Upload
phungmien
View
231
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
i
PENGARUH VITAMIN C DAN N-ASETIL SISTEIN TERHADAP PENURUNAN
KADAR IL-6 DAN CRP PADA PASIEN PENYAKIT
GINJAL KRONIS STADIUM V YANG MENJALANI
HEMODIALISIS DI RSUD Dr. MOEWARDI
SURAKARTA
TESIS
Disusun untuk Memenuhi Sebagian Persyaratan
Mencapai Derajat Magister Kesehatan
Program Studi Magister Kedokteran Keluarga
Minat Utama Ilmu Biomedik
ANUGRAH MAYA PURWA IRIANTI DEWI
S500708003
PROGRAM PASCASARJANA
UNIVERSITAS SEBELAS MARET
SURAKARTA
2013
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
ii
PENGARUH VITAMIN C DAN N-ASETILSISTEIN TERHADAP
PENURUNAN KADAR IL-6 DAN CRP PADA PASIEN PENYAKIT
GINJAL KRONIS STADIUM V YANG
MENJALANI HEMODIALISIS DI RSUD
Dr. MOEWARDI SURAKARTA
TESIS
Oleh
Anugrah Maya Purwa Irianti Dewi, dr
S500708003
Komisi
Pembimbing Nama Tandatangan Tanggal
Pembimbing I Dr. H.M BambangPurwanto,dr. SpPD
KGH FINASIM
NIP. 194807191976091001
…………..
……….
Pembimbing II Dr. dr. H. Sugiarto , Sp PD, FINASIM
NIP. 196205221989011001
…………..
……….
Telah dinyatakan memenuhi syarat
Pada tanggal
Ketua Program Studi
Magister KedokteranKeluarga
Dr. HariWujoso, dr.Sp F, M.M
NIP.196210221995031001
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
iii
PENGARUH VITAMIN C DAN N-ASETILSISTEIN TERHADAP
PENURUNAN KADAR IL-6 DAN CRP PADA PASIEN PENYAKIT
GINJAL KRONIS STADIUM V YANG
MENJALANI HEMODIALISIS DI RSUD
Dr. MOEWARDI SURAKARTA
TESIS
Oleh
Anugrah Maya Purwa Irianti Dewi, dr
S500708003
Tim Penguji
Jabatan Nama Tanda Tangan
Ketua Dr. Hari Wujoso, dr. Sp.F, M.M.
NIP. 196210221995031001
……………
Sekretaris Prof. Dr. Muchsin Doewes, dr. AIFO,
MARS
NIP. 194805311976031001
……………
Anggota Penguji 1. Prof. Dr. H.M. Bambang Purwanto, dr.
Sp.PD-KGH-FINASIM
NIP. 194807191976091001
2. Dr. H. Sugiarto, dr. Sp.PD-FINASIM
NIP. 196205221989011001
……………
……………
Mengetahui,
Direktur Program Pasca sarjana Ketua Program studi Magister
Kedokteran Keluarga
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
iv
Prof. Dr. Ir. Ahmad Yunus, M.S.
NIP.196107171986011
Dr. Hari Wujoso, dr. Sp.F, M.M.
NIP. 196210221995031001
PERNYATAAN
Nama : Anugrah Maya Purwa Irianti Dewi
NIM : S500708003
Menyatakan dengan sesungguhnya bahwa tesis berjudul : Pengaruh Vitamin C dan N-
Asetil Sistein terhadap Kadar IL-6 dan CRP pada Pasien Penyakit Ginjal Kronis Stadium V
yang Menjalani Hemodialisis di RSUD Dr. Moewardi Surakarta, adalah betul-betul karya
sendiri. Hal-hal yang bukan karya saya dalam tesis tersebut diberi tanda citasi dan ditunjukkan
dalam daftar pustaka.
Apabila di kemudian hari terbukti pernyataan saya tidak benar, maka saya bersedia
menerima sanksi akademik berupa pencabutan tesis dan gelar yang saya peroleh dari tesis
tersebut.
Surakarta, Februari 2013
Yang membuat pernyataan
Anugrah Maya Purwa I.
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
v
KATA PENGANTAR
Puji syukur Alhamdulillahirabbil’alamin penulis panjatkan ke hadirat Allah SWT atas
limpahan kasih sayang, rahmat dan hidayahNya sehingga penyusunanTesis yang berjudul :
Pengaruh Vitamin C dan N-Asetil Sistein terhadap Kadar IL-6 dan CRP pada Pasien Penyakit
Ginjal Kronis Stadium V yang Menjalani Hemodialisis di RSUD Dr. Moewardi Surakarta ini
dapat terselesaikan. Penelitian ini untuk Memenuhi Sebagian Persyaratan Mencapai Derajat
Magister Kesehatan Program Studi Magister Kedokteran Keluarga (MKK) minat utama Ilmu
Biomedik.
Pada kesempatan ini penyusun mengucapkan terima kasih yang tulus dan penghargaan
yang tinggi kepada:
1. Prof. Dr. Ravik Karsidi, M.S., selaku Rektor Universitas Sebelas Maret Surakarta yang
telah memberikan kemudahan penulis dalam melaksanakan pendidikan Pasca Sarjana
Program studi Magister Kedokteran Keluarga minat utama Biomedik.
2. R. Basoeki Soetardjo drg. MMR sebagai Direktur RSUD Dr. Moewardi beserta seluruh
staf direksi yang telah berkenan dan mengijinkan menjalani pendidikan PPDS interna.
3. Prof. Dr. Ir. Ahmad Yunus, M.S. sebagai Direktur Program Pasca Sarjana UNS beserta
staf atas kebijakannya yang telah mendukung dalam penulisan penelitian tesis ini.
4. Dr. Hari Wujoso, dr. Sp.F, M.M. sebagai Ketua Program Studi Magister Kedokteran
Keluarga yang telah memberikan dorongan dan arahan kepada penulis untuk pelaksanaan
dan penulisan tesis ini.
5. Prof. Dr. Harsono Salimo, dr. Sp.A (K) sebagai Sekretatis Program Studi Magister
Kedokteran Keluarga minat utama Ilmu Biomedik yang telah memberikan dorongan
kepada penulis untuk pelaksanaan dan penulisan penelitian tesis ini.
6. Prof. Dr . Muchsin Doewes, dr.AIFO, MARS yang telah meluangkan waktu untuk
menguji serta memberikan arahan kepada penulis untuk pelaksanaan dan penulisan tesis
ini.
7. Prof. Dr. H. Zainal Arifin Adnan, dr. Sp.PD-KR-FINASIM selaku Dekan Fakultas
Kedokteran Universitas Negeri Sebelas Maret Surakarta, yang telah memberikan
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
vi
kemudahan dan dukungan kepada penulis selama menjalani pendidikan PPDS Ilmu
Penyakit Dalam.
8. Prof. Dr. H.A. Guntur Hermawan, dr. Sp.PD-KPTI-FINASIM selaku Kepala Bagian Ilmu
Penyakit Dalam FK UNS/ RSUD Dr Moewardi, yang telah memberikan ijin dan
bimbingan sehingga tugas penulisan tesis ini terwujud.
9. Prof. Dr. H.M. Bambang Purwanto, dr. Sp.PD-KGH-FINASIM selaku Ketua Program
Studi PPDS I Interna dan sebagai pembimbing I, yang telah membimbing dan
memberikan pengarahan dalam penyusunan tesis ini, serta memberikan kemudahan
penulis dalam melaksanakan pendidikan PPDS I Ilmu Penyakit Dalam.
10. Dr. H. Sugiarto, dr. Sp.PD-FINASIM sebagai pembimbing II, yang telah membimbing
dan memberikan pengarahan dalam penyusunan tesis ini, serta memberikan kemudahan
penulis dalam melaksanakan pendidikan PPDS I Ilmu Penyakit Dalam.
11. Drs. Sumardi, M.M. selaku pembimbing statistik penelitian, yang dengan kesabaran telah
membimbing dan memberikan pengarahan dalam penyusunan tesis.
12. Segenap dosen Program Magister Kedokteran Keluarga Universitas Sebelas Maret
Surakarta yang telah membekali ilmu pengetahuan yang sangat berarti bagi peneliti.
13. Seluruh Staf Pengajar Ilmu Penyakit Dalam FK UNS/ RSUD Dr Moewardi Surakarta.
Prof. Dr. H.A. Guntur Hermawan dr. Sp.PD-KPTI-FINASIM, Prof. Dr. Zainal Arifin
Adnan, dr. Sp.PD-KR-FINASIM, Prof. Dr. Djoko Hardiman, dr. Sp.PD-KEMD-
FINASIM, Prof. Dr. H.M. Bambang Purwanto, dr. Sp.PD-KGH-FINASIM, Suradi
Maryono, dr. Sp.PD-KHOM-FINASIM, Sumarmi Soewoto dr. Sp.PD-KGER-FINASIM,
Tatar Sumandjar, dr. Sp.PD-KPTI-FINASIM, Tantoro Harmono, dr. Sp.PD-KGEH-
FINASIM, Tri Yuli Pramana, dr. Sp.PD-KGEH- FINASIM, P Kusnanto, dr. Sp.PD-
KGEH-FINASIM, Dr. H. Sugiarto, dr. Sp.PD- FINASIM, Supriyanto Kartodarsono, dr.
Sp.PD-FINASIM, Supriyanto Muktiatmojo, dr. Sp.PD-FINASIM, Dhani Redhono, dr.
Sp.PD-KPTI-FINASIM, Wachid Putranto, dr. Sp.PD-FINASIM, Arifin, dr. Sp.PD-
FINASIM, Fatichati Budiningsih, dr. Sp.PD, Agung Susanto, dr. Sp.PD, Arief Nurudin,
dr. Sp.PD, Agus Joko Susanto, dr. Sp.PD dan Yulyani Werdiningsih, dr. Sp.PD yang
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
vii
telah memberi dorongan, bimbingan dan bantuan dalam segala bentuk sehingga penulis
bisa menyelesaikan penyusunan tesis.
14. Seluruh teman sejawat Residen Penyakit Dalam yang telah memberikan dukungan dan
bantuan kepada penulis baik dalam penelitian ini maupun selama menjalani pendidikan.
15. Kedua orangtua dan ketiga adik tercinta yang telah memberikan dorongan baik moril
maupun materil dalam menjalani pendidikan PPDS I Interna.
16. Semua pihak yang tidak dapat penulis sebutkan satu-persatu, yang telah membantu
penulis baik dalam menjalani pendidikan maupun dalam penelitian ini.
Penyusun menyadari bahwa dalam penyusunan dan penulisan tesis ini masih banyak
terdapat kekurangan, untuk itu penyusun mohon maaf dan sangat mengharapkan saran serta
kritik yang membangun dalam rangka perbaikan penulisan penelitian tesis ini.
Surakarta, Februari 2013
Penyusun
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
viii
DAFTAR ISI
Halaman
HALAMAN JUDUL DEPAN ................................................................................ i
HALAMAN PENGESAHAN PEMBIMBING ...................................................... ii
PERNYATAAN ................................................................................................... iv
KATA PENGANTAR ........................................................................................... v
DAFTAR ISI ...................................................................................................... viii
DAFTAR SINGKATAN ....................................................................................... xi
DAFTAR TABEL .............................................................................................. xii
DAFTAR GAMBAR ........................................................................................ xiii
ABSTRAK .......................................................................................................... xiv
BAB 1 PENDAHULUAN ........................................................................................ 1
A. Latar Belakang ..................................................................................... 1
B. Rumusan Masalah ................................................................................ 5
C. Tujuan Penelitian ................................................................................. 6
1. Tujuan Umum .................................................................................. 6
2. Tujuan Khusus ................................................................................. 6
D. Manfaat Penelitian ............................................................................... 7
1. Manfaat Teoritis .............................................................................. 7
2. Manfaat Terapan .............................................................................. 7
BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA .............................................................................. 8
A. Penyakit Ginjal Kronik ........................................................................ 8
. 1. Etiologi ............................................................................................ 9
2. Gambaran Klinis Penyakit Ginjal Kronis .................................. 10
3. Uremia ............................................................................................. 10
4. Program Terapi Penyakit Ginjal Kronis ........................................ 11
B. IL-6 ................................................................................................. 15
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
ix
C. CRP ............................................................................................... 18
D. Vitamin C ........................................................................................... 22
E. N Asetil Sistein .................................................................................... 28
BAB 3 KERANGKA KONSEPTUAL DAN HIPOTESIS ...................................... 36 A.
Kerangka Konseptual .......................................................................... 36
B. Hipotesis Penelitian ............................................................................. 42
BAB 4 METODE PENELITIAN ............................................................................. 43
A. Jenis Penelitian .................................................................................... 43
B. Tempat Penelitian ................................................................................ 43
C. Populasi Sampel .................................................................................. 43
1. Populasi Sasaran ............................................................................. 43
2. Populasi Sumber .............................................................................. 43
3. Populasi Sampel ……...................................................................... 43
D. Sampel dan Cara Pemilihan Sample ................................................. 43
E. Besar Sample ..................................................................................... 45
F. Identifikasi variabel ............................................................................. 45
1. Variabel Tergantung ........................................................................ 45
2. Variabel Bebas ............................................................................... 45
G. Definisi Operasional ............................................................................ 46
H. Biaya .................................................................................................... 47
I. Cara Kerja ............................................................................................ 47
J. Desain Analisa Stastitik ....................................................................... 50
K. Alur Penelitian ..................................................................................... 52
BAB 5 HASIL .......................................................................................................... 53
A. Proses Analisis Penelitian ................................................................. 53
B. Deskripsi Karakteristik Demografis dan Klinis .................................. 55
C. Analisis Penurunan Kadar IL-6 dan CRP .......................................... 59
BAB 6 PEMBAHASAN .......................................................................................... 74
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
x
A. Hasil utama ...................................................................................... 74
B. Keterbatasan Penelitian .................................................................... 81
BAB 7 PENUTUP .................................................................................................. 82
A. Simpulan ............................................................................................... 82
B. Saran ..................................................................................................... 83
DAFTAR PUSTAKA ............................................................................................ 84
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
xi
DAFTAR SINGKATAN
ADMA : Asimetric Dimethylarginine
cAMP : cyclic Adenosine Monophosphat
CRP : C- Reactive Protein
COX : Cyclo Oxigenase
Hs-CRP : High sensitivity-C- Reactive Protein
HD : Hemodialisis
ICAM - 1 : Inter Cellulare Adhession Molecule-1
IL - 1ß : Interleukin- 1ß
IL – 6 : Interleukin-6
IL – 8 : Interleukin – 8
IL-12 : Interleukin-12
IFN – γ : Interferon Gamma
LFG : Laju Filtrasi Ginjal
MCP - 1 : Monocyte Chemoattractant Protein
NO : Nitrit – Oxide
PGK : Penyakit Ginjal Kronis
PGE2 : Prostaglandin E2
PGES : Prostaglandin synthase
PJV : Penyakit Jantung Vaskuler
ROS : Reactive Oksigen Species
TNF-– α : Tumor Necrosis Factor – Alpha
TXA2 : Tromboxane A2
VICAM -1 : Vasculare Inter Cellulare Adhession Molecule-1
VEGF : Vascular Endothel Growth Factor
NFKβ : Nuclear Factor Kappa Beta
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
xii
DAFTAR TABEL
Tabel 2.1. Kriteria Penyakit Ginjal Kronik ......................................................... 8
Tabel 2.2. Klasifikasi PGK atas dasar derajat penyakit ...................................... 9
Tabel 2.3. Mortalitas pasien dialisis .................................................................... 12
Tabel 2.4. Faktor resiko PGK ………………….................................................. 13
Tabel 2.5. AKG vitamin C …………………….................................................. 26
Tabel 5.1. Deskripsi dan uji homogenitas variabel karakteristik demografis
dan klinis kuantitatif obyek penelitian ............................................... 56
Tabel 5.2. Deskripsi data variabel karakteristik demografis dan klinis
kualitatif obyek penelitian : jenis kelamin ....................................... 58
Tabel 5.3. Deskripsi dan uji normalitas data variabel kadar IL-6
dan CRP berdasarkan kelompok sampel sebelum dan
sesudah mendapatkan perlakuan .................................................... 60
Tabel 5.4. Perbedaan kadar IL-6 dan CRP sebelum dan sesudah mendapatkan
dialisis pada kelompok kontrol ......................................................... 62
Tabel 5.5. Perbedaan Kadar IL-6 dan CRP sebelum dan sesudah mendapatkan
dialisis pada kelompok perlakuan vitamin C ..................................... 63
Tabel 5.6. Perbedaan Kadar IL-6 dan CRP sebelum dan sesudah mendapatkan
dialisis pada kelompok perlakuan NAS ............................................. 67
Tabel 5.7. ANOVA kadar IL-6 dan Kruskal Wallis CRP berdasarkan
kelompok sanpel ................................................................................ 70
Tabel 5.8. Ringkasan Post Hoc Test dari ANOVA Delta IL-6 dan uji Mann-
Withney Delta CRP berdasarkan kelompok sampel ........................ 72
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
xiii
DAFTAR GAMBAR
Gambar 2.1 Algoritme program terapi PGK ..................................................... 12
Gambar 2.2 Menjelaskan pathogenesis PJV pada pasien PGK ......................... 13
Gambar 2.3 Faktor-faktor resiko aterosklerosis pada uremia ............................. 14
Gambar 2.4 Proses terjadinya aterosklerosis ....................................................... 15
Gambar 2.5 Jalur terbentuknya sitokin pro inflamasi ......................................... 16
Gambar 2.6 Skema stimulasi ekspresi Il-6 pada PGK ....................................... 18
Gambar 2.7 Pengaruh CRP terhadap disfungsi endotel ................................. 20
Gambar 2.8 Farmakodinamik vitamin C ............................................................. 27
Gambar 2.9 Struktur molekul N-Asetil Sistein ................................................... 28
Gambar 2.10 Jalur ekspresi sitokin ...................................................................... 29
Gambar 2.11 Inhibisi NF Kβ ................................................................................. 30
Gambar 2.12 Farmakodinamik NAS .................................................................. 34
Gambar 3.1 Kerangka konsep penelitian ........................................................... 38
Gambar 4.1 Diagram pemeriksaan IL-6 dan CRP …...................................... 50
Gambar 4.2 Alur penelitian ................................................................................. 52
Gambar 5.1 Perubahan kadar IL-6 pada kelompok kontrol & vitamin C............. 65
Gambar 5.2 Perubahan kadar CRP pada kelompok kontrol & vitamin C ............ 66
Gambar 5.3 Perubahan kadar IL-6 pada kelompok kontrol & NAS .................... 68
Gambar 5.4 Perubahan kadar CRP pada kelompok kontrol & NAS ................... 69
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
xiv
PENGARUH VITAMIN C DAN N-ASETYL SISTEIN TERHADAP PENURUNAN
KADAR IL-6 DAN CRP PADA PASIEN PENYAKIT GINJAL KRONIS STADIUM V
YANG MENJALANI HEMODIALISIS
DI RS Dr.MOEWARDI SURAKARTA
Anugrah Maya Purwa, dr1, Prof. Dr. H.M. Bambang Purwanto, dr. Sp.PD-KGH-FINASIM
2,
Dr. H. Sugiarto, dr. Sp.PD-FINASIM2
1 Mahasiswa Program Studi Kedokteran Keluarga, Program Pascasarjana, Universitas Sebelas Maret
Surakarta. 2
Staff Pengajar Program Pendidikan Dokter Spesialis I Ilmu Penyakit Dalam, Fakultas Kedokteran
Universitas Sebelas Maret Surakarta
ABSTRAK
Penyebab kematian terbanyak (60%) penderita Penyakit Ginjal Kronik Stadium V
(PGK) yang menjalani hemodialisis adalah kejadian kardiovaskuler yang didasari
aterosklerosis akibat meningkatnya kadar IL-6 dan CRP . Vitamin C dan N-asetil sistein
(NAS) sebagai aktioksidan dapat menghambat IL-6 dan CRP.
