Antipsicticos y Estabilizadores del Estado de nimoDRA. LAURA ZRATE

ANTIPSICTICOS

qu es la psicosis?

Indicaciones para uso de APT. Psicticos y del Estado de nimoEsquizofreniaT. EsquizoafectivoT. DeliranteT. BipolarDepresin Psictica

T. Neurolgicos y Psicticos SecundariosDemencia (?)Delirium T. Psictico secundario T. Desarrollo Neurolgico con sntomas psicticos o agresividadSndrome de TouretteNusea y Vmito

PSICOSIS: Prdida de contacto con la realidad Mente o alma Condicin anormal o alteracin

Incapacidad para distinguir entre creencias y/o percepciones falsas o verdaderas

Sndrome de diversas etiologasDx de ExclusinALUCINACIONES: Percepcin sin objeto que aparece como real. No pueden ser controladas voluntariamente. Ocurren en estado de alerta.

DELIRIOS: Un delirio es una creencia inquebrantable en algo falso. Estas creencias irracionales desafan el razonamiento normal, y se mantienen firmes incluso cuando hay pruebas irrefutables en su contra.

CINCO DOMINIOS QUE DEFINEN PSICOSIS DSM-5

DeliriosAlucinacionesPensamiento Desorganizado (discurso)Conducta motora severamente desorganizada (incluye catatonia)Sntomas Negativos

VAS DOPAMINRGICAS

VIACUERPOS CELULARESPROYECCIONESFUNCIONESIMPLICACIONES CLNICASNigroestriatalSubstancia NigraCaudado y PutamenMovimientoSntomas Extrapiramidales Distona, Disquinesia TardaMesolmbicaATV y Substancia NigraAccumbens, Amgdala, Tubrculo olfatorioEmociones, Memoria, AfectoSntomas PositivosMesocorticalrea Tegmental VentralCorteza PrefrontalPensamientoVolicin, MemoriaBloqueo empeora sntomas negativos

SntomasAfectivosSntomas PositivosSntomasNegativosSntomasCognitivosStnomasAgresividadDimensiones sintomticas y circuitos cerebrales afectados hipotticamenteCorteza Mesocortical/prefrontal Nucleus accumbensCircuitos de recompensa

Corteza PrefrontalDorsolateral

AmgdalaCortezaOrbitofrontal

Corteza PrefrontalVentromedial

Mesolmbico

Stahl. Stahls Essential Psychopharmacology, 4th edition. 2013. Cambridge University Press, New YorkPHEM/PSY/0813/0001 Aug 2013

7The deconstruction of symptoms includes not only positive and negative symptoms, but also cognitive, affective, and aggressive symptoms. These symptom dimensions can be mapped to hypothetically malfunctioning brain circuits.

TegmentumNcleo AccumbensCPFDLCPFVMHipotlamoHipfisisLas vas dopaminrgicas se proyectan desde los centros de neurotransmisin hacia el Estriado, Corteza Prefrontal, Tlamo, e Hipotlamo

Substantia Nigra Estriado

TlamoDLPFC, dorsolateral prefrontal cortex; VMPFC, ventromedial prefrontal cortex

8

Stahl 2008 p. 272A

Hiperactividad mesolmbica = exceso de dopamina

Hiptesis mesolmbica

SntomasPositivos

ALTAD2

Stahl. Stahls Essential Psychopharmacology, 4th edition. 2013. Cambridge University Press, New YorkDA, dopamine; D, dopaminergic PHEM/PSY/0813/0001 Aug 2013

9

Stahl 2008 p. 274A

VA MESOLMBICASNTOMAS POSITIVOS

AlucinacionesIdeas delirantesDesorganizacin de la conductaDesorganizacin del pensamientoAlteracin del pensamiento abstracto

Hipoactividad Mesocortical = Sntomas negativos, cognitivos y afectivos de la esquizofreniaSntomasCognitivos SntomasNegativosSntomasAfectivosHipoactividad D2 Mesocortical

D2

Stahl. Stahls Essential Psychopharmacology, 4th edition. 2013. Cambridge University Press, New YorkD, dopaminergic

PHEM/PSY/0813/0001 Aug 2013

11

VA MESOCORTICALSintomatologa Negativa

Disminucin de la expresin emocional AbuliaAlogiaAnhedoniaAsocialidad

HIPOACTIVIDAD VA MESOCORTICAL

VA TUBEROINFUNDIBULAR

HIPERPROLACTINEMIA

AmenorreaGalactorrea

Disminucin de la libidoGinecomastia

VA NIGROESTRIATAL

SNTOMAS EXTRAPIRAMIDALES

Pseudo parkinsonismo:TemblorRigidezBradicinesia

Distona

Acatisia

16

MximoMnimoAPT de alta potencia RISPERIDONA OLANZAPINA CLOZAPINAHPD PALIPERIDONA ZIPRASIDONA (DOSIS-DEPENDIENTE) QUETIAPINA ARIPIPRAZOLSEP agudos Psuedoparkinsonismo Distona Acatisia Disquinesia tarda16

