ANESTETICI GENERALII requisiti fondamentali per l’anestesia generale, impiegata su un paziente che deve essere sottopo-sto a intervento chirurgico sono:- perdita di coscienza,- analgesia,- rilasciamento muscolare.Con l’anestetico generale dobbiamo fare in modo che il pz si addormenti, perda la coscienza rapida-mente (è fastidioso un pz che ha già l’ansia perché deve essere sottoposto a intervento). Il farmaco ideale deve avere un’induzione molto rapida, ma anche il recupero deve essere molto rapido: la fa-se di risveglio deve essere più rapida possibile e senza effetti postumi, cioè il pz deve riprendere il più possibile la sua piena efficienza senza problemi di sedazione residua dell’anestesia.L’anestetico ideale deve essere facilmente controllabile in maniera tale che l’anestesista aggiusti il metodo d’anestesia secondo le richieste del chirurgo, che potrebbe dire all’anestesista che il pz non è ben rilasciato l’anestesista modifica la % di anestetico inalatorio somministrato al pz durante lo intervento.Gli anestetici più utilizzati sono gli anestetici inalatori. Sono quasi tutti gassosi, tranne l’alotano, che è un anestetico volatile, adesso poco utilizzato. Questi sono: enflurano, isoflurano, desflurano e se-voflurano. Il protossido d’azoto è un farmaco particolarmente importante per l’odontoiatria, perché viene utilizzato ad alte concentrazioni, ad alte pressioni parziali nell’aria inspirata. Per avere aneste-sia generale col protossido bisogna raggiungere [] del 100% nell’aria inspirata: da solo non si può u-sare perché per il cervello nell’aria inspirata ci deve essere almeno un 30% di O2. Infatti, per la sedo-analgesia con N2O, questo viene usato in % intorno al 40-50%, lasciando così un margine di sicurezza per l’ossigenazione del pz (non si deve superare il 70%): sono concentrazioni a cui il N2O ha buoni effetti analgesici e sedativi (per questo si chiama sedo-analgesia) e questa è una tecnica molto usa-ta in età pediatrica.

Meccanismo d’azione degli anestetici generali.Sembra che agiscano a più livelli molecolari. Un bersaglio sembra essere il recettore GABAA po-tenziamento della trasduzione inibitoria a livello del SNC, ma recentemente è stato evidenziato an-che un possibile ruolo degli anestetici generali su alcuni canali del K+ (TREK).Prima, invece, si pensava che il meccanismo d’azione fosse aspecifico e non esistesse una macromolecola ber-saglio: questa teoria, ormai superata, prevedeva che gli anestetici generali agissero disturbando il doppio strato lipidico membranario o per espansione del volume della membrana o per aumento della fluidità, es-sendo stata dimostrata la stretta correlazione fra coefficiente di ripartizione olio (ottanolo)-gas (che un indice di liposolubilità del farmaco) e la potenza dell’anestetico generale, espressa in MAC (con-centrazione minima anestetica alveolare).Il MAC è definita come la concentrazione mediana che rende immobili il 50% dei pz esposti ad uno stimolo doloroso. La MAC rappresenta un punto (la DE50) su una convenzionale curva quantale dose-risposta.Ci sono studi in letteratura che mostrano l’inibizione dei recettori ionotropici del glutammato, dei recettori colinergici e dei recettori serotoninergici a livello del SNC.A livello del SNC, c’è un effetto di inibizione della trasmissione sinaptica per:- rilascio dei neurotrasmettitori,- risposta postsinaptica eccitatoria,- risposta postsinaptica inibitoria.Le aree più sensibili sono i nuclei sensori talamici, le loro proiezioni corticali e l’ippocampo. Per es-pletare tutti i loro effetti gli anestetici generali non hanno effetti esclusivamente localizzati in que-ste sedi (che sono quelle più sensibili), ma l’effetto si pensa che sia generalizzato a livello del SNC.Classicamente l’anestesia viene fatta progredire attraverso 4 stadi:

1) Stadio 1, di analgesia. Il pz all’inizio prova analgesia senza amnesia: è ancora cosciente, ma ha una risposte agli stimoli dolorifici.

2) Stadio 2, di eccitazione. Il pz perde coscienza, non risponde a stimoli non dolorifici, ma risponde in genere a stimoli dolorifici con risposte riflesse: si chiama stadio dell’eccitazione proprio perché può avere movimenti involontari, può vomitare ed ha la respirazione alterata. Siccome si muove o può anche parlare e vomitare, l’anestesista cerca di saltare questo stadio per fare in modo che questa fase non si presenti e si arrivi direttamente allo stadio 3.

3) Stadio 3, di anestesia chirurgica. Il pz è incosciente e generalmente i suoi riflessi sono aboliti: si ha analgesia e un ottimo rilasciamento muscolare, cosicché il chirurgo può operare.

4) Stadio 4, della depressione bulbare. Andando su con le dosi si ha la depressione bulbare, del centro respiratorio e dei centri vasomotori e avviene la morte. La profondità di questo stadio è variabile a seconda della necessità del chirurgo.

Induzione e mantenimento.L’anestesista, però, non somministra un solo anestetico generale, ma usa un induttore dell’anestesia costituito solitamente dagli anestetici endovenosi. L’iniezione IV di un farmaco, tra barbiturici (tio-pental), propofol, sedativo-ipnotici vari (etomidato) e ketamina e benzodiazepine (midazolam), nel giro di 20-40 sec fa perdere la coscienza al pz.Una volta indotta l’anestesia si parte con l’inalazione degli anestetici inalatori, che sono agenti per-lopiù di mantenimento dell’anestesia. Anche durante la fase di mantenimento non si usa un unico anestetico, ma si fanno miscele con N 2O con altri anestetici generali (enflurano, isoflurano, desflura-no e sevoflurano), in quanto il N2O usando l’associazione con questi altri farmaci abbassa le concen-trazioni alle quali devono essere usati gli altri farmaci rendendo gli altri farmaci più sicuri . Infatti, più è bassa la concentrazione alla quale si usano gli anestetici inalatori più essi sono sicuri.

Anestetici inalatoriGli anestetici inalatori sono derivati alogenati. Il prototipo è l’alotano, che però non viene più usa-to per la sua tossicità inaccettabile: perciò, vengono utilizzati enflurano, isoflurano, desflurano e se-voflurano (hanno un legame estere all’interno della loro molecola).Mentre nell’alotano sono presenti atomi di F, Cl e Br, man mano che si è andati avanti con lo svilup-po il F ha sostituito gli altri alogeni.

Farmacocinetica.- rapida induzione (per rapido [] plasmatiche) e rapido recupero (rapido declino delle [] plasmati-

che quando è concluso l’intervento).- unica via di eliminazione quantitativamente importante per questi farmaci è la via polmonare:

as-sorbiti ed eliminati come tali per via polmonare.- % metabolizzazione molto bassa. La più alta è per l’alotano ed è proprio la formazione di

metabo-liti – il 30% dell’alotano subisce degradazione metabolica in acido trifluoroacetico che, legandosi alle proteine epatiche, porta alla formazione di proteine trifluoroacetate, che scatenano la rea-zione immunologica: ciò rende questo composto poco tollerante, tossico. Questi problemi si pre-sentavano quando il pz veniva sottoposto a più interventi chirurgici e veniva ripetutamente ane-stetizzato con l’alotano. La 1a inalazione funzionava come inalazione di sensibilizzazione, mentre le successive erano scatenanti si poteva arrivare fino a epatite fulminante, mortale. Per questo l’alotano non si usa più.L’enflurano (non si usa praticamente più) genera anch’esso fluoruri, però in concentrazioni non tossiche, ed è quello che può dare nefrotossicità e anche epatotossicità: perciò, i più usati sono isoflurano e sevoflurano.