Untuk membuktikan pengaruh Vitamin C dan N-Asetil Sistein (NAS) dalam
menghambat sekresi IL-6 dan CRP pada pasien penyakit PGK stadium V yang menjalani
hemodialisis.
Jenis penelitian experimental dengan Randomized Control Trial (RCT ) open labeled,
melibatkan 30 pasien PGK non diabetikum dengan rentang usia 18-59 tahun yang menjalani
HD seminggu 2 kali minimal 3 bulan – 5 tahun.10 sampel sebagai kontrol, 10 sampel dengan
pemberian NAS 5000 mg i.v , 10 sampel dengan pemberian vitamin C 200 mg i.v . NAS dan
vitamin C diberikan selama hemodialisa. IL-6 dan CRP diperiksa sebelum dan sesudah
hemodialisa. Analisa statistik menggunakan ANOVA, Wilcoxon, t Test, Kruskal Wallis,
Mann Withney dengan signifikansi P < 0,05.
Dari hasil penelitian pada kelompok vitamin C didapatkan Delta (selisih post dan pre
HD) IL-6 dengan rerata 1,53 ± 1,00 pg/ml secara statistik bermakna dengan p=0,001 sedang
Delta CRP dengan rerata 0,68 ± 0,50 ml/L secara statistik bermakna dengan p=0,005. Pada
kelompok NAS didapatkan Delta IL-6 dengan rerata 0,96 ± 0,71 pg/ml, secara statistik
bermakna dengan p=0,005 dan pada delta CRP didapatkan rerata 0,68 ± 0,50 ml/L secara
statistik bermakna dengan p=0,008. Pada kelompok kontrol didapatkan selisih Delta IL-6
dengan rerata - 0,52 ± 0,89 pg/ml secara statistik tidak signifikan dengan p=0,09 , Delta CRP
diperoleh dengan rerata -3,82 ± 7,74 ml/L secara statistik tidak signifikan dengan p=0,12.
Vitamin C dan NAS secara bermakna menurunkan kadar IL-6 dan CRP dibandingkan
kontrol. Tidak terdapat perbedaan pengaruh antara vitamin C dan NAS dalam menurunkan IL-
6 tetapi terdapat perbedaan pengaruh antara vitamin C dan NAS dalam menurunkan CRP.
Kata kunci : Haemodialisa, IL-6, CRP, Vitamin C, N-Asetil Sistein
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
xv
THE EFFECT OF VITAMIN C & N ASETYL SISTEIN ON IL-6 AND CRP LEVEL
IN CHRONIC KIDNEY DISEASE PATIENTS STAGE V WITH HEMODIALYSIS IN
Dr MOEWARDI HOSPITAL SURAKARTA
Anugrah Maya Purwa, dr1, Prof. Dr. H.M. Bambang Purwanto, dr. Sp.PD-KGH-FINASIM
2,
Dr. H. Sugiarto, dr. Sp.PD-FINASIM2
1 Magister Student at Study of Medical Family, Magister Program of
Sebelas Maret University Surakarta. 2 Lecturer in Internal Medicine Department, Faculty of Medicine,
Sebelas Maret University Surakarta.
ABSTRACT
The most cause of death among chronic kidney disease patients stage V with
hemodialysis is cardiovascular event (60%) as an atherosclerosis process which related with
increasing of IL-6 and CRP level in chronic kidney disease patients stage V. The role of
Vitamin C and N asetyl cysteine as an antioxidant will have effect IL-6 and CRP inhibition.
To determine the effect of vitamin C and N asetil cysteine (NAS) in decreasing IL-6
and CRP expression among chronic kidney disease patients stage V with hemodialyis.
This study is an experimental Randomized Control Trial (RCT ) open labeled, 30 non
diabetic chronic kidney disease patients were recruited, aged 18-59 years with twice a week
hemodialysis within 3 month – 5 years. 10 patients as control then other 10 patients had 5000
mg NAS intra dialysis and the rest of patients had 200 mg vitamin C intra dialysis. IL-6 and
C3 levels were examined pre and post hemodialysis The statistic analysis were using
ANOVA, Wilcoxon, t Test, Kruskal Wallis, Mann Withney with significancy P < 0,05.
In the vitamin C group showed of Delta of IL-6 with mean 1,53 ± 1,00 pg/ml statistic
significantly with p=0,001 and showed Delta of CRP with mean 0,68 ± 0,50 ml/L statistic
significantly with p=0,005. In the NAS group showed Delta of IL-6 with mean 0,96 ± 0,71
pg/ml, statistic significantly with p=0,005 and also showed Delta of CRP with mean 0,68 ±
0,50 ml/L statistic significantly with p=0,008. In the control group showed Delta of IL-6
with mean - 0,52 ± 0,89 pg/ml no statistic significant with p=0,09 , and showed Delta of CRP
with mean -3,82 ± 7,74 ml/L no statistic significant with p=0,12.
Vitamin C and NAS significantly reduce IL-6 and CRP level comparing to control.
There is no significant difference effect between vitamin C and NAS due to reduce IL-6 but
in the otherhand there is significant difference effect between vitamin C and NAS due to
reduce CRP.
Keywords : Hemodialysis, IL-6, HsCRP, Vitamin C, N-Asetyl Sistein
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
xvi
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
BAB I
PENDAHULUAN
A. Latar Belakang
Penyakit Ginjal Kronik (PGK) merupakan penyakit yang banyak dijumpai di
Indonesia dengan angka kejadian mencapai 32,6 % dari populasi yang ada dengan
berbagai macam risiko seperti hipertensi, diabetes, proteinuria (Bambang P, 2012).
Komplikasi kardiovaskuler yang didasari proses ateroskeloris diketahui menjadi
penyebab utama morbiditas dan mortalitas pada pasien penyakit ginjal kronik (PGK).
Penelitian-penelitian epidemiologik klinik melaporkan angka mortalitas kardiovaskuler
meningkat 20 kali lebih banyak pada pasien dialisis dibanding populasi normal.
Mortalitas pada pasien dengan penyakit ginjal kronik (PGK) mencapai 34% dengan
penyebab penyakit jantung vaskuler (PJV) sekitar 40-45% dari seluruh penyebab kematian
(US Renal Data System, 2002; Tan, 2008; Nanayakkara & Gaillard, 2010). .Arterial
vascular disease dan kardiomiopati adalah penyebab kematian yang terbesar. Prevalensi
terjadinya aterosklerosis adalah 1000 orang per tahun pada populasi PGK (Sarnak dkk.,
2003; Baig dkk 2009).
Faktor predisposisi terjadinya aterosklerosis diantaranya hiper- kolesterolemia,
obesitas, diabetes mellitus, merokok dan penyakit ginjal kronik, terbukti berhubungan
dengan peningkatan stres oksidatif, inflamasi dan penurunan ketersediaan nitric oxide
(NO) di vaskuler (Himmerfalb, 2005; Guntur, 2006). Stres oksidatif meningkatkan
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
2
produksi sitokin proinflamasi yaitu interleukin 6 (IL-6) dan C-rective protein (CRP)
melalui aktivasi transkripsi nucleus factor k-β (NFkβ). Aktivasi NF-kβ menyebabkan
sintesis interleukin 1-β (IL-1β), tumor necrosis factor α (TNF-α), IL-6 dan CRP (Guntur,
2008; Martens, 2011; Bambang, 2012). Berbagai macam rangsangan inflamasi termasuk
reactive oxygen species (ROS) dapat mengaktivasi pelepasan IL-1, IL-6 dan TNF-α yang
kemudian merangsang pelepasan CRP dan berbagai mediator inflamasi seperti monocyte
derived macrophage, endothelial cell, tissue factor dan berbagai molekul adesi yang
berperan dalam pembentukan plak aterosklerosis (Edward, 2004; Abbas, 2005; Guntur,
2006; Bambang, 2012).
CRP yang merupakan acute phase reactant, diproduksi di liver diaktivasi oleh
berbagai sitokin, terutama IL-6. Saat terjadinya reaksi inflamasi, kadar CRP dapat
meningkat sampai 1000 kali. Pada pasien-pasien yang di hemodialisis, adanya
peningkatan kadar CRP menunjukkan adanya proses inflamasi. CRP merupakan marker
inflamasi yang sudah diakui dan dapat menjadi prediktor kejadian PJV selain itu juga
merupakan faktor yang kuat untuk memprediksi komplikasi dan kematian akibat penyakit
kardiovaskuler (Honda dkk ,2006). CRP dapat secara langsung mengakibatkan
perkembangan aterosklerosis, melalui aktivasi komplemen, kerusakan jaringan dan
aktivasi endotel sel (Koenig, 2003).
Pada pasien PGK terjadi peningkatan CRP dan IL-6 sebanyak 25% dari seluruh
populasi dan adanya hubungan terbalik antara kadar CRP, IL-6 dengan fungsi ginjal
(Panichi dkk, 2001).
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
3
Selama proses hemodialisis, kadar IL-6 dan CRP akan meningkat akibat terpapar
kontaminasi dengan dialisat . Kadar CRP pada pasien hemodialisis di AS dan Eropa jauh
lebih tinggi dibandingkan dengan kadar CRP di Indonesia (Suharjono dkk, 1999). Tetapi
dengan hemodialisis rutin dan jangka panjang akan terjadi penurunan jumlah sitokin
secara bermakna bila dibandingkan dengan yang diterapi secara konservatif (Malaponte G,
2002; Sukandar E, 2006).
Data yang mendukung konsep bahwa peningkatan stres oksidatif berkontribusi
dalam komplikasi kardiovaskuler pada PGK, maka dapat dihipotesiskan bahwa terapi
antioksidan dapat bermanfaat dalam menurunkan komplikasi kardiovaskuler. Dalam suatu
penelitian random, terapi pasien hemodialisis peritoneal dengan antioksidan N-asetil
sistein (NAS) dapat menurunkan kejadian kardiovaskuler pada kelompok terapi
dibandingkan dengan plasebo. Di samping itu, NAS juga diketahui dapat menurunkan
penanda inflamasi pada sebuah penelitian terkontrol plasebo (Nascimento & Sulliman,
2010).
N-asetilsistein merupakan suatu senyawa yang mengandung tiol dengan efek
antioksidan dan antiinflamasi (Cuzzocrea dkk, 2001; Nascimento & Sulliman, 2010). Efek
antioksidan NAS dapat terjadi secara langsung melalui interaksi dengan ROS elektrofilik
maupun sebagai prekusor glutation (Dekhuijzen, 2004), suatu antioksidan vital yang
melindungi sel dari stres oksidatif yang diketahui menurun pada PGK (Santangelo &
Witko-Sarsat, 2004).
Penurunan yang bermakna dari petanda inflamasi sistemik seperti CRP,
homosistein, ADMA, dan IL-6 pernah dilaporkan setelah penambahan pengobatan NAS
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
4
(Thaha dkk., 2007). Penelitian lebih lanjut pemberian NAS pada PGK merupakan
tantangan untuk membuktikan manfaat dan keamanan dari NAS sebagai optional
complementary tool untuk memperoleh hasil yang lebih optimal dalam penatalaksanaan
PGK dengan tujuan untuk mengurangi aktivitas penyakit, mencegah kerusakan struktur
(impairment) jaringan ginjal (Thaha dkk., 2007).
Vitamin C merupakan antioksidan yang secara langsung menetralisir spesies
radikal sekaligus nutrien esensial yang dibutuhkan untuk pembentukan kolagen dan fungsi
imun normal. Vitamin C menstimulasi proliferasi sel endotel dan mencegah apoptosis.
Selain itu, vitamin C juga meningkatkan pembentukan nitrit oksida (NO) dengan
meningkatkan aktivitas NO sintase endotel. Penelitian-penelitian sebelumnya
menunjukkan adanya peningkatan mortalitas akibat kardiovaskuler dengan menurunnya
konsentrasi vitamin C plasma pada usia lanjut dan pasien hemodialisis serta memunculkan
spekulasi adanya hubungan antara penurunan kadar vitamin C dan perkembangan
aterosklerosis koroner (Takahashi dkk, 2011). Selama hemodialisis Vitamin C plasma
banyak berkurang, dan saat bersamaan stres oksidatif terbentuk. Dengan mengkonsumsi
vitamin C dapat mengurangi hilangnya vitamin C dan juga dapat oleh melemahkan stres
oksidatif (Shi, 2003).
Pada penelitian penelitian sebelumnya belum ada yang membandingkan efek
vitamin C dan NAS pada pasien PGK stadium V yang menjalani hemodialisis terhadap
kadar IL-6 dan CRP oleh karena itu peneliti ingin mengetahui pengaruh suplementasi
NAS dan vitamin C terhadap penanda inflamasi yaitu CRP dan IL-6 pada pasien PGK
yang menjalani hemodialisis.
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
5
B. Rumusan Masalah
1. Adakah penurunan kadar IL-6 pada pasien PGK stadium V yang
menjalani hemodialisis setelah diberikan vitamin C ?
2. Adakah penurunan kadar IL-6 pada pasien PGK stadium V yang menjalani
hemodialisis setelah diberikan NAS ?
3. Adakah penurunan kadar CRP pada pasien PGK stadium V yang menjalani
hemodialisis setelah diberikan vitamin C ?
4. Adakah penurunan kadar CRP pada pasien PGK stadium V yang menjalani
hemodialisis setelah diberikan NAS ?
5. Adakah perbedaan pengaruh vitamin C dan NAS terhadap penurunan kadar IL-6 pada
pasien PGK stadium V yang menjalani hemodialisis?
6. Adakah perbedaan pengaruh vitamin C dan NAS terhadap penurunan kadar CRP pada
pasien PGK stadium V yang menjalani hemodialisis?
C. Tujuan Penelitian
1. Tujuan umum
Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui pengaruh vitamin C dan NAS terhadap
penurunan kadar IL-6 dan CRP pada pasien PGK stadium V yang menjalani
hemodialisis.
2. Tujuan khusus
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
6
a. Membuktikan adanya pengaruh vitamin C terhadap penurunan kadar IL- 6
pada pasien PGK stadium V yang menjalani hemodialisis.
b. Membuktikan adanya pengaruh vitamin C terhadap penurunan kadar CRP
pada pasien PGK stadium V yang menjalani hemodialisis.
c. Membuktikan adanya pengaruh NAS terhadap penurunan kadar IL-6 pada
pasien PGK stadium V yang menjalani hemodialisis.
d. Membuktikan adanya pengaruh NAS terhadap penurunan kadar CRP pada
pasien PGK stadium V yang menjalani hemodialisis.
e. Membuktikan adanya perbedaan pengaruh vitamin C dan NAS terhadap
penurunan kadar IL-6 pada pasien PGK stadium V yang menjalani
hemodialisis.
f. Membuktikan adanya perbedaan pengaruh vitamin C dan NAS terhadap
penurunan kadar CRP pada pasien PGK stadium V yang menjalani
hemodialisis.
D. Manfaat Penelitian
1. Manfaat Teoritis
Memberikan bukti empiris terhadap teori bahwa vitamin C dan NAS akan menurunkan
kadar IL-6 dan CRP yang pada akhirnya akan mengurangi progresifitas aterosklerosis.
2. Manfaat Terapan
Vitamin C dan NAS dapat mengurangi stres oksidatif sehingga dapat
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
7
menghambat aterosklerosis yang pada akhirnya dapat mengurangi insiden komplikasi
kardiovaskular yang merupakan penyebab kematian terbanyak pada pasien penyakit
ginjal kronik.
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
BAB 2
TINJAUAN PUSTAKA
A. Penyakit Ginjal Kronis
Penyakit Ginjal Kronis (PGK) adalah suatu proses patofisiologis dengan etiologi yang
beragam yang dapat mengakibatkan penurunan fungsi ginjal secara progresif dan pada
umumnya akan berakhir dengan gagal ginjal. Gagal ginjal adalah suatu keadaan klinis yang
ditandai dengan penurunan fungsi ginjal yang ireversibel, dimana pada suatu derajat sehingga
memerlukan terapi pengganti ginjal yang tetap, baik berupa dialisis atau transplantasi ginjal
(Suwitra, 2006).
Pada pedoman K/ DOQI, batasan PGK adalah kerusakan ginjal yang terjadi selama atau
lebih dari tiga bulan, berdasarkan kelainan patologik atau petanda kerusakan ginjal seperti
kelainan pada urinalisis. Selain itu, batasan ini juga memperhatikan derajat fungsi ginjal atau
laju filtrasi glomerulus (LFG), seperti terlihat pada tabel di bawah ini (K/ DOQI, 2002).
Tabel 2.1. Kriteria PGK ( Suwitra, 2006).
Kriteria PGK
1. Kerusakan ginjal (renal damage) yang terjadi lebih dari 3 bulan, berupa kelainan
struktural atau fungsional, dengan atau tanpa penurunan laju filtrasi glomerulus
(LFG), dengan manifestasi :
- Kelainan patologis
- Terdapat tanda kelainan ginjal, termasuk kelainan dalam komposisi darah
atau urin, atau kelainan dalam test pencitraan (imaging test)
2. Laju filtrasi glomerulus (LFG) kurang dari 60 ml/menit/1,73m2 selama 3 bulan
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
9
dengan atau tanpa kerusakan ginjal.
