Apoptoosi roll ägedas neerukahjustuses

Äge neerukahjustus (ÄNK) on haigus, mida iseloomustab glomerulaarfiltratsiooni kiiruse langus,

mis viib uurea, kreatiniini ja teiste metabolismi lõpp-produktide kuhjumiseni veres. Ägedasse

neerukahjustusse haigestumine on 5% haiglas olevatest patsientidest ning kuni 15% kriitiliselt

haigetel patsientidel. (1: 2) Haiguse teeb tõsiseks see, et suremus sellesse on väga kõrge 36%-86%

(2: 698). Isegi neerusiirdamise korral on 5 aastane suremus 50% (3: 29). ÄNK võib tekkide neerude

hüpoperfusiooni, hüpotensiooni, sepsise, neeru-, maksa-, südamepuudulikkuse korral (1: 2).

Neeru isheemia põhjustab ÄNK. Proksimaalse tuubuli epiteelirakud on isheemiale väga

vastuvõtlikud. Perfusiooni puudusel nad saavad viga või surevad, mistõttu tuubuli funktsioon

häirub: vee ja ioonidele reabsorbtsioon. Vigastatud või surnud rakud võivad irduda ja moodustada

agregaate, mis tekitavad tuubuli obstruktsiooni, selle toimel tõuseb tuubulisisene rõhk ning häirub

ainete filtratsioon. Nende protsesside tõttu langeb glomeeruli filtratsiooni kiirus (GFR). Kõrge Na,

K ja Cl ioonide tase distaalses tuubulis põhjustab aferentse arteriooli konstriktsiooni, mis omakorda

alandab GFR. Uriini ja metaboolsete lõpp-produktide eritumine aeglustub, eriti raskel juhul peatub

täielikult. (3: 30-31)

ÄNK puhul puudub korrelatsioon nekroosi ulatuse ja neerufunktsiooni languse vahel, seetõttu võtab

neerufunktsiooni languse kujunemisel osa ka apoptoosimehhanism. See on reguleeritud pro-

apoptootiliste (Bax, Bak) ning anti-apoptootiliste (Bcl-2, Bcl-XL) valkude tasakaalu abil. Isheemia

puhul soodustatakse neerus Bax sünteesi ning inhibeeritakse Bcl-2 süntees, see nihutab tasakaalu

apoptoosi suunas: mitokondrist vabanevad valgud, mis aktiveerivad kaspaas-sõltuvaid ja kaspaas-

sõltumatuid metaboolseid radu. Apoptoosis aktiveerimisel ja inhibeerimisel on oluline roll ka stressi

kinaasidel, mis fosforüülivad ja lõikavad apoptoosi reguleerivaid valke. Isheemilise neerukahjustuse

puhul on neist oluliseim glükogeeni süntaasi kinaas 3-β (GSK3β), mis soodustab Bax aktiveerumist

ATP puuduse puhul proksimaalse tuubuli rakus. Neeru tuubulirakkudel on ekspresseritud ka surma-

retseptorid, mis seostudes sobiva ligandiga aktiveerivad kaspaasi, mis alustab apoptoosikaskaadi.

Üheks olulisemaks surmaligandiks on TNF-α, mis vabaneb põletikurakkudest ka isheemia

tingimustes. Isheemia ajal ja järel langeb kasvufaktorite(EGF, ILGF, HGF) eritamine, mis võib

samuti põhjustada tuubulirakkude apoptoosi ning aeglustada neeru regeneratsiooni. Isheemiajärgsel

reperfusioonil tõuseb hapniku vabade radikaalide (ROS), mis indutseerivad apoptoosi, kahjustades

DNA, lipiidmembraane ning aktiveerides proapoptootilisi valke. Isheemia tingib ka kaitsvate

valkude sünteesi, näiteks kuumašokivalgud (HSP), mis tõstab resistentsust hüpoperfusioonist tingitu

kahjustuste vastu. (3: 34)

ÄNK puhul on leitud süsteemseid toimed, mistõttu ei alanda neerusiirdamine suremust. Näriliste

mudelitel on leitud, et neeruisheemia indutseerib maksas ja kopsus sarnaste valkude sünteesi, mis

neeruski. Lisaks leiti seos neerust vabanevate tsütokiinide, TNF-α, IL-1, ja südame

kontraktsioonijõu languse, müokardirakkude apoptoosi ja leukotsüütide infiltratsiooni tõusu vahel.

Seega ÄNK toimel vallanduvad protsessid, mis võivad põhjustada põletikku ning apoptoosi ka

maksas, kopsus, südames ning ajus. (3: 34)

Intensiivravi osakonnas on septiline šokk kõike tähtsam ÄNK tekitaja. Lipopolüsahhariid (LPS) on

bakteriseina komponent, mis on oluline septilise šoki tekitaja. Ta võib toimida ka neerutuubuli

rakkudesse, põhjustades nende apoptoosi või indutseerida tsütokiinide produktsiooni, mis suunavad

raku apoptoosi. LPS aktiveerib GSK3β ja põhjustab apoptoosi ning põletiku teket. LPS kahjustab ka

endoteelirakke, mistõttu häirub mikrovaskulaarne verevool, tekib neeru hüpoperfusioon, hüpoksia

ning epiteelirakkude isheemia. Endoteeli kahjustus tõstab veresoone permeaablust, vedelik saab

kergemini tagasi imenduda, GFR langeb, ning leukotsüüdid saavad paremini koesse minna ning

vahendada põletikureaktsiooni. (3: 35)

Ravimid, pigmentaineid ning kontrastained võivad samuti olla nefrotoksilised ja põhjustada ÄNK.

Kemoterapeutikum tsisplatiin alandab GFR, kuna kahjustab tuubulirakke. Ta kahjustab raku DNAd,

mitokondri ATPaase, mõjutab rakutsükli valke, aktiveerib pro-inflamatoorseid tsütokiine,

kemokiine ja pro-apoptootilisi valke. Tsisplatiini toimel tekkiv mitokondrite düsfunktsioon

soodustab ROS teket, mis omakorda kahjustavad rakku ja võivad selle viia apoptoosi. (3: 35-36)

ÄNK ravis on kõige olulisem haiguse tekkepõhjuse eemaldamine. Medikamentoosne ravi on

võimalik vaid mõnes haigusejärgus ning pole väga spetsiifiline. Raskematel juhtudel peab kasutama

dialüüsi. (2: 707) Kuna apoptoosi protsesse on väga keeruline ja hõlmab mitmeid biokeemilisi radu,

on selle protsessi mõjutamine võimalik väga mitmel tasemel. Mudelid hiirtega on näidanud häid

tulemusi kasutades kaspaasi inhibiitoreid, pro-apoptootiliste kinaaside inhibiitoreid, kasvufaktorite

teraapiat ja ROS tekitajate inhibiitoreid. Siiski pole need ravimid veel kliinilisi katseid läbinud ning

nende toimet inimestel pole ulatuslikult uuritud. (3: 36-37) Sellegi poolest on tulevik helge, kuna

potentsiaalseid ravimeid on palju.

Kasutatud kirjandus

1. Kellum J. A, Unruh M. L, Murugan R. 2011. Acute Kidney Injury. Clinical Evidence (online) 03:2001, lk 1-36

2. Goldman L, Dennis A. A. 2008. Cecil Medicine. 24. trükk. Saunders.3. Havasi A, Borkan S. C. 2011. Apoptosis and acute kidney injury. International Society of

Nephrology. 80, lk 29-40