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ApprocciApprocci terapeuticiterapeutici nelnel trattamentotrattamentodelldell’’ipertensioneipertensione
SistolicaSistolica ((mmHgmmHg) ) DiastolicaDiastolica ((mmHgmmHg))NormaleNormale <130<130 <85<85Normale altaNormale alta 130130--139139 8585--8989IpertensioneIpertensione
Stadio 1 (debole)Stadio 1 (debole) 140140--159159 9090--9999Stadio 2 (moderata)Stadio 2 (moderata) 160160--179179 100100--109109Stadio 3 (grave)Stadio 3 (grave) 180180--209209 110110--119119Stadio 4 (molto grave)Stadio 4 (molto grave) >210>210 >120>120
Ipertensione Ipertensione Primaria Primaria o essenzialeo essenziale
(80% dei casi)(fattori neurologici, ormonali, genetici)
Secondaria Secondaria o sintomaticao sintomatica(patologie renali,
endocrine)
Rischi Patologici dellRischi Patologici dell’’IpertensioneIpertensioneCervelloCervello Infarto cerebraleInfarto cerebrale
IschemiaIschemia cerebrale transitoriacerebrale transitoriaCuoreCuore Infarto del miocardioInfarto del miocardio
Angina, aritmieAngina, aritmieDanno cardiaco Danno cardiaco congestiziocongestizio
ReniReni Indebolimento della funzionalitIndebolimento della funzionalitàà renalerenaleVasi sanguigniVasi sanguigni Ostruzioni e stenosi Ostruzioni e stenosi aterotromboticheaterotrombotiche
Danno al fondo oculareDanno al fondo oculareDisturbi vascolari perifericiDisturbi vascolari periferici
AdrenergiciAdrenergici--bloccanti bloccanti --antagonistiantagonisti
22--agonistiagonisti
CalcioCalcio--antagonistiantagonistiAttivatoriAttivatori Canali del PotassioCanali del PotassioVasodilatatoriVasodilatatoriDiureticiDiuretici
RASRASInibitori dellInibitori dell’’ACEACEAntagonisti Antagonisti recettorialirecettoriali delldell’’AngiotensinaAngiotensina IIIIInibitori della Inibitori della ReninaRenina
Antagonisti Antagonisti recettorialirecettoriali delldell’’EndotelinaEndotelina
Farmaci Farmaci antiipertensiviantiipertensivi
V A S O D I L A T A T O R I D I R E T T II fa r m a c i a p p a r te n e n t i a q u e s ta c la s s e a g is c o n oin d u c e n d o u n r ila s s a m e n to d e lla m u s c o la tu r a lis c iav a s c o la r e c o n c o n s e g u e n te d im in u z io n e d e lle r e s is te n z ep e r i fe r ic h e .
N I T R O P R U S S I A T O S O D I C O
N a 2 [F e (C N )5 N O ]
V ie n e s o m m in is tr a to p e r E .V . in c a s i d i e m e r g e n z a . H a u n e f fe t to im m e d ia to , m a d i b r e v e d u r a ta (3 -5m in ) .
I D R A L A Z I N A
N
N
N H N H 2
S i s o m m in is tr a p e r o s , m a p u ò e s s e r e s o m m in is tr a taa n c h e I .M . o E .V . S i u s a n e ll ' ip e r te n s io n e lie v e om o d e r a ta . I p r in c ip a l i e f fe t t i c o lla te r a li c h e p r e s e n ta s o n o c e fa le a , n a u s e a , v o m ito e ta c h ic a r d ia c h e p u òe s s e r e r id o t ta c o n l 'a s s o c ia z io n e d i u n -b lo c c a n te .E ' i l c a p o s t ip ite d e l le id r a z in o f ta la z in e .
A ltr i a n a lo g h i fta la z in ic i
D IID R A L A Z IN A
N
N
N H N H 2
N H N H 2
P IC O D R A L A Z IN A
N
N
N H N H 2
C H 2 N
E S C A R A Z IN A
N
N
N H C O O C H 3
N
N
N H N C CH
C H 3
CC H 3
C H 3
A n alogo id razon ico d ell'E scara zin a . P rovo ca m in o re st im o lazion e card iaca .
D eriv a ti Id ra z in o p ir id a z in ic i
N
N
N H N H 2
R
S on o com p o sti p iù p o ten ti e m en o to ss ic i d e ll'Id ra la zin a .
R = C O N H 2 ID R A C A R B A Z IN A
R = N (C H 2C H 2O H )2
R = N -C H 2-C H -C H 3
C H 3 O H
M IN O X ID IL
2,6-D iam m ino-4-piperidino-pirim idina-
1-ossidoN
N
N
H 2N N H2
O
E' un attivatore dei canali del potassio e viene indicato neltrattam ento dell'ipertensione refrattaria ad altri farm aci.Provoca aum ento del ritm o cardiaco e ritenzione di liquidi. G eneralm ente viene som m inistrato in associazione a un
-bloccante e/o un diuretico.
SintesiC OO Et
CH 2
CN+
NH 2
C NH
NH 2
EtO -Na+
N
N
O
HN NH
H
H
N
N
O H
H 2N NH2
N
N
Cl
H 2N NH2 N
N
Cl
H2N NH 2
O
NH M inoxidil
PO Cl3H 3C C
O
O
O H
I vasodilatatori diretti hanno due svantaggi:
A um ento della frequenza cardiaca
A um ento del rilascio di renina
Aum ento di aldosterone
R itenzione di H 2O e sali
NH2-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-LeuLeu--ValVal-Ile-His-ProteinaAngiotensinogeno (fegato)
NH2-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-PhePhe--HisHis-Leu-COOH
NH2-AspAsp--ArgArg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-COOH
NH2-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-COOH
Renina(335 AA)
angiotensina I
angiotensina II
recettore AT1
rilascio di aldosteronevasocostrizione
ACEACEbradichinina
frammenti inattivi
frammenti inattivi
Aumento della pressione sanguigna
SISTEMA RENINASISTEMA RENINA--ANGIOTENSINAANGIOTENSINA--ALDOSTERONEALDOSTERONE
ritenzione Na+, H2O
CAGE = chymotrypsin-like angiotensin-generating enzyme; AT1-R = angiotensin II type 1 receptor; AT2-R = angiotensin II type 2 receptor.
