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“Antimicrobianos por vía o administración inhabitual:
Infusión continua, intratecal, inhalatoria y Lock Therapy”
QF. Claudio González M.Farmacéutico clínico
Unidad de Paciente CríticoHospital de Niños Dr. Exequiel González Cortes
• No tengo conflictos de interés
INDICE
A medida que damos más medicamento aumentan las concentraciones
• Las concentraciones tienen un máximo, a estas concentraciones le llamamos concentraciones en el estado estacionario
Concentraciones en el estado estacionario
Toxicidad
Eficacia
Al infundir en forma continua las oscilaciones desaparecen
Facilita el monitoreo farmacocinético
Pediatr Nephrol 2014;29:2083-91
Una dosis de carga podría lograr mejores resultados
Antimicrob Agents Chemother 2009;53:1863-7 Antimicrob Agents Chemother 2001;45:2460-7
Vancomicina:medicamento altamente soluble en agua, poca unión a proteínas plasmáticas
PM = 1450 Da
El volumen de distribución es más alto en neonatos que en adultos, y
más alto aún en neonatos a pretérmino
El aclaramiento de la vancomicina, expresado en ml/kg/min, es más bajo en neonatos que en adultos, y más bajo aún
en neonatos a pretérmino
Pacifici GM, Allegaert K. Clinical pharmacokinetics of vancomycin in the neonate: a review. Clinics (Sao Paulo). 2012 Jul;67(7):831-7.
Tiempo de vida media: 3 a 10 horas en neonatosLos neonatos de pre-término necesitan 30-50 horas para alcanzar concentraciones en estado estacionario
Arch Dis Child 2013;98:449–453
Infusiones continuas podrían tener algunas ventajas frente a la administración intermitente
• Igual eficacia que la administración intermitente
• Menor variabilidad en las concentraciones a través de los días
• Probable menor riesgo de nefrotoxicidad
• Menor costo
WysockiM,DelatourF,FaurissonF,etal.ContinuousversusintermittentinfusionofvancomycininsevereStaphylococcalinfections:prospectivemulticenterrandomizedstudy.AntimicrobAgentsChemother2009;53:1863–7.PeaF,FurlanutM,NegriC,etal.Prospectivelyvalidateddosingnomogramsformaximizingthepharmacodynamicsofvancomycinadministeredbycontinuousinfusionincriticallyillpatients.AntimicrobAgentsChemother2001;45:2460–7CataldoMA,TacconelliE,GrilliE,etal.Continuousversusintermittentinfusionofvancomycinforthetreatmentofgram-positiveinfections:systematicreviewandmeta-analysis.JAntimicrobChemother2012;67:17–24.Embleton ND, Berrington J. Giving vancomycin as a continuous infusion. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2009;94(3):F233-4.
La dosis de carga es necesaria por los tiempos de vida prolongados en neonatos
Roberts et al. (2011). Vancomycin dosing in critically ill patients: robust methods for improved continuous-infusion regimens. Antimicrobial agents and chemotherapy, 2011. 55(6)
Neonatos prematuros• Dosis carga: 7 mg/kg/dosis• Mantención: 10-40 mg/kg/día
Pawllotsky F, Thomas A, Kergueris MF, et al. Constant rate infusion of vancomycin in premature neonates: a new dosage schedule. Br J Clin Pharmacol 1998;46:163-7
Plan O, Cambonie G, Barbotte E, et al. Continuous-infusion vancomycin therapy for preterm neonates with suspected or documented Gram-positive infections: a new dosage schedule. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2008;93:F418-21
Neonatos prematuros < 34 semanas. Esquema ajustado por creatinina• Creatinina > 1,02 mg/dl à 25-30 mg/kg/día• Creatinina <=1,02 mg/dl à 15-20 mg/kg/día
Neonatos prematuros EG promedio 29 semanas. Creatinina <1,36 mg/dl• Dosis carga: 7 mg/kg/dosis (infusión 2 h)(tras análisis proponen 20 mg/kg/dosis)• Mantención: 30 mg/kg/día
Oudin C, Vialet R, Boulamery A, et al. Vancomycin prescription in neonates and young infants: toward a simplified dosage. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2011;96: F365-70
EG (Semanas)
EC (días) Dosis de carga (mg/kg)(inf 1 h)
Mantención con función renal normal
Mantención con función renal normal
24-<27 ≤7 10 20 15>7 25 20
27-<30 ≤7 25 20>7 30 25
30-<32 ≤7 15 25 20>7 30 25
≥32 ≤7 30 25>7 35 30
EC: Edad cronológicaInsuficiencia renal: EC <7 días, creatinina > 1 mg/dl ó EC ≥7 días, creatinina > 0.8 mg/dl
Arch Dis Child 2013;98:449-53
Me quede sin vías!!!!
