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APLICACIAPLICACIÓÓN N FARMACOLFARMACOLÓÓGICA DE GICA DE ELEMENTOS TRAZAELEMENTOS TRAZA
Laura López Benito
M.I.R. 3º año Bioquímica Clínica
Hospital Universitario de Getafe
ÍÍNDICENDICE
LITIO
MAGNESIO
FLÚOR
PLATINO
VANADIO
PLATA
LITIOLITIO
Metal alcalino. Nº atómico 3. Peso atómico 6940.
En la naturaleza: SALES.
Uso desde hace 30 años.
Aplicación:
PSIQUIATRÍA
Importante control terapéutico.
FARMACOCINÉTICAAbsorción: todas las vías (ORAL).
• Las sales más comunes en terapéutica: carbonato, citrato, acetato, sulfato y glutamato.
Absorción completa:8 h post-ingesta.
Máxima concentración a las 2-4 h.
Vida media de eliminación: 20 a 24 h (variabilidad -monitorización-)
Máxima concentración en cerebro: 24 h después que en plasma.
En el LCR alcanza el 50% de la concentración plasmática en tratamientos crónicos.
ÍNDICE TERAPÉUTICO ESTRECHO
LITEMIA
Rango terapéutico: 0.7-1.4 mEq/L
Tóxico en torno a 2.0 mEq/L
Potencialmente mortal: > 2.5 mEq/L
ELIMINACIÓN:RENAL 95% (filtración glomerular) inalterado.
• 4/5 partes se reabsorben en túbulo proximal (competencia con Na+)
• el resto se excreta.
En adultos el aclaramiento de Litio varía entre 10 y 50 ml/min.
HECES
SUDOR
SEGURIDAD Y EFICACIA
USOS TERAPUSOS TERAPÉÉUTICOS UTICOS
EPISODIOS MANÍACOSdel síndrome maníaco-depresivo.
ESTADOS HIPOMANÍACOS que no requieren hospitalización.
DEPRESIÓN de tipo endógeno/mayorrecurrente, trastorno unipolar.
TRASTORNO BIPOLARTÍPICO, maníaco-depresivo recurrente, como tratamiento preventivo.
En CICLOTIMIA o trastorno bipolar tipo 2.
Agresión y descontrol conductual.
MECANISMO DE ACCIMECANISMO DE ACCIÓÓNNVarias enzimas-bombas y canales iónicos pueden alterar sus funciones o ser antagonizados por el litio y desencadenar los efectos sobre el SNC.
Adenilciclasa dependiente de Mg puede estar alterada en pacientes tratados con litio.
Últimos años: relación litio-fosfoinositoles de las membranas neuronales interfiriendo con la producción de 2º mensajeros: IP3 y DAG.
Inhibe la acción del DAG sobre la actividad de proteinkinasas y la acción del IP3 sobre la movilización del calcio.
OTROS IMPORTANTES MECANISMOS DE ACCIÓN:Inhibe moderadamente la función de la dopamina cerebral e incrementa la neurotransmisión GABAérgica (antimaníaco).
Incrementa síntesis y turnover de 5-HT en neuronas presinápticas (HPC).
Incrementa la concentración cerebral de metabolitos de la 5-HT, de su captación por las plaquetas, y las respuestas neuroendocrinas de dicho NT. Las acciones antidepresivas del litio podrían ser mediadas por sus efectos sobre la 5-HT.
DOSIS Y USO CLDOSIS Y USO CLÍÍNICONICOOBJETIVO: mantener contenido constante de Litio en los diversos
tejidos (litemia entre 0,7 y 1,3 mEq/L).
Administración: dos tomas diarias, por la mañana y antes de dormir. Se suele comenzar con unos 15 – 20 mEq/día, y luego se va decidiendo.
La dosis de litio debe ser encontrada en cada paciente.
Determinación: NO antes de los 5 ó 6 días de tratamiento continuado y debe ser 12 h después de la última toma. Sangre 5-10 mL sin anticoagulantes. No se altera por coágulos o hemólisis.
Control de litemia en un tratamiento crónico sólo será necesario
cada 1 o 2 meses para un seguro control terapéutico.
CONTROL OBLIGADO SI:
Signos de intoxicación
Crisis maníaca o depresiva durante el tratamiento
A los 7 días de cualquier cambio en la dosificación
Desarrollo de enfermedad cardiaca o renal
Cambio en ingesta de sodio o tratamiento diurético
Enfermedad renal grave
EFECTOS ADVERSOSEFECTOS ADVERSOS
Temblor fino, sobre todo en manos (β-bloqueantes)
Polidipsia y poliuria (DIN-tiazídicos/amiloride)
Náuseas
Dolor epigástrico
Diarrea escasa o heces blandas
Debilidad muscular
Aumento de peso
Ligera pérdida de memoria o embotamiento
Aumento TSH 10-20% (hipotiroidismo subclínico)
Bocio hipotiroideo
Hipertrofia de glándulas salivales
Disminución de la libido
Reacciones alérgicas en la piel
Caída de cabello
Acné
Intolerancia al alcohol
Cefaleas
Convulsiones
Ligera o moderada granulocitosis.