Draft: 3-27-0716

Ocupacin de Receptores D2 y Respuesta Sintomtica

Ocupacin de Receptores D2 y Respuesta Sintomtica

La hiptesis de la hipofuncin de NMDA-Glutamato puede explicar sntomas cognitivos y psicticosImplica disfuncin de los receptores de NMDA en la corteza prefrontal, especialmente para la disfuncin cognitiva de la esquizofreniaLos antagonistas de NMDA (como la ketamina y PCP) exacerban los sntomas psicticos y el deterioro cognitivo en pacientes con esquizofreniaLos antagonistas de NMDA tambin inducen estos sntomas en voluntarios sanosLos antipsicticos atpicos comparten una propiedad comn de aumento de las respuestas evocadas por NMDA en las clulas piramidales de la corteza prefrontal, lo que implica la facilitacin de la transmisin mediada por el receptor NMDA

El Modelo PCP-Ketamina de la Esquizofrenia Sugiere que la Ketamina bloquea receptores NMDANMDAreceptor

Neurona GlutamatoGABA

Neurona GlutamatoGABAinterneuronaKetamine

NMDA

GlutamatoStahl. Stahls Essential Psychopharmacology, 4th edition. 2013. Cambridge University Press, New YorkPCP, phencyclidine; NMDA, N-methyl-d-aspartate; GABA, gamma aminobutyric acid GABAinterneuronaPHEM/PSY/0813/0001 Aug 2013

20

La Disfuncin de Sistemas Glutametrgicos puede causar hiperactivacin mesolmbica5. Resulta en hiperactividad neurona mesolmbica

3. Neurona GABA disfuncional

1. Neurona Glutamatergica actividad normal

2.Receptores NMDA hipoactivos

4. Neurona Glutamatrgica Hiperactiva

Stahl. Stahls Essential Psychopharmacology, 4th edition. 2013. Cambridge University Press, New YorkNMDA, N-metil-d-aspartato; GABA, cido gamma aminobutrico PHEM/PSY/0813/0001 Aug 2013

21Stahl 2008, p. 290A;Stahl 2012 in press

GLUTAMATO, SEROTONINA ACCIN ANTIPSICTICAHipotticamente hay una hiperactivacin de glutamato en la corteza prefrontal durante psicosis y mana. Estas neuronas se proyectan al rea tegmental ventral y llevan a las neuronas DA que se localizan ah a un estado de hiperactividadLa serotonina regula a las neuronas glutamatrgicas mediante los receptores 5-HT2AEl bloqueo de los receptores 5-HT2A de las neuronas prefrontales glutamatrgicas puede reducir la hiperactividad y conducir a la normalizacin de la DA, lo que a su vez disminuira mania y psicosis.

Farmacocintica de los AntipsicticosSe absorben rpidamenteLa mayora son metabolizados por el sistema CYP450 hepticoT1/2 alrededor de 20h excepto:Ziprasidona, quetiapina, aripiprazol

Se requiere ajuste de dosis en insuficiencia renal y heptica

NEUROLPTICOSTRMINO UTILIZADO PARA ANTIPSICTICOS TPICOS (DE PRIMERA GENERACIN) POR SU HABILIDAD DE PRODUCIR

NEUROLEPSISRETARDO PSICOMOTORCONTROL EMOCIONALINDIFERENCIA AFECTIVA

25Antipsicticos TpicosClase/Nombre comercialGenricoDosis (promedio; PO, qd) FenotiazinasAlifticasLargactilClorpromazina100-1000 mgSparinePromazina25-1000 mgVesprinTriflupromazina20-150 mgPiperidinasMellerilTioridazina30-800 mgSerentilMesoridazina20-200 mgQuidePiperacetazina20-160 mgPiperazinasStelazineTrifluoperazina2-60 mgProlixinFlufenzina5-40 mgTrilafonPerfenazina2-60 mgTindalAcetofenazina40-80 mgCompazineProclorperazina15-125 mgTioxantenos NavaneThiothixeno6-60 mg TaractanClorprothixeno10-600 mgDibenzoxapinas LoxitaneLoxapina20-250 mgButirofenonas HaldolHaloperidol3-50 mg InapsineDroperidol2.5-10 mg (IM)Dihidroindolonas MobanMolindona15-225 mg