CLASSI DI PROTEASICLASSI DI PROTEASI
Serina/threonina Cysteina
AsparticaMetallo
NH O
NHP1 O
P1'
Asp
O
O
NN
His
HO H
Ser
NH O
NHP1 O
P1'
Asp
O
O
NN
His
HS H
Cys
NH O
NHP1 O
P1'
OO
Glu
Zn2+
HO H
NH O
NHP1 O
P1'
H O HO
OH
AspO
O
Asp
Cisteina
Serina/Treonina
Aspartica
Metallo
ProgressiProgressi nellonello SviluppoSviluppo di di InibitoriInibitori
Proteasi Mercato Fase 3
CatepsinaKCaspasi1Rinovirus 3C
TrombinaFattoreXaFattore VIIaPEPDPP IVHCV/NS3Proteasoma
HIV proteasiRenina-Secretasi-Secretasi
ACEACE/NEP/ECEMMPs(2/9)TACE
Fase 1/2 PreclinicaClasse
OsteoporosiArtrite
Raffreddore
TrombosiTrombosi
TrombosiDemenza
DiabeteEpatite C
Cancro
HIVIpertensione
AlzheimerAlzheimer
IpertensioneIpertensione
CancroArtrite
IdrolisiIdrolisi del del LegameLegame AmidicoAmidico dadaMetalloMetallo ProteasiProteasi
come come ll’’ACEACE e e ll’’ECEECE
NH O
NHP1 O
P1'
OO
Glu
Zn2+
HO H
NH
NHP1 O
P1'O OH
Zn2+
OO
Glu
H
-NH
P1OH
O
NH2
O
P1'
Zn2+
OO
Glu
H2N CH C
CH2
O
CH2
C
OH
O
NH
CH C
CH2
O
HN
N
C
O
NH
CH C
CH2
O
CH2
CH2
NH
C
NH2
NH
N
C
O
NH
CH C
CH2
O
CH2
C
NH2
O
HN CH C
CH
O
CH3
CH2
CH3
N
C
O
N
C OH
O
TeprotideTeprotide
Dal veleno di una vipera brasiliana Bothrops jararaca furono isolati alcuni isolati alcuni peptidipeptidi inibitoriinibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACEACE)
Il più attivo è un nonapeptide:
SVILUPPO ACE INIBITORISVILUPPO ACE INIBITORI
NH
O
O
O
NH
R1
proteina
NH
NH2H2N
Ag145
Zn2+
-+
AA
legame labile
H3NACE
NH
NH
R2
O
HX
ACE
O
R1
O
O
NH
R3proteina
Zn2+
-+
BB
legame labile
Modello di un substratosubstrato che si lega alla carbossipetidasicarbossipetidasi AA (AA) o all’ACEACE (BB)
un legame ionicolegame ionico tra il carbossilatocarbossilato e e ll’’Arg145 Arg145 presente sull’enzima
una tasca tasca idrofobicaidrofobica presente sull’enzima che interagisce con la catena laterale dell’AA C-terminale
lo ione zincoione zinco che coordina il carbonilecarboniledel legame labile
IpotesiIpotesi: analogiaanalogia tra ACE e ACE e carbossipeptidasicarbossipeptidasi A:A:è stato sviluppato un modello che tiene conto che l’ACEACE è una dipeptidildipeptidil carbossipeptidasicarbossipeptidasi e quindi il sito attivo ha due siti di due siti di bindingbinding addizionali, addizionali, ma senza tasca idrofobica e con legame H
ACEACE aveva proprietà simili alla carbossipeptidasicarbossipeptidasi pancreatica (AA)AA è una esopeptidasiesopeptidasi che contiene zinco zinco Substrato che si lega ad AA coinvolge tre interazioni principali:
FO R M A ZIO NE E D EG R A DA ZIO N E D I A NG IO TE NSIN E
I presunti siti d'azione degli specifici enzim i peptidasi sono indicati dalla testa della freccia .
Asp Arg Val Tyr Ile H is Pro Phe H is Leu Val Ile H is SerNH 2 C OO H
1 5 10A ngiotensinogeno
R enina
Asp Arg Val Tyr Ile H is Pro Phe H is LeuNH 2 CO O H
1 5 10A ngiotensina I (decapeptide)
AC E
Asp Arg Val Tyr Ile H is Pro PheNH 2 CO O H
1 5Angiotensina II (octapeptide)
A m inopeptidasi
Vasocostrittore
Arg Val Tyr Ile H is Pro PheN H 2 CO O H
2 8A ngiotensina II (octapeptide)
A m inopeptidasi Carbossipeptidasi
H3NACE
ONH
R2
O
HX
ACE
O
R1
OO
Zn2+
-
-+
BB
Sviluppo del Sviluppo del captoprilcaptopril
O
O
O
O
NH
NH2H2N
Ag145
Zn2+
-
-+
AA Tasca idrofobica
Tenendo come modello l’’acidoacido ((RR))--22--benzilsuccinico, benzilsuccinico, potente inibitore della carbossipeptidasi A:Zn2+ si lega a COOH e non al legame peptidicolabile
Ipotetico modello di ACE:Ipotetico modello di ACE:
Derivati dellDerivati dell’’acac succinicosuccinico
N
OH
O CH2
CH3
O
O OH
N
OH
O CH2
O
O OH
N
O
O OH
SH
Succinil-L-prolina
D-2-metilsuccinil-L-prolina
3-mercaptopropionil-L-prolina
N
O
O OH
SH
CH3
captoprilcaptopril
Per aumentare la potenza, il COOHCOOH è stato sostituito da un gruppo SHSH, migliore migliore ligandoligando per coordinare lo zincoper coordinare lo zinco
e tenendo conto della nota efficacia della prolinaprolina CC--terminaleterminale per l’inibizione dell’ACE, osservata nella teprotide…..