- sono tutte molecole altamente liposolubili: coefficienti di ripartizione ottanolo-gas compresi tra 20-100, tranne per l’alotano che ha coefficiente di distribuzione intorno a 200. Il N2O è quello

me-no liposolubile.La profondità dell’anestesia dipende dalla concentrazione dell’anestetico nel SNC . La velocità a cui si raggiunge una concentrazione efficace nel cervello (cioè la velocità di induzione dell’anestesia), di-pende da molti fattori farmacocinetici che influenzano la penetrazione nel SNC e la distribuzione ne-gli altri tessuti dell’anestetico. I fattori alla base della variabilità delle velocità di induzione e di recu-pero sono:• fattori del paziente:

- ventilazione alveolare , cioè quanto più il pz ventila, tanto più rapidamente si ha l’induzione del -l’anestesia e tanto più rapidamente si ha il recupero dall’anestesia bisogna mantenere una buona ventilazione polmonare.

- gittata cardiaca , che è una caratteristica meno importante della ventilazione: gittata cardiaca rapidità di induzione e recupero , perché > rapido flusso ematico > velocemente viene portato via l’anestetico inalatorio > lentamente si equilibrano le pressioni parziali del gas nel sangue rispetto all’aria inspirata.

• fattori dell’agente anestetico, che sono i più importanti:- coefficiente di ripartizione sangue/gas (= rapporto delle concentrazioni di anestetico quando

le pressioni parziali sono uguali),- coefficiente di ripartizione ottanolo/gas .La concentrazione di un singolo gas in una miscela è proporzionale alla sua pressione parziale.Questi termini sono spesso usati indifferentemente nelle discussioni sui vari processi di trasferimento dei gas anestetici nel corpo. Il raggiungimento nel cervello di una concentrazione adeguata di un ane-stetico inalatorio per causare anestesia richiede il trasferimento di quell’anestetico dall’aria alveo-lare al sangue e poi al cervello. La velocità a cui si raggiunge una data concentrazione di anesteti-co nel cervello dipende dalle proprietà di solubilità dell’anestetico, dalla sua concentrazione nel-l’aria inspirata, dall’entità della ventilazione polmonare, dalla velocità di flusso ematico polmona-re e dal gradiente di pressione parziale dell’anestetico tra sangue arterioso e venoso.Solubilità: coefficiente sangue/gas.Uno dei fattori più importanti che influenza-no il trasferimento di un anestetico dai pol-moni al sangue arterioso è la solubilità. Il coefficiente di ripartizione sangue/gas è un utile indice di solubilità e definisce l’affinità relativa di un anestetico per il sangue in con-fronto all’aria.Questo coefficiente è particolarmente bas-so (<0,5) per anestetici come desflurano e N2O, che sono pressoché insolubili nel sangue. Quando un anestetico con bassa solubilità nel san-gue diffonde dai polmoni al sangue arterioso, occorrono relativamente poche molecole per innal-zare la sua pressione parziale, e pertanto la tensione arteriosa dell’anestetico aumenta veloce-mente.Al contrario, per gli anestetici con una solubilità da media ad alta (alotano o isoflurano), più mo-lecole si sciolgono prima che la pressione parziale cambi in maniera significativa, e la tensione ar-teriosa del gas aumenterà più lentamente.Il rapporto inverso fra la solubilità nel sangue di un anestetico e la velocità con cui la sua tensione aumenta nel sangue arterioso è illustrato nel grafico a fianco. Il N2O, che ha bassa solubilità nel sangue, raggiunge rapidamente alte tensioni arteriose, che a loro

volta comportano un equilibrio più rapido con il cervello ed un ve-loce inizio d’azione. Un rapido inizio dell’azione anestetica è anche caratteristico di desflurano e, in minor misura, di sevoflurano, com-posti che bassi coefficienti di ripartizione sangue/gas.Riepilogando, un gas si equilibra tra due fasi quando raggiunge la stessa pressione parziale delle due fasi; a quel punto si misurano le concentra-zioni e si fa il rapporto fra le concentrazioni che esprime il coefficiente di ripartizione (sangue/gas o ottanolo/gas). Quanto più è basso il coeffi-ciente, tanto più velocemente l’anestetico induce l’anestesia: que-sto è il principale fattore alla base della velocità di induzione e di recupero dell’anestesia.Solubilità: coefficiente ottanolo/gas.Anche il coefficiente ottanolo/gas influenza l’anestesia perché nell’organismo sono presenti:- tessuti con scarso volume di grasso: ad alta velocità di flusso, più perfusi e hanno un basso co-

efficiente di ripartizione, perché tutte quante le molecole sono liposolubili il farmaco si equi-libra rapidamente.

- tessuti con alto volume lipidico: a bassa velocità di flusso, meno perfusi e hanno un alto coeffi-ciente di ripartizione il farmaco si equilibra più lentamente (alotano) e la sua concentrazione impiega molto tempo a saturare il compartimento lipidico.

> coefficiente di ripartizione ottanolo/gas > lento recupero , perché l’anestetico viene sommi-nistrato per tanto tempo e si è saturato lentamente il compartimento lipidico (quando sommini-striamo l’anestetico, questo torna indietro dal compartimento lipidico nel circolo sistemico, que-sto ritorno è lento recupero lento).Si prediligono gli anestetici inalatori a basso coefficiente di ripartizione sangue/gas e a basso co-efficiente ottanolo/gas in modo tale da avere l’induzione e il recupero più rapidi possibile.Concentrazione dell’anestetico nell’aria inspirata.La concentrazione di un anestetico inalatorio nella miscela di gas inspirata ha effetti diretti sia sul-la tensione massima che può essere raggiunta negli alveoli che sulla velocità con cui aumenta la tensione nel sangue arterioso. [] anestetico inspirato velocità di trasferimento nel sangue induzione dell’anestesia. La pratica anestetica trae vantaggio da questo effetto per quanto ri-guarda gli anestetici inalatori di moderata solubilità nel sangue (enflurano, isoflurano e alotano).Ad es. si può somministrare all’inizio una concentrazione all’1,5% di alotano per avere una velocità d’indu-zione più celere; poi, quando sia raggiunta un’anestesia adeguata, la concentrazione viene ridotta allo 0,7-1% per la fase di mantenimento. Inoltre, questi anestetici sono spesso somministrati associati ad un agente meno solubile (es. N2O) per abbreviare il tempo necessario al raggiungimento della perdi-ta di coscienza e dello stadio di anestesia chirurgica.

Effetti farmacologici. sistema cardiocircolatorio.

- ad eccezione di N2O e ketamina che le mantengono in condizioni ottimali (stimolano il simpa-tico), tutti gli anestetici inalatori (alotano, enflurano, isoflurano, sevoflurano e desflurano) de-primono progressivamente in maniera dose-dipendente la funzione cardiovascolare e respira-toria, determinando un’ipotensione arteriosa per:• gittata cardiaca (alotano, enflurano e sevoflurano),• R vascolari periferiche vasodilatazione periferica (isoflurano e desflurano).

- effetto proaritmogeno . Possono scatenare aritmie cardiache, in particolare extrasistole ventri-colari o fibrillazioni ventricolari, che sono pericolosissime per la vita del pz.

sistema respiratorio.- depressione del centro del respiro e, quindi, del movimento respiratorio dose-dipendente

pCO2.

Protossido d’azoto.

- rapida induzione.- rapido recupero.- bassa potenza. Infatti, bisognerebbe usarlo al 100% dell’aria inspirata e ciò non si può fare.- solitamente impiegato in associazione ad uno dei gas anestetici prima citati.- usato ad alte %, nella fase di recupero, ci potrebbe essere l’effetto del secondo gas, ovvero si rag-

giungono concentrazioni così alte di N2O nell’aria alveolare che si ha ipossia pO2 a livello del-l’aria alveolare. In odontoiatria, usando il N2O a concentrazioni di 40-50% tale problema non si presenta.

- per esposizioni prolungate può inibire la metionina-sintetasi, enzima importante a livello osseo e delle cellule del sistema ematopoietico anemia e leucopenia.

Alotano.- non più usato.- elevata potenza, perché è molto liposolubile.- necessita di un controllo molto accurato della concentrazione e per somministrazioni ripetute de-

termina epatotossicità.- effetto indesiderato di ipertermia maligna.

Enflurano.- potenza simile all’alotano.- più rapida induzione dell’alotano.- meno liposolubile rispetto all’alotano, quindi con un recupero più veloce.Teoricamente questo farmaco è risultato essere un progresso rispetto all’alotano, ma i suoi proble-mi di tossicità lo rendono poco utilizzabile.

