BAIXA FREQÜÈNCIA D’ANTICOSSOS ANTITIROÏDALS POSITIUS EN LA

TIROÏDITIS PER IMMUNOTERÀPICS ONCOLÒGICS

Isabel Mazarico1, Ismael Capel1, Olga Giménez-Palop1, Lara Albert1, Irene Berges1, Florencia Luchtenberg1, Yolanda García2, Luis A. Fernández-Morales2, Víctor José De Pedro3, Assumpta Caixàs1, Mercedes Rigla1

1. Servei d’Endocrinologia i Nutrició. Hospital Universitari Parc Taulí. Sabadell.

2. Servei d’Oncologia Mèdica. Hospital Universitari Parc Taulí. Sabadell. 3. Servei de Farmacologia. Hospital Universitari Parc Taulí. Sabadell.

• El sistema immunitari té un paper molt important en el desenvolupament de neoplàsies. • La inducció de tolerància immunitària per part del tumor és un factor de progressió. • En els últims anys, aparició de nous anticossos monoclonals (immunoteràpics o immunomoduladors) que modulen la funció dels limfòcits T: anti-CTLA4 (Ag associat al limfòcit T) anti-PD1 i antiPD1L (molècula de mort programada)

Introducció

Bloquegen proteïnes moduladores (inhibidors) del sistema immunitari ↑activitat immunitària per disminuir la tolerància creada pel propi tumor.

Introducció

Efectes adversos endocrinològics • Pel seu mecanisme d’acció, els immunoteràpics poden donar lloc a efectes adversos autoimmunes (IRAEs) fins a 15-90%. • IRAEs més freqüents: dermatològics, gastrointestinals i endocrinològics

Cukier et al Endocr Relat Cancer. 2017;24(12):T331-T347.

• Disfunció tiroïdalun dels IRAEs més freqs amb els immunoteràpics (4-19,5%) • Majoria casos lleus. • El més freq: patró tiroïditis silent +/- fase de tirotoxicosi transitòria, virant a hipotiroidisme (recup.poc freq) • Mecanisme molecular desconegut

Materials i mètodes • Estudi descriptiu retrospectiu mitjançant una sèrie de casos de

pacients atesos a l’hospital Parc Taulí en els darrers 3 anys per presentar disfunció tiroïdal després d’haver rebut anti-PD1 (pembrolizumab o nivolumab)

• Objectiu: caracterització clínica de la disfunció tiroïdal per anti-PD1

i observar freqüència d’anticossos antitiroïdals positius 11 pacients

Dades recollides: • Dades clíniques • Nivolumab / Pembrolizumab i durada tt • Nivells TSH, T4L, (T3L)* pre i post-tractament • [antiTPO], [antiTg], [anti-RcTSH]* • Proves d’imatge* (ecografia / gammagrafia tiroïdal)

*quan disponibles

Resultats Cas

Gènere i

edat

Tipus

tumoral

Anti-PD1 i

cicles rebuts

quan IRAE

Funció tiroïdal

prèvia

1 Dona 50 NSCLC IV Nivolumab

4 cicles normal

2 Home 72 NSCLC IV Nivolumab

8 cicles normal

3 Dona 64 NSCLC IV Nivolumab

2 cicles normal

4 Home 74 NSCLC IV Nivolumab

1 cicle normal

5 Home 66 NSCLC IV Nivolumab

5 cicles normal

6 Home 60 cHL IVB Pembrolizumab

5 cicles normal

7 Home 73 NSCLC IV Nivolumab

2 cicles normal

8 Dona 61 NSCLC IV Pembrolizumab

2 cicles normal

9 Home 63 NSCLC IV Pembrolizumab

3 cicles normal

10 Dona 28 MM IVa Nivolumab

13 cicles normal

11 Home 72 UCC Nivolumab

41 cicles

Hipertiroïdisme

subclínic

• 4 dones i 7 homes • Edat mitjana 62 (± 13,4 SD) anys • Neoplàsies avançades: - 8 n. Pulmonar CPCNP IV - 1 limfoma de Hodgkin IVB - 1 melanoma estadi IV - 1 carcinoma urotelial IV

• Nivolumab (8): cicles 3mg/kg cada 2 setmanes • Pembrolizumab (3): cicles 200mg cada 3 setmanes

Temps d’aparició disfunció tiroïdal: •Nivolumab: mitjana 4,5 cicles (2-9,25) • Pembrolizumab: 2, 3 i 5 cicles.