Effetti simili a teprotide, ma molto meno potente
10-20 volte piùpotente di teprotide
NHS
CH3
O COOH
S S
LL’’anione COOanione COO-- dell’inibitore forma un legame ionico con il residuo diresiduo di argininaargininacarico positivamentecarico positivamente
il residuo prolinicoprolinico ed il metilemetile sono coinvolti in interazioni interazioni idrofobicheidrofobiche o di vanvan derder WaalsWaals
il carbonilecarbonile amidicoamidico si lega ad un gruppo donatore gruppo donatore mediante legame H
il gruppo SHSH coordina lo ZnZn2+2+
captopril((AcepressAcepress, , AceprilexAceprilex, , CapotenCapoten, generico, , generico, TenprilTenpril))
N
SHCH2
CH3
O
O O
HX
ACE
H3NACE
Zn2+
-
Interazioni di Interazioni di bindingbinding del del captoprilcaptopril nel nel sito attivo sito attivo
delldell’’ACEACE
ACE inibitoriACE inibitori
Inibitori Inibitori sulfidrilicisulfidrilici --SHSH
Inibitori carbossiliciInibitori carbossilici --COOHCOOH
Inibitori Inibitori fosfinicifosfinici --P(OH)RP(OH)R
OO
NR4 N
H
OHO
R3
O
R2
R1
OH
O
C B AC B A
Il gruppo SHgruppo SH è responsabile di due effetti collaterali: rashrashcutanei e disturbi del gustocutanei e disturbi del gustoRicercatori della Merck svilupparono analoghi analoghi tripeptidicitripeptidici in cui sono stati mantenuti due aminoacidi C-terminali (A e B) mentre il terzo AA è stato sostituito da un gruppo gruppo isostericoisosterico NN--carbossimetilicocarbossimetilico (C)
prolinaprolina
alaninaalanina
Sviluppo dellSviluppo dell’’enalaprilenalapril
catena catena feniletilicafeniletilica
NNH
OO
CH3
O
O O
HX
ACE
H3NACE
Zn2+
-
-H3N
ACE
O
R1NHN
H
R2
O
O O
HX
ACE
NH
peptideO
H
Zn2+
-
- +
Al posto del legame
labile possiedecarbonio carbonio
tetraedricotetraedrico
gruppo chegruppo che mima mima lalacatena laterale dellecatena laterale delle PhePhe Stato di transizione dellStato di transizione dell’’idrolisi idrolisi
delldell’’angiotensinaangiotensina I da parte dellI da parte dell’’ACEACE((R1R1 e e R2R2 sono le catene laterali di sono le catene laterali di
LeuLeu e HisHis))
Sviluppo dellSviluppo dell’’enalaprilenalaprilanalogo dello stato di transizioneanalogo dello stato di transizione
NH2-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-PhePhe--HisHis-LeuLeu-COOH
Angiotensina I
EnaprilatoEnaprilato 10 volte piùpotente del captopril
NNH
OC2H5O
CH3
O
O OH
NNH
OHO
CH3
O
O OH
esterasi
EnalaprilatoEnalaprilatoEnalaprilEnalapril
Sviluppo dellSviluppo dell’’enalaprilenalapril
L’enalaprilatoenalaprilato, per la presenza dei due gruppi carbossilici, ha scarse proprietscarse proprietàà lipofilichelipofiliche e bassa e bassa biodisponibilitbiodisponibilitàà oraleorale
((ConbertenConberten, generico, , generico, NaprileneNaprilene, , SilveritSilverit))
LisinoprilLisinopril((AlaprilAlapril, , PrivinilPrivinil, , ZestrilZestril))
NNH
OHO
O
O OH
NH2
E’ attivo per via oraleattivo per via orale: esiste in forma zwitterionica in cui i gruppi ionizzati sono legati l’un l’altro, e con una carica carica complessiva neutracomplessiva neutra e quindi in grado di attraversare lo strato fosfolipidico delle membrane
NNH2
OO
O
O O
NH3+
+
PerindoprilPerindopril((CoversylCoversyl, , ProcaptanProcaptan))
QuinaprilQuinapril((AccuprinAccuprin, , AcequinAcequin, ,
QuinazilQuinazil))
RamiprilRamipril((QuarckQuarck,,TriatecTriatec, , UniprilUnipril))
SpiraprilSpirapril((RenormaxRenormax, ,
SetrilanSetrilan))eterocicloNH
OC2H5O
CH3
O
N
H
HCOOH
N
H
HCOOH
S
S
N
COOH
N
COOH
H H
TrandolaprilTrandolapril((GoptenGopten))
HOOC
N
MoexiprilMoexipril((FemipresFemipres))HOOC
N
OMe
OMe
Altri inibitori carbossiliciAltri inibitori carbossilici
• Possiedono al posto della prolina sistemi sistemi biciclicibiciclici o spiranicispiranici idrofobiciidrofobici di maggiori dimensioni che vanno ad inserirsi in una tasca tasca lipofilalipofila dell’ACE ed aumentano la potenza
• Sono tutti esteri etiliciesteri etilici
ACE aveva una tasca idrofobica….sviluppo con sistemi anulari idrofobici
INIBITORI CARBOSSILICI CON CONFORMAZIONE RIGIDAINIBITORI CARBOSSILICI CON CONFORMAZIONE RIGIDA
EtOOC NN
O
Ph
H
N
COOHEtOOC N
N
O
Ph
H COOH
N
O COOH
(CH2)n
N
O COOH
N
O
HOOC
Z E
CilazaprilCilazapril((InibaceInibace, , InitssInitss))
Benazepril((CibacenCibacen, , TensanilTensanil, , ZinadrilZinadril))
H3NACE
P
O
N
O
O O
HX
ACE
O
Zn2+
-
-+
l’acido acido fosfinicofosfinico mima in modo più rispondente lo stato di stato di transizionetransizione ed ha un minore ingombro minore ingombro stericosterico