Isoflurano.- il più utilizzato.- scarsa tossicità.- possibile, ma successivamente smentita possibilità di ischemia miocardica per “furto di sangue”

da vasodilatazione coronarica.

Desflurano.- meno solubile nel sangue.- meno liposolubile rispetto agli altri.- meno potente rispetto ad altri anestetici inalatori alogenati: perciò deve comunque essere impie-

gato in una % più ampia in un atto respiratorio. Tale percentuale (6% ca) è irritante per le vie re-spiratorie.

- si può impiegare facendo sempre l’induzione dell’anestetico endovenoso e poi miscelandolo con N2O così si abbassa il desflurano a [ ] scarsamente irritanti, ma pur così facendo permane una certa irritazione delle vie respiratorie.

Sevoflurano.- il più usato.- molto simile al desflurano, ma più potente.- non irrita le vie aeree.Inizialmente il sevoflurano reagiva con la soda nei macchinari che erogavano questo tipo di anestetici forman-do un composto la cui composizione era nefrotossica. Tale problema è stato superato perché le attuali mac-chine erogatrici impediscono l’operazione del sevoflurano con la soda, quindi impediscono la formazione di questo composto nefrotossico.

Anestetici endovenosi

Gli anestetici endovenosi: tiopental, propofol, etomidato e ketamina. Questi hanno un’azione mol-to rapida e sono normalmente utilizzati per induzione in anestesia. I normali protocolli di anestesia sono i seguenti:1. si incannula la vena,2. poi l’anestesista somministra al pz un anestetico endovenoso e nel giro di decine di sec il pz per-

de coscienza.Midazolam e diazepam sono poco usati per induzione più lenta. Infatti, essi sono farmaci più lipo-solubili il raggiungimento della concentrazione plasmatica all’equilibrio è più lento. Questi far-maci sono più usati nella pre-anestesia che come induttori dell’anestesia. Si fa una medicazione per mezzo di benzodiazepine per ansia del pz che deve essere sottoposto ad intervento chirurgico.

Tiopental.- è un barbiturico.- molto liposolubile raggiunge concentrazioni a livello del SNC che lo rendono efficace in tempi

molto brevi induzione rapida (20 sec ca).- breve durata se l’anestesista desse solo un bolo di tiopental, il pz dopo 5-10 min si svegliereb-

be perché, essendo molto liposolubile, le concentrazioni nel SNC cadono molto rapidamente per la ridistribuzione del farmaco. Infatti, man mano che il farmaco si distribuisce ai tessuti periferici a basso flusso, le concentrazioni plasmatiche le concentrazioni a livello del SNC alla stessa velocità. In 5-10 min le concentrazioni del SNC al di sotto della concentrazione necessaria a man-tenere l’anestesia. L’effetto farmacologico viene terminato per discesa delle concentrazioni plas-matiche e ridistribuzione cinetica.

- profonda depressione respiratoria .- sedazione postoperatoria di lunga durata : non si usa come farmaco per il mantenimento dell’ane-

stesia, perché prolungandone la somministrazione, ad un certo punto, si saturerebbe il tessuto a-diposo, in cui si raggiungerebbe una [ ] molto alta, tale che, conclusa la somministrazione, si avreb-be un ritorno del farmaco dal tessuto adiposo nel plasma: così si può avere sedazione.

- attacchi di porfiria in pz sensibili perché interferisce con il metabolismo delle porfirine (caratteri-stica comune a tutti i barbiturici).

Etomidato.- minore possibilità di depressione respiratoria e cardiovascolare rispetto al tiopental.- metabolizzato più rapidamente del tiopental, ma durante l’induzione possono avvenire movimen-

ti involontari.- alta incidenza del vomito postoperatorio.- soppressione della funzionalità surrenale per uso prolungato, per cui si preferisce il propofol.

Propofol.- il più utilizzato.- simile ai barbiturici, ma metabolizzato molto più rapidamente.- può anche essere utilizzato per il mantenimento dell’anestesia: si potrebbe anche usare solo il

propofol per il mantenimento dell’anestesia.

Ketamina.- si usa poco.- bloccante dei recettori NMDA per il glutammato.- simile all’encipimidina (allucinogeno di strada), tanto che può dare allucinazioni, ma in % minore

rispetto all’encipimidina.- induce anestesia dissociativa , in cui il pz non perde l’attività sensoriale, presenta amnesia, ma non

totale perdita di coscienza e presenta anche allucinazioni durante il recupero in maniera molto vi-vida (le può vivere come esperienze reali). In passato ci sono stati casi di accusa verso l’anestesista e il

chirurgo di aver provocato danni al pz per questo motivo: così viene usato prettamente nei bambini, per-ché sembra che queste allucinazioni nei bambini siano meno frequenti, nonostante qualcuno affermi che tale teoria sia errata e che i bambini abbiano allucinazioni, ma siano incapaci di riportarle (è contestato an-che l’uso pediatrico di ketamina).

- mantiene bene la funzione respiratoria e cardiovascolare.

ANESTETICI LOCALI

Cenni storici.Nel ‘500, i peruviani già masticavano le foglie di Erythroxylon coca, contenenti un alcaloide natura-le, la cocaina, per le sue proprietà psicotrope, dato che la cocaina è uno psicostimolante.Nella metà dell’800 fu isolata la cocaina e fu studiata da Freud. La storia degli anestetici locali nasce proprio con la cocaina, delle cui proprietà di anestetico locali si accorse Carl Koller, ponendola sulla lingua per vedere che sapore avesse e accorgendosi, invece, che questa produceva perdita della sen-sibilità sulla lingua poi introdusse la cocaina nella pratica medica nel 1984, se la mise sulla lingua.Nel 1884 proprio Carl Koller introdusse la cocaina nella pratica mediaca. Simultaneamente fu intro-dotta nella pratica odontoiatrica da Halsted e Hall.All’inizio del ‘900 la cocaina poi fu sostituita dalla procaina, che è stata sintetizzata da Einhorn, ed è rimasto l'anestetico locale più utilizzato fino agli inizi degli anni ‘60, quando poi fu introdotta sul mer-cato la lidocaina e altri anestetici locali. Nel 1921 furono inventate le tubofiale (cartridges).Verso la metà del ‘900, fu inventata, invece, la siringa autoaspirante. Nel 1948 la lidocaina fu messa sul mercato, ma la procaina rimase fino agli inizi degli anni ‘60 il più utilizzato. Nel 1959 venne introdotto l’ago monouso.Gli anestetici locali non sono usati solo in odontoiatria, ma anche in anestesia. C’è un uso prevalen-te di alcuni anestetici locali in odontoiatria e un uso prevalente di altri anestetici locali in anestesia (per dare anestesia loco-regionale o anestesia plessica o anestesia per infiltrazione).

Chimica.Gli anestetici locali vengono divisi in esteri (non importanti in odontoiatria, tranne la benzocaina u-sata come anestetico locale di contatto, disponibile per dare anestesia di superficie) e ammidi (i più utilizzati in odontoiatria).Gli esteri hanno un legame estere tra un gruppo carbossilico COO- e una catena alcolica : procaina e tetracaina, mentre le ammidi presentano un legame tra un gruppo COH e un gruppo NH2. Posso-no essere didatticamente scomposti in una:- parte idrofobica (generalmente, un anello benzenico),- catena carboniosa,- parte idrofila (generalmente, un ammina). L’ammina può es-

sere un'ammina terziaria (lidocaina con il gruppo amminico sostituito da 2 gruppi etilici C2H5), secondaria (articaina con NHC7 e prilocaina) ed eterociclica (bupivacaina e mepivacai-na, con N dentro un anello).

La lidocaina è il prototipo delle ammidi e l'articaina si differen-zia per questo anello tiofenico (5 C) ≠ dall’anello benzenico de-gli altri anestetici locali. L'articaina ha un'altra peculiarità, un legame estere sull'anello tiofenico: la rottura di questo legame estere porta all'inattivazione del farmaco questi farmaci so-no metabolizzati normalmente prima per dealchilazione e poi per rottura dei legami esteri o ammidici. L'articaina ha la pecu-liarità di esser inattivata e metabolizzata nel plasma a livello del legame estere sull'anello tiofenico.