Teratogénesis en el primer trimestre.
No desarrolla tolerancia en tratamientos prolongados.
No adicción ni síntomas de abstinencia tras la supresión del mismo.
OTROS EFECTOSOTROS EFECTOS
INTOXICACIINTOXICACIÓÓNN
AGUDA:pérdida de conciencia
coma
gruesos temblores
fasciculaciones, rigidez e hipertonía muscular
convulsiones, depresión respiratoria y muerte.
CRÓNICAMal control terapéutico
Desarrollo de enfermedad renal
Cambio en la ingesta inicial de sodio
Aparición de síntomas de forma progresiva y gradual
• Pródromos
ACTUACIÓN:Ingreso en hospital y aplicación de medidas generales (mantener funciones vitales)
Litemia cada 4 horas
Intoxicación severa (4-5 mEq/L): hemodiálisis o diálisis peritoneal.
FLFLÚÚOROR
Grupo de halógenos
Bajo peso atómico y gran electronegatividad
Naturaleza: combinado en forma de fluoruros
Desde 1909 se conoce la relación entre el flúor y la prevención de la CARIES DENTAL.
Absorción oral 90-97% sin alimentos, del 53,7% junto
con lácteos.
Distribución sin unión a proteínas plasmáticas.
Vm eliminación de 1 hora.
Depósito en dientes y tejido óseo.
Eliminación renal fundamentalmente.
MECANISMO DE ACCIMECANISMO DE ACCIÓÓN N
1. Incorporación al esmalte, transformando la hidroxiapatita en fluoroapatita, resistente a la descalcificación.
2. Inhibición de la glucólisis bacteriana de la placa dental, que disminuye la formación de ácidos (butírico y acético), indispensables para la descomposición de la hidroxiapatita en iones fosfato, calcio y agua.
DOSIS Y USO CLDOSIS Y USO CLÍÍNICO en NICO en prevenciprevencióón de la CDn de la CD
FLÚOR SISTÉMICO FLÚOR TÓPICO
Uso colectivo Uso individual Geles ybarnices
Colutorios
Pastas dentífricas
Agua potable(0,6-0,8 mg/L)
Agua deEscuelas
Sal común (200 mg F/Kg)
Suplementos gotas/comprimidos
Alimentos
Agua embotellada
Uso diario
Uso semanal
( a.p. 5 años)
No justificado emplear a la vez >1 forma de aplicación sistémicaRecomendable F sistémico + F tópico CDR
TABLA 1: SUPLEMENTO F EN FUNCIÓN DE SU CONTENIDO EN AGUA POTABLE*Edad
6 meses-3 años3-6 años6-16 años
Flúor agua<0,3 ppm0,25 mg0,50 mg1,00 mg
Flúor agua0,3-0,6 ppm
00,25 mg0,50 mg
Flúor agua>0,6 ppm
000
*A.D.A. y A.A.P.
0,25 y 1 mgF Kin gotas
5=0,25 mgF Kin comp.
1 mgF Lacer gotas
5=0,25 mgF Lacer comp.
0,25 mgFluoran
TABLA 2: SUPLEMENTOS
103,2/2,914-18 a
102,009-13 a
2,21,104-8 a
1,30,701-3 a
0,90,506-12 m
0,70,010-6 ms
IMT mg/dIng. Ad
♂/♀ mg/d
Edad
C.D.R.
CONCLUSICONCLUSIÓÓNN
La fluoración de las aguas de consumo público es eficaz y eficiente en la prevención colectiva de la caries.
La suplementación individual es eficaz si se mantiene en el tiempo, pero es una medida de baja efectividad por el frecuente abandono en el tratamiento.
Importancia del tratamiento tópico domiciliario. (Educación sanitaria )
Actualmente preocupación ante la posibilidad de que su exceso pueda provocar FLUOROSIS.
FLUOROSISFLUOROSIS
Enfermedad ocasionada por exposición prolongada al flúor.
Ocasiona daños en los dientes y graves problemas esqueléticos.
Aguas de zonas montañosas con sedimentos marinos, rocas volcánicas y metamórficas.
Niveles x5 mayores que los que recomienda la OMS.
ENDÉMICA EN 22 PAÍSES
FLUOROSIS DENTAL:
Dientes jaspeados y descoloridos
1º manchas blancas, que se ponen marrones y finalmente negras, hasta que se caen.
Exposición al HUMO por la combustión del carbón (ppal combustible zonas rurales). Otra fuente: TÉMUY COMPACTO.
Infancia < o = 8 a.
FLUOROSIS ESQUELÉTICA:
Versión más grave e invalidante.
Huesos frágiles y quebradizos.