la catena catena fenilfenil--alchilicaalchilica è pipiùù lungalunga rispetto a quella dei derivati derivati carbossilicicarbossilici
eterocicloNH
OC2H5O
CH3
O
Inibitori Inibitori fosfinicifosfinici
Legame all’ACE dei fosfinatifosfinati
P
O
N
O
O OH
O
O
CH3
CH3O
C2H5
P
O
N
O
O OH
O
OH
CH3
CH3
P
O
N
O
O OH
OH
esterasi
Inibitori Inibitori fosfinicifosfinici: : fosinoprilfosinopril
FosinoprilFosinopril((ElitenEliten, , FosipressFosipress, , TensogardTensogard))
FosinoprilatoFosinoprilato
L’introduzione di un cicloesilecicloesile sulla prolinaprolina aumenta la potenzaaumenta la potenza: il fosinoprilatofosinoprilato è però troppo idrofilotroppo idrofilo, il profarmacoprofarmaco fosinoprilfosinopril ha una buona buona biodisponibilitbiodisponibilitàà oraleorale
ACEACE--inibitori: relazioni struttura attivitinibitori: relazioni struttura attivitàà
LL’’anello azotatoanello azotato deve contenere un COOH COOH checher mima il C-terminale del substrato dell’ACEAnelli eterociclici idrofobiciidrofobici di grandi dimensionidi grandi dimensioni sull’anello azotato incrementanoincrementano la potenza e modificano i parametri farmacocineticiGruppi (AA, BB e CC) che legano lo Zn: SH SH èè il il migliore migliore ((le catene laterali catene laterali fenilfenil--alchilichealchiliche nei derivati carbossilici e fosfinici compensanocompensano l’azione dei gruppi SH)Derivati sulfidrilici producono un’alta incidenza di disturbi del gusto e di disturbi del gusto e di esantemi della pelle e esantemi della pelle e formano disolfuridisolfuri che abbreviano la durata di azioneSia i carbossilaticarbossilati che i fosfinatifosfinati, legandosi allo Zn, mimano lo stato di mimano lo stato di transizione transizione dell’idrolisi dei peptidiL’esterificazioneesterificazione dei carbossilaticarbossilati e e fosfinatifosfinati dà profarmaciprofarmaci biodisponibili per osX di norma è un metilemetile e mima un residuo di Ala. Nei carbossilati, quando X èla nn--butilaminabutilamina (Lys) si ottiene una composto attivo per via oraleoraleL’attività è ottimale quando la stereochimicastereochimica è compatibile con quella degli Lcompatibile con quella degli L--aminoacidi aminoacidi
gruppi che gruppi che legano lo legano lo
zincozinco(CH2)n
X
N-anello
O gruppi che legano Zngruppi che legano Zn++++
NH
COOH
P
OH
O
CH2
SH
AA BB CC
H2C C
CH3
COOH H3C COSH+ H3C CS
O
CH2 CH
CH3
COOH
N
H
COOtC4H9
S+
CH3
C O
S CH2 CH
CH3
COOH
CN N
NCO
COOtC4H9
S
CH CH2
CH3
S COCH3
CF3COOH
NCO
COOHS
C CH2 S COCH3
H3C H
R
NCO
COOHS
C CH2 S COCH3
H3C H
S
Separazionediastereoisomeri
NH3
NCO
COOHS
C CH2 SH
H3C H
SCaptopril
Sintesi del Sintesi del CaptoprilCaptopril
acido 3-acetiltio-2-metilpropionico
L-prolina terbutilestere
acido 2-metilacrilico
acido tioacetico
cristallizzazione frazionata dei sali di dicicloesilammonio
R isoluzione in izia le o finale nella sin tesi del C aptopril
C H 3C O S H +C O O H
A cSC O O H
(R ) / (S )S O C l2 R isoluzione
L -pro lina
AcSC O C l
AcSC O O HS
(R ) / (S )
SO C l2
AcSC O C lR
A cS N
O C O O HS
m iscela di due d iastereoisom eri
H S N
O C O O HSS
R icris ta llizzazione
L-pro lina
A cS N
O C O O HS
D eacilaz ione
C aptopril
S in te s i a lte r n a tiv e d e l C a p to p r il
C O O H
A c SC O O H
C lC O O H
C lC O O H
A c SC O O H
A c SC O C l
A c S N
O C O O H
H S N
O C O O H
C a p to p r il
(R ) / (S )(R ) / (S )
S
R
C O O H C O O H
H OC O O H
C lC O C l
C l N
O C O O H
o
o s s id a z io n e m ic ro b ic aM u ta n te d e lla C a n d id a R u g o s a
S
S S S
R
R
R is o lu z io n e(+ )-D e id ro a b ie til a m m in a
S O C l2
L -p ro lin a
D e a c ila z io n e
S O C l2
H 2 ON a S HA c 2O
N a S H
H C lC H 3C O S H
Rappresentazione schematica della via della bradichinina e la sua relazione con l’ACE e con il sistema renina-angiotensina
Chininogeno
Kallidina
Bradichinina
Chinine inattive
Vasodilatazione e Natriuresi
Dolore
Sintesi delle Prostaglandine
Aumento della permeabilità vascolare
Angiotensinogeno
Angiotensina I
Angiotensina II
ACE(Chininasi II)
(+)
(+)
(+)
(+)(+)(+)
Recettore ATRecettore AT11
Primi tentativi 1970Primi tentativi 1970Modificazioni alla sequenza aminoacidica dell’Angiotensina II hanno portato a alla SaralasinaSaralasina, , un ottapeptide con attivitàantagonista
Provoca marcata e rapida riduzione della pressione riduzione della pressione nellnell’’ipertensione ipertensione reninarenina--dipendentedipendente. Non dà risposta nell’ipertensione con valori normali di renina, ma è privo di privo di biodisponibilitbiodisponibilitàà orale orale e ha parziale attivitparziale attivitàà agonistaagonista