Betalactámicos
Betalactámicos T>CIMCefalosporinas 60-70%
Penicilinas 50%Carbapenemes 40%
Drusano. Clin Infect Dis 2003; 36(Suppl.1):S42-S50.
Time (hours)
Con
cent
ratio
n
MICTime > MIC
PAE Ausente
PAE Un poco sobreGram negativos
CONCENTRACIONES SOBRE 4-5
VECES LA CIM
Infusiones continuas• Es una alternativa para mejorar el índice T> CIM
1 g (inf 3h)
Antimicrob Agents Chemother. 2012 Sep; 56(9): 4760–4764.
30 min
4 horas
Concentraciones máximas más bajas
Menos oscilaciones de concentraciones en sangre
Mejor T> CIM
Beneficios de la infusión prolongada de meropenem
Pediatr Infect Dis J 2017;36:358–363
R
Grupo convencional
Meropenem cada 8 horas Infusión 30 min
Grupo infusión
Meropenem cada 8 horas Infusión 4 horas
33-34 semanas gestación
102 pacientes
Erradicación microbiológica
¿Y cuanto dura
reconstituido?¿Y cuanto
dura diluido?
Estudios propios
Estudios de estabilidad literatura
Mensajes
• No se ha podido confirmar científicamente la utilidad de la administración en infusión continua de vancomicina en neonatos, Podría tener beneficios prácticos en algunos casos.
• La infusión prolongada de meropenem podría tener un rol en el manejo de infecciones por bacterias gram negativo neonatales.
Fluidos, nutrición, medicamentos y productos sanguíneos
Catéter venoso umbilicalPICC (Peripherally inserted central catheters)
Catéter venoso central
Toma de exámenes y monitoreo
MULTIPLES COMPLICACIONES
• Incidencia depende de las definiciones
PICU CDC: 7,6 casos por 1000 catéter-día
• Más alta en los muy bajo peso al nacer
• Mayor en catéteres de uso prolongado
• Mortalidad 4-20%, más alta en los muy bajo peso
• Se asocian a aumentos de los costos de hospitalización,estada hospitalaria y uso de antimicrobianos
American Journal of Infection Control 2011;39(10):798–816
Infection Control and Hospital Epidemiology 2000;21(6):375–80.
Infección asociada a catétervenoso central (CVC)
Pediatrics. 1999 ; 103(4) : e39
AACN Advanced Critical Care 2013Volume 24 , Number 3 , pp. 233 - 238
• Se genera un biofilm que determina mal acceso de los antibióticos
Gram-positivo: Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis and Streptococcus viridans;Gram-negativo: Escherichia coli, Klebsiella pneumonia, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa
Ryder, MA. Catheter-related infections: it’s all about biofilm. Topics in Advanced Practice Nursing eJournal 2005; Vol. 5.Reflections on Infection Prevention and Control
Terapia candado• Solución concentrada de antimicrobiano
que se coloca en el lumen del catéter.
Vancomicina, amikacina, gentamicina, ciprofloxacino, ceftazidima
Etanol
Para que los antibióticos puedan penetrar en la biopelícula, se requieren altas concentraciones de fármaco, 100 a 1000 veces más altas que para el tratamiento, durante un período de tiempo prolongado.
Espacio muerto: El volumen en un catéter que se encuentra entre el punto donde el equipo de infusión se une al catéter y al flujo sanguíneo del paciente
Evitando las incompatibilidadesLas incompatibilidad son las reacciones que ocurren tras la mezcla de dos o más fármacos en una solución o en una vía, que producen la alteración de las propiedades físicas o químicas de uno o más de los fármacos involucrados.
Dreamstime.com
Incompatibilidad física:- Formación de precipitado- Turbidez- Cambio de color- Cambio en la viscosidad- Formación de gas
Incompatibilidad química:- Hidrólisis- Reducción- Oxidación
Complicaciones• Impedimento de usar el catéter por al
menos 12 horas: omisión de administración de medicamentos, hipoglicemia por reducción aportes
• Efectos sistémicos• Incremento de la posibilidad de resistencia
O’Grady NP, Alexander M, Dellinger EP, Gerberding JL, Heard SO, Maki DG, et al. Guidelines for the prevention of intravascular catheter-related infections. The Hospital Infection Control Practices Advisory Committee, Center for Disease Control and Prevention, U.S. Pediatrics 2002; 110(5):e51.