25

ANTIPSICTICOS TPICOSBAJA POTENCIAClorpromazinaTioridazina ALTA POTENCIAHaloperidolFlufenazinaTrifluoperazina

EFECTOS COLATERALES:Distona agudaEfectos secundarios parkinsonianos (EPS)AcatisiaDiscinesia tardaSedacin, hipotensin ortosttica, prolongacin del intervalo QTc, anticolinrgicos, menor umbral de convulsiones, aumento de la prolactina

ANTIPSICTICOS ATPICOSRisperidonaOlanzapinaQuetiapinaAripiprazolClozapinaZiprasidonaAsenapinaPaliperidona

EFECTOS SECUNDARIOSSedacinHiperglicemia, DM2AnticolinrgicosMenos hiperprolactinemiaQTc prolongadoEPS menorDislipidemia

5HT2AD2

-Antagonismo receptores D2-Antagonismo receptores 5HT2A Qu hace a un antipsictico atpico?

345HT2A blockade release dopamine; D2 blockade blocks dopamine - Contradiction?

GLUTAMATO, SEROTONINA ACCIN ANTIPSICTICAHipotticamente hay una hiperactivacin de glutamato en la corteza prefrontal durante psicosis y mana. Estas neuronas se proyectan al rea tegmental ventral y llevan a las neuronas DA que se localizan ah a un estado de hiperactividadLa serotonina regula a las neuronas glutamatrgicas mediante los receptores 5-HT2AEl bloqueo de los receptores 5-HT2A de las neuronas prefrontales glutamatrgicas puede reducir la hiperactividad y conducir a la normalizacin de la DA, lo que a su vez disminuira mania y psicosis.

Qu accin predomina?

Depende de la regin del cerebro

5-HT2A ANTAGONISMOD2 ANTAGONISMOStahl. Stahls Essential Psychopharmacology, 4th edition. 2013. Cambridge University Press, New YorkD, dopaminergic; 5-HT, serotonergic

D2

5-HT2APHEM/PSY/0813/0001 Aug 2013

36Stahl 2008 p. 365A

37Antipsicticos AtpicosClase/Nombre ComercialGenricoDosis (promedio; PO, qd)DibenzodiazepinasClozaril, LeponexClozapina100-900 mgBenzisoxazolRisperdal InvegaRisperidonaPaliperidona2-10 mg3-12 mgTienobenzodiazepinasZyprexaOlanzapina5-20 mgDibenzotiazepinasSeroquelQuetiapina75-750 mgBenzisotiazolesGeodonZiprasidona40-160 mgQuinolinonasAbilifyAripiprazol10-30 mg

Janicak37

Sitios de unin adicionales ide EffectsGanancia ponderal

Boca seca

Sedacin

Stahl. Stahls Essential Psychopharmacology, 4th edition. 2013. Cambridge University Press, New YorkD, dopaminergic; 5-HT, serotonergic; H, histaminergic; M, muscarinic; , alpha-adrenergic; SRI, serotonin reuptake inhibitors; NRI, noradrenaline reuptake inhibitor

PHEM/PSY/0813/0001 Aug 2013

38

Stahl/ 2008 / p. 341A, 387A, 397A

39EPS*HPDLCLOZRISPOLZQTPZIPARIPNeurolgicos+++0+0/+00/+0/+Peso/ Endocrinos+++++++++++0/+0/+Anticolinrgico0+++0/++/++0/+0/+0Hematolgicos0+++00000Cardiovascular+0/++++++0Prolactina++0/++++0/+0/+0/+0Sedacin++++++/+++++++

PALI+++0/+0+++++

Antipsicticos Atpicos:Perfil de Efectos Adversos*A dosis apropiadas; 0 = ninguno; + = leve; ++ = moderado; +++ = severo

Draft: 3-27-0739

40AP Atpicos y Complicaciones Metablicas+ = efecto aumentado; - = sin efecto; D = resultados discrepantes.Riesgo de Empeoramiento FrmacoGanancia Ponderal Diabetes P. LpidosClozapina+++++Olanzapina+++++Risperidona+++DQuetiapina+++DAripiprazol+/-- -Ziprasidona+/-- -

40

41Efectos AnticolinrgicosSe presentan con ms frecuencia en:ClozapinaOlanzapinaQuetiapinaAP Tpicos de baja potencia 41

Draft: 3-27-0741

42HematolgicosAgranulocitosis inducida por ClozapinaManejoSuspender frmacoAislamiento; medidas de soporteGSCF (filgastrim)