Pada individu dengan PGK, klasifikasi stadium ditentukan oleh nilai laju filtrasi
glomerulus, yaitu stadium yang lebih tinggi menunjukkan nilai laju filtrasi glomerulus yang
lebih rendah.
Tabel 2.2. Klasifikasi PGK atas dasar derajat penyakit (Suwitra, 2006).
Derajat Penjelasan LFG
1
2
3
4
5
Kerusakan ginjal dengan LFG normal atau ↑
Kerusakan ginjal dengan LFG turun ringan
Kerusakan ginjal dengan LFG turun sedang
Kerusakan ginjal dengan LFG turun berat
Gagal ginjal
≥ 90
60 - 89
30 - 59
15 - 29
< 15 / dialisa
Klasifikasi atas dasar derajat penyakit dibuat atas dasar LFG, yang dihitung dengan
menggunakan rumus Cockcroft-Gault sebagai berikut :
LFG (60 ml/menit/1,73m2) =
*) pada perempuan dikalikan 0,85
72 x kreatinin plasma(mg/dl)
(140-umur) x berat badan
8
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
10
B. Etiologi PGK
Beberapa etiologi PGK yang sering kita jumpai, diantaranya adalah : glomerulonefritis
baik primer maupun sekunder, penyakit ginjal herediter, hipertensi esensial, uropati obstruktif,
infeksi saluran kemih dan ginjal (pielonefritis), nefritis interstisial (Sukandar, 2006).
C. Gambaran Klinis PGK
Gambaran klinis pasien PGK meliputi
1) Sesuai penyakit yang mendasari seperti diabetes mellitus, infeksi traktus urinarius,
batu traktus urinarius, hipertensi, hiperurisemia, Lupus Eritematosus Sistemik (LES)
dan lain sebagainya.
2) Sindroma uremia, terdiri dari : lemah, letargia, anoreksia, mual muntah, nokturia,
kelebihan volume cairan (volume overload), neuropati perifer, pruritus, uremic
frost, perikarditis, kejang-kejang sampai koma.
3) Gejalak komplikasi : hipertensi, anemia, osteodistrofi renal, payah jantung, asidosis
metabolik, gangguan keseimbangan elektrolit (Suwitra, 2006).
D. Uremia
Uremia adalah suatu keadaan dimana terjadi peningkatan kadar nitrogen urea dalam
serum (azotemia) yang terjadi pada pasien gagal ginjal. Gejala uremia muncul ketika GFR
turun sampai kurang lebih 20% dari normal. Uremia juga merupakan suatu tanda proinflamasi
kronik seperti CRP dan meningkatnya kadar sitokin proinflamasi yang berhubungan dengan
peningkatan angka kematian. Sitokin ini serta rangsangan inflamasi diduga mempunyai peran
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
11
yang penting terhadap progresifitas terjadinya proses aterosklerosis (Nolan, 2005). Sampai
saat ini donor ginjal masih sedikit, sehingga terapi uremia didominasi oleh dialisis (Sukandar,
2006; Meyer dan Hostetter, 2007).
Pasien yang menjalani dialisis, mikroinflamasi kelihatannya menjadi proses predisposisi
dari cepatnya proses aterosklerosis dan komplikasi PJV. Mikroinflamasi ini akan
meningkatkan proses aterosklerosis pada pasien yang menjalani dialisis kronik serta
berhubungan dengan suatu keadaan inflamasi dan kalsifikasi arteri koroner (Kras’niak dkk.,
2007).
Saat ini dapat dipahami bahwa ada hubungan antara milieu uremia yang merupakan
suatu keadaan inflamasi ringan berjalan kronik. Dari beberapa data menunjukkan bahwa
fungsi ginjal memegang peranan yang penting pada proses inflamasi, serta fungsi ginjal yang
menurun ini berhubungan dengan meningkatnya respon inflamasi (Suliman dan Stenvikel,
2008).
Uremia pada pasien PGK yang menjalani hemodialisis, diduga menyebabkan
peningkatan kadar sitokin, disamping itu proses dialisis itu sendiri turut memberikan
kontribusi terhadap peningkatan sekresi sitokin pada akhir pelaksanaan hemodialisis. Dalam
hal ini, membran dialisis dapat merangsang meningkatnya pelepasan sitokin. Tetapi dengan
dialisis yang rutin dan jangka panjang akan terjadi penurunan jumlah sitokin secara bermakna
bila dibanding dengan pasien PGK yang hanya diterapi konservatif (Malaponte, 2002;
Sukandar, 2006).
F. Program Terapi PGK
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
12
Pada pasien PGK, kematian tersering diakibatkan oleh penyakit jantung vaskuler dengan
mortalitas hampir 40% hingga 50% jika disertai gangguan serebrovaskuler pada pasien yang
dilakukan dialisis reguler (Amaresan, 2005; Sukandar, 2006).
Perubahan-perubahan faal ginjal (LFG), bersifat individual untuk setiap pasien gagal
ginjal kronik, lama terapi konservatif bervariasi, dari bulan sampai tahun. Pada gambar di
bawah, akan terungkap algoritme program terapi PGK (Sukandar, 2006).
Gambar 2.1. Algoritme Program Terapi PGK (Sukandar, 2006).
Sebelum dilakukan hemodialisis pada pasien dengan uremia, inflamasi kronis sering
terjadi. Uremia yang berkaitan dengan inflamasi, menjadi penentu yang menjelaskan tetap
PGK
Penyakit ginjal terminal
Dialisis
Transplantasi
Konservatif
Hemodialisis
CAPD
Meninggal
Berhasil
Gagal
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
13
tingginya kematian akibat penyakit jantung vaskuler pada hemodialisis. Aterosklerosis
merupakan salah satu penyebab utama morbiditas dan mortalitas pasien PGK (Papagiani
dkk.,2003 ; Massy dkk., 2005).
Tabel 2.3. Mortalitas pasien yang menjalani dialisis (Sukandar, 2006).
Penyakit Prosentase (%)
1. Jantung vaskuler
- Infark miokard
- Gagal jantung kongestif
- Henti jantung
2. Gangguan serebrovaskuler
3. Infeksi
4. Lain – lain
14
13
13
11
11
38
Tiga faktor penting yang berperan pada kerusakan vaskuler pada PGK yaitu :
Tabel 2.4. Faktor risiko PGK (Tripepi dkk, 2003).
Faktor risiko
1. Faktor risiko klasik (framingham)
- Hipertensi
- Dislipidemia
- Merokok
- Diabetes melitus
2. Kelainanan yang terjadi pada PGK
- Uremia
- Sekunder hiperparatiroid
- Paparan pada bioinkompabilitas membran dialisis
- Cairan dialisat tidak steril
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
14
3. Lain-lain
- Hiperhomosisteinemia
- Aktifitas simpatik meningkat
- Akumulasi inhibisi endogen : NO, ADMA (Asimetric Di Metil Arginin)
Gambar 2.2. Menjelaskan patogenesis PJV pada pasien PGK (Nolan, 2005)
Pasien PGK memiliki risiko tradisional dan non tradisional yang besar untuk penyakit
jantung vaskuler, tetapi mekanisme spesifik yang memediasi meningkatnya PJV belum
terdefinisikan dengan baik. Oleh Nolan et al, 2005 dikatakan bahwa dari proses penyebab
aterosklerosis, inflamasi merupakan faktor yang memperberat aterosklerosis, seperti terlihat
pada gambar 2.2. (Stinghen dan Pecoits , 2007).
Pasien dengan hiperuremia kronis yang disebabkan baik oleh faktor-faktor renal maupun
non renal, faktor-faktor risiko penyakit jantung dan aterosklerosis saling mempengaruhi
sebagai komorbiditas, seperti terlihat pada gambar 2.3.
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
15
Gambar 2.3. Faktor risiko aterosklerosis pada uremia (Santoro dan Mancini, 2002).
Sedangkan gambar 2.4. menjelaskan bahwa PGK menstimulasi akumulasi toksin ureum,
produksi ROS serta gangguan metabolisme mineral. Akibatnya, akan menstimulasi sitokin pro
inflamasi sistemik seperti TNF-α dan IL-1 merangsang pembentukan CRP dan fibrinogen
serta respon vaskuler (MCP-1, IL-1β, ICAM-1 dan VCAM-1), yang nantinya akan
menyebabkan stimulasi disfungsi endotel, memudahkan terjadinya pembentukan plak dan
proses terjadinya aterosklerosis.
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
16
Gambar 2.4. Menggambarkan proses terjadinya aterosklerosis (Stinghen, 2007).
G. INTERLEUKIN – 6
Interleukin-6 adalah suatu polipeptida dengan berat molekul 22-27 kDa yang
disekresikan oleh monosit terakativasi, makrofag, fibroblast, sel adiposit dan sel endotel
sebagai respon terhadap berbagai stimuli seperti TNF-α, IL-1β , endotoksin bakteri, stress
oksidatif (Bratawidjadja, 2007 ).
Interleukin-6 adalah interleukin yang bertindak baik sebagai sitokin pro-inflamasi dan
anti inflamasi. IL-6 mempunyai berbagai fungsi yaitu berfungsi pada imunitas non spesifik
dan spesifik. Pada imunitas non spesifik, IL-6 merangsang hepatosit untuk memproduksi APP
dan bersama CSF merangsang progenitor di sumsum tulang untuk memproduksi neutrophil
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
17
sedangka dalam imunitas spesifik, IL-6 merangsang pertumbuhan dan diferensiasi sel B
menjadi sel mast yang memproduksi antibodi (Bratawidjadja, 2007 ).
Penyakit Ginjal Kronis merupakan suatu penyakit inflamasi, dimana stimulus
inflamasi yang banyak terdapat pada pasien PGK menyebabkan dilepaskannya sitokin
termasuk IL-1, IL-6 dan TNF- α (Guntur, 2001).
Bagaimana IL-6 dapat diekspresikan dalam darah dapat diterangkan pada gambar 2.5.
Produk dari bakteri yang berupa lipopolisakarida (LPS) dapat merangsang makrofag untuk
mengekskresikan IL-6. Pada jalur lain virus, parasit, jamur yang berperan sebagai
superantigen melalui sel limfosit merangsang pembentukan Interferon (IFN) yang pada
akhirnya juga dapat merangsang makrofag untuk mengekskresikan IL-6 (Guntur, 2001).
Gambar 2.5. Jalur terbentuknya sitokin proinflamasi (Guntur, 2000)
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
18
Kadar IL-6 ditemukan meningkat pada 40-50% pasien PGK. Secara epidemiologi IL-6
terbukti sebagai prediktor yang kuat untuk terjadinya atherosklerosis pada PGK. Pada
penelitian meta analisis didapatkan bahwa IL-6 merupakan biomarker yang lebih kuat
dibandingkan albumin, CRP dan Fetuin-A sebagai prediktor untuk komplikasi kardiovaskular
dan mortalitas (Filiopoulus, 2009).
Faktor faktor yang kemungkinan menyebabkan meningkatnya kadar IL-6 pada pasien
PGK adalah hilangnya fungsi ginjal, uremia beserta komplikasinya (seperti penimbunan
cairan, stress oksidatif dan kerentanan terhadap infeksi), faktor faktor yang berkaitan dengan
proses dialisis itu sendiri (Stenvinkel dkk, 2005).
Proses hemodialisis dapat meningkatkan ekpresi dari IL-6, kemungkinan faktor-faktor
yang berperan adalah membrane dialisis yang tidak biokompetible, penggunaan cairan dialisat
yang tidak steril. Oleh Caglar et al dilaporkan terjadinya peningkatan kadar IL-6 dua jam
setelah proses hemodialisa selesai., di mana hal ini membuktikan bahwa pada proses
hemodialisa terjadi HD-induced delayed inflammatory response (Stenvinkel dkk, 2005).
Temuan temuan yang memperkuat bukti bahwa IL-6 merupakan sitokin pro-atherogenik
: kadar IL-6 yang meningkat merupakan stimuli utama ekpresi ICAM yang akan menarik
lekosit bermigrasi ke permukaan endotel, IL-6 juga berkontribusi terhadap proses
atherosclerosis melalui berbagai mekanisme metabolik, endothelial dan koagulasi, serta IL-6
juga berperan pada pembentukan plak fibrous pada proses atherosclerosis, peningkatan IL-6
juga berperan secara independent terhadap progresifitas atherosklerosis carotid pada periode
12 bulan pertama terapi dialisis. (Stinghen dan Pecoits, 2007)
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
19
Gambar 2.6. Skema stimulasi ekspresi IL-6 pada PGK (Stinghen & Pecoits, 2007)
H. CRP (C Reactive Protein )
C- Reactive Protein (CRP) adalah protein darah yang terikat dengan C-polisakarida,
pentamer 120 kDa dan merupakan salah satu protein fase akut di mana kadarnya dalam darah
meningkat pada infeksi akut sebagai respons imunitas nonspesifik. CRP mengikat berbagai
mikroorganisme yang membentuk kompleks dan mengaktifkan Komplemen C3 jalur klasik (
Edward T, 2004; Baratawidjaja, 2006 ).
CRP merupakan merupakan petanda inflamasi yang paling stabil, di mana kadarnya
meningkat 100-200 kali atau lebih tinggi pada keadaan inflamasi sistemik yang menyebabkan
kerusakan endotel. Berdasarkan rekomendasi dari Centers for Disease Control and Prevention
(CDC), cut offs point kadar CRP 3 mg/L digunakan untuk membedakan kelompok penderita
risiko rendah dan risiko tinggi terjadinya penyakit kardiovaskular (Edward T, 2004).
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
20
IL-6 akan menstimulir hepatosit sehingga hepatosit akan mengekspresikan hs-CRP.
Hs-CRP akan menghambat enzim NO Synthase ( NOS ) sehingga produksi NO berkurang.Hs-
CRP akan mengaktifkan Nuclear Factor Kappa Beta ( NFKβ ) yang akan mengakibatkan
ekspresi sitokin pro-inflamasi makin bertambah. Hs-CRP merangsang endothel pembuluh
darah menghasilkan ICAM, serta merangsang reseptor AT-1R sehingga menghasilkan ROS,
Vascular Endothel Growth Factor (VEGF) yang akan mengakibatkan restenosis pembuluh
darah (Malaponte G, 2002).
CRP merupakan suatu tanda ( marker ) dari proses inflamasi. Dari beberapa penelitian,
CRP memainkan peran langsung terhadap inflamasi vaskuler, kerusakan pembuluh darah serta
klinis PJV. C-Reactive Protein merupakan marker inflamasi yang sudah diakui dan dapat
menjadi prediktor kejadian PJV. CRP juga dapat digunakan untuk menilai perkembangan
penyakit jantung koroner dan gagal jantung ( Koenig, 2003 ).
CRP bersifat ateriosklerogenik, maka apabila kadarnya meningkat memudahkan
terjadi kelainan aterosklerosis atau penyakit jantung koroner. Kadar CRP menurut Centers for
Disease Control/ American Heart Association (CDC/AHA) merupakan marker pilihan untuk
stratifikasi resiko PJV. Jika kadar CRP >3 mg/l adalah high risk, CRP 1-3 mg/l adalah
intermediate risk, sedangkan kadar CRP <1 mg/l adalah low risk terhadap penyakit jantung
koroner (Koenig 2003; Guntur, 2008).
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
21
Kemampuan Memprediksi HCRP Terhadap Morbiditas dan
Mortalitas Kejadian Kardiovaskuler
↓ eNOS mRNA
HCRP
IL-6
↓ NO
↓ BCL-2
↑ Apoptosis Endothel
NFkβ aktif
↑ ekspresi Sitokin
Sel Hepar
↑ ET-1
↑ ICAM
↑ VCAM
↑ MCP-1
↑ AT-1R
↑ ROS
↑ VSM proliferasi
↑ Restenosis
Disfungsi endothel
(Szmitko PE, 2003)
Gambar 2.7. Pengaruh CRP terhadap disfungsi endotel dan produksi sitokin
(Szmitko, 2003)
CRP juga dapat menunjukkan perkembangan aterosklerosis melalui aktivasi
Komplemen C3, kerusakan jaringan dan aktivasi endotelial sel (Koenig, 2003). Produksi CRP
oleh hepatosit terjadi secara perlahan dalam 24 jam setelah acute tissue injury, yaitu setelah
dilakukan hemodialisis dengan membrane selulosa selama 4 jam (Raka, 2008). Hal ini sama
seperti penelitian Schouten et al, dimana pada pasien hemodialisis dengan mengunakan
membran Cuprophan didapatkan peningkatan kadar CRP secara perlahan dan meningkat 24
jam setelah hemodialisis (Koenig, 2003).
I. Hemodialisis
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
22
Hemodialisis merupakan salah satu terapi pengganti ginjal buatan dengan tujuan untuk
eliminasi sisa-sisa produk metabolisme (protein) dan koreksi gangguan keseimbangan cairan
dan elektrolit antara kompartemen darah dan dialisat melalui selaput membran semipemiabel
yang berperan sebagai ginjal buatan (Cohen, 2007).
Hemodialisis pada umumnya sudah dilakukan pada pasien PGK dengan bersihan
kreatinin < 10 ml/ menit (< 15 ml/menit pada pasien dengan nefropathi diabetes) atau bila
kadar kreatinin serum mencapai 8-10 mg/ dL (Ross dan Caruso, 2005). Sebagian besar pasien
dengan PGK dalam satu minggu membutuhkan hemodialisis 9-12 jam dibagi dalam 3 sesi
yang sama (Sculman dan Himmelfrab, 2004; Singh dan Brenner, 2006).
Komplemen yang teraktivasi dan leukosit, menyebabkan reaksi inflamasi yang disebut
dengan bio inkompatibilitas. Dimana proses ini tidak terlalu kuat bila menggunakan membran
sintetik dan membran selulosa yang telah dimodifikasi. Beberapa membran sintetik
mempunyai ukuran pori-pori yang besar yang memudahkan aliran air dan meningkatkan
kekuatan ultrafiltrasi sehingga dapat memindahkan molekul besar seperti solute uremia
dibandingkan dengan membran dengan ukuran pori yang kecil (Boure dan Vanholder, 2004).
Beberapa zat terlarut ( solute ) seperti albumin, fibrin, β2-microglobulin, komponen aktif
Komplemen, sitokin ( IL-1, IL-6 dan TNF-α ) akan mengalami absorbsi ke dalam membran
dializer selama berlangsungnya proses hemodialisis. Sebagian dari zat terlarut ( solute )
tersebut akan dieliminasi dari darah.Proses absorbsi protein tergantung dari sifat hidrofobik
membran (Sukandar, 2006).