3 estudios (271 pacientes neonatos)Antibióticos utilizados: vancomicina, ácido fusídico y amikacinaCatéteres: PICC y UVC
Autor Edad y peso neonatos en cada grupo
Contenido lock terapia
Tiempo de permanencia
Garland 2005 Peso nacimiento promedio: 1296 g and 1055 gEdad gestacional: 28.3 y 27.5 semanas
Vancomicina + heparina
30 a 60 min
Seliem 2010 Peso nacimiento promedio: 2434 g y 2005 gEdad gestacional: 33.5 y 33.1 semanas
Amikacina + heparina
20 min 2 veces al día
MENSAJES
• La terapia candado o lock therapia podría tener un rol en situaciones muy específicas dentro de la UCIN.
• Se necesita mayor evidencia en efectividad y seguridad para establecer su uso
Infecciones del sistema nervioso central
Ventriculitis AbscesoMeningitis
Cápsula. Impide el paso de los medicamentos que lograron cruzar la BHE.
Ausencia de inflamación meníngea
Target à LCRTarget à LCR
LIQUIDO CEFALORAQUIDEO (LCR)
-El LCR nace en plexo coroide
- Circula por el espacio subaracnoideo
- Se recambia 4 a 5 veces por día
Foramen de Magendia
BARRERA HEMATOENCEFALICA
Mantiene la Homeostasis en
el SNC
Peso molecular
Moléculas más grandes tendrán mayor dificultad para atravesar la BHE
Grado de ionizaciónpKa es la fuerza que tienen las moléculas de disociarse.
FACTORES QUE PERMITEN EL PASO DE ANTIBIOTICOS A LCR
Unión a proteínasA mayor unión a proteínas menor penetraciónLa fracción libre es la difunde por la BHE.
Sistemas de transporte activoAlgunos medicamentos usan transportadores que permiten su paso hacia el LCR (Ejemplo: Ceftriaxona y penicilina)
LipofiliapKa es la fuerza que tienen las moléculas de disociarse.
Área superficial polar
Definida como la suma de las superficies de los átomos polares (generalmente oxigeno, nitrógeno e hidrogeno) en una molécula
Inflamación meníngeaResulta en un incremento de la permeabilidad de la BHE.
Advanced Drug Delivery Reviews 56 (2004) 1825–1857
Pajouhesh H and Lenz GR. Medicinal chemical properties of successful central nervous system drugs. NeuroRx 2: 541-553, 2005
• El metabolismo de fármacos en el SNC podría ser poco importante.
• Para los fármacos hidrosolubles los tiempos de vida media en el LCR son más prolongados que en el plasma.
• La principal vía de eliminación parece ser a través de la reabsorción del LCR.
Farmacocinética en tejido cerebral
• Amikacina 5 mg en neonatos a través de un reservorio
J Infect Dis. 1981 Feb;143(2):141-7.
Dinámico LCR normal
Hidrocefalia
Una dosis me genera una concentración
DOSIS CONCENTRACION
Volumen de líquido cefalorraquideo (LCR)
• El volumen de LCR en el niño es casi el doble que el del adulto (4 ml/kg en el RN frente a 2 ml/kg en el adulto),
• En neonatos el 50% de ese volumen está en el ducto espinal, a diferencia de los adultos que tienen 25%
Rango etario VolumenNeonatos 10-60 mlInfantes 40-60 mlNiños mayores 60-100 mlAdultos 110-160 ml
Suresh S, Polaner DM, Coté CJ. In: Coté CJ, Lerman J, Anderson BJ, eds. Regional Anesthesia, a Practice of Anesthesia for Infants and Children, 5th Edn. Philadelphia: Elsevier Saunders, 2013; 835–79Dalens BJ. Regional anesthetic techniques. In: Bissonnette B, Dalens BJ, eds. Pediatric Anesthesia: Principles and Practice. New York: McGraw Hill, 2002; 528–75Dalens BJ. Regional Anesthesia Techniques in Children. In: Miller RD, Eriksson LI, Fleisher LA, Wiener-Kronish JP, Young WL, eds. Miller’sAnesthesia, 7th Edn. Philadelphia: Elsevier Churchill Livingstone, 2010; 2518–52
LCR correlacionado con peso (2 ml/kg) en neonatos a término y pretérmino
LCR volumen (ml)=1.94* peso (kg)+0.13
Fifty-four neonates completed the study
Consideraciones en la dosificación• Idealmente estimar el volumen de LCR a partir de neuroimagen
Infection in Neurosurgery Working Party of the British Society for Antimicrobial Chemotherapy. The management of neurosurgical patients with postoperative bacterial or aseptic meningitis or external ventricular drain-associated ventriculitis. Br J Neurosurg 2000; 14:7–12.