42

Draft: 3-27-0742

43 CardiovascularRelacionado tanto con efectos alfa1 adrenrgicos como efectos muscarnicos HipotensinTaquicardiaMiocarditisPotencial de Arritmias para todos los antipsicticos43

Draft: 3-27-0743

44Intervalo QTTiempo entre el inicio de la despolarizacin y la repolarizacinAfectado por dieta, consumo de alcohol, hora del da, FC Corregido para FC = QTcNormal: H 440mseg, M 450mseg

44

45Royal College of Psychiatrists. 1997.QTc prolongadoFibrilacin Ventricular(muerte sbita)

RaramenteRaramente

(sncope)Torsade de pointes arritmiaConsecuencias Potenciales de la Prolongacin del Intervalo QTc 45

Draft: 3-27-0745QTc interval prolongation, a marker of delayed cardiac repolarization, has been linked with the polymorphic ventricular tachycardia, torsade de pointes. Torsade de pointes is a rare, usually self-limiting but potentially life-threatening ventricular arrhythmiaVentricular arrhythmia may present as heart fluttering or syncope and, in some cases, has been linked with seizures and with sudden death as a result of ventricular fibrillation (Royal College of Psychiatrists 1997)

Source:Royal College of Psychiatrists. The association between antipsychotic drugs and sudden death.1997 Report of the Working Group of the Royal College of PsychiatristsPsychopharmacology.

Estabilizadores del Estado de nimoLitio, Anticonvulsivos, Antipsicticos

------Stahl, S. (2008). Essential Psychopharmacology (3rd ed), p. 457.

---------------

Mixed episode involves manic & depressive episodes at the same time!47

Stahl, S. (2008). Essential Psychopharmacology (3rd ed), p. 459.

------- -------

Hypomania differs from mania in that the former doesnt involve any functional impairment/hospitalization.48

49Litio* (A, M)

AnticonvulsivosValproato* (A)Lamotrigina* (M)Carbamazepina (A)Oxcarbazepina*TopiramatoGabapentina

PsicoterapiaTerapia Cognitivo Conductual Terapia Familiar/ParejaTerapia Interpersonal Terapia de Grupo

Farmacolgicos/SomticosAntidepresivos; OLZ/FLU* (D)Quetiapina* (D)Terapia ElectroconvulsivaPosibles tx:Terapia lumnicaEMT ENVDeprivacin de SueoOpciones teraputicas en el TBAntispiscticos Tpicos

Antipsicticos AtpicosClozapinaOlanzapina* (A, M)Risperidona* (A)Quetiapina* (A)Ziprasidona* (A)Aripiprazol* (A)

* Aprobados por FDA49

Draft: 3-27-0749

Estabilizadores del Estado de nimo

Stahl, S. (2008). Essential Psychopharmacology, p. 669.

FrmacoDosisEfectos secundariosAripiprazol15-30mg/daSEP, somnolenciaAsenapina10mg/12h SLSEP, GP, somnolencia, mareoOlanazapina10-20mg/daSEP, GP, mareos, boca seca, GI, Dislipidemia, HPRLQuetiapina400-800mg/daSEP, GP, fatiga, boca seca, GI, DislipidemiaRisperidona1-6mg/da o 25mg/14d IMSEP, GI, HPRLZiprasidona80-120mg/daSEP, somnolencia, GI, mareo, QT prolongado, HPRLCarbamazepina200-800mg/12hMareo, somnolencia, Agranulocitosis, rash, Stenvens-JohnsonValproatoDI 750mg/da 25mg/kg/da(NS 85-125g/ml)GI(NS 85-125g/ml)GI, mareos. Hepatotxico, trombocitopenia, teratognicoCarbonato de Litio300-900mg/da 0.8-1.2mmol/LInsuficiencia Renal y disfuncin tiroidea

Frmacos tratamiento de mana, mana mixta e hipomana aprobados por la FDA

Mecansimo de Accin del LitioTiene efectos diversos pero el mecanismo teraputico es desconocidoCandidatosIncremento liberacin de 5-HTInhibicin de Segundos MensajerosEfecto del litio en IP3 (inositol trifosfato) y Sistema de segundos mensajeros DAG (diacilglicerol)

Mediante la inhibicin del reciclado de los substratos de Inositol puede causar deplecin de PIP2 (fosfatidilinositol-4,5-bifosfato) y por lo tanto reducir la liberacin de IP3 y DAG.Meltzer, H. (2011). In Langes Basic & Clinical Pharmacology, p. 515.

MANTENIMIENTOEficacia vs aceptabilidad