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
23
J. Vitamin C
Vitamin C atau disebut juga asam askorbat atau asam antiskorbut atau no-scurvy acid
merupakan vitamin yang larut dalam air baik dalam bentuk L-asam askorbat (bentuk
tereduksi) tetapi juga bentuk teroksidasinya yaitu dehydroascorbic acid. Vitamin C berperan
sebagai antioksidan yang mampu menangkal radikal bebas ekstraselular (Kim dkk., 2002).
1. Metabolisme vitamin C
Vitamin C dapat disintesis dari D-glukosa dan D-galaktosa. Terjadi oksidasi bolak
balik L-asam askorbat menjadi L-asam dehidroaskorbat (Rabovsky dan Cuomo, 2000).
2. Pengaruh vitamin C pada pasien PGK stadium V
Vitamin C (C6H8O6) memiliki kemampuan untuk bertindak sebagai katalis redoks dan
kofaktor dalam banyak reaksi dan proses biokimia tubuh manusia. Vitamin C sebagai
pembersih radikal dengan cara menemukan molekul radikal bebas dalam darah dan kemudian
menyumbang elektron agar molekul menjadi stabil dan tidak reaktif. Radikal bebas dalam
sistem tubuh dapat mengarahkan sel menjadi rusak serta memperburuk penyakit seperti pada
PGK (Bjelakovic dkk., 2007).
Radikal bebas memiliki molekul dengan satu atau dua elektron yang tidak berpasangan.
Karena memiliki elektron yang tidak berpasangan maka radikal bebas ini akan mengambil
elektron dari molekul apapun didekatnya, sehingga mengakibatkan kerusakan jaringan dalam
tubuh. Sebagai antioksidan, vitamin C bertindak sebagai donor elektron untuk menghentikan
reaksi meluas yang disebabkan oleh kehadiran radikal bebas seperti pada penderita PGK
(Padayatty dkk., 2003).
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
24
Vitamin C juga berperan sebagai katalis untuk produksi kolagen yang merupakan
jaringan yang mempunyai peran penting pada aliran darah (Davies dkk 1991).
Vitamin C berkaitan dengan pembentukan kolagen akan mengubah 2 struktur asam
amino, lisin dan prolin menjadi hidroksilisin dan hidroksiprolin sebagai bahan baku dalam
pembentukan kolagen. Kolagen merupakan protein fibrosa yang mempengaruhi integritas
jaringan ikat pada tulang dan pembuluh darah terkait dengan risiko kardiovaskuler pada PGK
(Wardlaw dkk, 2005).
Kerusakan DNA akibat oksidasi mengalami penurunan secara berarti dengan vitamin C
karena adanya efek dari senyawa fitokimia (sianidin-3-glikosida, flavanon dan karotenoid)
yang ada dalam vitamin C. Vitamin C merupakan protektor (antioksidan) yang terus menerus
bertindak sebagai scavanger terhadap radikal bebas yang terbentuk sehingga dimungkinkan
tidak terjadi gangguan keutuhan dan fungsi sel. Vitamin C merupakan antioksidan non
enzimatik yang larut dalam air sehingga vitamin ini terdapat dicairan ekstraseluler (Bjelakovic
G dkk., 2007).
Radikal bebas yang menumpuk berdampak terjadinya stres. Stressor fisik-biologik dan
dapat menyebabkan peningkatan Reaktif Oxygen Species (ROS) sejenis radikal bebas yang
berperan penting terjadinya apoptosis (programmed cell death). Peningkatan stres akan
menimbulkan stres oksidatif, yaitu keadaan dimana jumlah radikal bebas di dalam tubuh
melebihi kapasitas tubuh untuk menetralisirnya. Stres oksidatif dapat dicegah dan dikurangi
dengan asupan antioksidan yang cukup dan optimal ke dalam tubuh (Rabovsky dan Cuomo,
2000).
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
25
Vitamin C mereduksi besi feri menjadi fero dalam usus halus sehingga mudah
diabsorpsi. Absorpsi besi dalam bentuk nonhem meningkat empat kali lipat bila ada vitamin
C. Vitamin C berperan dalam memindahkan besi dari transferin di dalam plasma ke feritin
hati. Vitamin C juga membantu absorpsi kalsium dalam usus (Bor-yann dkk., 2006).
Vitamin C berperan pada biosintesis karnitin, karnitin merupakan bahan transport yang
memindahkan asam lemak dari sitoplasma ke mitokondria untuk produksi energi sehingga
vitamin C dapat menurunkan kadar serum trigliserida yang berperan dalam terjadinya plak
aterosklerosis. Selain itu vitamin C juga terlibat dalam biosintesis kortikosteroid dan
aldosteron, konversi kolesterol menjadi asam empedu (Sowell dkk, 2004).
Perannya sebagai pendukung kekebalan utama tubuh, vitamin C konsentrasi tinggi
terdapat pada leukosit terutama neutrofil dimana berperan melindungi tubuh dari radikal bebas
serta untuk proses fagositosis bakteri dan perbaiki jaringan yang rusak (Padayatty dkk., 2003)
.
3. Inhibisi molekuler vitamin C pada pasien PGK stadium V yang menjalan
hemodialisis
Inhibisi vitamin C pada proses apoptosis :
a. Vitamin C menginhibisi induksi FAS apoptosis.
b. Vitamin C mereduksi induksi kerusakan mitochondrial oleh FAS-R ligation.
c. Vitamin C mereduksi induksi aktivasi FAS caspase-3 dan caspase-10.
d. Vitamin C menginhibisi induksi aktivasi caspase-8 via FAS.
e. Vitamin C berperan sebagai kinase inhibitor : Dehydroascorbic Acid Inhibisi IkBα Kinase
β. (Perez-Cruz dkk, 2003)
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
26
Vitamin C sebagai antioksidan sangat efektif untuk mengurangi stres oksidatif, askorbat
peroksidase (APX) adalah enzim spesifik; dan kofaktor enzim yang penting untuk biosintesis
biokimia vitamin C dimana vitamin C bertindak sebagai donor elektron (Sowell dkk, 2004).
4. Vitamin C sebagai antioksidan pada PGK
Bila banyak radikal bebas (Reactive Oxygen Species) dalam tubuh manusia dari
antioksidan, kondisi ini disebut stres oksidatif, dampaknya memperberat PGK. Orang-orang
mengalami stres oksidatif memiliki kadar askorbat lebih rendah dari 45.0 ìmol/ L,
dibandingkan dengan individu sehat yang berkisar antara 61,4-80 ìmol/ L (Bjelakovic dkk.,
2007; Kim dkk., 2002).
Vitamin C berkontribusi pada penurunan risiko penyakit jantung, stroke pada pasien
dengan PGK melalui penurunan tekanan darah sistolik dibuktikan dengan ditemukannya
tingkat asam askorbat yang tinggi dan menurunnya kadar serum resistin, determinan lain yang
mungkin pertanda dari stres oksidatif dan risiko kardiovaskular (Bjelakovic dkk., 2007;
Sowell dkk,2004).
5. Sistem kekebalan
Vitamin C berinteraksi dengan sistem kekebalan tubuh dengan cara memodulasi
aktivitas fagosit, produksi sitokin dan limfosit dan jumlah molekul adhesi sel di monosit
(Rabovsky dan Cuomo, 2000).
6. Antihistamin
Vitamin C adalah antihistamin alami, mencegah pelepasan histamin dan meningkatkan
detoksifikasi histamin. Studi 1992 menemukan bahwa 2 gram vitamin C harian menurunkan
tingkat histamin darah 38 persen pada orang dewasa yang sehat hanya dalam satu minggu. Hal
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
27
ini juga telah mencatat bahwa konsentrasi rendah serum vitamin C telah berkorelasi dengan
tingkat histamin serum meningkat (Riordan dkk ., 2003).
7. Angka kecukupan gizi dan kebutuhan vitamin C
Angka kecukupan gizi (AKG) atau Recommended Daily Allowance (RDA) pada pria
dewasa adalah 90 mg/ hari dan wanita dewasa 75 mg/ hari. AKG berdasar kadar vitamin C
maksimal pada neutrofil (leukosit) pada ekskresi urin minimal. PGK membutuhkan vitamin C
lebih dari AKG dewasa normal. Oleh karena PGK menyebabkan stres oksidatif, kebutuhan
pasien PGK meningkat 35 mg/ hari. Kemungkinan turn over vitamin C pada pasien PGK
disebabkan oleh fungsi vitamin C sebagai antioksidan. Kebutuhan yang dianjurkan adalah 125
mg untuk pria dewasa dan 110 mg untuk wanita dewasa, dengan tujuan untuk menjaga kadar
vitamin C dalam darah tetap (Wardlaw dkk, 2004).
Tabel 2.5. AKG vitamin C (Wardlaw dkk, 2004).
Life Stage Age Males (mg/day) Females (mg/day)
Infants 0-6 months 40 (AI) 40 (AI)
Infants 7-12 months 50 (AI) 50 (AI)
Children 1-3 years 15 15
Children 4-8 years 25 25
Children 9-13 years 45 45
Adolescents 14-18 years 75 65
Adults 19 years and older 90 75
Smokers 19 years and older 125 110
Pregnancy 18 years and younge - 80
Pregnancy 19 years and older - 85
Breast-feeding 18 years and younger - 115
Breast-feeding 19 years and older - 120
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
28
Begitu pentingnya vitamin C bagi manusia maka kecukupan gizi vitamin C harus
terpenuhi tiap harinya. AKG ini juga pada tergantung kebutuhan tubuh yang dipengaruhi jenis
kelamin, berat badan, tinggi badan, aktivitas fisik dan stres. Tapi bisa juga lebih tergantung
kondisi tubuh dan daya tahan masing-masing orang yang berbeda-beda. Batas maksimum
yang diizinkan untuk mengkonsumsi vitamin C adalah 1000 mg/ hari. Pemenang hadiah
Nobel Linus Pauling dan Dr GC Willis telah menegaskan bahwa pada pasien dengan kadar
vitamin C rendah kronis (chronic scurvy) merupakan penyebab aterosklerosis (Langlois dkk.,
2001).
8. Farmakodinamik Vitamin C
Gambar 2.8. Farmakodinamik vitamin C (Rabovsky dan Cuomo, 2000).
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
29
Pada pemberian vitamin C per injeksi, penyerapan oleh plasma sebanyak 70-90%
berlangsung dalam waktu 30 menit sedangka mencapai kadar puncak dalam plasma setelah 4
jam setelah diberikan . Vitamin C diekskresikan melalui ginjal dan akan meningkat
ekskresinya jika dosisnya ditingkatkan (Rabovsky dan Cuomo, 2000).
Konsumsi melebihi taraf kejenuhan berbagai jaringan dikeluarkan melalui urin dalam
bentuk asam oksalat. Pada konsumsi melebihi 100 mg sehari, kelebihan akan dikeluarkan
sebagai asam askorbat atau sebagai karbon dioksida melalui pernapasan (Robitaillea et al.,
2009). Tanda dini kekurangan vitamin C dapat diketahui bila kadar vitamin C darah di bawah
0,20 mg/ dL (Bor-yann dkk., 2006).
H. N-Asetil Sistein (NAS)
Sistein N-Asetil Sistein (NAS)
Gambar 2.9. Struktur molekul N-Asetil Sistein (Heloisa dkk., 2005)
1. Biopatogenesis
Atom hidrogen dalam gugus (-SH) sulfhidril mengandung banyak oksidan yang
mengandung molekul anti sulfur (tiol), berfungsi sebagai donor elektron untuk menetralisir
radikal bebas. Asam lipoat, glutathione tripeptide, asam amino sistein & metionin dan
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
30
senyawa organosulfur adalah senyawa yang mengandung anti-oksidan molekul tiol
(Bjelakovic dkk, 2007).
Reduksi glutation (GSH, L-gamma-glutamil-L-cysteinylglycine,glutation yang memiliki
atom hidrogen) adalah anti-oksidan dominan di sitoplasma sel. Sel membutuhkan glutation
untuk fungsi kelangsungan hidup. Glutation adalah sintesa dari ketiga asam amino dalam
proses dua langkah, dimulai dengan kombinasi asam glutamat dan sistein dan berakhir dengan
penambahan glisin (Kleinman dkk., 2003).
2. Peran NAS pada pasien PGK stadium V
L-Sistein tidak larut dalam air , tidak diserap dengan baik oleh usus. Protein adalah
sumber makanan yang kaya sistein. Karena sistein sangat tidak stabil, sumber ekstraseluler
utama sistein intraselular adalah sistein dipeptida (dua sistein terkonjugasi) (Efrati dkk.,
2003).
Suplementasi dengan NAS menyediakan sarana alternatif untuk meningkatkan glutation
intraseluler melalui peningkatan sistein intraselular. NAS mencapai tingkat plasma maksimum
dalam 2-3 jam, dengan waktu paruh sekitar enam jam. NAS mudah masuk sel dan dihidrolisis
untuk sistein (Aguiar-Souto, 2008).
N-Asetil sistein mengurangi iskemia dan cedera reperfusi secara signifikan sehingga
kerusakan sel endotel berkurang. NAS juga menghambat ekspresi molekul adesi endotel dan
kerusakan radikal bebas peroxynitite yang berhubungan dengan iskemia/ reperfusi
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
31
kardiovaskular. NAS dapat mengurangi gejala inflamasi dengan menghambat langsung
dari inflamasi pro-faktor transkripsi NF-kB (Cuzzocrea dkk, 2000).
MDMD--22CD14
LPSLPS
TLR4
My D88My D88
TRAF6TRAF6IRAKIRAK
NFNF--KKBB
ENDOTOKSIN
MM
Target Genes
TNF-
CYTOKINESCYTOKINES
Guntur,2008;Sepsis Forum
Gambar 2.10. Jalur ekspresi sitokin (Guntur, 2008)
MDMD--22CD14CD14
LPS LPS bpbp
TLR4TLR4
My D88My D88
TRAF6TRAF6IRAKIRAK
NFNF--KKBB
ENDOTOKSINENDOTOKSIN
MM
Target Genes
TNF-IL-6 IL-12
IL-1IL-8CYTOKINES
Guntur,2008;Sepsis Forum
Antioksidan inhibition
TGFβ-1
Gambar 2.11. Inhibisi NF-kβ (Guntur, 2008)
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
32
NF-kB terikat dengan IκB protein dalam sitoplasma, tetapi ketika terjadi stres oksidatif
ikatan tersebut dilepaskan sehingga menyebabkan degradasi ubiquitination dan selanjutnya
terjadi protease dari IκB. NF-kB meningkatkan transkripsi gen coding TNF-α, IL-6 dan IL-1,
yang dapat menghasilkan umpan balik positif. Pemberian NAS akan menyebabkan blok IL-6,
aktivasi NF-kB independen, aktivitas antioksidan akan menyebabkan perubahan struktrural
pada afinitas reseptor IL-6 menjadi lebih rendah (Guntur 2008, Hayakawa, Ishibashi dan
Sekiguchi, 2003).
N-Asetil sistein telah digunakan untuk meregenerasi kompleks fosforilasi oksidatif
dalam mitokondria yang berhubungan dengan penurunan fungsi tubuh dan NAS melindungi
terhadap kerusakan oleh tindakan radikal scavenger langsung dengan cara mengkonversi
glutation (Kleinman dkk., 2003).
3. NAS sebagai antioksidan
NAS bekerja sebagai direct antioxidant karena mempunyai gugus thiol (SH) bebas yang
dapat berinteraksi langsung dengan elektron dari ROS. Interaksi NAS dengan ROS
menyebabkan pembentukan radikal NAS thiol dan NAS disulfid sebagai produk akhir utama.
Selain itu NAS juga berperan sebagai antioksidan tidak langsung di mana NAS akan
dimetabolisme sebagai sistein yang merupakan prekursor gluthatione intrasel sehingga akan
meningkatkan aktifitas enzim gluthatione S-transferase mensuplai gluthatione untuk
gluthatione peroksidase (Marcelo dkk, 2010).
Antioksidan melindungi DNA di dalam gen dari serangan radikal bebas. Pertahanan
antioksidan yang kuat dapat menghentikan radikal bebas sebelum mereka dapat menyerang
DNA (Hayakawa dkk, 2003).
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
33
4. NAS atasi inflamasi sistemik PGK
Inflamasi berperan penting dalam patogenesis penyakit seperti PGK. Reaksi inflamasi
adalah reaksi fisiologis dari sel, jaringan atau tubuh terhadap noxious (bakteri, oksidan,
polutan, virus, zat kimia, radiasi, trauma) yang berasal dari luar dan dalam tubuh sendiri
dengan tujuan melindungi dan menyembuhkan luka akibat inflamasi tersebut. Proses
inflamasi dicirikan dengan pelepasan pro-inflamasi kemokin, leukotrien, sistem komplemen,
koagulasi, CRP dan sitokin seperti TNF α, IL-6 ke dalam sirkulasi. Mediator–mediator ini
menstimulasi berbagai macam end organs seperti ginjal, hati, jaringan adipose, sumsum
tulang untuk melepaskan kelebihan protein fase akut, sel-sel inflamasi dan sitokin sekunder ke
dalam sirkulasi yang mengakibatkan keadaan inflamasi sistemik tingkat rendah yang
persisten/ menetap. Inflamasi sistemik ini mengkontribusi pembentukan plak aterosklerosis
pada pembuluh darah dimana pada beberapa kasus plak tersebut tidak stabil dan mudah ruptur
(Pahan dkk., 1998).
5. NAS sebagai prekursor glutation
Glutation (GSH) adalah nature master antioxidant yang paling kuat/ powerful, sebagai
immune booster (meningkatkan imunitas) dan merupakan detoksifikan. Glutation dapat
menurunkan respon inflamasi agar inflamasi pada PGK tidak semakin menjadi kronik dengan
meningkatkan fungsi imun dan sebagai detoxifier tubuh (Kleinman dkk., 2003).
Glutation tidak bisa diberikan secara oral karena akan mengalami degradasi dan rusak
oleh asam lambung dan ensim oleh karena itu harus dibentuk didalam tubuh dengan
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
34
memberikan NAS sebagai prekursor glutation. Sintesis glutation terutama di dalam hati (yang
mana berfungsi sebagai cadangan), paru dan ginjal. Sintesis terjadi didalam sitoplasma seluler
dalam dua tingkat ensimatik yang terpisah. Pertama, asam amino asam glutamat dan sistein
diikat oleh gama glutamilsistein sintetase dan yang kedua glutation sintetase menambah glisin
menjadi dipeptid-gama–glutamilsistein untuk membentuk glutatión (Kleinman dkk., 2003)
N-Asetil sistein bekerja diluar sel untuk mengurangi sistin (cystine) menjadi sistein
(cysteine) dimana dapat ditranspor kedalam sel 10 kali lebih cepat dibandingkan sistin dan
selanjutnya digunakan untuk biosíntesis glutatión (GSH). Dengan memfasilitasi biosíntesis
glutation, NAS berperan sebagai indirect antioxidant dimana akan meningkatkan aktivitas
enzim glutation-S-transferase, mensuplai glutation untuk glutation peroksidase,
mengkatalisasi detoksifikasi peroksid (Marcelo dkk, 2010).