Antagonisti competitivi dellAntagonisti competitivi dell’’AngiotensinaAngiotensina IIII
SaralasinaSaralasina
11 55 88
SAR - ARG - VAL - TIR - VAL - IST - PRO - ALA
AngiotensinaAngiotensina IIII
ASP - ARG - VAL - TIR - ILE - IST - PRO - FEN
N
NCOO
Cl
NO2
S-8308
A B
C
Allargamento della molecola qui con aggiunta di residui acidi
H2NN
NN
NN
N
OOC
O
H O
HN
H2N NH2
H O
H
HO
O
H O
H O
N
N
H
N COOH
O
Residui acidi che mancano nel S-8308
B
A
C
A B C
AngiotensinaAngiotensina IIII
Analoghi dellAnaloghi dell’’acido 5acido 5--imidazolilaceticoimidazolilaceticoS838 : S838 : antiipertensiviantiipertensivi (Brevetto1982) (Brevetto1982)
Antagonisti relativamente deboli, senza l’azione indesiderata di parziali agonisti
SARTANISARTANI
N
N
Cl
OHn-Bu
COOH
N
N
Cl
OH
H3C
NNN
N K
Sviluppo del Sviluppo del LosartanLosartan
N
Nn-Bu
Cl
COOH
O2N
N
Nn-Bu
Cl
COOH
COOH
molecularmodeling
SS--83088308
LosartanLosartan((LortaanLortaan, , LosaprexLosaprex, Neo , Neo LotanLotan))
EXP7711EXP7711
Modificazioni molecolari sul S-838 per migliorare il legame col recettore e la liposolubilità
Alta affinitAlta affinitàà e buona attivite buona attivitàà oraleorale
mima la Tyr4
N
N Cl
OH
NNH
NN
N
N Cl
NNH
NN
COOH
LosartanLosartan EXPEXP--3174317410 volte pi10 volte piùù potente del potente del LosartanLosartan
CYP3A4CYP3A4
NNNH
N
N
Nn-Bu
O
Irbesartan((AprovelAprovel, , KarveaKarvea))
NNNH
N
N
On-Bu
COOH
ValValsartan((RixilRixil, , TaregTareg,,ValpressionValpression))
nucleo azolico: il gruppo il gruppo C=OC=O
funzione funzione amidicaamidica del lsartan è isosterica con N=
azolico
Più potente del Losartan
BifenilanaloghiBifenilanaloghi del del LosartanLosartan
Non possiede il imiddelladellavaimid
•10 volte più potente del Losartan• lo spirociclopentano migliora le interazioni interazioni idrofobicheidrofobiche• l’ossigeno ossigeno carbonilicocarbonilico svolge lo stesso ruolo del gruppo gruppo alcolicoalcolico del Losartan
Disegno di acidi benzimidazolcarbossilici
N
N
ClBu
COOH
N
NBu
NN
N NH
COOHN
NEtO
NN
N NH
COOH
Candesartan(CV-11974)
Telmisartan((MicardisMicardis, , PritorPritor))
NN
HOOC
CH3
N
N
CH3
le posizioni 44 e 55 dell’imidazolo possono fare parte di un sistema benzimidazolicobenzimidazolico, che porta sostituenti in grado di funzionare da accettoriaccettori di legame Hdi legame H (come il CHCH22OHOH del losartan): •• COOHCOOH in 7 nel candesartan• l’NN di un ulteriore ulteriore benzimidazolobenzimidazolo nel telmisartan
NN
O
NH
NN N
OH
O
elevata potenza e lunga elevata potenza e lunga durata di azione durata di azione
Derivati Derivati benzimidazolicibenzimidazolici
Candesartan
Candesartan
O
CH3
O
O
NN
O
NH
NN N
O
O
CandesartanCandesartan cilexetilcilexetil((BlopressBlopress, , RatacandRatacand))
NN
O
NH
NN N
OH
O
Il candesartan non è sufficientemente lipofilolipofiloSi impiega l’estere profarmacoprofarmaco
N
N Cl
O2N COOH
N
N
COOH
S
COOH
EprosartanEprosartan(TevetenzTevetenz)
mima la Tyr4
introduzione di un COOH
somiglianza con la Phe8
mima il COOHC-terminale
SS--83088308
Sviluppo dellSviluppo dell’’EprosartanEprosartan
L’insieme dei due gruppi è responsabile dell’eccellente potenza
Obiettivo avere maggiore somiglianza con la Phe8maggiore somiglianza con la Phe8
ASP - ARG - VAL - TIR - ILE - IST - PRO - FEN
Tutti gli antagonisti dell’Angiotensina II derivano dalla struttura generale:
SartaniSartani: relazione struttura: relazione struttura--attivitattivitàà
N
N
gruppo
R'
R2
5
acido
il gruppo acidogruppo acido mima il residuo fenolico della TyrTyr44 o il COOH di AspCOOH di Asp11nella serie bifenilebifenile, il tetrazolotetrazolo (migliore per lipofilia, stabilità metabolica, biodisponibilità) o il COOHCOOH devono essere in ortoorto
NNNH
N
COOH
HOOC
il gruppo nn--butilebutile in 22mima la catena laterale dell’IleIle55può essere sostituito da un propilepropile o da un etere (candesartan)
l’attività aumenta quando RR è un gruppo gruppo lipofilolipofilo (Cl, alchile o cicloalchile)
l’anello imidazolicoimidazolico (o bioisostero) mima il residuo di HisHis66
RR’’ in 55 deve essere un gruppo polare gruppo polare accettoreaccettore di legame Hdi legame Hche mimi la PhePhe88: COOH, CH2OH, CO, N ciclo benzimidazolico(telmisartan)
Angiotensina II NH2-Asp-Arg-Val-TyrTyr-IleIle-HisHis-Pro-PhePhe-COOH