• El tamaño de los ventrículos influye en la dosificación de la vancomicina.Ejemplo en el adulto:- Ventrículos reducidos: 5 mg- Ventrículos normales: 10 mg- Ventrículos grandes: 15-20 mg
Clinical Infectious Diseases ; 2017 ; 64 : 34 -65
• Se debe considerar el volumen de drenaje en la dosificación de la vancomicina.Ejemplo en el adulto:- Drenaje > 100 ml/día: Una vez al día- Drenaje 50-100 ml/día: Cada 48- Drenaje < 50 ml/día: Cada 72 horas
Clinical Infectious Diseases ; 2017 ; 64 : 34 -65
Concentraciones basales en líquido cefalorraquídeo deberían ser 10-20 veces la CIM
para lograr esterilización
0 24van de Beek D, Drake JM, Tunkel AR. Nosocomial bacterial meningitis. N Engl J Med 2010; 362:146–54
Current Opinion in Anaesthesiology. 2010;23:472–478International journal of antimicrobial agents. 2002;19(4):285–90
Clinical Infectious Diseases 1998;26:1–12
Dosis – Concentración Vía de administración Tiempo CmáxABC
EfectoCIMCBMEfecto post antibiótico
Cmáx/CIM% T >CIMABC/CIM
Concentración-dependienteTiempo- dependientesT&D -dependiente
No está involucrado el factor tiempo para evaluar la actividad
antimicrobiana
Asumiendo alcanzar concentraciones
dentro del margen terapéutico
Lo que el organismo hace al fármacoDISPOSICIÖN
Lo que el organismo hace al fármaco
[fárm
aco]
libr
ePK/PD
Ideal optimizar las concentraciones mediante PK/PD
Revista Médica de Chile. 2012:780–788.
Metronidazol, fluoroquinolonasdaptomicina
Linezolid, claritomicina
Linezolid, tigeciclina,aminoglicósidos
Una dosis me genera una concentración
CONCENTRACION DOSIS
EJEMPLO AMIKACINA
• Infantes (<2 años) 10 mg/día àPosibilidad de alcanzar 200 mcg/ml (50 ml LCR)• Niños 0 a 6 meses: 3 mg/día àPosibilidad de alcanzar 150 mcg/ml (20 ml LCR)
Adulto 30 mg/día
Target 160 mcg/ml
ADMINISTRACION INTRAVENTRICULAR
Preparación• La dilución debe hacerse con cloruro de sodio 0,9%, estéril y sin preservantesAdministración• Extraer 2 ml de líquido cefalorraquídeo• Administrar igual volumen extraído por el circuito• Filtrar con filtro millipore 0,2 micras• Empujar con 1-2 ml de suero fisiológico adicional para evitar que la solución quede en el
catéter• Clampear el sistema 15-60 minutos para permitir equilibrio del medicamento con el LCR.
DailyMedRev Chil Infect (2003); 20 (2): 89-98
No se deben dar betalactámicos intraventriculares por el riesgo de
neurotoxicidad
Shaffer CL, Davey AM, Ransom JL, Brown YL, Gal P. Ampicillin-induced neurotoxicity in very-low-birth-weight neonates. Ann Pharmacother. 1998;32:482–4
Wen DY, Bottini AG, Hall WA, Haines SJ. Infections in neurologic surgery. The intraventricular use of antibiotics. Neurosurg Clin N Am 1992; 3:343–54.
Excipientes y neurotoxicidad• Antioxidantes: bisulfito de sodio
Gissen AJ, Datta S, Lambert D. The chloroprocaine controversy. II. Is chloroprocaine neurotoxic? Reg Anesth 1984;9:135-45.
• Se ha observado toxicidad en modelos animales, sobre todo en el contexto de bajo pH
• Preservantes: Metilparabeno
Hodgson PS, Neal JM, Pollock JE, Liu SS. The neurotoxicity of drugs given intrathecally (spinal). Anesth Analg. 1999 Apr;88(4):797-809.