Gli anestetici sono somministrati per infiltrazione (attraverso la gengiva) o per iniezioni intraligamen-teose o addirittura intraossee, oppure per anestesia tronculare (iniettando l'anestetico nella vicinan-za di un nervo, e in genere nel-la vicinanza del ramo mandibo-lare del trigemino, cosicché lo anestetico diffonde e blocca la conduzione della branca mandi-bolare del trigemino).Gli anestetici più usati sono: li-docaina, mepivacaina ed arti-caina (detossificata a livello pla-smatico per lo più per il legame estere, ma presenta il problema di esser associata ad pareste-sie del cavo orale). Gli anestetici a lunga durata d’a-zione sono: bupivacaina, ropi-vacaina, etidocaina e levobupi-vacaina (isomero levogiro della bupivacaina, meno tossico). Prilocaina e pramoxina non so-no in commercio in Italia.

Più è idrofobica la molecola, più è potente il farmaco e più è prolungata la durata d'azione e più è tossico. Vale questa correlazione tra idrofobicità e potenza, durata d'azione e tossicità.Per quanto riguarda la grandezza della molecola, quanto più piccola è la molecola, tanto più veloce è la dissociazione dal sito di legame. Gli anestetici locali hanno nel loro meccanismo d'azione la ca-ratteristica di avere un'azione con uso- e frequenza-dipendente: sono tanto più attivi , quanto più è alta la frequenza di apertura del canale , e ciò vale soprattutto per le molecole più piccole perché dis-sociano più facilmente del sito di legame. Perché siano più efficaci occorre un’apertura più frequen-te del canale che permetta l'ingresso del farmaco.La bupivacaina è il prototipo degli anestetici locali a lunga durata d'azione. Ha un uso odontoiatrico soprattutto per la chirurgia orale e maxillofacciale.La benzocaina non ha il gruppo amminico sostituito (eccezione alla regola): manca della parte idro-fila, però si usa soltanto come anestetico di superficie.La prilocaina in Italia non è disponibile non è a disposizione come cartridges, ma in un composto in una miscela eutettica (Oraquix®), utilizzata per detartrasi profonda o levigatura delle radici. È un li-quido che si mette nella tasca parodontale e gelifica a temperature corporee e può essere usato so-lo per questi scopi.

Meccanismo d'azione.Gli anestetici locali, togliendo la sensazione dolorifica, devono agire a livello delle fibre nervose sen-soriali o sensitive, sul canale del Na+ voltaggio-dipendenti di membrana o abolizione dell'au -mento della permeabilità al Na + . Sono classici bloccanti del poro: si legano al loro sito di legame e in-gombrano stericamente il poro (canale) Na+ non può entrare per depolarizzare la membrana inibiscono l'insorgenza e la propagazione del po-tenziale d'azione.

Il potenziale d'azione a livello delle cellule neuronali è Na+-dipenden-te; una piccola depolarizzazione di membrana fa aprire i canali del Na+

voltaggio-dipendente, e l'ingresso del Na+ dà inizio al potenziale d'a-zione, che ha una propagazione ri-generativa (l'apertura dei canali del Na+ determina aperture di al-tri canali nella superficie di mem-brana vicina). Il sito di legame degli anestetici locali è accessibile solo dal versante interno al-la membrana ed è protetto da alcuni AA i-drofobici che non permettono all'anestetico di raggiungerlo dal versante extracellulare la molecola deve entrare nella cellula (fibra nervosa) attraverso il dop-pio strato lipidico o il canale aperto: da tempo si pensa che la via principale d’ingresso dell'anestetico locale sia attraverso il canale aperto per poi legarsi al sito di legame. Canale del Na + voltaggio-dipendente . Il canale del Na+ voltaggio-dipendete ha una subunità forman-te il poro o subunità α (la struttura è analoga a quella del canale del Ca2+ voltaggio-dipendente) e delle catene accessorie β (β1-β4). La subunità più importante è la α: questa è costituita da 4 domini ripetitivi, uniti da anse di connes-sione e indicati con i numeri romani I, II, III e IV, e da sequenze aminoacidiche N-terminali e C-termi-nali, entrambe intracellulari. Ogni dominio è formato da 6 segmenti transmembranari, indicati con i numeri arabi da 1 a 6. Tra il segmento transmembranario 5 e il 6 c'è la cosiddetta ansa formante il poro, perché si pensa che il poro sia delimitato da quest’ansa e dai segmenti 5 e 6 di ogni dominio (anche detti segmenti SS1 e SS2).I segmenti transmembranari 4 hanno delle cariche positive: sono i segmenti sensori del voltaggio (stiamo parlando, infatti, di canali voltaggio-dipendenti) che a piccole depolarizzazioni di membra-na aprono il canale. A livello dei segmenti 4 ci sono dei siti di Arg e Lys posti ogni 3 AA: quando la membrana si depolarizza, le cariche positive di Arg e Lys ruotano esternamente e aprono il canale. Inoltre, a livello dei segmenti SS1 e SS2, sono presenti cariche negative, positive o neutre, e a predo-minare sono le cariche negative: questi segmenti oltre a partecipare alla formazione del poro deter-minano la selettività del canale ed anche la conduttanza. Infatti, questo canale è selettivo per il Na+

proprio perché ha cariche negative che danno una selettività cationica.L’ansa tra i domini III e IV si chiama ansa di inattivazione, perché contiene un inactivation trimer. Il canale del Na+ voltaggio-dipendente esiste nello stato di riposo chiuso; quando arriva la depolariz-zazione va nello stato aperto, dopodiché dallo stato aperto non passa allo stato chiuso, ma a quello di inattivazione. Il canale del Na+ voltaggio-dipendente inattiva molto rapidamente (1-2 ms) e l’an-sa di inattivazione è un ferro di cavallo che piegandosi chiude il poro, perché la triade aminoacidica Ile-Phe-Met (trimero IFM) viene attratta da un recet-tore che viene esposto quando il canale si apre, e si lega ad esso, occludendo fisicamente il poro nello stato inattivo il canale non fa passare il Na+.Il passaggio del canale dallo stato inattivo allo stato chiuso è necessario perché il canale sia stimolabile di nuovo. Il canale

inattivo non può passare allo stato aperto, deve passare per forza allo stato chiuso, di riposo.Il canale del Na+ voltaggio-dipendente può essere modulato da parte della PKA e PKC, attraverso dei siti di modulazione, che si trovano nella I ansa intracellulare e anche nell'ansa formante il poro. La fosforilazione del canale su questi siti rallenta l'attivazione o l'inattivazione. Si pensava che il sito di legame della lidocaina fosse a livello del segmento 6 del IV dominio, e fosse delimitato da una Phe e una Tyr, perché si era visto che la distanza tra esse corrisponde all'incirca al-la lunghezza della molecola della lidocaina. Secondo gli studi più recenti non è soltanto S6 del domi-nio IV che partecipa al sito di legame ma anche S6 del I e del III dominio per gli altri anestetici.Poi, un residuo di Ile non fa accedere gli anestetici locali dall'esterno al loro sito di legame, trattando-si di un residuo molto ingombrante stericamente ed idrofobo. Modelli di attivazione e inattivazione del canale. Immaginando di vedere il canale da sopra, con i suoi i domini 1, 2, 3 e 4, si pensa che i segmenti di ogni dominio siano disposti in questa maniera: i segmenti da 1 a 3 posteriormente e da 4 a 6 anteriormente. Si pensa anche che S4 di ogni dominio (sensore del voltaggio) for-mino una protuberanza.Si pensa è che, alla depolarizzazione di membrana iniziale, S4 ruoti internamente e rientri all'interno, annullando la protube-ranza e formando così un poro più ampio.In brevissimo tempo, l'ansa di inattivazione si ripiega, bloccando l'influsso degli ioni Na+.A questo punto arriva la molecola di anestetico locale che si lega al suo sito di legame: l’anestetico giunge in questo momento, perché gli anestetici locali hanno una maggiore affinità per lo stato inattivo del canale, tantoché rallentano il passaggio dallo stato inattivato allo stato chiuso del canale. Però, non si legano solo allo stato inattivato, ma anche allo stato aperto del canale ingombrando stericamente il canale e impedendo l'afflusso di Na + .Gli anestetici locali non sono attivi dall’esterno, devono entrare nella fibra nervosa.Caratteristiche del blocco nervoso. Quali sono?- Si dice che l'azione degli anestetici locali è uso- e frequenza- dipendente: • «uso-dipendente» più è attivo il canale, più funzionano questi farmaci,• «frequenza-dipendente» più il canale apre a frequenza alta, più questi farmaci sono attivi.Questo perché si pensa che questi farmaci entrino attraverso il canale aperto principalmente, e quindi, più il canale è utilizzato ed è utilizzato ad alta frequenza, più farmaco entra nella cellula e si può legare al suo sito di legame.Nella fig. nella pagina seguente è rappresentato un potenziale d'azione composto, mettendo elet-trodi su un ramo nervoso: in presenza dell'anestetico locale, se il tronco nervoso scarica a bassa frequenza (1 pa/min), il potenziale d'azione si riduce di circa il 40-60%. Se il nervo scarica più rapidamente (la scala cambia e la seconda è una frequenza di scarica molto più alta), l'effetto dell'anestetico locale è molto maggiore e ciò conferma che l'effetto di questi farmaci sia frequenza dipendente: frequenza d’apertura del canale a-nestetico locale che accede ai siti d'azione effetto. Si parla di un blocco tonico, in caso di pa composto che si ha in condizioni di basse frequenze di scarica, e di un blocco fasico, quando il pa ha un frequenza più alta.