sartanisartani: applicazioni terapeutiche: applicazioni terapeutiche
non provocano tosse secca e non provocano tosse secca e angioedemaangioedema
IpertensioneIpertensioneInsufficienza cardiaca Insufficienza cardiaca congestiziacongestiziaNefropatie diabeticheNefropatie diabetiche
Effetti collaterali:Effetti collaterali:mal di testa, vertigini mal di testa, vertigini iperkaliemiaiperkaliemia
SVILUPPO DI INIBITORI DELLA RENINASVILUPPO DI INIBITORI DELLA RENINA
BACE1Renina
BACE2
Catepsina DPepsina APepsina C
Catepsina E
Napsina A
Cysteina
Serinea
Aspartica
MetalloHIV proteasi
La La reninarenina èè unun’’aspartatoaspartato proteasiproteasi
IdrolisiIdrolisi del del LegameLegame AmidicoAmidicodada parteparte di di ProteasiProteasi AsparticheAspartiche
NH O
NHP1 O
P1'
H O HO
OH
AspO
O
Asp
NH
NHP1 O
P1'O OH H
OO
AspO
O
Asp
H
NH
P1OH
O
OO
Asp
H
OO
Asp
NH2
O
P1'
S tr a te g ia p e r d is e g n a r e in ib ito r i
H is P ro P h e H is L e u V a l I le H is
6 7 8 9 1 0 1 1 1 2 1 3
B o cT B AD B A
L e g a m esc is s ileP r e s c is s ile P o s tsc is s i le
C N
O H
P e p tid e
C N
H H
R id o tto
H
C C
O H H
I d r o s s i iso s te r o
H H S ta t in a
NNH
R 1 H
R 2O
O
P e p tid e
NNH
R 1 H
R 2H O
O
O H
In te r m e d io te tr a ed r ico
NH
R 1
R 2
O
NNH
R 1 H
R 2
O
P e p tid e r id o tto
O HNH
R 1
R 2
O
Iso s te re id ro ss ilico
O
X X
NH
R 1
O H
X = H C h e to is o ster eX = F D iflu o ro c h e to iso ster e
D iid r o ss i iso ste re
NH
R 1
R 2
O
O H
O H
ONH
R 1
O
R 1 = iB u tileA n a lo g o d e lla S ta t in a
X X
O
PNH
R 1
OO H
R 1 = iB u ; X = HA n a lo g o d e llo S ta to n e
R 1 = iB u ; X = FA n a lo g o d e l D iflu o r o s ta to n e
NH
R 1
ON H 2
R 1 = iB u tileA n a lo g o d e lla A m in o s ta tin a
O
R 1 = iB u tileA n a lo g o d e lla F o sfo sta tin a
NNH
R 1
HO H
R 2
ONH
R 1
O H
O
A n a lo g o A m in o -a lc o o lic o
R 1 = iB uA n a lo g o
N o rsta tin a
2a GenerazioneInibitori della Reninaa base Peptidica
1a GenerazioneInibitori Peptidicidella Renina
AngiotensinogenoUmano(Substrato:Renina)
N NHN NH
NH
NH
NH
O
O
NH
NH
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-O
O O
OProtein
O
S NH
O OHNH
O OO
N NH
NH
O
ReninaRenina: : ApproccioApproccio MimeticoMimeticodellodello StatoStato di di TransizioneTransizione
CGP 38 560IC50 = 2 nM
CGP 29 287IC50 = 1 nM
N NH
NH
Ile-His-Lys(NH-BOC)-OMe
OH
NH
Cbz-Arg-Arg-Pro-O
O O
O
MW = 1495
MW = 730
1982
1986 (PL 0)
S NH
O OHNH
O OO
N NH
NH
OS N
H
O OHNH
O OO
N NH
OH
NN
S NH
O OHNH
O OO
N S
OH
ON
N NH
N
O OHNH
O
N NH
ON
O
S NH
NH
O OHNH
O OO
N S
OH
N
NH2
O
NNH
O OHNH
O
SMe
O O
O
MeHN
CGP 38560ACiba-Geigy (1989)
ZankirenAbbott (1992)
RemikirenRoche (1990)
TerlakirenPfizer (1990)
FK-906Fujisawa (1992)
CI-992Parke-Davis (1994)
*
22aa GenerazioneGenerazione ‘‘KireniKireni’’
NH2-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-LeuLeu--ValVal-Ile-His-Asn-Proteina
P1’ P2’ P3’ P4’P1 P2 P3 P4
Lo sviluppo clinico dei “kireni” di 2a generazione, che mimano lo stato di transizione, non ha prodotto farmaci a causa della limitata biodisponibilità orale e della complessità nella sintesi dei prodotti
Sulla base di dati cristallografici di parecchi complessi ligando-enzima erano stati progettati ligandi privi della porzione peptidica P1-P4. In aggiunta era stata individuata una tasca lipofila nella zona P3 non occupata dal substrato naturale
O
MeO
MeO
NH2
OH
O
C4H9
NH
Me
O
MeO
MeO
NH2
OH
O
RNH
P3 P1P1' P2'
Molto attivo anche per somministrazione oraleIC50 = 1 nM
Sviluppi per migliorare sia la potenza che la biodisponibilità orale
1) Inserimento di isopropile in P1’ per mimare la parte fissile Leu-Val2) Modifiche della porzione P2’
Più potente e maggiore t1/2
O
MeO
MeO
NH2
OH
NH
O O
NH2
ALISKIREN (ALISKIREN (TekturnaTekturna))
Approvato da FDA nel Marzo 2007Approvato da FDA nel Marzo 2007
Dati biologici: IC50 = 0.6 nMlogP = 2.45
pepsina IC50 = > 100 MCYP450 nessuna inibizione a 20 M
ENDOTELINEENDOTELINELe endoteline sono un gruppo di peptidi costituiti da 21 amminoacidi e presenti in tre isoforme ET-1, ET-2, ET-3.Vengono sintetizzate nelle cellule endoteliali, nel rivestimento muscolare della parete arteriosa ed anche nel cuore, nei reni e nel sistema nervoso centrale.L’endotelina-1 è la principale ed è stata per la prima volta identificata da Yanagisawa nel 1988
Le endoteline possiedono un ruolo importante nel mantenimento del tono basale vascolare, comparabile solamente all’influenza del sistema nervoso simpatico e del monossido d’azoto.