• Se ha observado supresión de potenciales de acción en modelos animales, pero no se observa neurotoxicidad. Parecen seguros en este uso en humanos
Vancomicina 500 mg polvo Kovan Sin excipientes
Amikacina 100 mg/2 ml BiosanoMetabisulfito de sodio ácido sulfúrico
Gentamicina 80 mg/2 ml Genexx Bisulfito de sodio
• Líquido estéril • LCR no tiene sistema inmune• Contenido glucosa y proteínas
Riesgo Crecimiento bacteriano
https://www.cancer.gov
Necesidad de técnica aséptica
Si utilizamos técnica aséptica (preparado fuera del medioambiente CLASE ISO 5).
USO INMEDIATO(eliminar dentro de la hora de preparado)
USP 797
Precauciones en la administración
Evitando errores en la administración intratecal/intraventricular
• Debe ser realizada solo por personal entrenado de acuerdo a protocolos y procedimientos locales
• Se deben establecer procedimientos de chequeo de seguridad en todo el proceso
Department of Health. The prevention of intrathecal medication errors. April 2001. Available at: www.dh.gov.uk (accessed 8 October 2012)
COLISTIN INTRATECAL• Adultos: 125.000 UI/día (200.000 - 500.000UI/día)
Karaiskos I, Galani L, Baziaka F, Giamarellou H. Intraventricular and intrathecal colistin as the last therapeutic resort for the treatment of multidrug-resistant and extensively drugresistant Acinetobacter baumannii ventriculitis and meningitis: a literature review. Int J Antimicrob Agents. 2013; 41 (6): 499-508
Considerar: Tamaño ventricular, perdidas por drenajeTarget de Concentraciones > 10-20 veces la CIM
Tunkel A R, Hasbun R, Bhimraj A, Byers K, Kaplan S L, Michael Scheld W, et al. 2017 InfectiousDiseases Society of America’s Clinical Practice Guidelines for HealthcareAssociated Ventriculitis and Meningitis. Clin Infect Dis. 2017
Toxicidad à Meningitis aséptica
Tsimogianni A, Alexandropoulos P, Chantziara V, Vassi A, Micha G, Lagiou F, et al. Intrathecal or intraventricular administration of colistin, vancomycin and amikacin for central nervous system infections in neurosurgical patients in an intensive care unit. Int J Antimicrob Agents. 2017; 49 (3): 389-90
Karaiskos I, Galani L, Baziaka F, Giamarellou H. Intraventricular and intrathecal colistin as the last therapeutic resort forthe treatment of multidrug-resistant and extensively drug-resistant Acinetobacter baumannii ventriculitis and meningitis: a literature review. Int J Antimicrob Agents. 2013 Jun;41(6):499-508.
A. baumannii ventriculitis/meningitis 2000 IU/kg (0.16 mg/kg)
35 weeks of gestationColistin was administered as colistimethate sodium (CMS) in a dose of 5 mg once daily, diluted in 2 mL of sterile normal saline given intraventricularly after removal of an equal volume of CSF
The Pediatric Infectious Disease Journal: March 2018 - Volume 37 - Issue 3 - p e79–e81
Doses reported in children range from 5000 (in infants) to 120,000 IU (divided in 2 doses)
Falagas ME, Bliziotis IA, Tam VH. Intraventricular or intrathecal use of polymyxins in patients with Gram-negative meningitis: asystematic review of the available evidence. Int J Antimicrob Agents. 2007;29:9–25.
MENSAJES
• Salvo colistin, no existe evidencia del uso intraventricular de antimicrobianos en pacientes neonatales
• Considerar en pobre respuesta a antibióticos sistémicos (clínica o esterilización de LCR), microorganismos multiresistentes que solo son sensibles a antibióticos que tienen pobre penetración en SNC
Uno de los target en las infecciones es el
fluido de revestimiento epitelial
Clinical Pulmonary Medicine Volume 20, Number 3, May 2013
El Fluido del revestimiento epitelial (epithelial lining fluid, ELF) es el líquido que recubre los alveolos.Las concentraciones en ELF parecen ser el mejor reflejo de las concentraciones intrapulmonares
• Las moléculas con PM < 1000 pasan fácilmente la pared capilar.
• El paso desde el intersticio al ELF por el epitelio alveolar, se torna más difícil por las uniones estrechas.