NAS adalah powerful free radical scavenger dan dapat mengurangi radikal bebas HO
dan H2O2. NAS juga sebagai obat yang dapat mengembalikan keadaan redox-equilibrium sel
sehingga menjadi obat yang sangat baik untuk mengontrol inflamasi sistemik seperti pada
pasien PGK (Hansen dkk, 2004).
6. Farmakodinamik NAS
(1) N-Asetil sistein sebagai pre-cursor Glutation (GSH) atau indirect antoxidant, direct
antioxidant menetralisir oxidant (ROS dan RNS) menghilangkan keadaan stress-oksidatif
dan membaiki disfungsi sel (Oikawa, 2005).
(2) N-Asetil sistein mengontrol pelepasan mediator pro-inflamasi sistemik seperti kemokin,
sitokin agar bekerja tidak berlebihan sehingga menyebabkan inflamasi kronik (Borras
dkk., 2004).
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
35
(3) N-Asetil sistein bekerja sebagai immune-booster (meningkatkan sistem imunitas) dengan
meningkatkan aktivitas sel imunitas (T-limfosit, makrofag, neutrofil) untuk
memfagositosis dan melisis bakteri atau benda asing.sehingga memperbaiki daya tahan
terhadap infeksi, meningkatkan kemampuan antioksidan, mengembalikan keseimbangan
redox (reduced and oxidized) glutathione selular. Mengembalikan keseimbangan redox
ini sangat penting dalam mengatur respon terhadap inflamasi (Hansen dkk, 2004).
(4) N-Asetil sistein mencegah kerusakan membran sel dan lipid peroxidasi sehingga tidak
terjadi dampak berlebihan dari leukotrein seperti vasokontriksi dan bronkokontriksi.
Sebagai hasil akhir kerja NAS sebagai immune booster dapat mengurangi frekuensi dan
keparahan infeksi (Voghel dkk., 2008).
(5) N-Asetil sistein memperbaiki struktur, bentuk dan fungsi sel darah merah sebagai
pembawa oksigen sehingga memperbaiki keadaan hypoxemia (Voghel dkk., 2008).
(6) N-Asetil sistein bekerja sebagai true-mucolytic pada bronkhitis dan penyakit paru sudah
banyak digunakan (Cuzzocrea dkk, 2001).
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
36
Gambar 2.11. Farmakodinamik NAS (Nolin dkk, 2010)
Setelah pemberian NAS perinjeksi, NAS akan akan diserap plasma dan konsentrasi plasma
puncak 0.35-4 mg/ L dicapai dalam 1-2 jam sedangkan distribusi volume mengikat protein
plasma berkisar 0.33-0.47 L/ kg. NAS akan mencapai waktu paruh 4 jam setelah injeksi
intravena. Klirens ginjal 0.190-0.211 L/ h/ kg dan sekitar 70% dari pembersihan tubuh total
nonrenal (Nolin dkk, 2010).
7. Keamanan dan dosis NAS
Tidak adanya efek samping yang bermakna selama periode puluhan tahun (> 45 tahun)
membuktikan keamanan NAS dalam penggunaan teurapetiknya. Tambahan pula banyak uji
klinik kontrol internasional yang telah dilakukan pada lebih dari 3000 pasien, tidak ada reaksi
efek samping bermakna secara statistik. Banyak uji klinik NAS dengan indikasi khusus
menggunakan dosis tinggi atau dalam pengobatan jangka panjang telah memperlihatkan
bahwa obat NAS ditolerasi dengan sangat baik bila diberikan secara oral atau parenteral. Pada
laporan selama lebih dari 2 tahun pada 5 negara Eropa dimana NAS dipasarkan, dijumpai
kadang-kadang kelainan gastro-intestinal (pirosis, nausea, vomitus, dispepsia); jarang berupa
urtikaria, anoreksia, vomitus, meteorism. Jangan khawatir untuk menggunakan dosis lebih
tinggi NAS untuk kasus berat, karena batas keamanan (safety margin) NAS sangat luas dan
LD 50 adalah 7.888 mg/ kg berat badan (Aguiar-Souto, 2008; Borras dkk., 2007; Heloisa
dkk., 2005).
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
BAB 3
KERANGKA KONSEPTUAL DAN HIPOTESIS
3.1. Kerangka Konseptual
Hemodialisis
Ag - Ab
IL- 6
Hepatosit
PGK Stadium V
Bioinkompatibilitas
membran dialisis
Kontaminasi
cairan dialisat
Loose
dialiser
Makrofag
CRP
Meningkatkan
Vitamin C,
NAS
Menurunkan
Gambar 3.1 Kerangka Konsep Penelitian
Keterangan :
1. : Meningkatkan
2. : Menurunkan
3. : Menghambat
4. : Meningkatkan
5. : Menurunkan
6. Ag – Ab : Antigen-Antibodi
7. IL-6 : Interleukin-6
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
38
8. CRP : C reactive protein
Keterangan Bagan Kerangka Konseptual
Gagal ginjal adalah suatu keadaan klinis yang ditandai dengan penurunan fungsi
ginjal yang irreversibel, pada suatu derajat tertentu memerlukan terapi pengganti ginjal
yang tetap, berupa dialisis atau transplantasi ginjal. Terdapat peningkatan stres oksidatif
dan inflamasi kronis pada pasien penyakit ginjal kronis dan dialisis .
Hemodialisis, merupakan sebagai salah satu terapi pengganti ginjal buatan yang
harus dilakukan secara periodik dalam waktu tertentu, mempunyai beberapa efek antara
lain: bioinkompatibilitas, serta reaksi antara cairan dialisis terkontaminasi bakteri yang
akan menghasilkan endotoksin (lipopolisakarida) dan berakibat pada terlepasnya
beberapa macam sitokin .
Hubungan dua-arah dan sinergis telah didemonstrasikan antara inflamasi dan stres
oksidatif pada pasien PGTA. Keduanya terkait dengan disfungsi endotel dan berkaitan
erat dengan faktor risiko kardiovaskuler lain, seperti profil lipid, status nutrisi, dan kadar
homosistein. Selain itu, stres oksidatif juga tampak terlibat dalam memicu proses
inflamasi pada PGK dan, pada saat bersamaan, ROS, lipid, dan produk oksidasi protein
serta AGEs dihasilkan dalam respon terhadap stimuli inflamasi .
Adanya Produksi ROS pada pasien PGK diketahui dapat mengaktivasi faktor
transkripsi NF-κβ. NF-κβ memiliki peran penting dalam mengatur respon imun. NF-κβ
mengaktivasi gen-gen dan meningkatkan hampir seluruh faktor yang terlibat dalam
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
39
reaksi inflamasi seperti TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8, interferon-γ, MCP-1, ICAM,
VCAM-1. Selain itu NF-κβ juga mengatur ekspresi gen yang mengkodekan sintesisnya
sendiri (mekanisme autoregulasi). Beberapa sitokin seperti TNF-α, IL-1β, dan MCP-1
dapat memicu aktivasi dari NF-κβ .
Sistem antioksidan glutation (GSH) merupakan salah satu sistem antioksidan
yang banyak diteliti pada uremia. GSH merupakan salah satu antioksidan dengan
konsentrasi tertinggi intraseluler. Berbagai penelitian telah menunjukkan bahwa pasien
uremia dan dialisis menunjukkan penurunan yang signifikan terhadap kadar GSH total,
juga gangguan enzim metabolisme GSH.
Ketersediaan asam amino untuk sistesis GSH merupakan faktor yang
fundamental dalam regulasinya. Kadar asam glutamat dan glisin intraseluler sangat
melimpah, namun tidak dengan sistein. Sebagai konsekuensinya, sintesis GSH
tergantung pada ketersediaan sistein.
Suplementasi dengan NAS menyediakan sarana alternatif untuk meningkatkan
glutation intraseluler melalui peningkatan sistein intraselular. NAS mencapai tingkat
plasma maksimum dalam 2-3 jam, dengan waktu paruh sekitar enam jam. NAS mudah
masuk sel dan dihidrolisis untuk sistein. Efek antioksidan NAS juga dapat terjadi secara
langsung melalui interaksi dengan ROS elektrofilik . NAS dapat mengurangi gejala
inflamasi dengan menghambat aktivasi NFκB.
Antioksidan lain, yaitu vitamin C juga diketahui menurun konsentrasinya dalam
plasma pasien PGK. Vitamin C merupakan antioksidan primer yang secara langsung
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
40
menetralisir spesies radikal sekaligus nutrien esensial yang dibutuhkan untuk
pembentukan kolagen dan fungsi imun normal. Vitamin C menstimulasi proliferasi sel
endotel dan mencegah apoptosis. Selain itu, vitamin C juga meningkatkan pembentukan
nitrit oksida (NO) dengan meningkatkan aktivitas NO sintase endotel. Penelitian-
penelitian sebelumnya menunjukkan adanya peningkatan mortalitas akibat
kardiovaskuler dengan menurunnya konsentrasi vitamin C plasma pada usia lanjut dan
pasien hemodialisis serta memunculkan spekulasi adanya hubungan antara penurunan
kadar vitamin C dan perkembangan aterosklerosis koroner. Vitamin C plasma banyak
berkurang selama dialisis, dan pada saat bersamaan stres oksidatif terbentuk.
Suplementasi vitamin C dapat mengurangi hilangnya vitamin C dan oleh karenanya
melemahkan stres oksidatif.
Sehingga titik tangkap pemberian NAS dan vitamin C adalah mengurangi stres
oksidatif dan respon inflamasi sistemik pada PGK stadium V sehingga dapat menekan
disfungsi endotel yang terjadi dan menghentikan pembentukan plak aterosklerosis.
Beberapa zat terlarut seperti albumin, fibrin, β2-mikroglobulin, komponen aktif
komplemen serta sitokin (IL-1 dan TNF-α) akan mengalami absorbsi ke dalam
membran dializer selama proses hemodialisis dan sebagian dari zat tersebut akan
dieliminasi dari darah.
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
41
Pada PGK, toksik uremik akan mengakibatkan perubahan phenotipe sel-sel
endotel dan akan meningkatkan produksi ROS serta gangguan metabolisme mineral.
Sebagai akibatnya, semua itu akan menstimulasi sitokin pro inflamasi sistemik seperti
IL-6 akan merangsang pembentukan HsCRP dan fibrinogen serta respon vaskuler
(MCP-1, IL-1β, ICAM-1 dan VICAM-1), yang nantinya akan menyebabkan stimulasi
disfungsi endotel, memudahkan terjadinya pembentukan plak dan proses terjadinya
aterosklerosis. Hemodialisis akan merangsang produksi sitokin pro inflamasi seperti IL-
IL-6
Makrofag
CRP
Vitamin C NAS
Scavanger terhadap radikal bebas
Inhibisi induksi FAS apoptosis.
Reduksi induksi kerusakan mitochondrial
oleh FAS - R ligation.
Reduksi induksi aktivasi FAS caspase-3
dan caspase-10.
Inhibisi induksi aktivasi caspase-8 via
FAS.
Kinase inhibitor.
Modulasi aktivitas fagosit.
Inhibisi inflamasi pro-faktor transkripsi
NF-kB.
Regenerasi kompleks fosforilasi
oksidatif dalam mitokondria.
Prekursor glutation.
Netralisir oxidant (ROS dan RNS).
Immune-booster.
Kembalikan keseimbangan redox.
Cegah kerusakan membran sel dan
lipid peroxidasi.
Uremic Toksin
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
42
1, TNFα, IL-6 . IL-6 akan merangsang pembentukan CRP, yang nantinya akan
mengaktifkan sistem komplemen. Komplemen yang teraktivasi dan leukosit,
menyebabkan reaksi inflamasi yang disebut dengan bioinkompatibilitas.
Vitamin C dan NAS dapat mencegah atau menekan timbulnya gejala
inflamasi. Sehingga secara mikroskopis obat ini selain sebagai antioksidan yang
mampu membersihkan serta ikut menahan radikal bebas ekstraseluler sehingga sel
menjadi lebih stabil, juga bertindak sebagai katalis redoks dan kofaktor dalam reaksi
biokimia tubuh manusia, dan dapat juga memperkuat kekebalan tubuh dengan cara
memperkuat leukosit dalam darah terutama neutrofil, sebagai katalis dan produksi
kolagen yang berfungsi menjaga integritas dinding pembuluh darah terkait risiko
kardiovaskuler pada Penyakit Gagal ginjal Kronik. Vitamin C juga mereduksi besi feri
menjadi fero dalam usus sehingga mudah diabsorpsi, membantu absorpsi kalsium,
menurunkan tekanan darah sistolik dan menurunkan kadar trigliserida sehingga mampu
menurunkan risiko kardiovaskuler. Sedangkan NAS juga berfungsi mengurangi iskemia
dan cedera reperfusi endotel pembuluh darah dengan cara menghambat ekspresi
molekul adesi endotel, mengurangi gejala inflamasi dengan menghambat profaktor
transkripsi NF-kB, aktifitas antioksidan juga dapat menyebabkan afinitas reseptor TNF
α menjadi rendah, cegah fosforilasi oksidatif di mitokondria.
Sehingga titik tangkap pemberian vitamin C dan NAS adalah dapat untuk
mengurangi respon inflamasi sistemik pada Penyakit Gagal ginjal Kronik stadium V
pada tingkatan yang terendah, akibatnya kontribusi pembentukan plak pembuluh darah
menurun, risiko kardiovaskuler akan berkurang.
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
43
B. Hipotesis Penelitian
1. Ada penurunan kadar IL-6 akibat pemberian vitamin C pada pasien PGK
stadium V yang menjalani hemodialisis
2. Ada penurunan kadar IL-6 akibat pemberian NAS pada pasien PGK
stadium V yang menjalani hemodialisis
3. Ada penurunan kadar CRP akibat pemberian vitamin C pada pasien PGK
stadium V yang menjalani hemodialisis
4. Ada penurunan kadar CRP akibat pemberian NAS pada pasien PGK
stadium V yang menjalani hemodialisis
5. Ada perbedaan pengaruh vitamin C dan NAS terhadap penurunan kadar
IL-6 pada pasien PGK stadium V yang menjalani hemodialisis
6. Ada perbedaan pengaruh vitamin C dan NAS terhadap penurunan kadar
CRP pada pasien PGK stadium V yang menjalani hemodialisis
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
44
BAB 4
METODOLOGI PENELITIAN
A. Jenis Penelitian
Jenis penelitian ini adalah eksperimen dengan randomisasi (Randomized Control Trial/
RCT).
B. Tempat Penelitian
Penelitian ini dilakukan di Instalasi Hemodialisa RSUD Dr. Moewardi Surakarta. Waktu
yang diperlukan dalam penelitian ini adalah 3 bulan.
C. Populasi Sampel
1. Populasi sasaran : Pasien PGK stadium V yang telah melakukan hemodialisis
selama 3 bulan sampai 5 tahun.
2. Populasi sumber : Pasien PGK stadium V yang telah melakukan hemodialisis
selama 3 bulan sampai 5 tahun seminggu sekali di instalasi
Hemodialisa RSUD Dr. Moewardi Surakarta dengan jumlah 30 subjek.
3. Populasi sampel : Diambil acak pada semua pasien PGK stadium V yang telah
menjalani hemodialisis selama 3 bulan sampai 5 tahun seminggu sekali di Instalasi
Hemodialisa RSUD Dr. Moewardi Surakarta, dan bersedia diambil darahnya untuk
penelitian.
D. Sampel dan Cara Pemilihan Sampel
Sampel diperoleh dengan cara pencuplikan sederhana (Simple Random sampling).
Langkah pertama dilakukan pendataan seluruh pasien PGK stadium V yang telah melakukan
hemodialisis di RSDM Surakarta. Langkah kedua kemudian dilakukan restriksi sampel
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
45
berdasarkan pembatasan sesuai kriteria inklusi dan eksklusi yang sudah ditetapkan. Langkah
ketiga dari pasien terpilih yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi tersebut kemudian
selanjutnya dilakukan randomisasi dengan undian untuk menentukan pasien-pasien yang
masuk dalam kelompok perlakuan NAS, vitamin C dan kelompok kontrol.
Kriteria Inklusi :
1. Pasien sudah tegak diagnosis PGK stadium V yang dibuktikan dengan pemeriksaan USG
ginjal, laboratorium darah dan pemeriksaan urin memenuhi kriteria K/ DOQI 2006
2. Usia 20-59 tahun
3. Telah menjalani hemodialisis dua kali seminggu selama lebih dari tiga bulan kurang dari
5 tahun
4. Tensi sistolik lebih dari 100 mmHg
5. Hb lebih dari 6 mg/ dL
Kriteria Eksklusi :
1. Pasien PGK dengan nefropati diabetik stadium V
2. Pasien PGK yang sedang menjalani terapi dengan steroid
3. Pasien PGK yang sedang menjalani terapi NAS dan vitamin C
4. Pasien sedang dalam kondisi infeksi (dibuktikan dengan suhu tidak lebih tinggi dari
37.50
C )
5. Pasien dalam keadaan sepsis
6. Pasien dengan aritmia jantung
7. Pasien dengan Hepatitis B dan C kronik
8. Pasien PGK stadium V dengan keganasan
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
46
9. Pasien PGK stadium V dengan uropati obstruktif.
E. Besar Sampel
Untuk pengambilan besar sampel dihitung berdasarkan rumus besar sampel :
n = (Steel and Torrie, 1980)
Karena 2 sulit ditaksir dari literatur, studi yang sama sebelumnya atau studi
pendahuluan oleh peneliti, maka diasumsikan 2
≈ 2, sehingga hasilnya :
n = (Z½ α + Zβ) 2
n = (1,645 + 0,842) 2
= 6,185 dibulatkan menjadi 7
Keterangan :
n = besar sampel masing-masing kelompok
Z½α = nilai standar normal, yang besarnya tergantung α, bila α = 0,05, maka Z½α =
1,645
Zβ = nilainya tergantung β yang ditentukan (berdasarkan tabel)
F. Identifikasi Variabel
1. Variabel tergantung :
a. IL-6
b. CRP
2. Variabel bebas :
a. Vitamin C.
b. NAS.
