Antiviraux anti-Herpesviridae

DrValériePOURCHER

MD,PhDServicedesMaladiesInfec4eusesetTropicales

HôpitalPi4é-SalpêtrièreParis

Histoiredesan6virauxde1959et2016

ACICLOVIR•  Activité limitée à :

–  HSV-1 (CI50 = 0,02-0,8 µg/ml) et HSV-2 (CI50 = 0,03-2,2 µg/ml) –  VZV par voie IV uniquement

•  Résistance acquise : –  Inférieure à 2 % chez les patients immunocompétents –  De l’ordre de 5-10 % chez les patients greffés de moelle

•  Absorption digestive variable et faible : il convient de privilégier l'utilisation du valaciclovir

•  Biodisponibilité : 15 à 30 % •  Demi-vie sérique : 2,5 heures •  Diffusion tissulaire : satisfaisante •  Concentrations dans le LCR : au maximum 50 % des concentrations sériques •  Excrétion par voie rénale: Adaptation de posologie nécessaire en cas

d’insuffisance rénale

Adapta6ondeposologieàlaclairancedelacréa6nine

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ACICLOVIR•  Principalesinterac6onsmédicamenteuses

–  Probénécide–  Théophylline

•  Principauxeffetsindésirables–  Bonnetolérance–  Laformesuspensioncomporteduglycoletdusorbitol,cequipeutoccasionnerdeladiarrhée

– Uneinsuffisancerénalepeutêtreobservée,favoriséeparsurdosage,déshydrata4on,traitementnéphrotoxique,perfusiontroprapide

•  Principalescontre-indica6ons:aucune

Valaciclovir•  Prodrogue de l'aciclovir •  Majoration de la biodisponibilité •  Concentrations 3,3 à 5,5 fois > ACV

–  absorption de l’ordre de 50 %, –  non diminuée par la prise de nourriture

•  Elimination urinaire : à adapter à la clairance de la créatinine •  Indications : en +, infections à cytomégalovirus (CMV)

–  Prophylaxie des infections et maladies à CMV, après transplantation d'organe, chez l'adulte et l'adolescent, à doses élevées et en cas d’impossibilité d’utiliser le valganciclovir, 2 g x 4/24h PO, 90 jours, à prolonger chez les patients à haut risque

•  Formes disponibles : Comprimés pelliculés dosés à 500 mg

Valaciclovir•  Principales interactions médicamenteuses

–  Prudence si administration concomitante de médicaments néphrotoxiques :

–  Ou modifiant l’excrétion rénale du valaciclovir : cimétidine, probénécide, TDF

•  Principaux effets indésirables

–  Céphalées, nausées, vomissements, diarrhée, vertiges –  Insuffisance rénale possible –  Anémie hémolytique, microangiopathie et thrombopénie à dose

élevée (8 g/j)

ENPRATIQUE- En prévision d’une grossesse

Un traitement préventif au long cours par valaciclovir peut être poursuivi jusqu’à la confirmation de la grossesse. Le bien fondé du maintien d’un traitement préventif par valaciclovir tout au long de la grossesse sera réévalue au cas par cas en raison de l’absence de donnée dans ce contexte. -Traiter une femme enceinte

L’utilisation du valaciclovir est possible quel que soit le terme de la grossesse. - Découverte d’une grossesse en cours de traitement

Rassurer quant au risque malformatif du valaciclovir. - Allaitement

La quantite d’aciclovir (dont le valaciclovir est la prodrogue) ingérée via le lait est très faible : l’enfant reçoit (en mg/kg) moins de 1% de la dose pédiatrique. Aucun événement n’a éte signalé à ce jour chez des enfants allaités. Utilisation du valaciclovir est possible en cours d’allaitement.