- diversa sensibilità delle fibre nervose : la sensibilità correla con la distanza tra i nodi di Ranvier, ci-oè le fibre più piccole sono quelle più sensibili. Le fibre sensitive si dividono in fibre A, B e C e la sen-sazione dolorifica è portata dalle fibre C e dalle fibre Aδ e dalle fibre C alle fibre A diametro, e l'altra dif-ferenza è che le fibre C sono amieliniche, mentre le A e B sono mielinizzate. Le fibre C, nelle radici dorsali, portano la sensazione dolorifica, ma anche la sensazione di

tempe-ratura e la sensazione tattile. Altre fibre C sono le fibre simpatiche post-gangliari (fibre vasomotri-ci, che innervano le ghiandole sudoripare e i peli): queste sono le più sensibili, infatti, sono le più sottili (diametro 0.3-0.4 μm).La velocità di conduzione correla con la larghezza: quanto più grande è la fibra, tanto più alta è la velocità di conduzione, per cui sono le fibre che conducono a più bassa velocità (0.1-2 m/s).Le B (simpatiche pregangliari), Aα (α-motoneuroni), Aβ (propriocettive afferenti dai muscoli e dalle artico-lazioni) e Aγ (efferenti dai fusi neuromuscolari).Le fibre Aδ portano la sensazione dolorifica, termica e tattile profonda e sono sensibili (un po' me-no delle fibre C), essendo comunque il loro diametro contenuto.Gli anestetici locali sono più attivi sulle fibre più piccole, perché quanto più la fibra è sottile, tanto più sono vicini i nodi di Ranvier (la fibra più spessa ha per l'unità di superficie un numero < di nodi ri-spetto alla fibra più sottile). Se non è bloccato un sufficiente numero di nodi di Ranvier, la propagazione del potenziale d'azio -ne viene rallentata, ma poi riprende ad una velocità normale propagazione del pa .Nella fibra più piccola c'è un numero sufficiente di nodi di Ranvier, per cui dopo un tot di nodi il potenziale d'azione è così basso da esser proprio abolito e non è in grado poi di rigenerarsi fuori dall'area di influenza dell'anestetico locale. Gli anestetici locali sono più attivi nelle fibre più piccole, perché per unità di superficie sono in gra -do di agire su più nodi di Ranvier.In ordine di tempo avviene la perdita della sensazione dolorifica (questi farmaci, in genere, sono attivi in 10-15 min), poi sensibilità termica, tattile, pressione profonda e per ultima la funzione motoria (le fibre più larghe, cioè motrici degli α-motoneuroni o efferenti ai fusi neuromuscolari o le γ sono le meno sensibili): l'attività motrice è l'ultima ad esser persa.Il recupero avviene in senso opposto (per prima la funzione motoria e per ultima la sensazione do-lorifica). I pz avranno un recupero della sensibilità tattile e termica a livello del cavo orale abbas-tanza ritardato. Infatti in America è già in commercio un farmaco, la fentolamina metilato non di-sponibile ancora in Italia. Gli anestetici locali si usano spesso in associazione con i vasocostrittori: la fentolamina è un α-antagonista reversibile (ostacola l’effetto dell’adrenalina, si ha vasodilatazio-ne e l'anestetico locale va via più rapidamente e si recupera più rapidamente la funzione sensiti-va). Le cartridges di fentolamina velocizzano molto (di più di 1 ora) il recupero della sensibilità tattile e termica del pz.

- dipendenza dell’azione anestetica dal pH , perché con il canale interagiscono prevalentemente le forme ionizzate. Questi farmaci sono tutti delle basi deboli, perché hanno tutti il gruppo ammini-co, ma esistono prevalentemente in forma non ionizzata a pH fisiologico.

- prolungamento dell’effetto associando vasocostrittori , perché, dando l'adrenalina che attiva i re-cettori adrenergici (anche α1 localizzati sulla superficie sulla membrana delle cellule muscolari li-sce vasali vasocostrizione passaggio dell'anestetico, infiltrato nel tessuto, nel circolo siste-mico l’anestetico permane per più tempo in loco prolungamento dell'effetto anestetico e tossicità, che dipende dalle concentrazioni sistemiche raggiunte dal farmaco: quindi, meno farma-co viene assorbito, minore è la probabilità che si inducano effetti tossici.Altro beneficio dell'adrenalina è l'effetto emostatico, perché vasocostrizione < sanguinamento dal sito su cui si opera.

Considerazioni su acidi e basi. La maggior parte degli anestetici locali sono basi deboli con pKa 7.5-9.0 e, quindi, a pH fisiologico questi farmaci esistono prevalentemente in forma indissociata, ioniz-zata, acida NH3

+ ciò comporta che ha difficoltà a passare attraverso il doppio strato lipidico ed en-trare nella cellula, perché la forma ionizzata è poco liposolubile.Però, questi farmaci hanno bisogno di entrare nella cellula perché il sito di legame è accessibile so-lo dall'interno: quella piccola frazione di farmaco dissociato entra nel doppio strato lipidico e poi è convertito nella forma indissociata, che si lega al sito di legame oppure deve passare nella forma prevalente indissociata attraverso il canale aperto. - in genere, sono preparati come sali (cloridrati) perché una base debole è scarsamente solubile a

pH neutro o basico. Perciò, si acidifica la soluzione per farli solubilizzare. Iniettandolo come cloridrato, la tubofiala ha un pH basso, ma il liquido interstiziale extracellulare ha un'alta capacità tamponante: pur iniettando una soluzione acida, questa è tamponata molto rapidamente si arriva subito a pH 7.4 e, una volta iniettati, una quantità variabile tra 5-40% è convertita nella forma libera non ionizzata, dissociata.Quindi, prevalentemente l’anestetico locale esiste nella forma ionizzata, indissociata, che è quella nella tubofiala, essendo presente come sale («sale» significa che esiste nella forma ionizzata, protona-ta). A seconda del farmaco, e quindi del pKa, esisteranno tra 5-40% nella forma dissociata (in for-ma di base NH2). Ripetiamo che, per una base, la forma dissociata è la forma neutra non protonata NH2, mentre la forma in-dissociata è la forma acida NH3

+ (la base è accettore di protone, quindi neutra NH2). La lidocaina ha pKa=7.8 pH-pKa 7.4-7.8 = -0.4 prevale la forma acida NH3

+. A pH 7.4 la lidocai-na esiste per il 75% in forma basica, non protonata.La mepivacaina ha un pKa=7.6 e per 1/3 è nella forma basica, non protonata.L'articaina ha un pKa=7.8 e per un 30% ca si trova nella forma basica, non protonata. I più utilizzati stanno tra 25-33% nella forma NH2 basica, non protonata, dissociata. Quindi, fra 67-75% stanno nella forma ionizzata NH3

+.