Le endoteline interagiscono con due sottotipi recettoriali:ETET--AA ed ETET--BB
L’attivazione dei recettori ETET--AA determina vasocostrizionevasocostrizionementre l’attivazione di ETET--BB determina vasodilatazionevasodilatazione.
Ser-Cys-Ser-CysSer
AspMet
Leu
LysGlu
Cys Val Tyr Phe Cys His Leu Asp Ile Ile Trp
L’endotelina-1 è un peptide rigido ed idrofobico
Proprietà dell’endotelina-1:• possiede potenti proprietà vasocostrittrici e ad essa sono particolarmente sensibili i vasi sanguigni coronarici, renali e cerebrali• possiede un’azione inotropa positiva sul cuore• stimola la proliferazione mediante attività co-mitogena• interagisce con il sistema nervoso simpatico ed il sistema renina– angiotensina• èè un vasocostrittore 10 volte piun vasocostrittore 10 volte piùù potente dellpotente dell’’AngiotensinaAngiotensina IIII
Genesi dellGenesi dell’’ EndotelinaEndotelina--11
Preproendotelina-1 (212 AA)
Endopeptidasi
Big-Endotelina (38 AA)
ECE-1 (Zn proteasi)
Endotelina-1 (21 AA)
ET-A ET-B
Gli antagonisti delle Gli antagonisti delle endotelineendoteline selettivi per il selettivi per il
sottotipo sottotipo recettorialerecettoriale ETET--A e/o inibitori A e/o inibitori
delldell’“’“endothelinendothelin convertingconverting enzymeenzyme”” (ECE(ECE--1) sono 1) sono
nuovi potenziali farmaci nuovi potenziali farmaci antiipertensiviantiipertensivi
ECEECE--1 1 èè una una ZnZn--proteasiproteasi analogamente a analogamente a ““neutralneutral
endopeptidaseendopeptidase”” (NEP) ed a ACE. Quindi buoni (NEP) ed a ACE. Quindi buoni ECEECE--
inibitoriinibitori devono essere selettivi per ECEdevono essere selettivi per ECE--1, rispetto a 1, rispetto a
NEP e ACE.NEP e ACE.
FarmacoforoFarmacoforo deglidegli AntagonistiAntagonisti delledelle EndotelineEndoteline
- 3 Sistemi aromatici/eteroaromatici
- Gruppo funzionale acido
O
O
O
OH
O
NHS
O
O
O
O
O
OPrCO2H
OHO2C
OMe
N O
O N
SOO
NH
O
N
N
OMe
OMe
OMeCO2H
L-749,329BMS-193,884
DARUSENTAN
SB-209,670
DisegnoDisegno del del modellomodello
O
O
O
OH
O
N HS
O
O
O
O
O
O
OH
O
H
O N H
SO
O
H
O
O
NOH
O
N HS
O
O
OH
L-749,329 La conformazione a bassa energia minimizza le interazioni peri.
UK-322,561hcET-A – 32nMhcET-B – 2200nM
Quindi viene utilizzata la restrizione conformazionale per ottenere un composto brevettabile.
Indoli 6-sostituiti
NR 1
OO
O
NH S
O O
R 2
R 1 R 2 hcET A IC 50 (nM) hcET B IC 50 (nM) RatioET A /ET B
CO 2 H Et 32 2200 68.8CO 2 H H 31 ND -CO 2 H Me 22 1500 68.2
CONH 2 Me 2.3 34 14.8
CH 2 OH Me 19 450 23.7CN Me 61 ND -
CH 2 NH 2 Me 38 204 5.4
N NN
NH Me 35 ND -
Relazioni struttura-attività dellesolfonammidi
N
OO
O
NH S
O O
R 1
R 2
O
NH 2
R 1 R 2 hcET AIC 50 (nM)
hcET BIC 50 (nM)
SelectiviyET A /ET B
iPr H 2.3 34 15H H 12 2,570 184Cl H 7.5 1,100 146
OMe H 2.8 94 34H Me 5. 2 1,056 203H OMe 5.0 310 62
Me H 1.8 774 430Me OMe 1.1 302 275Me OEt 0.55 397 722
Sommario delle Relazioni Struttura-Attività
N
R 2
N HS
O
O
O
R
R 3
R 1
• Sono tollerati i più corti alchili o alcossialchili• Il metile è preferito per abbassare il peso molecolare e la lipofilia
• Il Benzodioxolo è ilsostituente preferito• E’ tollerata un’ampia serie di sostituenti
• La posizione 6 è la preferita• CONH2 and CO2H sono i sostituentipreferiti
• I sostituenti in 2 e/o 4 sono ben tollerati• I sostituenti preferiti sono il 4-Me e i 2-OEt o 2-OMe
Studi di Relazioni Struttura-Attivitàper la valutazione combinata di
Potenza, Selettività, Assorbimento e Clearance
NR 1
OO
O
NH S
O O O M e
R F CN CH2OH CO2H CONH2 ET-A potency x x
ET-A/B selectivity x Absorption x x Clearance x x x
In generale potenti antagonisti ET-A selettivi hanno ridotta clearance, ma sonoscarsamente assorbiti
METABOLISMO
N
OO
O
NH S
O O O M e
OH N
OO
O
NH S
O O O M e
O H
O
Ossidazione mediatadall’enzima AlcoolDeidrogenasi (ADH)
UK-342,485 è stabile nei microsomi epatici umani, del ratto e del cane.UK-342,485 è ossidato a UK-341,881 nel ratto e nel cytosol epatico
umano.Si pensa che l’ossidazione sia mediata dall’ADH; è infatti rallentata
dall’aggiunta di TDA, un inibitore dell’ADH.La velocità di ossidazione è 8 volte superiore nel cytosol umano che in
quello del ratto.