Otro sitio donde tiene que acceder el ATB es el interior de los macrófagos alveolares
Peso molecularMoléculas más grandes tendrán mayor dificultad para atravesar.
Grado de ionizaciónpKa es la fuerza que tienen las moléculas de disociarse.
pKa < 7,4 Carga (-)
pKa > 7,4 Carga (+)
Unión a proteínas• A mayor unión a
proteínas menor penetración
• La fracción libre es la difunde por hacia el ELF.
Lipofilia• A mayor lipofilia mejor
paso.
Log P Medida de laboratorio para el grado de lipoficidad de un fármaco
A mayor lipofilia mejor penetración y más rápida (ejemplo las quinolonas y rifampicina)
Intensive Care Med. 2006;32:775–779
Grado de inflamación en el alveoloA mayor grado mejor penetración
La razón concentraciones ELF/concentraciones plasma, es un porcentaje que indica una estimación de la penetración a nivel pulmonar.
Idealmente, ambas concentraciones deben ser medidas en algún punto del estado estacionario
Clinical Pulmonary Medicine Volume 20, Number 3, May 2013
El Blog De La Enfermera
Concentraciones ELF/concentraciones plasma >= 1
Levofloxacino Moxifloxacino
AzitromicinaClaritromicina
Tigeciclina
Amikacina 0,12-0,32
Concentraciones ELF/concentraciones plasma
Intensive Care Med. 2007;33:1519–1523Chest. 2005;128:545–552
Vancomicina 0,15Antimicrob Agents Chemother. 1993;37:281–286
Colistin 0
5
Chest. 2010;138:1333–1339.
Chest. 2011;139:232–233,
Hamilton Medical
Curr Opin Pulm Med 2015, 21:239–249
VAP: Ventilator-associated pneumonia VAT: ventilator-associated tracheobronchitis
• Las concentraciones en las vías respiratorias puede ser más bajo que en el torrente sanguíneo
• Las bacterias en este ambiente (106cfu/mm3) pueden requerir 10-25 veces la concentración inhibitoria mínima para actividad bactericida
La presencia de biofilm puede disminuir la eficacia de los antibióticos sistémicos debido a la falta de penetración
Terapia inhalatoria• Altas concentraciones en el
lugar de acciónMaximiza actividad bactericida (alcanza 10-20 veces la CIM)
• Baja exposición sistémicaChest 1997;111:955–62Am Rev Respir Dis 1985;132:761–5
Una técnica adecuada es clave
Hace su aparición tobramicina nebulizada
• En el tratamiento de la fibrosis quística en pacientes con colonización crónica por Pseudomonas aureginosa
Ramsey BW, Dorkin HL, Eisenberg JD, Gibson RL, Harwood IR, Kravitz RM, Schidlow DV, Wilmott RW, Astley SJ, McBurnie MA, et al. Efficacy of aerosolized tobramycin in patients with cystic fibrosis. N Engl J Med. 1993;328:1740–1746. Ramsey BW, Pepe MS, Quan JM, Otto KL, Montgomery AB, Williams-Warren J, Vasiljev-K M, Borowitz D, Bowman CM, Marshall BC, et al. Cystic Fibrosis Inhaled Tobramycin Study Group. Intermittent administration of inhaled tobramycin in patients with cystic fibrosis. N Engl J Med. 1999;340:23–30
TUBERBUT SOLUCIÓN PARA NEBULIZACION 300 mg/5 mL
TOBRAMICINA SOLUCIÓN PARA INHALAR POR NEBULIZADOR 300 mg/5 mLLABORATORIOS D & M PHARMA LTDA.
ZOTEON PODHALER CÁPSULAS PARA INHALACIÓN 28 mgNOVARTIS CHILE S.A.
ZOTEON SOLUCIÓN PARA INHALACIÓN 300 mg/5 mL NOVARTIS CHILE S.A.
Formulaciones antimicrobianas con registro para uso inhalatorio en Chile
COLENT LIOFILIZADO PARA SOLUCION INYECTABLE/NEBULIZACION 1.000.000 U.I.
EL RESTO NO REUNE LAS CARACTERISTICAS NECESARIAS PARAUNA FORMULACION PARA NEBULIZAR
Propiedades a considerar para una formulación inhalatoria adecuada
Tamaño partícula
Riesgo de tos y broncocontricciónOclusión de los filtros del ventilador
Wood GC, Boucher BA. Aerosolized antimicrobial therapy inacutely ill patients. Pharmacotherapy 2000;20:166–81.