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
47
G. Definisi Operasional
1. Penderita PGK stadium V : Penderita yang memenuhi kriteria seperti di bawah ini :
a. Kerusakan ginjal (renal damage) yang terjadi lebih dari tiga bulan, berupa
kelainan struktural atau fungsional, dengan atau tanpa penurunan laju
filtrasi glomerulus (LFG), dengan manifestasi :
1. Kelainan patologis.
2. Terdapat tanda kelainan ginjal, termasuk kelainan dalam
komposisi darah atau urin, atau kelainan dalam test
pencitraan (imaging test).
b. Laju filtrasi glomerulus (LFG) kurang dari 60 ml/ menit/ 1,73m2 selama tiga bulan
dengan atau tanpa kerusakan ginjal.
Stadium V : Bila Laju Filtrasi Glomerulus < 15 mL/ menit, penderita
mengalami PGK tanpa melihat penyebabnya, penderita sudah menjalani
hemodialisis selama minimal tiga bulan seminggu sekali. Sebelum dilakukan
hemodialisis, pasien PGK stadium V harus memenuhi pra syarat untuk bisa dilakukan
hemodialisis. Prasyarat ini sekaligus merupakan kriteria inklusi dari sampel yang
diikutkan dalam penelitian.
2. Hemodialisis : Alat Hemodialisis yang digunakan adalalah dializer dari Nipro dengan
model no. FB- 110T dengan spesifikasi :
a. Sterilisasi : EOG
b. Bahan : Cellulose Asetat
c. Diameter lubang : 200 µm
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
48
d. Ketebalan : 15 µm
e. Permukaaan efektif : 1,1 m2
f. Panjang efektif : 200 mm
g. Volume tampung darah: 75 ml
Hemodialisis dilakukan selama 4 jam
3. IL-6 : Interleukin 6 adalah suatu polipeptida dengan berat moleku 22-27 kDa yang
disekresikan oleh monosit teraktivasi, makrofag, fibroblast, sel adiposit dan sel endotel
sevagai respon terhadap berbagai stimuli seperti endotoksin bakteri, stress oksidatif.
Diukur secara kuantitatif dengan menggunakan metode sándwich enxyme immunoassay
dengan satuan pengukuran pg/ml. Skala nominal.
4. CRP : C Reactive Protein adalah suatu protein darah yang terikat dengan C-
polisakarida, pentamer 120 kDa dan merupakan salah satu protein fase akut di mana
kadarnya dalam darah meningkat pada infeksi akut sebagai respons imunitas
nonspesifik. Pengukuran dengan menggunakan metode Imunochemiluminescent dengan
satuan pengukuran mg/L. Skala nominal.
5. NAS : N-asetilsistein merupakan suatu senyawa yang mengandung
gugus tiol dengan efek antioksidan dan antiinflamasi. Pengukuran kadar NAS
dalam plasma dengan mengukur Total Antioxidant Capacity (metode oxygen
radical absorbance capacity assay). Dosis NAS yang diberikan 5000 dengan
satuan mg. Skala nominal.
Vitamin C atau asam askorbat adalah vitamin yang larut dalam air baik
dalam bentuk L-asam askorbat maupun bentuk dehydroascorbic acid
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
49
berperan sebagai antioksidan yang mampu menangkal radikal bebas
sekstraselular. Pengukuran kadar vitamin C dalam plasma dengan
mengukurTotal Antioxidant Capacity (metode oxygen radical absorbanc
capacity assay). Dosis vitamin C yang diberikan 200 dengan satuan mg
Skala nominal.
H. Biaya
Biaya penelitian diperkirakan lebih kurang Rp.16.000.000,-
I. Cara Kerja
Subyek penelitian diberikan inform consent, dibagi tiga kelompok dengan cara
diundi memakai gulungan kertas bertuliskan angka 1-30. Satu kelompok (yang berangka
1-10) mendapatkan perlakuan dengan vitamin C, kelompok berangka 11-20
mendapatkan perlakuan dengan NAS, dan kelompok berangka 21-30 tidak mendapat
perlakuan. Kelompok yang mendapat perlakuan vitamin C, 3-5 menit sebelum
dilakukan hemodialisis diambil sampel darahnya, kemudian diperiksa kadar IL-6 dan
kadar CRP kemudian diberikan injeksi vitamin C intravena kontinu selama menjalani
hemodialisa, 4 jam setelah hemodialisis, diambil kembali sampel darahnya dan
dilakukan pemeriksaan kadar IL-6 dan kadar CRP. Kelompok yang mendapatkan
perlakuan NAS, 3-5 menit sebelum dilakukan Hemodialisis, diambil sampel darahnya
untuk diperiksa kadar IL-6 dan kadar CRP kemudian diberikan injeksi NAS intravena
kontinu selama menjalani hemodialisa, empat jam setelah Hemodialisis berakhir diambil
sampel darahnya untuk diperiksa kadar IL-6 dan kadar CRP. Kelompok kontrol tidak
mendapatkan perlakuan, 3-5 menit sebelum dilakukan Hemodialisis, diambil sampel
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
50
darahnya untuk diperiksa kadar IL-6 dan kadar CRP, empat jam setelah Hemodialisis
berakhir diambil sampel darahnya untuk diperiksa kadar IL-6 dan kadar CRP.
Prinsip pemeriksaan IL-6 dengan menggunakan tehnik sandwich enzyme
immunoassay : sampel direaksikan dengan antibodi monoklonal yang spesifik untuk IL-
6 yang kemudian IL-6 akan terikat dengan antibodi yang termobilisasi. Selanjutnya
setelah proses inkubasi larutan amplifier akan ditambahkan. Pada langkah awal warna
akan dihasilkan sejalan dengan jumlah IL-6, kemudian pembentukan warna akan
dihentikan dan intensitas warna akan diukur.
Prinsip pemeriksaan CRP ( Metode Imunochemiluminescent ) : Sampel yang telah
diencerkan, ligand berlabel antibodi monoclonal anti CRP dimasukkan ke dalam test
unit yang mengandung anti ligand, dan diinkubasi selama 30 menit pada suhu 37 C
dengan sesekali pengocokan. Selama pengocokan, CRP dalam sampel membentuk
kompleks sandwich antibodi yang berikatan dengan anti ligand pada fase padat.
Konjugat yang tidak berikatan dibuang pada pencucian berputar, kemudian ditambahkan
substrat dan test unit diinkubasi selama 10 menit. Substrat chemiluminescent, ester
phosphate dari adamantyldioxetan, mengalami hidrolisis dengan adanya alkaline
phosphatase menghasilkan emisi cahaya yang terus menerus, jadi memperbaiki presisi
dengan menyediakan jendela pembacaan multipel. Ikatan kompleks dan photon yang
dihasilkan, diukur dengan luminometer sebanding dengan konsentrasi CRP dalam
sampel.
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
51
Gambar 4.1 Diagram alur pemeriksaan IL-6 dan CRP
J. Desain Analisis Statistik
Data yang diperoleh kemudian dilakukan analisis statistik menggunakan
SPSS.13 for windows dengan Uji varians/ analysis of variance (ANOVA) untuk menguji
perbedaan mean (rata-rata) data lebih dari dua kelompok. Kemudian dilanjutkan dengan
Kirim ke Prodia sebelum 1jam
Beserta Lembar Permintaan Pemeriksaan
Ambil darah (Tb ± 4 cc)
Diamkan 30 menit sampai beku
Inkubasi semalam pada suhu 2-8º C sebelum disentrifuge
(simpan di pintu almari es/ kulkas)
Putar 3000 rpm dengan Centri labofuge selama 15 menit
Pisahkan Serumnya : 500 µL untuk cadangan
Aliquot disimpan pada suhu < - 20º C selama 1 minggu
Kirim setiap kali ada sampel (tidak perlu kolektif)
Kirim seperti perlakuan rujukan biasa
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
52
post hoc test untuk menilai variasi yang terjadi pada kelompok mana yang signifikan
setelah pemberian vitamin C, NAS dan kelompok kontrol.
Rumus manual uji ANOVA adalah sebagai berikut :
DF = Numerator (pembilang) = k-1, Denomirator (penyebut) = n-k
Dimana varian between :
Dimana rata-rata gabungannya :
Sementara varian within :
Keterangan :
Sb = Varian between
Sw = Varian within
Sn2 = Varian kelompok
X = Rata-rata gabungan
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
53
Xn = Rata-rata kelompok
Nn = Banyaknya sampel pada kelompok
k = Banyaknya kelompok (Sudigdo dan Ismael, 2002).
K. Alur Penelitian
Gambar 4.2 Alur Penelitian
Penderita PGK stadium V
Randomisasi
Kelompok kontrol
Sampel darah Pre Test
IL-6 dan CRP
Vitamin C
intra hemodialisis
Hemodialisis 4 jam
Sampel darah Post Test
IL-6 dan CRP
Analisis Statistik
Kriteria inklusi eksklusi
Kelompok vitamin C Kelompok NAS
Sampel darah Pre Test
IL-6 dan CRP
Sampel darah Pre Test
IL-6 dan CRP
NAS
intra hemodialisis
Hemodialisis 4 jam Hemodialisis 4 jam
Sampel darah Post Test
IL-6 dan CRP
Sampel darah Post Test
IL-6 dan CRP
Plasebo
intra hemodialisis
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
BAB V
HASIL PENELITIAN
A. Proses Analisis Penelitian
Penelitian ini dimaksudkan untuk mengetahui pengaruh vitamin C dan NAS
terhadap penurunan kadar Il-6 dan CRP pada pasien PGK stadium V yang menjalani
dialisis. Sebelum sampai pada pengujian hipotesis penelitian itu, terlebih dahulu
dilakukan penjelasan deskripsi karakteristik demografis dan klinis sampel penelitian
yaitu umur, jenis kelamin, sistole, diastole, nadi, respirasi, suhu, Hb, lekosit, GDS dan
HbA1C dan karakteristik variabel penelitian yaitu kadar IL-6 dan CRP sebelum dan
sesudah obyek penelitian diberikan perlakuan (treatment).
Penjelasan deskriptif obyek penelitian dimaksudkan untuk mendapatkan
gambaran yang lebih lengkap berkenaan dengan karakteristik obyek yang diteliti.
Penelitian ini dilakukan terhadap 30 pasien PGK stadium V yang dikelompokkan
menjadi tiga kelompok masing-masing 10 pasien sebagai responden penelitian.
Kelompok pertama adalah kelompok kontrol dimana dalam penelitian ini tidak
diberikan perlakuan (treatment) kepada yang bersangkutan. Kedua adalah kelompok
perlakuan vitamin C dimana pada kelompok ini pasien diberikan perlakuan berupa
pemberian vitamin C, dan kelompok ketiga adalah kelompok perlakuan NAS dimana
pasien dalam kelompok ini diberikan treatment berupa pemberian NAS.
Sampel penelitian untuk masing-masing kelompok setelah dijelaskan secara
deskriptif, selanjutnya dilakukan pengujian normalitas atas data-data variable penelitian
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
55
itu yang bersifat kuantitatif baik variabel karakteristik demografis dan klinis
maupun variabel yang menjadi fokus penelitian. Pengujian normalitas data variabel ini
penting untuk menentukan analisis lanjutan atas variabel-variabel penelitian kadar IL-6
dan CRP. Uji Normalitas data variable dapat dilakukan dengan menggunakan uji
Kolmogorov-Smirnov atau uji Shapiro-Wilk
Analisis penelitian ini diharapkan dapat mengidentifikasi terjadinya variasi atau
perbedaan tiga mean kadar IL-6 dan CRP yaitu mean kadar IL-6 dan CRP pada
kelompok kontrol, kelompok perlakuan vitamin C dan kelompok perlakuan NAS. Selain
itu penelitian ini juga menganalisis terjadinya perubahan variabel kadar IL-6 dan CRP
untuk masing-masing kelompok sampel antara sebelum (pre) dan sesudah (post)
mendapatkan perlakuan (treatment). Dengan demikian penelitian ini juga menggunakan
analisis beda dua mean untuk sampel berpasangan. Selain itu penelitian ini juga akan
mengidentifikasi apakah ada korelasi atau hubungan antar variabel kadar IL-6 dengan
CRP setelah adanya perlakuan dengan memberikan vitamin C dan NAS.
Apabila hasil uji normalitas data variabel mendapatkan bahwa distribusi data
variabel untuk masing-masing kelompok sampel adalah berdistribusi normal, maka uji
variasi atau perbedaan beberapa mean dapat menggunakan alat uji statistik Analysis of
Variance (ANOVA) atau disebut juga Uji F. Sedangkan uji beda dua mean sampel
berpasangan menggunakan uji t untuk sampel berpasangan. Pengujian korelasi pada data
variabel yang berdistribusi normal dapat menggunakan analisis korelasi product moment
Pearson. Namun apabila hasil uji normalitas data variabel menunjukkan bahwa
distribusi data untuk masing-masing kelompok sampel adalah berdistribusi tidak normal
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
56
maka uji variasi atau beda beberapa mean dapat menggunakan uji statistik non
parametrik Kruskal Wallis. Pengujian beda dua mean sampel berpasangan dapat
menggunakan analisis statistik non parametrik Willcoxon. Pengujian korelasi pada data
variabel yang berdistribusi tidak normal dapat menggunakan analisis korelasi jenjang
Spearman (Rank Spearman).
Variabel-variabel yang kemungkinan ikut berpengaruh terhadap perubahan
penurunan variabel kadar IL-6 dan CRP perlu dilakukan uji homogenitas. Uji
homogenitas itu dimaksudkan untuk meyakinkan bahwa variabel-variabel demografis
dan klinis itu homogen untuk ketiga kelompok sampel yang diteliti itu, sehingga apabila
benar-benar terjadi perubahan penurunan atas variabel IL-6 dan CRP, hal itu
diakibatkan benar-benar hanya oleh perlakuan pemberian Vitamin C dan NAS yang
dilakukan kepada pasien.
B. Deskripsi Karakteristik Demografis dan Klinis
Variabel penelitian terdiri dari variabel kuantitatif dan variabel kualitatif.
Deskripsi variable kuantitatif penelitian baik variable karakteristik demografis dan klinis
maupun variabel yang diteliti dibatasi pada pengungkapan nilai statistik rata-rata (mean)
dan standar deviasi. Sedangkan deskripsi variabel kualitatif sebatas proporsi masing-
masing kategori variabel kualitatif tersebut.
Karakteristik demografis dan klinis yang bersifat kuantitatif meliputi umur,
sistole, diastole, nadi, respirasi, suhu, Hb, lekosit, GDS dan HbA1C. Adapun variabel
karakteristik demografis yang bersifat kualitatif dalam penelitian ini adalah jenis
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
57
kelamin. Kemudian variabel yang menjadi fokus penelitian ini yaitu kadar IL-6 dan
CRP berupa variabel kuantitatif yang diukur baik sebelum maupun sesudah dilakukan
perlakuan (treatment).
Pengujian normalitas data atas variabel karakteristik demografis dan klinis
mendapatkan bahwa hanya variabel diastole dan variabel respirasi yang memiliki
distribusi tidak normal, variabel-variabel lainnya seperti umur, sistole, nadi, suhu, Hb,
lekosit, GDS dan HbA1C semua berdistribusi normal. Berdasarkan kondisi distribusi
data variabel-variabel itu maka uji homogenitas atas variabel umur, sistole, nadi, suhu,
Hb, lekosit, GDS dan HbA1C menggunakan ANOVA dan uji homogenitas atas variabel
diastole dan respirasi menggunakan uji Kruskal Wallis dengan statistik χ2.
Deskripsi demografis dan klinis yang bersifat kuantitatif pada pasien yang
menjadi responden penelitian dan pengujian homogenitas atas variabel-variabel
karakteristik demografis dan klinis tersebut adalah sebagai berikut:
Tabel 5.1. Deskripsi dan Uji Homogenitas Variabel Karakteristik Demografis dan
Klinis Kuantitatif Obyek Penelitian
Variabel Kelompok Sampel Uji Homogenitas
Kontrol Vitamin C NAS Uji p
1. Umur 51 ± 4,97 44 ± 10,55 46 ± 11,67 F = 1,591 0,222
2. Sistole 145 ± 18,41 160 ± 23,04 163 ± 25,84 F = 1,761 0,191
3. Diastole 87 ± 8,23 90 ± 12,47 99 ± 11,97 χ2 = 6,342 0,042*
4. Nadi 83,4 ± 6,67 85,2 ± 7,61 63,2 ± 8,95 F = 0,199 0,820
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
58
5. Respirasi 21,2 ± 1,93 22,0 ± 2,98 21,2 ± 2,15 χ2 = 0,398 0,819
6. Suhu 36,5 ± 0,25 36,4 ± 0,23 36,6 ± 0,27 F = 1,325 0,283
7. Hb 8,8 ± 1,18 9,1 ± 1,67 8,6 ± 1,37 F = 0,417 0,663
8. Lekosit 6,8 ± 1,81 7,4 ± 2,93 6,1 ± 1,47 F = 0,838 0,444
9. GDS 111,3 ± 19,64 123,9 ± 28,87 124,6 ± 15,32 F = 1,156 0,330
10. HbA1C 5,1 ± 0,40 5,3 ± 0,82 5,3 ± 0,59 F = 0,362 0,699
Sumber: Data Primer 2012, diolah.
Keterangan : * Signifikan pada derajat signifikansi 5%.
Uji Homogenitas itu untuk mengetahui apakah karakteristik demografis dan
klinis itu bersifat homogen atau sama pada setiap kelompok sampel sehingga perubahan
variabel yang diteliti kadar IL-6 dan CRP bukan karena adanya perbedaan karakteristik
demografis dan klinis obyek penelitian, tetapi benar-benar karena danya perlakuan. Uji
homogenitas variabel kuantitatif itu menggunakan analisis variasi atau beda beberapa
mean mengingat penelitian ini dibagi menjadi 3 kelompok sampel.
Hasil pengujian homogenitas menunjukkan hampir semua karakteristik
demografis dan klinis responden bersifat homogen, kecuali satu variabel yaitu diastole
yang tidak homogen. Hal itu dapat diartikan bahwa karakteristik demografis dan klinis
masing-masing obyek penelitian pada kelompok kontrol, kelompok perlakuan vitamin C
dan kelompok perlakuan NAS hampir tidak ada perbedaan yang meyakinkan. Sehingga
jika nanti terjadi perubahan penurunan variabel yang diteliti yaitu kadar IL-6 dan CRP
diharapkan benar-benar karena pengaruh perlakuan yang diberikan yaitu pemberian
vitamin C atau NAS.