Dosi massime.Lidocaina e mepivacaina, con vasocostrittore, si usano al 2%.Mepivacaina senza vasocostrittore si usa al 3%. Queste sono le massime dosi pro Kg senza e con vasocostrittore da tener presenti:

- lidocaina e mepivacaina: 4.4 mg/Kg.- prilocaina: 6 mg/Kg. - lidocaina con vasocostrittore: 7 mg/Kg.- mepivacaina con vasocostrittore: 6.6 mg/Kg.Usando la lidocaina senza vasocostrittore, la concentrazione massima è più bassa perché il vasoco-strittore rallenta e inibisce il passaggio in circolo (ne possiamo usare di più con il vasocostrittore, ci-oè fino a 7mg/Kg).Il seguente è il numero max di catridges da 1.8 mL che si può utilizzare in un adulto di 70 Kg:- lidocaina e mepivacaina 2%: 8 tubofiale.- mepivacaina 3%: 5.5-6 tubofiale. Che vuol dire al 2%? Lidocaina 2% significa che in 1 ml di soluzione si hanno 0.02 g (20 mg) di lidocaina. Quin-di, in una tubofiala da 1.8 mL ho 36 mg: questi calcoli bisogna farli per i bambini perché sono i più sensibili alla tossicità di questi farmaci. Dovendo dare al max 4.4 mg di lidocaina ad un bambino di 5 anni che pesa 20 kg: 20Kg x 4.4 = 88 mg, avendo tubofiale da 36 mg, se ne fanno 2.5 ca.Nel bambino è consigliabile utilizzare sempre il vasocostrittore: così lo si usa con sicurezza.

farmaco max dose mg/Kg mginfiltrazione mascellare

blocco alveolare inferiore

lidocaina 2% con v. 7 13 cartridges 500 170 190lidocaina 2% senza v. 4.4 13 cartridges 300 40 100mepivacaina 2% con v. 6.6 11 cartridges 400 130 185mepivacaina 3% senza v. 4.4 11 cartridges 400 90 165bupivacaina 0.5% 2 10 cartridges 200 340 440articaina 4% 7 7 cartridges 500 170 240etidocaina 1.5% 280 470prilocaina 8 8 cartridges 500

Osservando gli effetti di 2 tubofiale dell'anestetico con o senza adrenalina sulla frequenza cardiaca, senza vasocostrittore la frequenza non varia granché .Poiché l'adrenalina agisce sui vasi del distretto muscolare scheletrico e del distretto viscerale, dove attiva alle concentrazioni più basse i recettori β2 che hanno una maggiore affinità per l'adrenalina ri-spetto agli α1 alle concentrazioni più basse c'è una vasodilatazione muscolare scheletrica che ren-de conto di buona parte delle resistenze vascolari periferiche P diastolica : bastano 2 tubofiale per pressione diastolica rispetto a quando si dà lidocaina senza vasocostrittore. La sistolica cam-bia poco e c'è un lieve frequenza cardiaca . L'adrenalina è tachicardizzante sia per azione riflessa che per azione diretta: iniettando l'anestetico con vasocostrittore si può vedere un effetto farmaco-logico dovuto all'adrenalina ( frequenza cardiaca). Dando lidocaina senza vasocostrittore, c'è una glicemia nulla o lieve , ma dandola con vasocostrit-tore glicemia , perché l'adrenalina agisce sui β2 epatici e muscolari scheletrici attivando la glicoge-nolisi e gluconeogenesi.L'adrenalina captazione di K+ a livello dei muscoli scheletrici kalemia (lidocaina con vasocos-trittore), che può predisporre aritmie cardiache soprattutto in pz con SCC che fanno uso di digossi-na.Quindi, bastano solo 2 tubofiale di adrenalina 1:80000 per dare questi effetti. Ovviamente usando 1:100.000, l'adrenalina è più diluita, quindi gli effetti saranno minori alla concentrazione che è più frequente nelle tubofiale italiane. Per la mepivacaina, dal 2% al 3% si abbassa il numero di tubofiale utilizzabili perché al 3% è più con-centrata.

Farmacocinetica.- ammidi: alto legame all'α1-glicoproteina acida, perché, per quanto riguarda il legame alle proteine

plasmatiche, gli acidi deboli si legano prevalentemente all'albumina, le basi prevalentemente alla α1-glicoproteina acida (stati patologici di infiammazione cronica o di neoplasia α1-GPacida legame delle basi deboli, ma patologie epatiche che produzione di α1-GPacida possono dare legame protein-plasmatico frazione libera del farmaco: la tossicità di questi farmaci in pz con livelli plasmatici di α1-GPacida). In generale, bisogna stare attenti agli epatopatici oltre che per tale ragione, anche perché hanno ridotta capacità di metabolismo dei farmaci.

- metabolismo epatico: la tossicità di questi farmaci dipende dal loro passaggio in circolo (passando attraverso le fenestrazioni endoteliali dei vasi) ed è correlata alle concentrazioni plasmatiche rag-giunte. Se il pz poi ha una ridotta capacità di metabolizzazione, queste concentrazioni e perman-gono per tempi più lunghi probabilità di incidenza di effetti indesiderati. Gli esteri sono prevalentemente idrolizzati da qualche esterasi plasmatica e in minor misura epati-ca. Le ammidi sono metabolizzate a livello epatico: sono prima N-dealchilate, e poi viene rotto il le-game ammidico da parte di amidasi.La lidocaina ha 2 gruppi etilici sull'N amminico: prima N-dealchilazione (reazione ossidativa effet-tuata dalle forme CYP1A2 e 3A4) si forma un derivato monoetilico clivaggio del legame ami-nico formazione di monoetiglicinxilidide clivaggio ulteriore con formazione di glicinxilidide e dimetilxilidina, poi ossidrilata in idrossidimetilxilidina.

Proprietà degli anestetici locali.La cardiotossicità della bupivacaina ha portato alla sintesi di levobupivacaina e ropivacaina che han-no una minore cardiotossicità e quindi vengono predilette alla bupivacaina.

farmaco velocità d’inizio dell’effetto durata dell’effetto penetrazione tissutalelidocaina rapida (qualche min) moderata (t½ = 1.5 ore) buona

mepivacaina rapidaun po' più lungadella lidocaina buona

bupivacaina lentalunga

usata in caso di interventi chirur-gici/odontoiatrici di lunga durata

moderatacardiotossicità

prilocaina moderata moderata moderata

Effetti indesiderati.Sono legati al raggiungimento di concentrazioni tossiche nel circolo sistemico. SNC.

Sono i primi effetti a comparire (la prima fase è di tossicità nervosa, centrale). agitazione, tremore e convulsioni , se la fase eccitatoria avanza. A questa fase eccitatoria inizia-

le, se le concentrazioni di anestetico ulteriormente, segue la fase depressiva, con possibile de-pressione cardiorespiratoria (dei centri respiratori e vasomotori) fino a morte per collasso car-diocircolatorio e depressione respiratoria (la morte è un evento molto raro, sono farmaci estre-mamente sicuri).Però, molti effetti indesiderati sono soprattutto reazioni psicogene non legate alla fase eccita-toria, per sovrapposizione tra effetti eccitatori nella fase iniziale eccitatoria e reazione psicoge-na. infatti, se il pz è ansioso perché l’odontoiatra mette l'ago dentro, gli effetti sono simili: il pz si agita, può tremare, avere nausea e vomito, iperventilazione respiratoria, e l’odontoiatra deve, perciò, saper distinguere reazioni psicogene da ansia da reazioni tossiche da anestetico locale. Si pensa che il 2,5% di incidenza di reazioni di effetti indesiderati sia sovrastimato e che molti odontoiatri riportino negli studi effetti da anestetici locali che invece sono effetti psicogeni, non dovuti ai farmaci.Però, può essere che il pz si presenti subito con la fase sedativa del SNC: appare sedato, stordi-to, e si hanno questi segni di allarme: impastamento della lingua (il pz non parla più bene), al-

terazione dell'eloquio e dell’umore (può manifestare euforia o stati di rabbia), diplopia (il pz di-ce di vedere doppio) o alterazioni del sensorio, disorientamento e clono muscolare (inizia ad a-vere contrazioni cloniche). Uno dei segni di allarme più importanti è che il pz è disorientato, so-prattutto l'anziano.Se, al contrario della tachipnea, il pz ha una brachipnea, bisogna preoccuparsi ancora di più, in quanto significa che si è arrivati alla fase depressiva (le concentrazioni di anestetico nel SNC hanno raggiunto alti livelli).