Inicio aumenta masa ósea: rigidez y dolor en las articulaciones y la espalda.
+ grave: ligamentos se calcifican, se pierde masa ósea y surgen problemas neurológicos por compresión medular.
OTROS USOS OTROS USOS DEL FLDEL FLÚÚOROR
CITOSTCITOSTÁÁTICO: 5TICO: 5--FU, FU, GemcitabinaGemcitabina
Pertenece al grupo de ANTIMETABOLITOS (inhiben
biosíntesis de los ácidos nucleicos).
Estructuralmente se parecen a los sustratos naturales
para síntesis de nucleósidos y nucleótidos.
Funcionan como “falsos precursores”.
Grupo de ANÁLOGOS DE PIRIMIDINA.
55-- FLUOROURACILOFLUOROURACILO
Bloquea la síntesis del ácido timidílico y para la síntesis de ADN.
Uso: tumores sólidos (carcinoma colorrectal)
tumores cutáneos (aplicación local)
tumores hepáticos (aplicación intra-arterial)
GEMCITABINAGEMCITABINA((difluorodeoxicitidinadifluorodeoxicitidina))
USO CLÍNICO:
Cáncer de páncreas
Cáncer de mama
Cáncer de ovario
Cáncer de pulmón
VANADIOVANADIOElemento metálico de color gris, nº atómico 23 y peso atómico 50,942.
Descubierto en 1830 por el químico sueco NilsSefstrom.
Nombrado así en honor de la diosa escandinava de la belleza y la juventud: FREYA o VANADIS.
Volvió a ser objeto de interés cuando se descubrió que era un elemento esencial para varias especies marinas.
La comida es la principal fuente de exposición para la población general (cereales, pescados, frutas y verduras).
Considerado un elemento tóxico y carcinógeno en el pasado, en las últimas décadas está emergiendo como un importante agente anticancerígeno.
METABOLISMOMETABOLISMO
Sólo un 10% de absorción g-i.
VANADYL / VANADATO
En el torrente circulatorio coexisten ambas formas.
Se incorpora a hígado, riñón, cerebro, corazón, músculos y hueso.
Efectos persisten varios días después del cese de su administración.
MODULACIMODULACIÓÓN GENN GENÉÉTICATICA
MIP-2 ARNm y NF-kB
Induce la expresión de genes que codifican para TNFα, IL-8, AP-1.
niveles de ras, c-raf-1, MAPK… en células que sobreexpresan el receptor de insulina.
Induce activación de p53, que se requiere para la apoptosisinducida por vanadato.
Todo ello revela su importancia, junto con su creciente aplicación en el tratamiento de la diabetes .
IMPORTANCIA FIMPORTANCIA FÁÁRMACORMACO--TERAPTERAPÉÉUTICAUTICA
colesterol, TG y glucosa. ANTIDIABÉTICO. ?¿mecanismo.
Diurético y natriurético.
Anticarcinógeno.
VC
la afinidad de la Hb y Mb por el O2.
Disminución del apetito y del peso (expresión ARNm de un neuropéptido HT) ¿ttoobesidad?
1. MODULACIÓN ENZIMAS (6-PPK,GK, F-2,6P- bifosfatasa).
2. MEJORA CAPTACIÓN HEPÁTICADE GLC (+ glucógeno sintasa fosfa-tasa) .
3. ESTIMULA ACTIVIDAD TyrK desubunidad β del receptor de insulina.
4. ESTIMULACIÓN PI3-K/ras/ERK:parece clave en el efecto insulinomimé-tico de las sales de V inorgánico.
Ej. 1
Hace 20 años: Y. Shechter, dpto. Química Biológica del Instituto Weizman, descubrió que el vanadio imita los efectos de la insulina (ensayos en ratones diabéticos).
Desde entonces varios estudios surgen tratando de usarlo como sustituto artificial de aquélla.
Ej. 2 Ej. 3
INCONVENIENTE:
TOXICIDAD en grandes concentraciones, o por lo menos en las que el vanadio presenta sus efectos beneficiosos.
META:
Desarrollar un compuesto menos tóxico y con efecto antidiabético más potente que el vanadio en símismo.
FAMILIA DE ANÁLOGOS DE CIERTOS AMINOÁCIDOS
+VANADIO
MÁS POTENTES INSULINOMIMÉTICOS
TOXICIDADTOXICIDADCITOTOXICIDAD: ATPasas, PKasas, ribonuclasas y fosfatasas.
Estimulan o inhiben la actividad de enzimas de ADN y ARN MUTAGENICIDAD-GENOTOXICIDAD.
DOSIS LETAL depende en gran medida de la especie, dieta y edad. Aumenta con la valencia.
Sin embargo parece que la mayoría de los efectos tóxicos del vanadio resultan en irritación ocular y respiratoria, más que cualquier manifestación sistémica.
Muchas gracias por Muchas gracias por vuestra pacienciavuestra paciencia