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
59
Uji homogenitas variabel kualitatif jenis kelamin tersebut diatas menggunakan
analisis Chi Kwadrat (χ2). Nampak dalam tabel diatas, pada kelompok kontrol terdapat
6 orang laki-laki dan 4 orang perempuan, demikian proporsi jenis kelamin itu sama pada
kelompok perlakuan vitamin C. Pada kelompok perlakuan NAS jumlah laki-laki
sebanyak 8 orang sedangkan sisanya sebanyak 2 orang perempuan.
Pengujian homogenitas variabel jenis kelamin dengan menggunakan chi kwadrat
mendapatkan bahwa proporsi jenis kelamin antar kelompok sampel kontrol, perlakuan
vitamin C dan perlakuan NAS tidak berbeda atau sama. Nilai chi kwadrat adalah 0,549
dengan probabilitas sebesar p = 0,351 (p > 5%) menunjukkan bahwa uji homogenitas itu
tidak signifikan pada derajat signifikansi 5 persen.
Secara rinci distribusi variabel karakteristik demografis yang bersifat kualitatif
yaitu jenis kelamin dalam penelitian ini adalah sebagai berikut:
Tabel 5.2. Deskripsi Data Variabel Karakteristik Demografis dan Klinis Kualitatif
Obyek Penelitian : Jenis Kelamin.
Variabel
Kelompok Sampel Uji
Homogenitas Kontrol Vitamin-C NAS
n % n % n % Uji P
Jenis Kelamin: 10 33,3 10 33,3 10 33,3
χ2 = 0,549 0,351 Laki-laki 6 20,0 6 20,0 8 26,7
Perempuan 4 13,3 4 13,3 2 6,7
Sumber: Data Primer 2012, diolah.
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
60
Dengan demikian semua variabel demografis dan klinis sudah dideskripsikan
secara ringkas dan sudah dilakukan pengujian homogenitas terhadap variabel-variabel
itu dan hasilnya hampir semua variabel karakteristik demografis dan klinis homogen,
kecuali satu variabel saja yaitu diastole.
C. Analisis Penurunan Kadar IL-6 dan CRP
Variabel yang diteliti yaitu variable kadar IL-6 dan CRP bersifat kuantitatif,
dimana keduanya diukur sebelum dan sesudah mendapatkan diberikan perlakuan,
sehingga berdasarkan dua kesempatan pengukuran itu dapat disusun variabel baru yang
menunjukkan perubahan yaitu Delta IL-6 dan Delta CRP. Sebelum dilakukan analisis
perubahan sebelum dan sesudah mendapatkan perlakuan, akan dijelaskan dahulu
deskripsi variabel yang diteliti dan uji normalitas atas data variabel itu agar dapat
ditentukan uji statistik yang lebih tepat.
Deskripsi dan uji normalitas data untuk variabel yang diteliti kadar IL-6 dan
CRP pada masing-masing kelompok sampel sebelum dan sesudah mendapatkan
perlakuan adalah sebagai berikut:
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
61
Tabel 5.3. Deskripsi dan Uji Normalitas Data Variabel Kadar IL-6 dan CRP
Berdasarkan Kelompok Sampel Sebelum dan Sesudah Mendapatkan
Perlakuan.
Variabel Kelompok Sampel Uji Normalitas
Kontrol Vitamin C NAS Uji K-S p
1. IL-6-pre 10,97 ± 4,72 9,21 ± 2,25 1,17 ± 6,31 Z = 0,572 0,899
2. IL-6-post 7,75 ± 5,23 7,68 ± 1,84 4,72 ± 5,90 Z = 0,559 0,914
3. CRP-pre 14,65 ± 0,25 6,48 ± 5,37 4,76 ± 3,50 Z = 1,727 0,005*
4. CRP-post 18,47 ± 0,31 5,79 ± 5,58 4,23 ± 3,55 Z = 1,697 0,006*
5. Delta IL-6 - 0,52 ± 0,89 1,53 ± 1,00 0,96 ± 0,71 Z = 0,824 0,505
6. Delta CRP -3,82 ± 7,74 0,68 ± 0,50 0,26 ± 0,22 Z = 2,387 0,000*
Sumber: Data Primer 2012, diolah
Catatan : * Signifikan pada derajat signifikansi 1 persen.
Pengujian data keseluruhan untuk masing-masing variabel menunjukkan bahwa
distribusi data variabel-variabel kadar IL-6-pre, IL6-post, dan Delta IL-6 berdistribusi
normal, sedangkan variabel-variabel CRP-pre, CRP-post dan Delta CRP berdistribusi
tidak normal. Demikian pula apabila dilakukan pengujian normalitas data untuk masing-
masing kelompok sampel, ketiga variabel kadar IL-6-pre, IL6-post, dan Delta IL-6 itu
juga memiliki distribusi normal. Sedangkan untuk variabel CRP-pre dan CRP-post serta
Delta CRP pada semua kelompok sampel berdistribusi tidak normal, kecuali variabel
Delta CRP pada kelompok sampel Perlakuan NAS yang berdistribusi normal. Dengan
demikian pengujian selanjutnya terhadap variabel-variabel penelitian itu sebagian
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
62
menggunakan uji beda 2 means sampel berpasangan dengan uji Wilcoxon (variabel
CRP-pre dan CRP-post) sebagian yang lain menggunakan uji beda 2 means sampel
berpasangan dengan uji t.
Pengujian beda 2 mean sampel berpasangan digunakan untuk membuktikan
apakah terdapat pengaruh pemberian vitamin C dan NAS terhadap penurunan kadar
IL-6 dan CRP pada pasien PGK stadium V yang menjalani dialisis. Adapun langkah-
langkah pengujian disusun sebagai berikut: (i) Menguji perbedaan kadar IL-6 dan CRP
sebelum dan sesudah mendapatkan perlakuan pada kelompok kontrol dengan
menggunakan uji beda 2 mean sampel berpasangan dengan Wilcoxon atau t test; (ii)
Menguji perbedaan kadar IL-6 dan CRP sebelum dan sesudah pemberian perlakuan
pada kelompok perlakuan vitamin-C dengan menggunakan uji beda 2 mean sampel
berpasangan dengan Wilcoxon dan uji t; dan (iii) Menguji perbedaan kadar IL-6 dan
CRP sebelum dan sesudah mendapatkan perlakuan pada kelompok perlakuan NAS
dengan menggunakan uji beda 2 mean sampel berpasangan dengan Wilcoxon atau uji t.
Langkah pertama diharapkan pengujian itu tidak signifikan yang berarti variabel kadar
IL-6 dan CRP pada kelompok kontrol tidak berubah sebelum maupun sesudah
mendapatkan perlakuan. Langkah kedua dan ketiga diharapkan pengujian itu signifikan
yang berarti dengan adanya pemberian vitamin C maupun NAS masing-masing dapat
menurunkan kadar IL-6 dan CRP. Hasil langkah pertama uji beda 2 mean sampel
berpasangan sebelum dan sesudah mendapatkan perlakuan pada kelompok kontrol
adalah sebagai berikut:
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
63
Tabel 5.4. Perbedaan Kadar IL-6 dan CRP sebelum dan sesudah Perlakuan pada
kelompok kontrol.
Variabel Sebelum Perlakuan Sesudah Perlakuan Uji Beda 2 Mean
Rata-rata Std Dev Rata-rata Std Dev Statistik Uji p
1. Kadar IL-6 10,98 4,72 11,49 5,23 t = - 1,841 0,099
2. CRP 14,65 0,25 18,47 0,31 Z = - 1,530 0,126
Sumber: Data Primer 2012, diolah.
Hasil analisis beda 2 mean sampel berpasangan dengan t test untuk variabel IL-6 diatas
menunjukkan bahwa beda mean IL-6 sebelum dan sesudah perlakuan tidak berbeda
secara signifikan pada derajat signifikansi sebesar 5 persen, sehingga dapat disimpulkan
bahwa kadar IL-6 pada kelompok kontrol itu tidak mengalami perubahan setelah
dilakukan perlakuan. Demikian pula hasil analisis beda 2 mean berpasangan dengan uji
Wilcoxon untuk variabel CRP menunjukkan beda mean CRP sebelum dan sesudah
perlakuan tidak berbeda secara meyakinkan dengan derajat signifikansi 5 persen. Hal itu
berarti CRP tidak mengalami perubahan sesudah adanya perlakuan dibandingkan
dengan sebelum perlakuan.
Selanjutnya langkah kedua adalah melakukan uji beda 2 mean sampel
berpasangan sebelum dan sesudah mendapatkan perlakuan pada kelompok perlakuan
dengan pemberian vitamin C. Hasil pengujian terhadap variabel kadar IL-6 dengan uji
beda 2 mean sampel berpasangan dilakukan dengan uji t dengan hasil bahwa beda mean
IL-6 sebelum dan sesudah perlakuan meyakinkan dengan derajat signifikansi sebesar 1
persen. Hal itu berarti bahwa setelah adanya perlakuan dengan memberikan vitamin C,
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
64
terjadi penurunan nilai rata-rata IL-6 secara meyakinkan. Hasil pengujian variabel CRP
dengan uji beda 2 mean sampel berpasangan dengan uji Wilcoxon menunjukkan bahwa
mean CRP sebelum dan sesudah perlakuan berbeda secara meyakinkan pada derajat
signifikansi sebesar 1 persen. Hal itu berarti bahwa dengan adanya perlakuan pemberian
vitamin C, rata-rata CRP mengalami penurunan.
Tabel 5.5. Perbedaan Kadar IL-6 dan CRP sebelum dan sesudah mendapatkan
perlakuan pada kelompok perlakuan vitamin C.
Variabel
Sebelum Dialisis Sesudah Dialisis Uji Beda 2 Mean
Rata-rata Std Dev Rata-rata Std Dev Statistik
Uji P
1. Kadar IL-6 9,21 2,25 7,68 1,84 t = 4,841 0,001**
2. CRP 6,48 5,37 5,79 5,56 Z =-2,803 0,005**
Sumber: Data Primer 2012, diolah.
Keterangan: ** Signifikan pada derajat signifikansi 1 persen.
Hasil analisis beda 2 mean sampel berpasangan dengan t test atau uji Willcoxon
diatas menunjukkan bahwa uji terhadap variabel kadar IL 6 dan CRP itu keduanya
signifikan pada derajat signifikansi sebesar 1 persen (p < 0,01), sehingga dapat
disimpulkan bahwa kadar IL-6 dan CRP pada kelompok perlakuan vitamin C itu benar-
benar mengalami perubahan penurunan yang meyakinkan setelah obyek penelitian
mendapatkan dialisis. Hal itu dapat diartikan bahwa dengan pemberian vitamin C
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
65
berpengaruh secara meyakinkan terhadap penurunan kadar IL-6 dan CRP. Dengan
demikian hipotesis penelitian pertama dan kedua dapat dibuktikan kebenarannya.
Berikut digambarkan perbandingan perubahan variabel IL-6 dan CRP sebelum
dan sesudah perlakuan pada kelompok kontrol dan kelompok perlakuan dengan cara
menyandingkan perubahan pada kelompok kontrol dan kelompok perlakuan vitamin C
dan kelompok kontrol dan kelompok perlakuan NAS.
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
66
(a) (b)
Gambar 5.1
Perubahan Kadar IL-6 Sebelum (Pre) dan Sesudah (Post)
Pada Kelompok Kontrol dan Kelompok Perlakuan Vitamin C
Nampak bahwa pada kelompok kontrol kecenderungan kadar IL-6 tetap atau meningkat walaupun ada sedikit yang menurun, namun pada
kelompok perlakuan kadar IL-6 semua cenderung mengalami penurunan setelah mendapatkan perlakuan (treatment), yaitu pemberian Vitamin
C pada pasien kelompok perlakuan ini.
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
67
(a) (b)
Gambar 5.2.
Perubahan Kadar CRP Sebelum (Pre) dan Sesudah (Post)
Pada Kelompok Kontrol dan Kelompok Perlakuan Vitamin C
Nampak bahwa pada kelompok kontrol kecenderungan kadar CRP tetap atau meningkat walaupun ada sedikit yang menurun, namun pada
kelompok perlakuan kadar CRP semua cenderung mengalami penurunan setelah mendapatkan perlakuan (treatment), yaitu pemberian Vitamin
C pada pasien kelompok perlakuan ini.
-
20,00
40,00
60,00
80,00
100,00
120,00
Pre Post
PERUBAHAN HSCRP PADA KLP KONTROL
-
2,00
4,00
6,00
8,00
10,00
12,00
14,00
16,00
18,00
20,00
Pre Post
PERUBAHAN HSCRP PADA KELOMPOK PERLAKUAN VITAMIN C
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
68
Selanjutnya langkah ketiga uji beda 2 mean sampel berpasangan sebelum dan
sesudah mendapatkan dialisis pada kelompok perlakuan haidonac hasilnya adalah
sebagai berikut:
Tabel 5.6. Perbedaan Kadar IL-6 dan CRP sebelum dan sesudah mendapatkan
perlakuan pada kelompok perlakuan NAS.
Variabel Sebelum Dialisis Sesudah Dialisis Uji Beda 2 Mean
Rata-rata Std Dev Rata-rata Std Dev Uji t P
1. Kadar IL-6 5,69 6,31 4,72 5,90 Z = -2,803 0,005**
2. HsCRP 4,76 3,50 4,49 3,55 Z = -2,666 0,008**
Sumber: Data Primer 2012, diolah.
Keterangan: * Signifikan pada derajat signifikansi 5 persen.
** Signifikan pada derajat signifikansi 1 persen.
Hasil analisis beda 2 mean sampel berpasangan dengan Wilcoxon diatas menunjukkan
bahwa uji terhadap variabel kadar IL-6 dan CRP itu signifikan pada derajat signifikansi
sebesar 1 persen (p < 0,01), sehingga dapat disimpulkan bahwa kadar IL-6 dan CRP
pada kelompok perlakuan NAS itu benar-benar mengalami perubahan penurunan yang
meyakinkan setelah obyek penelitian mendapatkan dialisis. Hal itu dapat diartikan
bahwa dengan pemberian NAS berpengaruh secara meyakinkan terhadap penurunan
kadar IL-6 dan CRP. Dengan demikian hipotesis penelitian ketiga dan keempat dapat
dibuktikan kebenarannya.
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
69
(a) (b)
Gambar 5.3
Perubahan Kadar IL-6 Sebelum (Pre) dan Sesudah (Post)
Pada Kelompok Kontrol dan Kelompok Perlakuan NAS
Nampak bahwa pada kelompok kontrol kecenderungan kadar IL-6 tetap atau meningkat walaupun ada sedikit yang menurun, namun pada
kelompok perlakuan kadar IL-6 semua cenderung mengalami penurunan setelah mendapatkan perlakuan (treatment), yaitu pemberian NAS
pada pasien kelompok perlakuan ini.
-
2,00
4,00
6,00
8,00
10,00
12,00
14,00
16,00
18,00
20,00
Pre Post
PERUBAHAN IL-6 PADA KLP KONTROL
-
5,00
10,00
15,00
20,00
25,00
Pre Post
PERUBAHAN IL-6 PADA KELOMPOK PERLAKUAN HAIDONAC
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
70
(a) (b)
Gambar 5.4
Perubahan Kadar CRP Sebelum (Pre) dan Sesudah (Post)
Pada Kelompok Kontrol dan Kelompok Perlakuan NAS
Nampak bahwa pada kelompok kontrol kecenderungan kadar CRP tetap atau meningkat walaupun ada sedikit yang menurun, namun pada
kelompok perlakuan kadar CRP semua cenderung mengalami penurunan setelah mendapatkan perlakuan (treatment), yaitu pemberian NAS
pada pasien kelompok perlakuan ini.
-
20,00
40,00
60,00
80,00
100,00
120,00
Pre Post
PERUBAHAN HSCRP PADA KLP KONTROL
-
2,00
4,00
6,00
8,00
10,00
12,00
14,00
Pre Post
PERUBAHAN HSCRP PADA KELOMPOK PERLAKUAN HAIDONAC
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
71
Untuk menguji hipotesis ke lima yang menyatakan bahwa ada
perbedaan pengaruh vitamin C dan NAS terhadap penurunan kadar IL-6 dan
hipotesis ke enam yang menyatakan bahwa ada perbedaan pengaruh vitamin C
dan NAS terhadap penurunan Hscrp, dilakukan pengujian dengan langkah-
langkah: (i) Menguji variasi mean antar kelompok sampel variabel Delta IL-6
dan Delta CRP, dan (ii) Menelusuri beda antar 2 mean variabel Delta IL-6 dan
Delta CRP antar masing-masing kelompok sampel.
Analisis variasi atau beda k means atas variabel Delta IL-6
menggunakan uji ANOVA dan untuk melakukan analisis penelusuran beda 2
mean antar kelompok sampelnya dilanjutkan dengan menggunakan Post Hoc
Test. Sedangkan analisis variasi atau beda k means atas variabel Delta CRP
menggunakan uji Kruskal-Wallis dan analisis penelusuruan beda 2 mean antar
kelompok sampelnya menggunakan uji Man Whitney.
Hasil pengolahan dengan uji ANOVA atas Delta IL-6 dan uji Kruskal-
Wallis atas Delta CRP adalah sebagai berikut:
Tabel 5.7. ANOVA Delta IL-6 dan Kruskal-Wallis atas Delta CRP
Berdasarkan Kelompok Sampel..
Variabel Kelompok Sampel Uji ANOVA
Kontrol Vitamin C NAS Uji F P
1. Delta IL-6 - 0,52 ± 0,89 1,53 ± 1,00 0,96 ± 0,71 F = 14,66 0,000**
2. Delta CRP -3,82 ± 7,74 0,68 ± 0,50 0,26 ± 0,22 χ2 = 12,93 0,002**
Sumber: Data Primer 2012, diolah.
Keterangan: * Signifikan pada derajat signifikansi 5 persen.
** Signifikan pada derajat signifikansi 1 persen.
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
72
Berdasarkan hasil analisis beda 3 mean variabel Delta IL-6 dan Delta
CRP itu dengan Uji ANOVA atau Uji Kruskal Wallis didapatkan hasil bahwa
pengujian atas variabel Delta IL-6 signifikan pada derajat signifikansi 1 persen
(p < 0,01) dan variabel Delta CRP signifikan pada derajat signifikansi 1 persen
(p < 0,01) juga. Hal itu berarti terdapat variasi yang meyakinkan variabel
perubahan IL-6 (Delta IL-6) dan perubahan CRP (Delta CRP) berdasarkan
kelompok sampel penelitian. Perbedaan perubahan itu kemudian dapat
ditelusuri dengan Post Hoc Test bagi uji ANOVA dan uji Man Whitney bagi
Uji Kruskal Wallis, sehingga dapat diidentifikasi antar kelompok mana yang
memiliki perbedaan yang meyakinkan dan menjadi penyumbang terjadinya
variasi delta IL-6 dan delta CRP.
