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ANTITUMORALI CHEMIOTERAPIA
Agenti alchilanti Antimetaboliti Antibiotici citotossici Alcaloidi della vinca
ORMONOTERAPIA IMMUNOTERAPIA TERAPIE BIOLOGICHE
TERAPIA MEDICA NEI TUMORI
La terapia medica comprende tre categorie di farmaci
Citotossici o antiproliferativi: Farmaci di sintesi (chemioterapici) Prodotti naturali (antibiotici, alcaloidi, enzimi)
Ormoni o antiormoni (terapia endocrina) Farmaci biologici
TIPI DI CHEMIOTERAPIA
Mono-chemioterapia
Poli-chemioterapia
Chemio-ormonoterapia
PRINCIPI DI CHEMIOTERAPIA
Attualmente il termine chemioterapia indica tutti i composti utilizzati nella terapia antitumorale.
In base al rapporto tra attività citotossica e ciclo cellulare, i farmaci antitumorali sono classificati in
CICLO-NON-SPECIFICI (classe I) con azione
indipendente dalla presenza delle cellule in ciclo
CICLO SPECIFICI a loro volta distinguibili in: - FASE-SPECIFICI (classe II) - FASE-ASPECIFICI (classe III).
TERAPIA MEDICA NEI TUMORI
Un’altra classificazione suddivide i farmaci
citotossici in VIII categorie sulla base sia della
struttura chimica che del meccanismo di azione
CLASSI DI FARMACI CHEMIOTERAPICI
1) Agenti alchilanti 2) Mostarde azotate ( mecloretamina, ciclofosfamide…) 3) Nitrosuree ( carmustina, lomustina) 4) Alcansulfonati ( busulfan) 5) Aziridine 6) Procarbazina 7) Composti di coordinazione del platino ( cisplatino,
carboplatino, oxaliplatino) 8) Antimetaboliti ( antagonisti dell’acido folico, analoghi delle purine, analoghi delle pirimidine)
Siti d’azione dei farmaci citotossici
Sintesi delle purine Sintesi delle pirimidine
Ribonucleotidi
Deossiribonucleotidi
DNA
RNA
Proteine
Enzimi Microtubuli
6- Mercaptopurina 6- Tioguanina Methotrexate 5-Fluoruracile Idrossiurea Citarabina
Etoposide
Agenti alchilanti Antibiotici
L-Asparaginasi Alcaloidi della vinca Taxani
Agenti alchilanti
Gli A. alchilanti contengono gruppi chimici in grado di formare legami covalenti con il DNA, impedendone cosi la replicazione e la trascrizione.
Le cellule in fase di proliferazione, ed in particolare quelle in fase G1tardiva o S, sono le più suscettibili agli effetti degli alchilanti.
Agenti alchilanti
Tutti gli agenti alchilanti provocano mielodepressione e causano disturbi gastrointestinali.
Inibizione della gametogenesi aumentato rischio di leucemia acuta non
linfoblastica
Agenti alchilanti
Derivati dalla mostarda azotata Nitrosouree Aziridine Mitomicina C Tetrazine A. alchilanti non classici Derivati del platino
Agenti alchilanti Derivati dalla mostarda azotata
Le mostarde azotate sono chimicamente correlate alla mostarda sulfirica, gas tossico vescicante utilizzato la prima guerra mondiale.
Agenti alchilanti Derivati dalla mostarda azotata
Ciclofosfamide Ifosfamide Melfalan Cloranbucile Busulfan
Agenti alchilanti Derivati dalla mostarda azotata Ciclofosfamide (CFM)
E´ un profarmaco, per agire deve essere attivata mediante metabolizzazione da parte del sistema microsomiale epatico, in particolare dalle ossidasi a funzione mista P-450-dipendenti.
Agenti alchilanti Derivati dalla mostarda azotata Ciclofosfamide (CFM)
Farmacocinetica efficacia simile se somministrato per via orale o
endovenosa. Biodisponibilità 90% T1/2 6.5 ore
Agenti alchilanti Derivati dalla mostarda azotata Ciclofosfamide (CFM)
Tossicità DLT neutropenia (nadir 7-14) recupero 2WKS nausea, vomito e alopecia cistitite emorragica (dovuta al suo metabolita
acroleina (idratazione e MESNA che lega la acroleina nell’uretra mediante i suoi gruppi sulfidrici )
Agenti alchilanti Derivati dalla mostarda azotata Ciclofosfamide (CFM)
Uso clinico La CFM viene utilizzato sia in mono che in poli
chemioterapia: C. della mammella e Gastrico Polmone a piccole cellule linfoma non Hodgkin, mieloma multiplo e
leucemie Sarcoma e osteosarcoma T. pediatrici ( neuroblastoma, Ewing)
Agenti alchilanti Derivati dalla mostarda azotata Ifosfamide (IFM)
Come la CFM é un profarmaco, per agire deve essere attivata mediante metabolizzazione da parte del sistema microsomiale epatico, in particolare dalle ossidasi a funzione mista P-450-dipendenti.