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Indica6ons,posologies

IV=ACVPO=VACV

Indications Posologie IV/PO Durée Encéphalite HSV 10-15 mg/kg/8h IV 15-21 j Herpès génital (HG) ou cutané, primoinfection sévère

5 mg/kg/8h

IV 5-10 j

HG ou cutané, primoinfection 500 mg ou 1 gx2/j PO 10 j Récurrence HG 500 mg ou 1 g x2/j PO 5 j Prévention récurrence HG 500 mg/j ou 500 mg x2/j PO 6-12 mois Kératite HSV 500 mg x2/j PO 7 j HSV immunodéprimé 10-15 mg/kg/8h IV 5-10 j Zona adulte 1 g x3/j PO 7 j Zona immunodéprimé 10-15 mg/kg/8h IV 8-10 j VZV grave adulte 10 mg/kg/8h IV 8-10 j VZV immunodéprimé 10 mg/kg/8h IV 8-10 j !

GANCICLOVIR•  Niveau d'activité :

–  50 à 100 fois ACV –  30 à 100 fois celle du foscarnet –  2 fois moins que le cidofovir

•  2 mutations de résistance : UL97 et UL54 •  Biodisponibilité orale faible et variable (6-10 %), améliorée

par la prise concomitante d’un repas riche en graisses •  Prodrogue valganciclovir mieux absorbée (60 %) •  Elimination urinaire (90 %) : adaptation posologique si IR •  Demi-vie de 3 h •  Diffusion méningée médiocre (30 %)

GANCICLOVIR•  Posologies

– Traitement d’attaque : 5 mg/kg/12h, 2-3 semaines

– Traitement d’entretien : •  6 mg/kg/24h, 5 jours par semaine •  ou 5 mg/kg/24h, 7 jours par semaine

•  ne pas mélanger avec d'autres produits administrés par voie intraveineuse

•  ne pas injecter par voie IV rapide ou en bolus

GANCICLOVIR

GANCICLOVIR•  Principales interactions médicamenteuses : potentialise des

effets des médicaments myélotoxiques et néphrotoxiques

•  Principaux effets indésirables –  Hématologiques :

•  leuconeutropénies sévères (PNN< 500/mm3) chez 15 % des patients

•  thrombopénies (4 %) •  Anémie (2 %)

–  Neuropsychiques : rêves anormaux, ataxie, coma, crises convulsives, psychose, somnolence, tremblements, céphalées, nervosité, paresthésies, étourdissements

GANCICLOVIR•  Contre-indications

–  en cas d'hypersensibilité au ganciclovir ou à l'aciclovir, –  PNN < à 500/mm3, –  plaquettes < 25 000/mm3 –  chez la femme en période d'activité génitale en l'absence de

moyens efficaces de contraception –  chez les patients de sexe masculin sans moyen contraceptif

pendant le traitement et les 90 jours suivants

•  Grossesse et allaitement : déconseillée

FOSCARNET•  Diffusion excellente •  Elimination uniquement urinaire

FOSCARNET:indica6on•  Virémie à CMV si GCV ne peut être envisagé. •  Infections cutanéomuqueuses à HSV résistants ou

insensibles à ACV chez les patients immunodéprimés •  VIH •  Action HHV-6

•  Posologies

– Traitement d’attaque: 180 mg/kg/j, 2-3 perf, 2-3 sem

– Traitement d’entretien: 90-120 mg/kg/j en 1 prise –  Perfusion simultanée de 0,5 à 1 litre de NaCl 0,9 % ou de G 5 %

FOSCARNET•  Principaux effets indésirables

–  Insuffisance rénale : hydratation systématique, surveillance x 2/sem créatininémie avec adaptation stricte de la dose à la fonction rénale.