Penelusuran perbedaan antar kelompok sampel dimaksudkan untuk
mengetahui perbedaan antar kelompok mana yang sebenarnya memiliki
kontribusi besar dalam menimbulkan variasi antar kelompok sebagaimana yang
ditemukan dalam uji ANOVA atau uji Kruskal-Wallis. Hasil penelusuran
dengan Post Hoc Test atau Man Whitney adalah sebagai berikut:
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
73
Tabel 5.8. Ringkasan Post Hoc Test dari ANOVA Delta IL-6 dan Uji Man
Whitney Delta CRP Berdasarkan Kelompok Sampel.
Variabel Signifikansi Hubungan Antar Kelompok Sampel
Kontrol-Vitamin C Kontrol-NAS Vitamin C-NAS
1. Delta IL-6 0,000** 0,001** 0,158
2.DeltaHsCRP 0,004** 0,017* 0,010*
Sumber: Data Primer 2012, diolah.
Keterangan: * Signifikan pada derajat signifikansi 5 persen.
** Signifikan pada derajat signifikansi 1 persen.
Hasil penelusuran itu menunjukkan bahwa terjadinya variasi yang meyakinkan
pada variabel Delta IL-6 dan Delta CRP itu terutama bersumber dari adanya
perbedaan antara kelompok kontrol – perlakuan vitamin C dan antara
kelompok kontrol – perlakuan NAS, sedangkan perbedaan antara kelompok
perlakuan vitamin C dan perlakuan NAS tidak signifikan pada Delta IL-6 tetapi
signifikan pada Delta CRP. Hal itu dapat diartikan pula bahwa perbedaan
pengaruh pemberian vitamin C dan pemberian NAS terhadap variabel IL-6
tidak terjadi karena perubahan akibat perlakuan itu tidak menunjukkan
perbedaan yang meyakinkan antara kelompok perlakuan vitamin C dan
kelompok perlakuan NAS. Namun terhadap variabel CRP terjadi perbedaan
pengaruh signifikan pemberian vitamin C dan NAS terhadap variabel tersebut.
Dengan demikian hipotesis ke 5 dalam penelitian itu tidak terbukti
kebenarannya, karena ternyata pengaruh vitamin C dan pengaruh NAS sama-
sama dapat menurunkan kadar IL-6, namun pengaruh dari keduanya atas kedua
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
74
variabel itu tidak berbeda secara meyakinkan. Hipotesis ke 6 dalam penelitian
ini terbukti kebenarannya, karena ternyata pengaruh vitamin C dan pengaruh
NAS sama-sama dapat menurunkan kadar CRP dan pengaruh keduanya atas
kedua variabel itu berbeda secara meyakinkan.
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
75
BAB 6
PEMBAHASAN
A. Hasil Utama
Berdasarkan hasil penelitian didapatkan hampir semua variabel kuantitaif
karakteristik demografis dan klinis memiliki distribusi normal kecuali dua variabel
yaitu diastole dan respirasi yang keduanya berdistribusi tidal normal (Tabel 5.1.).
Dari sebaran umur, didapatkan umur rata-rata pada kelompok NAS adalah 46 ±
11,67, pada kelompok Vitamin C 44 ± 10,55 sedang pada kelompok kontrol
adalah 51 ± 4,97. Untuk proporsi jenis kelamin (Tabel 5.2.) pada kelompok kontrol
terdapat 6 orang laki-laki dan 4 orang perempuan, demikian proporsi jenis kelamin
itu sama pada kelompok perlakuan vitamin C. Pada kelompok perlakuan NAS
jumlah laki-laki sebanyak 8 orang sedangkan sisanya sebanyak 2 orang perempuan.
Hasil pengujian homogenitas menunjukkan hampir semua karakteristik
demografis dan klinis responden bersifat homogen, kecuali satu variabel yaitu
diastole yang tidak homogen. Hal itu dapat diartikan bahwa karakteristik demografis
dan klinis masing-masing obyek penelitian pada kelompok kontrol, kelompok
perlakuan vitamin C dan kelompok perlakuan NAS hampir tidak ada perbedaan yang
bermakna sehingga jika nanti terjadi perubahan pada variabel yang diteliti yaitu
kadar IL-6 dan CRP diharapkan benar-benar karena pengaruh perlakuan yang
diberikan yaitu pemberian vitamin C dan NAS.
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
76
Tehnik Eksperimen dengan Randomisasi ( Randomized ControlTrial / RCT )
kami pilih karena tehnik ini merupakan standar baku penelitian eksperimen, yang
bisa mengeneralisasikan hasil penelitian, sehingga hasil yang didapat pada penelitian
ini bisa dipakai pada semua pasien penyakit ginjal kronik. Selain itu, dengan tehnik
ini bisa mengabaikan semua faktor perancu baik yang diketahui maupun yang tidak
diketahui.
Pengujian data keseluruhan untuk masing-masing variabel menunjukkan
bahwa distribusi data variabel kadar Pre-IL-6, Post-IL6, Pre-CRP, Post-CRP, Delta
IL-6 dan Delta CRP semuanya normal. Demikian pula apabila dilakukan pengujian
normalitas data untuk masing-masing kelompok sampel, keenam variabel itu juga
memiliki distribusi normal (Tabel 5.3.).
Hasil analisis beda dua mean sampel berpasangan dengan t test menunjukkan
bahwa kadar IL-6 dan CRP pada kelompok kontrol tidak mengalami perubahan
setelah menjalani hemodialisis (Tabel 5.4.)
Berdasarkan kepustakaan proses hemodialisa sendiri dapat mengurangi kadar IL-6
dan CRP karena efek loose dialyzer. Penelitian ini menggunakan membran dialisis
selulosa diasetat. Menurut Pastan dan Balley, selulosa adalah suatu membran dialisis
semi sintetik tipe low flux atau memiliki pori - pori membran kecil yang mampu
untuk menahan sel sel darah dan plasma protein (Pastan dan Balley, 1998).
Saat hemodialisis berlangsung terjadi proses bioinkompatibilitas dimana
darah yang mengalami kontak langsung dengan kedua zat ini akan mengaktifkan
sistem komplemen dan dapat merangsang pelepasan mediator inflamasi seperti
sitokin (IL-1, IL-6, TNF-α), reactive oxygen species (ROS), dan nitric oxide (NO)
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
77
(Pastan dan Balley, 1998; Lonnemann dan Koch, 2002; Ortega dan Fornoni, 2010).
Bioinkompatibilitas adalah kemampuan dari membran dialisis untuk mengaktifkan
komplemen (Singh dan Brenner, 2006).
Tipe-tipe membran dialisis yang pada saat ini sudah umum digunakan pada
proses hemodialisis dijelaskan pada Tabel 6.1.
Tabel 6.1. Tipe Membran Dialisis (Pastan dan Balley, 1998)
Membrane type Example
Membrane
Name
High or
Low Flux
Bio-
Compati
bility
Cellulose
SemisyntheticCellulosederivatives
Cellulose diacetate
Cellulose triacetate
Diethylaminoethyl-substitued
Acetate
Synthetic polymer
Polyacrylonithril methalylsulfomic
Copolymer
Polyacrylonithril methacryl
Copolymer
Polymethylmetacrylate
Polysulfone
Cuphrophane
Cellulose-acetate
Cellulose triacetate
Hemophane
PAN/AN 29
PAN
PMMA
Polusulfone
Low
High/Low
High
High
High
High
High/Low
High
-
+
++
+
++
++
++
++
Cairan dialisis dapat mengalami kontaminasi misalnya dari air pada water
treatment, sehingga dapat terjadi infeksi dan menimbulkan reaksi inflamasi.
Kontaminasi cairan dialisis dengan bakteri dan endotoksin lipopolysaccharide (LPS)
akan menyebabkan efek klinik yang berhubungan dengan aktivasi sistem komplemen
(Sukandar,2006). Menurut Association for the Advancement of Medical
Instrumentation (AAMI), batas bakteri yang terkandung dalam air yang digunakan
harus < 200 CFU/ml, endotoksin < 1 EU/ml (Farrington et al, 2003).
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
78
Cairan dialisis yang terkontaminasi oleh bakteri dapat melepaskan LPS,
peptidoglicans dan produk pro-inflamasi lain yang akan di transferkan ke membran
dialisis dan masuk ke darah (Boure, 2004).
Produksi CRP oleh hepatosit terjadi secara perlahan dalam 24 jam setelah
acute tissue injury, yaitu setelah dilakukan hemodialisis dengan membrane selulosa
selama 4 jam (Raka, 2008). Hal ini sama seperti penelitian Schouten dkk, dimana
pada pasien hemodialisis dengan mengunakan membrane Cuprophan didapatkan
peningkatan kadar CRP secara perlahan dan meningkat perlahan dalam 24 jam
setelah hemodialisis ( Schouten, 2000).
Sebagian besar pasien PGK yang menjalani hemodialisa mempunyai kadar sitokin
dan meditor inflamasi yang tinggi. Faktor intrinsik yang berhubungan dengan uremia
merupakan komponen yang diperkirakan memperburuk dan meningkatkan respon
inflamasi seperti halnya faktor kompensasi yang diproduksi untuk meminimalkan
inflamasi. Pada pasien PGK terjadi peningkatan IL-6 sebanyak 25% dari seluruh
populasi dan adanya hubungan terbalik antara kadar IL-6 dengan fungsi ginjal
(Panichi et al, 2000).
Faktor faktor yang kemungkinan menyebabkan meningkatnya kadar IL-6
pada pasien PGK adalah hilangnya fungsi ginjal, uremia beserta komplikasinya
(seperti penimbunan cairan, stress oksidatif dan kerentanan terhadap infeksi), faktor
faktor yang berkaitan dengan proses dialisis itu sendiri (Stenvinkel et al, 2005).
Proses hemodialisis dapat meningkatkan ekpresi dari IL-6, kemungkinan
faktor-faktor yang berperan adalah membrane dialisis yang tidak biokompetible,
penggunaan cairan dialisat yang tidak steril. Oleh Caglar et al dilaporkan terjadinya
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
79
peningkatan kadar IL-6 dua jam setelah proses hemodialisa selesai., di mana hal ini
membuktikan bahwa pada proses hemodialisa terjadi HD-induced delayed
inflammatory response (Stenvinkel et al, 2005).
Saat dilakukan hemodialisis , sekitar 35-65 % pasien menunjukkan tanda-tanda
inflamasi. Dialisis telah dihubungkan dengan perubahan akut pada aktivasi
komplemen, marker granulosit , fungsi makrofag, aktivasi sel T serta pelepasan
sitokin pro inflamasi. Penelitian pada pasien yang dihemodialisis menunjukkan
peningkatan produksi sitokin pro inflamasi seperti tumor necrosis factor α ( TNF-α ),
interleukin-1β ( IL1-β ) dan interleukin-6 ( IL-6 ) (Malaponte, 2002).
Penelitian yang dilakukan di Sub Bagian Nefrologi, Bagian Ilmu Penyakit
Dalam FK UNS/RSDM Surakarta tahun 2009, membuktikan terjadinya peningkatan
kadar CRP dan komplemen C3 pada pasien-pasien CKD Stage V yang dilakukan
hemodialisis, dibandingkan dengan sebelum hemodialisis (Gusrizal, 2009).
Pada kelompok perlakuan dengan Vitamin C dari hasil analisis dengan t test
menunjukkan bahwa uji terhadap variabel kadar IL-6 dan CRP itu keduanya
signifikan dengan p < 0,01 (Tabel 5.5.) sehingga dapat disimpulkan bahwa kadar IL-
6 dan CRP pada kelompok perlakuan vitamin C itu benar-benar mengalami
perubahan penurunan yang bermakna. Hal itu dapat diartikan bahwa dengan
pemberian vitamin C berpengaruh secara meyakinkan terhadap penurunan kadar IL-6
dan CRP. Dengan demikian hipotesis penelitian pertama dan kedua dapat dibuktikan
kebenarannya.
Pemberian vitamin C intra dialisis dapat menurunkan secara bermakna kadar
IL-6 dan CRP. Vitamin C mempunyai efek anti inflamasi termasuk menurunkan
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
80
adesi lekosit pada endotelium dan meningkatkan bioavailibity ateroprotektif NO.
Vitamin C juga juga menghambat aktifasi NF KB yang merupakan pengatur utama
ekspresi sitokin inflamasi. Pemberian vitamin C dapat memperbaiki disfungsi endotel
pada pasien hiperkolesterolemia. Efek vitamin C pada plak mengandung kolagen
menambah teori rasional penggunaan vitamin C pada pasien dengan risiko
aterosklerosis. Penelitian oleh Chien et al , dengan pemberian vitamin C 2,5 gram
parenteral tiap sesi dialisis selama 6 bulan dapat menurunkan stress oksidatif pada
pasien PGK yang menjalani dialisis (Chien et al, 2004).
Kelompok NAS dari hasil analisis dengan t test menunjukkan bahwa uji
terhadap kadar IL-6 dan CRP itu signifikan dengan p < 0,01 (Tabel 5.6.) sehingga
dapat disimpulkan bahwa kadar IL-6 dan CRP pada kelompok perlakuan NAS benar-
benar mengalami perubahan penurunan yang bermakna setelah obyek penelitian
mendapatkan perlakuan. Hal itu dapat diartikan bahwa dengan pemberian NAS
berpengaruh secara meyakinkan terhadap penurunan kadar IL-6 dan CRP. Dengan
demikian hipotesis penelitian ketiga dan keempat dapat dibuktikan kebenarannya.
Hal ini sesuai dengan peneltian oleh Thaha dkk yang melaporkan hasil yang
signifikan dengan penggunaan NAS sebagai antioksidan pada PGK di mana uji
kontrol acak pemberian NAS menurunkan kejadian kardiovaskuler sebesar 40%
dibandingkan kelompok kontrol. Penelitian lain menunjukkan dengan pemberian
NAS secara signifikan dapat memperbaiki disfungsi endotel. NAS terbukti bekerja
sebagai antioksidan yang potensial dalam perannya untuk menurunkan proses
sklerosis vaskuler (Thaha et al, 2007).
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
81
Selanjutnya dari hasil analisa untuk mengetahui adanya perbedaan pengaruh
antara vitamin C dengan NAS terhadap penurunan kadar IL-6 dan CRP dengan uji
ANOVA didapatkan hasil bahwa pengujian atas variabel Delta IL-6 dan Delta CRP
signifikan dengan p < 0,01 (Tabel 5.7). Kemudian dengan penelusuran post hoc test
terjadinya variasi yang meyakinkan pada variabel Delta IL-6 dan Delta CRP itu
terutama bersumber dari adanya perbedaan antara kelompok kontrol – perlakuan
vitamin C dan antara kelompok kontrol – perlakuan NAS, sedangkan perbedaan
antara kelompok perlakuan vitamin C dan perlakuan NAS tidak signifikan pada
Delta IL-6 tetapi signifikan pada Delta CRP. Hal itu dapat diartikan pula bahwa
perbedaan pengaruh pemberian vitamin C dan pemberian NAS terhadap variabel IL-
6 tidak terjadi karena perubahan akibat perlakuan itu tidak menunjukkan perbedaan
yang meyakinkan antara kelompok perlakuan vitamin C dan kelompok perlakuan
NAS. Namun terhadap variabel HsCRP terjadi perbedaan pengaruh signifikan
pemberian vitamin C dan NAS terhadap variabel tersebut. Dengan demikian
hipotesis ke 5 dalam penelitian itu tidak terbukti kebenarannya, karena ternyata
pengaruh vitamin C dan pengaruh NAS sama-sama dapat menurunkan kadar IL-6,
namun pengaruh dari keduanya atas kedua variabel itu tidak berbeda secara
meyakinkan. Hipotesis ke 6 dalam penelitian ini terbukti kebenarannya, karena
ternyata pengaruh vitamin C dan pengaruh NAS sama-sama dapat menurunkan kadar
CRP dan pengaruh keduanya atas kedua variabel itu berbeda secara meyakinkan
Pada penelitian ini NAS dan vitamin C hanya diberikan satu kali pada saat
sesi dialisis dengan waktu pemberian yang sama dan pengambilan sample darah
untuk pengukuran kadar IL-6 dan C3 juga dilakukan pada waktu yang sama baik
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
82
pada kelompok NAS maupun vitamin C, di mana hal ini bisa mempengaruhi hasil
dikarenakan adanya perbedaan farmokdinamik dan farmakokinetik antara NAS
dengan vitamin C. Half life dari NAS`adalah 5-6 jam setelah pemberian intravena
sedangkan half life dari vitamin C 4 jam setelah pemberian intravena (Rabovsky dan
Cuomo, 2000; Nolin, 2010)
B. Keterbatasan penelitian
1. Penelitian hanya dilakukan di satu tempat dengan jangka waktu yang kurang
lama dalam pemberian NAS dan Vitamin C.
2. Pengambilan sample darah untuk pengukuran IL-6 dan CRP pada tiap
kelompok dilakukan pada waktu yang bersamaan.
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
83
BAB 7
PENUTUP
A. Simpulan
1. Terdapat pernurunan kadar IL-6 akibat pemberian vitamin C pada pasien
PGK stadium V yang menjalani hemodialisis.
2. Terdapat pernurunan kadar IL-6 akibat pemberian NAS pada pasien PGK
stadium V yang menjalani hemodialisis.
3. Terdapat pernurunan kadar CRP akibat pemberian vitamin C pada pasien
PGK stadium V yang menjalani hemodialisis.
4. Terdapat pernurunan kadar CRP akibat pemberian NAS pada pasien PGK
stadium V yang menjalani hemodialisis.
5. Tidak ada perbedaan pengaruh antara pemberian vitamin C dan NAS dalam
penurunan kadar IL-6 pada pasien PGK stadium V yang menjalani
hemodialisis.
6. Ada perbedaan pengaruh antara pemberian vitamin C dan NAS dalam
penurunan kadar CRP pada pasien PGK stadium V yang menjalani
hemodialisis.
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
84
B. Saran
1. Dilakukan penelitian lanjutan pada multicenter dengan jangka waktu yang
lebih lama untuk mendapatkan evidence based yang lebih kuat.
2. Pengambilan sample darah untuk mengukur IL-6 dan CRP tidak dilakukan
bersamaan tetapi bergantung dengan farmakodinamik dan farmakokinetik
Vitamin C dan NAS.