBAS DE LABORATORIO.

Aumento de eosinofilos en sangre.

Elevaciones transitorias de las enzimas hepáticas.

Aumento de triglicéridos.

Aumento colesterol total.

Aumento de glucosa en sangre.


PALIPERIDONA.


La Paliperidona enantiomero ,es un metabolito activo de las Risperidona, es el primer tratamiento para la esquizofrenia que recibe la aprobación de la EMEA ( Agencia Europea de medicamento).

Es una nueva entidad molecular perteneciente a la clase de los benzisoxales.


FARMACOCINETICA.La Paliperidona se presenta en comprimidos de liberación prolongada “OROS” que contienen 3 mg de sustancia activa. Son comprimidos cilíndricos entres capas, con forma de capsula: La tecnología “OROS”, que consiste en un sistema de liberación basado en la presión osmótica, proporciona una liberación sostenida del fármaco durante 24 horas.

La biodisponibilidad oral es de 28%, se une a las proteínas del plasma en un 74%.


Se han encontrado cuatro vías metabólicas ( desalquilacion, Hidroxilacion, des hidrogenación, escisión).La eliminación de Paliperidona disminuye si lo hace la función renal.

FARMACODINAMICA.Su mecanismo de acción se basa en un bloqueo selectivo de los efectos de las mono aminas, cuyas propiedades farmacológicas son diferentes de las de los neurolépticos tradicionales.

La Paliperidona se une firmemente a los receptores serotoninérgicos 5HT2 dopaminérgicos D2, bloquea también los receptores adrenérgicos alfa1, en menor medida los receptores Histaminergicos H1 y os adrenérgicos alfa 2.


INDICACIONES Y PAUTAS TERAPEUTICASEN PSIQUIATRIA.1. ESQUIZOFRENIA.Esta indicada en el tratamiento agudo de la esquizofrenia.Dosis media recomendada 6mg en una única dosis,

administrada por la mañana, se recomienda que se tome acompañada con alimentos o en ayunas , pero siempre en la mañana.

El intervalo de dosis eficaz puede variar de 3 a12 mg/día en única toma.


2. OTROS USOS. Por ser un fármaco nuevo no se dispone de datos de su posible uso en otros trastornos.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUSIONES ESPECIALES DE EMPLEO.•Insuficiencia renal o hepática grave.

•En la actualidad no existe experiencia en niños.

•Pacientes con enfermedades cardiovasculares.


REACCIONES ADVERSAS ASOCIADAS A SU USO TERAPEUTICO. Cefalea.Taquicardia sinusal.Trastorno extra piramidal.Somnolencia.Mareo.Sedación.Temblor.Hipertonía.Hipotensión ortostatica.Hiperprolactinemia.


USO DURANTE EL EMBARAZO.No existen datos suficientes sobre la utilización de la Paliperidona en mujeres embarazadas.

INTERACCIONES FARMACOLOGICAS CON OTRAS SUSTANCIAS.Fármacos que prolongan el intervalo QT como anti arrítmicos de las clase IA (quinida, disopiramida) y III ( amiodarona, sotalol).Antipalúdicos ( mefloquina).Precaución si se combina con ansiolíticos, opiáceos, hipnóticos por el riesgo de acumulación de efectos sedantes.


INTERFERENCIA EN PRUEBAS DE LABORATORIO.No se han descritos interferencias en pruebas de laboratorio con Paliperidona.


QUETIAPINA.


• La quetiapina es un derivado de la dibenzotiazepina.

FARMACOCINETICA.La quetiapina presenta una absorción oral rápida y alcanza su concentración plasmática máxima al cabo de 1-2 horas. Se une en un 83% a las proteínas plasmáticas, su semivida es de 7 horas.

Se metaboliza en el hígado mediante el citocromo P450, isoenzima CYPI3A4.

Se elimina en tres cuartas partes por la orina y el resto por las heces, de los 11 metabolitos que se producen solo dos son activos, el principal es la norquetiapina.


FARMACODINAMICA.

la quetiapina actúa sobre receptores D1,D2, y 5HT2A. La quetiapina aumenta la liberación de dopamina en la corteza pre frontal por una acción agonista parcial sobre los receptores 5HT1A, actúa sobre receptores alfa 1 adrenérgicos H1, HT2c, HT1D, generando un efecto hipotensor y sedante.

Además puede influir en el factor neutrofico (BNDF), que actúa como agente implicado en la protección cerebral ante el estrés.


INDICACIONES TERAPEUTICAS Y PAUAS POSOLOGICAS EN PSIQUIATRIA.

o ESQUIZOFRENIA.Se ha obtenido una mejoría de hasta el 70% en los pacientes esquizofrénicos.

Mejora las capacidades cognitivas, mejora la atención y la vigilancia, al función verbal, la ejecución motora, y la memoria de trabajo.

o ENFERMEDAD DE ALZHAIMER.La quetiapina se ha empleado para el tratamiento sintomáticos psicóticos de esta enfermedad.


o ENFERMEDAD DE PARKINSON.Se ha empleado para el tratamiento sintomático de los síntomas psicóticos que aparecen como resultado del empleo de dopaminérgicos.

o TRASTORNOS AFECTIVOS.La quetiapina es al menos tan efectiva como el valproato para el tratamiento de los síntomas maniacos, así mismo en combinación con litio o valproato , la eficacia es superior a la utilización de estos agentes aisladamente en el TB.

oLa quetiapina a mostrado ser eficaz en los pacientes cicladores rápidos. En la depresión bipolar es eficaz como mono terapia en dosis que oscilan entre 300 y 600mg/día.


o TRASTORNO OBSESIVO-COMPULSIVO.

Diversos estudios muestran una reducción de las puntuaciones de la escala de Yale-Brown y otros no muestran diferencias.

o IMPULSIVIDAD EN EL TRASTORNO LIMITROFE DE LA PERSONALIDAD.La quetiapina en dosis de (100-300mg), mejora impulsividad y hostilidad.


DOSIFICACION.La instauración del tratamiento debe ser progresiva así:•Se inicia con 50mg el primer día, 100mg el segundo día, 200mg el tercer día, 400mg en el cuarto día hasta alcanzar una dosis de 450-600 mg/día.

•En pacientes que no responden con 600m/día se ha llegado a emplear hasta 1200mg/día, la dosis máxima recomendada es de 800mg/día.


CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO.

Especial cuidado en pacientes que presenten hipotensión, o estén bajo tratamiento con antihipertensivos ( precaución con cualquier molécula antihipertensivos).Somnolencia.Nauseas.Hipotensión postural.Agitación.Efectos extra piramidales.


UTILIZACION DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA.según la FDA, es un fármaco de riesgo C ( teratogenia descrita en animales, no en seres humanos).

INTERFERENCIA EN PRUEBAS DE LABOATORIO.Incremento de los niveles de glucemia, hipertriglceridemia o disminución de T4, incremento del intervalo QT en el ECG.

CONTROLES DE LABORATORIO.Antes de iniciar tx, es necesario revisar los siguientes parámetros ( hematíes, PFR,PFH, Perfil lipidico, prolactina), y realizarlo cada 6 o 12 meses.

Bibliografía

• 1.Salazar Vallejo M, tratado de psicofarmacologia: bases y aplicación clínica:pag 642-763.


GRACIAS

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