Resultats Valors de normalitat: <34UI/mL <110UI/mL <1.75mUI/mL

Proves d’imatge: ECO: *(cas 8): compatible amb tiroïditis Gammagrafia: *(cas 5): GMN *(cas 11): hipocaptant

A destacar: PREVALENÇA 18% (2/11) positivitat d’anticossos antitiroïdals

• 6 tiroïditis silent-like (3NV 3 PV): tots levotiroxina i 1 BB. • 3 hipotiroïdisme (3 NV): 2 subclínic i 1 primari. • 2 hipertiroïdisme 1ari (NV)

• AntiTPO: 1 cas (+), indetectables en 5. • AntiTg: 1 cas (+) • Anti-RcTSH: 0/5

Discussió

Disfunció tiroïdal per

immunoteràpics (anti-PD1)

Alta prevalença

Pocs estudis amb ATA avaluats

Mecanisme molecular

desconegut

Orlov et al: Tiroïditis post anti-PD1 (NV/PV) N =10 ATA↑ 8/10 (80%)

De Filette et al: N=99 Pembrolizumab Melanoma IV 17/99 disfunció tir. ATA↑ 4/10 (40%)

J Clin Endocrinol Metab 2016 vol: 101 (11) pp: 4431-4439

Clin Endocrinol (Oxf). 2017;86(4):614-620

Morganstein et al: N=232 antiPD1, antiCLTA4 o combinació Disfunció tiroïdal N=6 ATA↑ 3/4 (75%)

J Clin Endocrinol Metab. 2015, 100(5):173

Yano et al: Estudi retrospectiu N=34 Melanoma avançat Nivolumab 7 disfunció tiroïdal. ATA↑ 1/4 (25%)

En estudis més recents... Baixa freqüència d’anticossos

antitiroïdals positius

BMC Endocr. Disorders. 2018:4-9.

J Clin Endocrinol Metab. 2017;102(8):2770-2780

Delivanis et al: N=93 pembrolizumab 13 disfunció tiroïdal ATA↑ 4/13 (31%) Anti-TSH avaluats en tiroïditis 0/6 (0%)

En estudis més recents... Baixa freqüència d’anticossos

antitiroïdals positius

Disfunció tiroïdal autoimmune

clàssica

Tiroïditis per anti-PD1

↑ATA positius Homes < Dones

↓ ATA positius Homes Dones

≠

Diferent mecanisme fisiopatològic

Guaraldi et al. J Endocrinol Invest. 2018;41(5):549-556.

Alhusseini Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2017;125(4):267-269

Mecanisme disfunció tiroïdal per anti-PD1: no ben conegut

Mecanisme autoimmune

Delivanis et al,J Clin Endocrinol Metab. 2017;102(8):2770-2780

Estudi d’immunofenotip (citometria de fluxe):

- Tiroïditis per Pembrolizumab (N=7)

- Tiroïditis autoimmune clàssica

- Voluntaris sans

1) Activació monòcits mitjançant ↑expressió d’HLA-DR

2) Activació cèls T a través d’una via depenent de PD1

• ↑CD56+, CD16+ NK circulants (≠) • ↓NK immadurs (≠) • Monòcits HLA-DR ↑ • Expressió PD1 cèls T no detectada • No ↑ poblacions de cèls T

• Mecanisme d’acció dels anti-PD1 • Relació amb altres trastorns autoimmunes • Alguns pacients amb ↑ATA

J Endocrinol Invest. 2018;41(5):549-556.

J Endocr Soc. 2018;2(3):241-251.

Mecanisme citotòxic >>>> humoral ??

Conclusions

• Baixa prevalença nostre estudi d’ATA positius (18%) concorda amb dades d’últims estudis.

• Mecanisme molecular de la tiroïditis per anti-PD1 encara és desconegut (≠etiologia que tiroïditis silent)

• Caldrien més estudis amb bona caracterització dels pacients per comprendre els mecanismes immunològics implicats

Gràcies per l’atenció