Agenti alchilanti Derivati dalla mostarda azotata Ifosfamide (IFM)
Farmacocinetica Biodisponibilità vicina 100% meno tossico se somministrato per via
endovenosa. (1.5 - 2.5 g/m2/die per 3)
T1/2 7; 15% non modificato nelle urinare (5 g/m2/die )
T1/2 15; 50% non modificato nelle urinare
Agenti alchilanti Derivati dalla mostarda azotata Ifosfamide (IFM)
Tossicità DLT neutropenia (nadir 7-14) recupero 2WKS nausea, vomito e alopecia nel 100% cistitite emorragica (dovuta al suo metabolita
acroleina (idratazione e MESNA che lega la acroleina nell’uretra mediante i suoi gruppi sulfidrici )
prima del MESNA la DLT era la cistite emorragica
Agenti alchilanti Derivati dalla mostarda azotata Ifosfamide (IFM)
Uso clinico La IFM viene utilizzato sia in mono che in poli
chemioterapia: C. del testicolo, collo dell’utero, mammella Polmone a piccole cellule linfoma non Hodgkin Sarcoma e osteosarcoma T. pediatrici ( rabdiomiosarcoma, Ewing)
Agenti alchilanti Derivati dalla mostarda azotata Melfalan
Farmacocinetica somministrabile sia per via orale che
endovenosa. La cimetidina e gli alimenti possono diminuire
l’assorbimento VD corrispondente al volume di acqua
corporale eliminazione bifasica T1/2 6-8 60-90 min
Agenti alchilanti Derivati dalla mostarda azotata Melfalan
Uso clinico linfoma c. dell’ovaio mieloma multiplo ad alte dosi - c. mammella
Agenti alchilanti Derivati dalla mostarda azotata Melfalan
Tossicità MTD leucopenia e piastrinopenia; Nadir 14-
21gg; recupero 28 gg vomito
Agenti alchilanti Derivati dalla mostarda azotata
Cloranbucile Uso clinico
leucemia linfatica cronica linfoma non Hodgkin
Agenti alchilanti Derivati dalla mostarda azotata Busulfan
Uso clinico Presenta una tossicità selettiva per le cellule precursori dei mieloblasti leucemia mieloide cronica
Agenti alchilanti Nitrosouree
Derivati che incorporano una molecola di cloretilio nello scheletro della nitrosurea
In mezzo acquoso vengono rapidamente decomposti ed vengono formati spontaneamente i gruppi alchilanti attivi, non per degradazione enzimatica
Agenti alchilanti Nitrosouree
Carmustina Lomustina Streptozotocina
Agenti alchilanti Nitrosouree
Carmustina Induce rapidamente legami DNA-proteine più tardi DNA-DNA inibisce:
la captazione cellulare di nucleotidasi l’attività della DNA polimerasi sintesi dell’ RNA e proteine
Agenti alchilanti Nitrosouree
Carmustina Farmacocinetica
si somministra per via endovenosa. eliminazione bifasica T1/2 6 e 22 min,
indipendentemente dalla dose.
Agenti alchilanti Nitrosouree
Carmustina Uso clinico
tumori cerebrali mieloma multiplo linfoma di Hodgkin
Agenti alchilanti Nitrosouree
Carmustina Tossicità
MTD neutropenia e piastrinopenia; Nadir 3 -5 wks;
la tossicità ematologica è cumulativa nausea e vomito (è richiesta la profilassi
antiemetica) la cimetidina puo’ aumentare la tossicità della
carmustina
Agenti alchilanti Nitrosouree
Lomustina simile alla carmustina, si somministra per
via orale è attiva contro linfomi, tumori cerebrali e
carcinoma polmonare a piccole cellule
Agenti alchilanti Nitrosouree
Streptozotocina E’ un antibiotico di origine naturale L’attività alchilante è mediata dalla
formazione di ioni metilcarbonio Inibisce il metabolismo delle pirimidine e di
enzimi chiave della gluconeogenesi. Il principale uso clinico è nei tumori insulari
pancreatici, solo o con 5-FU
Agenti alchilanti Aziridine
Tiotepa E’ un agente alchilante polifunzionale derivato
dalla etilenamina che contiene tre gruppi di aziridina.
Si somministra per via endovenosa o intracavitaria nel trattamento intravescicale del carcinoma superficiale della vescica.
Agenti alchilanti Mitomicina C
E’ un antibiotico naturale contenente gruppi di aziridina e carbamato.
Uso clinico in combinazione con altri f.: c. ano, gastrico, pancreas, colon, polmone e
mammella; e trattamento intravescicale del T. superficiale della vescica.
Agenti alchilanti Mitomicina C
Tossicità: DLT ematologica nausea, vomito e anoressia alopecia, mucosite tossicità renale con aumento della creatinina la co-amministrazione con adriamicina aumenta
la carditossicità di questa.