UK-342,485 UK-341,881
NR
OO
O
NH S
O O O M e
Studi di Relazioni Struttura-Attivitàper la valutazione combinata di
Potenza, Selettività, Assorbimento e Clearance
R F CN CH2OH CO2H CONH2 ET-A potency x x
ET-A/B selectivity x Absorption x x Clearance x x x
Sintesi
NHHO2C NBnO
O NBnO
O
OH
O
O
O
NBnO
O
NH2
O
O
O
NBnO
O
NH
O
O
O
SO O
MeONOH
O
NH
O
O
O
SO O
MeONOH
NH
O
O
O
SO O
MeO
OH
O
O
O
Br
DIBAL
H2, Pd/C
80%
90%
1) WSCDI, BnOH, DMAP
2) NaH, MeI
1) Resolve2) WSCDI, HOAT3) Aq NH3
1) NaHMDS
O M eSO
O
C l
89%57%
65%
UK-350, 926UK-349,862
N
NN
N
ONH
SO O
OMe
O
OH
tBu
BOSENTAN (Tracleer)
AntagonistaAntagonista non non selettivoselettivo
Approvato da FDA ed EMEA (2001) per
Ipertensione Arteriosa Polmonare (PAH)
t1/2 = 5 h
OO
CH3 CO2H
N
N
S
ON
CH3 Cl
NH
SO2
CH3
O
O
O
AMBRISENTAN (Letairis)
AntagonistaAntagonista selettivoselettivo ETET--AA
Approvato da FDA (2007) per
l’Ipertensione Arteriosa Polmonare
(PAH)
t1/2 = 15 h
SITAXSENTAN (Thelin)
AntagonistaAntagonista selettivoselettivo ETET--AA
(ET-A/ET-B = 6000)
Approvato da EMEA (2006) per PAH
t1/2 = 10 h
Candesartan cilexetil + + idroclorotiazideidroclorotiazide ((BlopresidBlopresid, , RatacandRatacand plus) plus) Eprosartan + + idroclorotiazideidroclorotiazide (TiartanTiartan) Irbesartan + + idroclorotiazideidroclorotiazide ((CoaprovelCoaprovel, , KarvezideKarvezide))Losartan + + idroclorotiazideidroclorotiazide ((ForzaarForzaar, , HizaarHizaar, , LosazidLosazid, Neo , Neo LotanLotan Plus)Plus)Telmisartan + + idroclorotiazideidroclorotiazide ((MicardisMicardis plus, plus, PritorplusPritorplus) ) Valsartan + + idroclorotiazideidroclorotiazide ((CombisartanCombisartan, , CorixilCorixil, , CotaregCotareg))
Olmesartan medoxomil(Olmetec, Olpress, Plaunac)
CaptoprilCaptopril ((AcepressAcepress, , AceprilexAceprilex, , CapotenCapoten, generico, , generico, TenprilTenpril))CaptoprilCaptopril + + idroclorotiazideidroclorotiazide ((AcediurAcediur, , AceplusAceplus))CilazaprilCilazapril ((InibaceInibace, , InitssInitss))CilazaprilCilazapril + + idroclorotiazideidroclorotiazide ((InibaceInibace plus, plus, InitssInitss plus)plus)EnalaprilEnalapril maleatomaleato ((ConbertenConberten, generico, , generico, NaprileneNaprilene, , SilveritSilverit))EnalaprilEnalapril + + idroclorotiazideidroclorotiazide ((AcesistemAcesistem, , CondiuremCondiurem, , GentipressGentipress, , NeoprexNeoprex, , SinertecSinertec, , VasoreticVasoretic))FosinoprilFosinopril ((ElitenEliten, , FosipressFosipress, , TensogardTensogard) ) FosinoprilFosinopril + + idroclorotiazideidroclorotiazide ((ElidiurElidiur, , FosicombiFosicombi, , TensozideTensozide))LisinoprilLisinopril ((AlaprilAlapril, , PrivinilPrivinil, , ZestrilZestril))LisinoprilLisinopril + + idroclorotiazideidroclorotiazide ((NalapresNalapres, , PrinzidePrinzide, , ZestoreticZestoretic))MoexiprilMoexipril ((FemipresFemipres))MoexiprilMoexipril + + idroclorotiazideidroclorotiazide ((EnulidEnulid 15, 15, FemipresFemipres plus)plus)PerindoprilPerindopril ((CoversylCoversyl, , ProcaptanProcaptan))PerindoprilPerindopril + + idroclorotiazideidroclorotiazide ((PrelectalPrelectal, , PreteraxPreterax))QuinaprilQuinapril ((AccuprinAccuprin, , AcequinAcequin, , QuinazilQuinazil))QuinaprilQuinapril + + idroclorotiazideidroclorotiazide ((AccureticAccuretic, , AcequideAcequide, , QuinazideQuinazide))RamiprilRamipril ((QuarckQuarck, , TriatecTriatec, , UniprilUnipril))RamiprilRamipril + + idroclorotiazideidroclorotiazide ((IdroquarckIdroquarck, , PrilacePrilace, , TriatecTriatec HCT, HCT, UniprildiurUniprildiur))TrandolaprilTrandolapril ((GoptenGopten))TrandolaprilTrandolapril + + VerapamilVerapamil ((TarkaTarka))
Benazepril ((CibacenCibacen, , TensanilTensanil, , ZinadrilZinadril))Benazepril + idroclorotiazide ((CibadrexCibadrex, , TensadiurTensadiur, , ZinadiurZinadiur))Delapril ((DelaketDelaket,,Delapril + indapamide ((DelaprideDelapride, , DinapresDinapres
Spirapril ((RenormaxRenormax, , SetrilanSetrilan))Zofenopril ((BifrilBifril, , ZantipresZantipres, , ZopranolZopranol))Zofenopril + idroclorotiazide ((BifrizideBifrizide, , ZantiprideZantipride, , ZoprazideZoprazide))