apparato cardiovascolare.La tossicità CV si ha a concentrazioni più alte di quelle che sono tossiche per SNC. La cosa più im-portante è essere sicuri di non prendere un vaso: esistono siringhe autoaspiranti, oppure bisogna aspirare bene per essere sicuri di non aver iniettato in un vaso i casi più gravi di tossicità da a-nestetico locale sono da somministrazione inavvertita del farmaco in circolo, direttamente in un vaso. depressione cardiaca solo se si è iniettato l'anestetico locale in circolo (tranne per la bupivacai-

na, che è più cardiotossico di altri) e, quindi, raggiungendo dosi molto alte. I canali del Na+ vol-taggio-dipendenti sono presenti ovunque nelle cellule eccitabili (non solo nel SNC, ma anche nel cuore, in quanto il pa cardiaco è un pa Na+-dipendente nei miocardiociti, mentre è Ca2+-di-pendente nei nodi SA e AV). Il cardiomiocita non si contrae più e c'è anche una vasodilatazione arteriolare ipotensione arteriosa che, se acuta, il pz ha una sincope, che può essere anche psicogena (il pz sviene per reazione ansiosa). In caso di svenimento del pz, bisogna metterlo nella posizione di Trendelemburg (con le gambe su) e, in genere, il pz con sincope vasovagale si riprende subito, perché ha un’iperstimolazione vagale (il vago, che è cardiodeprimente, dà un break improvviso alla frequenza e il cuore batte molto lentamente) gittata cardiaca ipotensione acuta svenimento e perdita di conoscenza. Dando 2 schiaffi al pz, questo dovrebbe riprendersi subito, ma, se così non fosse, potrebbe esserci una cardiodepressione di-retta e quella è una situazione di estrema emergenza (subito chiamare il 118).

tachicardia e fibrillazione ventricolare più frequenti con bupivacaina. muscolo liscio.

rilasciamento del muscolo liscio (effetto di poca importanza), anche a livello uterino, ma nor-malmente questi effetti sono minori anche in anestesia epidurale: tono e contrazioni ritmi-che (in anestesia epidurale, l'anestesista usa una miscela di oppioidi e anestetici locali, che sono a bas-sa concentrazione proprio per evitare problemi di uterocinesi e uterotonia; la donna in travaglio deve cercare di mantenere le contrazioni uterine efficaci, non bisogna interferire).

altri effetti. reazioni di ipersensibilità (raramente): sono farmaci che non danno reazioni allergiche. Le aller-

gie erano più legate agli esteri. L’allergia da ammidi è molto rara, e poi era prevalentemente le-gato agli eccipienti che si mettevano, perché si metteva il metabisolfito per ossidazione della adrenalina, o il conservante metilparaben (antibatterico).

blocco dei recettori nicotinici ad alte concentrazioni. metaemoglobinemia e cianosi da articaina e prilocaina. Per questo si sconsiglia l'articaina

Per quanto riguarda le reazioni psicogene, la sincope è la reazione più comune. Inoltre, sono anche frequenti le iperventilazioni (il pz che va in tachipnea inizia ad ansimare, è ansioso e bisogna sedar-lo, dando una bdz, 5mg Valium®). Bisogna anche far attenzione a nausea e vomito.

Usi clinici.• anestesia di superficie (naso e bocca). Si usano spray di lidocaina e benzocaina generalmente per

l'anestesia di superficie.• anestesia per infiltrazione (l'adrenalina è usata come vasocostrittrice generalmente associata).• anestesia endovenosa regionale, per interventi chirurgici minori su arti o ginecologici.

• anestesia tronculare (o plessica oltre che dentale). La tronculare non è solo odontoiatrica, ma la usano anche gli anestesisti perché fanno anestesie plessiche o dei nervi intercostali.

• anestesia spinale.• anestesia epidurale.

Anestetici locali usati in odontoiatria.I più usati sono:- lidocaina 2% con adrenalina 1:100000.- lidocaina senza vasocostrittore.- mepivacaina 2%.- mepivacaina senza vasocostrittore 3%. - prilocaina 4%.- articaina 4%: si pensa che sia meno tossica perché usata a una più alta concentrazione. C'è una

correlazione tra concentrazione dell'anestetico locale utilizzato e neurotossicità locale; soprattut-to sul nervo linguale è tossica l'articaina (parestesia).

A pag. 65, è anche illustrata la durata dell'anestesia nei tessuti molli, perché l'anestesia pulpare è molto più breve di quella dei tessuti molli. La lidocaina senza vasocostrittore ha una durata d'azio-ne di circa 100 min per il blocco alveolare inferiore, mentre questa è molto più breve per l’infiltra-zione mascellare (40 min). L'anestesia della polpa, se la lidocaina è senza vasocostrittore, è insuffi-ciente per il tempo necessario per le normali cure pulpari eseguite in odontoiatria l'anestesia pulpare si fa quasi sempre con vasocostrittore o bisogna utilizzare la mepivacaina 3% con 90 min di durata d’anestesia mascellare perché si calcola che la durata dell'anestesia pulpare sia circa il 25-30% della durata dell'anestesia dei tessuti molli (il 30% di 90 min sono 27-30 min ca e, invece, di 40 min sono 12 min, che è troppo breve).L'altra differenza è l'effetto del vasocostrittore (blocco alveolare inferiore): la lidocaina 2% dura 100 min senza vasocostrittore, 190 min con vasocostrittore il vasocostrittore raddoppia la durata del-l’anestesia della lidocaina.Inoltre, la durata di anestesia per blocco alveolare inferiore è più lunga della durata dell'anestesia per infiltrazione mascellare: per questi motivi anatomici la durata dell'anestesia mandibolare è su-periore alla durata dell'anestesia mascellare.La bupivacaina si usa allo 0.5% e la durata d'azione è molto più alta (340 min per infiltrazione ma-scellare e 440 min per blocco alveolare inferiore). Bupivacaina, lidocaina, ropivacaina e levobupivacaina sono quelle a più lunga durata d'azione.Ripetiamo nuovamente che bisogna sempre tener presente nel bambino che bisogna calcolare esat-tamente la dose pro Kg.

Indicazioni particolari dell’anestetico locale senza vasocostrittore.- quando è preferibile una più breve durata d'azione (come in caso di infiltrazione mascellare, cioè

per brevi procedure all'arcata mascellare).- sconsigliato per l'anestesia pulpare e in pedodonzia. Quindi, nel bambino bisogna cercare di evi-

tare l'uso di anestetico senza vasocostrittore e anche nell'anestesia pulpare, perché senza vasoco-strittore la durata di anestesia a livello della polpa è breve (la più usata comunque è la lidocaina).

- in caso d'intervento accompagnato da perdita di sangue cospicua prediligere piccoli volumi di li-docaina con adrenalina 1:50000 (vasocostrittore più concentrato) e la bupivacaina, se avete biso-gno di un blocco nervoso di lunga durata se l’intervento ha bisogno di una lunga durata (5-6 h) è inutile fare la lidocaina (max 170 min) e poi dover ripetere.

È entrata in commercio da pochi anni una miscela eutettica1 di lidocaina + prilocaina che si ha a di-sposizione: si somministra con un applicatore con ago smusso. Si applica e forma un gel nella tasca parodontale e viene usata per la detartrasi profonda e la levigatura delle radici. È stato approvato nel 2003, in Italia è entrato in commercio molto più tardi.

ANTIPSICOTICI E LITIOI termini antipsicotico e neurolettico sono adoperati in modo intercambiabile per definire un grup-po di farmaci usati principalmente per il trattamento della schizofrenia, ma essi sono anche efficaci in altre psicosi e stati di agitazione psichica.La schizofrenia è una sindrome psichiatrica cronica invalidante e recrudescente che colpisce circa lo 1% della popolazione adulta; si manifesta nell’adolescenza. Ha un’eziologia complessa (genetica,

mor-fologica, ambientale, sociale, ecc.) e ancora poco chiara.Essa è caratterizzata da una:- sintomatologia negativa , che comprende disturbi co-

gnitivi, emozionali e della volontà che inficiano le re-lazioni interpersonali, la sfera lavorativa, la cura di sé,

- sintomatologia positiva che comprende allucinazio-ni, deliri, agitazione.