Agenti alchilanti Tetrazine
Dacarbazina (DTIC) Temozolamide
Agenti alchilanti Tetrazine
Dacarbazina (DTIC)
E’ un prodotto di sitesi analogo del precursore delle purine 5-amino-imidazol-4-carboxamide. Non sembra agire come antimetabolite.
Inibisce la sintesi del DNA ed in minor misura dell’ RNA e delle proteine.
Agenti alchilanti Tetrazine
Dacarbazina (DTIC) Uso clinico
melanoma maligno linfoma di Hodgkin sarcomi dei tessuti molli
Tossicità DLT nausea e vomito
interazioni fenitoina e fenobarbital aumentano l’attività interleuchina-2 aumenta l’eliminazione 38%
Agenti alchilanti Tetrazine
Temozolamide Ancora in sperimentazione, penetra nel SNC
Uso clinico tumori cerebrali melanoma maligno
Tossicità DLT ematologica
Agenti alchilanti A. alchilanti non classici
Exametilmelamina Procarbacina
Agenti alchilanti Derivati del platino
Cisplatino Carboplatino Oxaliplatino
Agenti alchilanti Derivati del platino
Cisplatino E’ un metallo pesante costituito da un atomo di
platino unito covalentemente a due atomi di cloro e due gruppi aminici.
E’ stabile nel plasma dove c’é unalata concentrazione di cl. All’interno della cellula dove c’è una bassa concentrazione di cl si produce l’idrolisi dei ioni cl e si forma il prodotto attivo capace di legarsi in maniera covalente al DNA.
Agenti alchilanti Derivati del platino
Cisplatino Attività clinica:
ha un ampio spettro di attività antitumorale, essendo il farmaco più attivo in vari tipi di neoplasie.
Costituisce un farmaco fondamentale nella polichemoterapia del trattamento dei tumori germinali e dei tumori: ovario, polmone (a cellule piccole e non), vescica, testa e collo, stomaco, esofago e collo dell’utero.
Agenti alchilanti Derivati del platino
Cisplatino Tossicità:
nefrotossicità dose dipendente nausea e vomito importanti( si richiede
trattamento con antagonisti 5HT3. Ototossicità neuropatia periferica sensitiva
Agenti alchilanti Derivati del platino
Carboplatino Simile al cisplatino (seconda generazione)
con differente profilo tossico: DLT: piastrinopenia
Agenti alchilanti Derivati del platino
Oxaliplatino Simile al cisplatino (seconda generazione)
con differente profilo tossico: DLT: neuropatia sensitiva dose dipendente
Uso clinco: carcinoma del colonretto assieme al 5-FU e
A.folico
Antimetaboliti
Antagonisti dell´acido folico Fluoropirimidine Citarabina (ara-c) Gemcitabina Azacitidina Analoghi delle purine
Antimetaboliti Antagonisti dell´acido folico
Metotrexate E’ un analogo dell’acido folico che inibisce la
deidrofolato riduttasi, enzima che catalizza la conversione del diidrofolato a tetraidrofolato.
La deplezione intracellulare di tetraidrofolato, inibisce la sintesi di DNA e delle purine.
Antimetaboliti Antagonisti dell´acido folico
Metotrexate Attività clinica:
ha un ampio spettro di attività antitumorale, essendo usato in vari tipi di neoplasie. Carcinoma della mammella, testa e collo vescica e t. trofoblastici Ad alte dosi linfoma nh e osteosarcoma
Tossicità: DLT gastrointestinali ed ematologiche
Antimetaboliti Fluoropirimidine
Fluorouracile (5-FU) E’ una pirimidina fluorata che all’interno
della cellula viene trasformata nel falso nucleotide 5-fluorodesossiuridilmonofosfato
emivita di pochi minuti Si usa nella terapia di molti tumori:
GI, H&N, mammella
Antimetaboliti Fluoropirimidine
Fluorouracile (5-FU) Tossicità:
DLT mielosoppressione se somministrata in bolo x 5gg q 3-4 settimane
DLT diarrea e mucosite se infusione continua per 5gg.
Altre tossicità: eritrodistesia palmoplantare, iperpigmentazione
cutanea, ischemia coronarica.
Agenti che interagiscono con le topoisomerasi
Antracicline Etoposido (VP-16-213) Teniposido Derivati della camptotecina Altri
Agenti che interagiscono con le topoisomerasi
Antracicline naturali (I generazione)
doxorubicina (adriamicina) caelyx (doxil) daunomicina
sintetici (II generazione) epirubicina idarubicina
Agenti che interagiscono con le topoisomerasi
doxorubicina tossicità
neutropenia mucosite cardiotossicità alopecia
Agenti che interagiscono con le topoisomerasi
Derivati della camptotecina topotecan irinotecan (CPT-11) 9-aminocamptotecina (9-AC) Exatecan (DX-8951f)
Agenti che interagiscono con i microtubuli
Alcaloidi della vinca Vincristina Vinblastina Vindesina Vinorelbina
Taxani Paclitaxel (taxolo dal taxus brevifolia) Docetaxel (taxotere dal taxus baccata)