–  Perturbations électrolytiques : hypoCa, hypoMg, hypoK, hypo/hyperP. –  Rash, Malaise, Frissons (en cours de perfusion) –  Thrombophlébite (ne pas perfuser sur veine périphérique) –  Céphalées, Paresthésies des extrémités, Troubles du comportement

(agitation, anxiété, confusion, nervosité), Vertiges, Convulsions, Mouvements anormaux

–  Ulcérations génitales, de mécanisme caustique : hydratation et rinçage à l'eau de la verge ou de la vulve après chaque miction

–  Anorexie, Troubles digestifs (nausées, vomissements), diarrhée, pancréatite, cytolyse hépatique

–  Anémie, thrombopénie –  Syndrome œdémateux, pouvant être favorisé par l’hydratation

systématiquement associée

FOSCARNET

•  Principales interactions médicamenteuses : Potentialisation toxicité rénale d’autres médicaments néphrotoxiques

•  Principales contre-indications: hypersensibilité au foscarnet

•  Grossesse et allaitement : Contre-indication relative

CIDOFOVIR

•  Attention résistance croisée possible au GCV et FSC •  Pharmacocinétique

–  Administration seulement par voie IV –  Demi-vie d’élimination de l’ordre de 2,5 h mais la demi-vie

d’élimination cellulaire est de 65 h permettant une ou deux administrations hebdomadaires

•  La diffusion est forte sauf dans le LCR •  Elimination : 90 % rénale sous forme inchangée, le

probénécide diminue la clairance rénale et est donc sensé diminuer la toxicité rénale

CIDOFOVIR•  Indications

–  CMV chez VIH si GCV et FSC inappropriés –  HSV cutanéomuq résistant ACV chez immunodéprimés

(hors AMM) •  Disponible en ATU nominative dans les cas exceptionnels

où il n'y a pas d'alternative •  Avant chaque administration : créatinine et protéinurie •  Contre-indiqué si clairance créatinine ≤ 55 ml/min ou

protéinurie ≥ 2+ (≥ 100 mg/dl)

CIDOFOVIR:posologie•  5 mg/kg en perfusion de 1 heure, 1 par semaine pdt 2

semaines en traitement d’attaque, puis 5 mg/kg toutes les 2 semaines en traitement d’entretien

•  La perfusion doit être accompagnée : –  d’une hydratation IV par 1 litre de sérum physiologique à 0,9 % sur 1

heure, immédiatement avant chaque perfusion de cidofovir, suivi de 1 litre supplémentaire (si possible) sur 1 à 3 heures, commençant en même temps que la perfuson de cidofovir

–  et de probénécide per os 2 g 3 heures avant la dose de cidofovir, et 1 g 2 heures et 8 heures après la fin de la perfusion

•  Arrêt cidofovir si protéinurie ≥ 2+ ou augmentation créatinine ≥ 44 µmol/l

CIDOFOVIR•  Principales interactions médicamenteuses: potentialise la

toxicité des médicaments néphrotoxiques •  Principaux effets indésirables

–  Néphrotoxicité (constante) dose-dépendante : NTA dose-dépendante et dose-limitante (signe précoce = protéinurie), en général réversible à l’arrêt du traitement

–  ≥ 10% : neutropénie, alopécie, éruption, fièvre, asthénie –  1 et 10 %: iritis, uvéite, diminution de la pression oculaire

•  Principales contre-indications –  Cl cr ≤ 55 ml/min ou protéinurie ≥ 2+ (≥ 100 mg/dl) –  Administration concomitante néphrotoxiques –  Impossibilité d'administrer simultanément du probénécide

–  Hypersensibilité au cidofovir, probénécide •  Grossesse et allaitement : non recommandé

Létermovir(AIC246)

Efficacitésurlessouchesavecmuta4onsdelapolymérase

Phase1

•  Bientoléré•  Pasd’E2spécifiques•  ½vie10h•  Fixa4onprotéinesimportantes

•  Élimina4onsousformeinchangéedanslesselles

Homme,39ansGreffePoumonpourmucoSousCT,MMFettacrolimusM5:pneumoP,fièvre

J28deLétermovir:PCR-

•  Phase2,mul4centrique,n=25(47screenés)•  SOT:reinourein/pancréas•  40mgx2ou80mg/jvstrtstandart(valG),14j•  PCR+,exlusionsisévèreouageintesyst•  Efficacitécomparabledes2groupes•  Clairanceviralechez50%•  Pasdetoxicité