ViscosidadContenido de sodio: 77-154 mEq/LTensión superficialOsmolalidad: 150-1200 mOsm/kgpH: 2,6-10Ausencia de sulfitos y fenoles
Propiedades no adecuadas
Tratamiento de neumonía asociada a la atención de salud y neumonía asociada a la ventilación mecánica en pacientes infectados con bacterias resistentes o que no responden a la terapia habitual
Drugs 2007; 67 (6): 903-914
Acinetobacter baumanii, PseudomonasAeruginosa, enterobacteriaceas productoras de carbapenemasas
La simpleza está lejos de nuestra práctica...
Usar suero fisiológico (no agua destilada, por riesgo de broncoconstricción)
LO HABITUAL....
Trials 15(1):486 · December 2014
El proceso de entrega de dosis por nebulización es altamente variable
Vyaire Medical
• 10-20% de una dosis administrada inhalatoriamente llega a tejido pulmonar
Cochrane Database Syst Rev 2006; 25: CD004197Crit Care Med 1985; 13: 81-4
Un 70-97 % de la dosis nebulizada se pierde en el circuito de la ventilación mecánica
Intensive Care Med (2013) 39:535–536
Sistemas de nebulizaciónNebulizador ultrasónico Tecnología de
nebulización a chorro
Pharmacotherapy 2010;30(6):562–584
Nebulizador ultrasónico Tecnología de nebulización a chorro
Tamaño de partícula (MMAD)
3.0–3.6 μm 2-5 μm
Desventajas -Alto costo y tamaño-Las moléculas se pueden desnaturalizar por altas temperaturas-Requiere limpieza con cada uso-Riesgo que se nebulice el solvente y no el medicamento-Deposito de medicamento en vía oral
-La entrega de medicamento se reduce con alta humedad-Las pérdidas de medicamentos se deben avolumen residual de la droga en la cámara, la impactación de partículas de aerosol en el circuito y la pérdida de droga a la atmósferaa través del extremo espiratorio-Podrían dar problemas con el tamaño de partícula adecuada
Pharmacotherapy 2001;21:534–9; Respir Care 2007;52:866–84
- Asegurar la sincronización paciente-ventilador- Revisar las especificaciones técnicas del nebulizador de su institución- Ocupar el máximo volumen del nebulizador- Usar nebulizadores que produzcan partículas de 1-5 um- Descontinuar la humidificación durante la nebulización- Coloque el nebulizador a 30 cm del tubo endotraqueal en el circuito
inspiratorio- Usar flujos mayores de 6 L/min
Am Rev Respir Dis 1984; 129: 211-5Clin Sci 1988; 74: 373-6Am Rev Respir Dis 1992; 145:1117-22
Eur Respir J 1990; 3: 1114-6Agents Actions 1990; 31: 225-8Am Rev Respir Dis 1992; 146: 383-8
RECOMENDACIONES PARA UNA MEJOR ENTREGA DE ANTIMICROBIANOS DURANTE LA NEBULIZACION
Establecer procedimientos locales
Dolovich MB, Dhand R. Aerosol drug delivery: developments in device design and clinical use. Lancet. 2011 Mar 19;377 (9770):1032–1045.Weers J. Inhaled antimicrobial therapy – barriers to effective treatrment.bAdv Drug Deliv Rev. 2015 May;85:24–43.
FDA Warning June 29, 2007
Aumento de mortalidad con colistin inhalado
N Engl J Med. 1975 Sep 4;293(10):471-5.
COLISTIN METABOLITOS ACTIVOS MUERTE
Por eso debe prepararse y administrarse inmediatamente para evitar riesgo de descomposición y reacciones de hipersensibilidad.
Monitorización• Riesgo de efectos adversos sistémico mucho más bajos que la
administración sistémica
• Podrían aparecer efectos adversos asociados a la nebulización, específicamente broncoconstricción, tos, apnea
Nikolaizik WH, Trociewicz K, Ratjen F. Bronchial reactions to the inhalation of high-dosetobramycin in cystic fibrosis. Eur Respir J 2002;20:122–6.Ramagopal M, Lands LC. Inhaled tobramycin and bronchial hyperactivity in cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol 2000;29: 366–70.
• Podría ser útil para prevenir broncoespasmo antes de cada nebulización
Chest 1999;116:775–88
Clin Infect Dis 1997; 24: 786-95
• Exposición ambiental de padres y trabajadores
• Ideal que el paciente esté en habitaciones con presión negativa
Balmes JR, Estacio PL, Quinlan P, Kelly T, Corkery K, Blanc P. Respiratory effects of occupational exposure to aerosolized pentamidine. J Occup Environ Med 1995;37:145–50.
Mayor riesgo de resistencia?Terapia inhalada à Menos resistencia (teoría de concentraciones muy altas y erradicación de organismos altamente resistentes)?
Curr Opin Pulm Med 2015, 21:239–249
Deberíamos guiarnos por los índices PK/PD
Clinical Pulmonary Medicine Volume 20, Number 3, May 2013
Gentamicina
• Muy hidrosoluble
PM= 683.68 g/mol
• Bronquiectasis No-FQ• Adultos• Randomizado• 80 mg nebulizado dos veces al día• Seguridad: broncoespasmo, sabor
desagradableAm J Respir Crit Care Med 2011;183:491–499.
Sin información en niños
Y la amikacina...• 28 adultos con ventilación mecánica• Amikacina nebulizada 400 mg cada 12 h (sin tratamiento sistémico)• Nebulizador “vibrating mesh nebulizer Pulmonary Drug Delivery System (PDDS)”
Tiempo [ELF] (mg/L) [SUERO] (mg/L)
Peak 976(136-16128)
0,9(0.6-1.7)
Crit Care. 2009;13:R200.
AGAIN....
DOSIS BASADA EN PESO
Estudio PKPacientes adultos VM
Amikacina nebulizada 60 mg/kg/dosis cada 24 horasResultados PK adecuados
J Antimicrob Chemother 2016; 71: 3482–3486
COLISTIN
• Acinetobacter spp.• Pseudomonas spp
Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine Vol. 36 No. 1/2015
La reconstitución del colistimetato en una solución acuosa y su almacenamiento durante más de 24 h da como resultado un aumento en las concentraciones de colistin base en solución, aumentando el potencial de toxicidad pulmonar
Medina J, Paciel D, Noceti O, Rieppi G. Actualización acerca de colistina (polimixina E): aspectos clínicos, PK/PD y equivalencias. Rev Méd Urug. 2017; 33 (3): 79-114
Intentar utilizar inmediatamente
preparado y no guardar
No tiene efecto post-antibiótico por eso se debe dar cada 8 horas
Colistin20 pacientes críticos adultos con traqueobronquitis asociada a ventilaciónTerapia inhalatoria con colistimetato nebulizado 1.000.000 UI cada 8 horas por 7 días (sin tratamiento sistémico) Concentraciones de ELF medidas por LBA
Hora [ELF] (mg/L) [SUERO] (mg/L)
1 6,7 1,28 2,0 0,3
Intensive Care Med. 2012 Nov;38(11):1779-86
Concentraciones a tiempo 4 podrían estar bajo punto de corte de Pseudomonas, por lo que plantean dosis mas altas (2.000.000 UI cada
8 horas)
Muy poca absorción sistémica
6 neonatosColistimetato 120.000 UI/dosis
Above the MIC breakpoint of 2 μg/mL set by the US Clinical and Laboratory Standards Institution for A. baumannii, K. pneumoniae and P. aeruginosa
Bajo EUCAST MIC breakpoints P. aureginosa <4 mcg/mL
ESQUEMAS UTILIZADOS EN NEONATOS
Revista Dx n Dosis CMS Eventos adversos (EA)
Pediatr Pulmonol. 2011
Neumonía asociada a ventilación
8 121.000 UI/kg dosis cada 12 h
Sin EA
Eur J Pediatr. 2012
Neumonía asociada a ventilación
3 151.000 UI/kg cada 12 h Sin EA
Pediatric Pulmonology 2014
Neumonía asociada a ventilación
8(EG 25-36 sem)
1,000,000 UI (33.4 mg) cada 12 horas
Sin EA
Pediatr Infect Dis J 2015
Neumonía asociada a ventilación
6(media 39 (32-39))
120.000 UI/DOSIS(autores recomiendan cada 12 h)
Sin EA
MENSAJES
• La administración de antibióticos inhalados podría representar ventajas frente al tratamiento sistémico, aunque en neonatos recién comienza a existir evidencia.
• La técnica de nebulización es clave para un correcto desempeño de esta forma de administración
COMENTARIOS FINALES
“Antimicrobianos por vía o administración inhabitual:
Infusión continua, intratecal, inhalatoria y Lock Therapy”
Agradecimientos a: Dra Giannina IzquierdoEquipo enfermería UPC