Study Overview

•  Prophylaxie en allogreffe

•  Echec 29% (240 mg/j) vs 64% placebo •  Toxicité similaire

BRINCIDOFOVIR

•  Conjuguélipidiqueoralducidofovir,prodrogueducidofovir•  Ciblageaccrudescellulesinfectéesavecréduc4ondes

concentra4onsplasma4ques,diminuantlatoxicitésystémique

•  +efficaceet–toxique(saufdiges4f)•  Pharmacociné4quedose-dépendante(T1/2:24h)•  Résistanceidemcidofovir(muta4onsUL54)=nouvelles

muta4ons,sensibilitémaintenueàgancicloviretfoscarnet•  Administra4onhebdomadaire•  Phase3:échecpourprévenirmaladieCMVàS24chezalloG

•  Indica4on:CMVGCVrésistantsaufsimuta4onUL54

BRINCIDOFOVIR

•  Indica6ons– ATUnomina4ve– ProphylaxieCMV:100-200mgx1ou2foisparsemaine

•  Grossesseetallaitement:Contre-indiqué

MARIBAVIR

•  Spectreu4le:CMVsouchesrésistancesauxinhibiteursdepolymérase

•  InhibiteurdirectdelaprotéinekinaseUL97

•  Antagonismeavecleganciclovir•  Sélec4ondesouchesrésistantesaumaribavirobservéesoustraitementinvivo

•  Efficacitémodérée(50%)

MARIBAVIR

•  Phase3enallogreffe:pasd’efficacitéenprophylaxie

•  Posologie– Cura4f:400à800mgx2/24hPO– Prophylaxie:100mgx2/24hPO

•  Interac6onsmédicamenteuses:nonconnues•  Effetsindésirables:Faibletoxicité

Dernièresalterna6ves…•  Leflunomide

–  Inhibe la protéine kinase –  Actif in vitro sur CMV résistant GCV –  Résultats variable, en association –  100 mg J1-3 puis 20 à 40 mg/j –  Monitoring +++ pour dosages plasmatiques > 40 mg/mL –  Effets secondaires : cytolyse, cytopénies

•  Artésunate –  Actif in vitro sur CMV résistant GCV –  succés variable –  en association et uniquement si échec de tout

ElChaer,Blood,2016

ElChaer,Blood,2016

Pritelivir vs Valaciclovir sur le portage génital HSV-2 chez les patients avec des récurrences

•  Pritelivir:inhibiteurducomplexehélicase-primaseduHSVquiréduitlaréplica4onviraleetleslésionsgénitalesliéesauvirusHSV-2.

•  Unessaidephase2randomisé,endoubleaveugleetcrossover,dans4centresauxEtats-Unisaétéconduitpourcomparerlapriseoralequo4diennede100mgPritelivirà500mgValaciclovirdanslapréven4ondesréac4va4onsgénitalesHSVchezdesadultesprésentantquatreàneufréac4va4onsHSV-2annuelles

•  Premièremolécule28jours,fenêtrethérapeu4quede28jours,puisladeuxièmemolécule28jours

•  Soustrt,écouvillonnagesgénitauxquatrefoisparjourafindedétecterl’ADNHSVparPCR.

•  Sur91pa4entsrandomisés,56ontreçulesdeuxtraitements

WaldA,JAMA.2016

Pritelivir vs Valacyclovir sur le portage génital HSV-2 chez les patients avec des récurrences

•  EnITT

–  leportagegénitalenHSVaétédétectédans2,4%d’écouvillonsaveclePritelivircomparéà5,3%avecleVCV(risquerela4fRR=42,95%,p=0,01)

–  lésionsgénitalesmoinsfréquentesaveclePritelivirqueleVCV(1,9%desjoursversus3,9%,RR=0,4;p=0,04)

–  Aucunedifférencedefréquenced’effetssecondaires

•  Pritelivirréduitlafréquencedeslésionsetdedétec4ondel’ADNHSVgénital.

•  Deseffetssecondairescutanés(sécheresse,alopécie)ethématologiques(anémie)ontétéobservéschezdessinges

WaldA,JAMA.2016