Essa presenta, però, un sensorio inalterato.L’eziopatogenesi della schizofrenia si avvale di eviden-ze a sostegno di un’ipotesi dopaminergica, per cui i sintomi della schizofrenia sono dovuti principalmente ad un’iperattività del sistema dopaminergico , in modo

1 La temperatura di fusione varia quando questi composti sono in miscela. Hanno una temperatura di fusione diversa quando si trovano in soluzione separati.

particolare nella sua componente mesolimbica a livel-lo postsinaptico, e non presinaptico.Le funzioni delle vie dopaminegiche si possono suddi-videre in: controllo motorio (sistema nigrostriatale), effetti comportamentali (sistema mesolimbico) e controllo endocrino (sistema tuberoinfundibolare). La schizofrenia è, però, solo un disordine emo-zionale ed affettivo e non del movimento.

Farmacologia di base dei farmaci antipsicoticiChimica.I farmaci antipsicotici si possono classificare in diversi gruppi:1. Derivati fenotiazinici.

Tre sottogruppi di fenotiazine che si basano principalmente sulla catena laterale della molecola sono stati utilizzati:• derivati alifatici (clorpromazina),• derivati piperidinici (tioridazina), che sono i meno potenti,• derivati piperazinici (trifluoperazina, perfenazina e flufenazina), che sono i più potenti dal

mo-mento che agiscono a dosi più basse, ma non necessariamente i più efficaci.2. Derivati tioxantenici.

Questo gruppo è rappresentato principalmente dal tioxantene (leggermente meno potente).3. Derivati butirrofenonici.

Di questo gruppo il più largamente usato è l’aloperidolo.4. Strutture diverse.

Questi farmaci più nuovi comprendono diverse strutture chimiche: pimozide, molindone, loxapi-na, clozapina, olanzapina, quetiapina, risperidone, ziprasidone, aripiprazolo.

Farmacocinetica.- ben assorbiti, ma in modo incompleto (la maggior parte).- significativo effetto di 1° passaggio epatico (molti dei farmaci antipsicotici): clorpromazina e tio-

ridazina con biodisponibilità del 25-35%, mentre aloperidolo 65% (ha meno probabilità di esser metabolizzato).

- altamente liposolubili e legati a proteine plasmatiche (92-99%) largo volume di distribuzione, soprattutto si distribuiscono al tessuto adiposo e posseggono un’affinità estremamente elevata per specifici recettori di neurotrasmettitori del SNC durata d’azione molto più lunga di quanto indi-cherebbe il t½. Questo è accompagnato dalla prolungata occupazione dei recettori D2 della dopa-mina nel cervello.

- metaboliti inattivi (unica eccezione è il metabolita della tioridazina).- metaboliti urinari (solo una piccolissima parte di questi farmaci viene escreta immodificata poi-

ché sono quasi completamente metabolizzati a sostanze più polari) possono essere escreti anche a distanza di settimane dall’ultima dose di somministrazione cronica del farmaco recidiva non può avvenire prima di 6 settimane o più dopo la sospensione di molti farmaci antipsicotici.

Farmacodinamica.

Le azioni sono correlate al blocco di numerosi recettori (dopaminergici, α-adrenergici, muscarinici, istaminici H1, e serotoninergici 5-HT2).La teoria dopaminergica del 1965 indicava alla base della schizofrenia l’iperattività del sistema do-paminergico. Esattamente l’iperattività del sistema mesolimbico è implicato nei sintomi positivi del-la malattia (deliri, disordini del pensiero, allucinazioni). I sintomi negativi (appiattimento delle risposte emotive, isolamento dalla vita sociale) erano impu-tabili alla carenza di dopamina a livello del tratto mesocorticale.

sistema dopaminergico.Nel cervello sono stati identificati 5 importanti si-stemi o vie dopaminergiche.1) Sistema mesolimbico-mesocorticale (correlato

al comportamento), che proietta i corpi cellulari present vicino alla substantia nigra al sistema limbi-co e alla neocortex.

2) Sistema nigrostriatale (coinvolto nella coordina-zione dei movimenti volontari), che è formato da neuroni che si proiettano dalla substantia nigra al

caudato e al putamen.3) Sistema tuberoinfundibolare (coinvolto nella secrezione di prolattina), che connette i nuclei

arcuati e i neuroni periventricolari all’ipotalamo e all’ipofisi posteriore.4) Sistema medullo - periventricolare (probabilmen-te implicato nel comportamento alimentare),

costituito da neuroni presenti nel nucleo motorio del vago, le cui proiezioni non sono ancora ben definite.

5) Via incertoipotalamica , che forma connessioni dalla zona incerta mediale a ipotalamo ed amigdala.

I farmaci antipsicotici si distinguono in: tipici o convenzionali o di 1 a generazione (feno-

tiazine, tioxanteni e butirrofenoni), che agisco-no sui recettori:• D2 effetto antipsicotico, effetti extrapira-

midali, iperprolattinemia.• H1 peso, sonnolenza.• M1 secchezza delle fauci, visione offusca-

ta, stipsi.• α1 ipotensione, vertigini, sonnolenza.

atipici o di 2 a generazione , che sono stati in-trodotti per diminuire la tendenza ad indurre EPS e iperprolattinemia degli antipsicotici tipici e per ampliare ed estendere lo spettro di efficacia ai sintomi negativi, depressivi (l’efficacia dei nuovi antipsicotici sui sintomi positivi è sovrapponibile a-gli antipsicotici tradizionali). Questi farmaci presentano:• maggiore potenza di blocco 5-HT 2A rispetto al blocco D 2,• blocco multirecettoriale (adrenergici α1 e α2, muscarini-ci colinergici, NMDA e GABA).

L’azione antipsicotica è prodotta dalla capacità di questi farmaci di:- blocco dei recettori dopaminergici nei sistemi

mesolimbico e mesofrontale sintomatologia. La potenza terapeutica dei farmaci antipsicotici non si correla con la loro affinità per il legame con il recettore D1, ma con i recettore D2. L’atti-vazione D2, normalmente, porta a cAMP blocco dei canali del Ca2+ + apertura dei canali del K+. Questo antagonismo D2 nell’ambito del sistema nigrostriatale porta ad effetti indeside-rati Parkinson simili.- blocco della funzione inibitoria tonica della DA

sulla liberazione di prolattina dall’ipofisi i-perprolattinemia.

sistema endocrino.- amenorrea-galattorrea , test di gravidanza falsamente postivi, libido nelle donne,- libido e ginecomastia negli uomini.Alcuni di questi effetti collaterali, che sono prodotti dagli antipsicotici tipici, dipendono dalla per-dita dell’inibizione tonica della secrezione di prolattina da parte della dopamina; altri possono es-sere dovuti ad trasformazione periferica di androgeni estrogeni.L’assenza o un ridotto incremento di livelli plasmatici di prolattina dopo somministrazione dei più recenti antipsicotici (olanzapina, quetiapina e aripiprazolo) può essere interpretato come un ridot-

to blocco dei recettori D2 e pertanto di un minor rischio di disfunzioni del sistema extrapiramida-le, della discinesia tardiva e dei disturbi endocrini.

apparato cardiovascolare.- ipotensione ortostatica (blocco α-adrenergico),- frequenza cardiaca a riposo , mentre Pa media, R periferiche e volume sistolico . Si ha il pro-

lungamento dell’intervallo QT, con rischio di pericolose aritmie.

Usi clinici.Fenotiazine e tioxanteni.• schizofrenia (è l’uso principale, ma sfortunatamente molti pz rispondono poco e praticamente

nessuno presenta risposta completa): alleviano i sintomi positivi.• disturbi schizoaffettivi, che presentano caratteristiche sia della schizofrenia che dei disturbi affet-

tivi. • fase maniacale dei disturbi affettivi bipolari (antipsicotici + antidepressivi o litio o acido valproi-

co), anche se litio o acido valproico associato a benzodiazepine di elevata potenza possano esser sufficienti nei casi più lievi.

• Indicazioni non psichiatriche: presentano un effetto antiemetico (per blocco dei recettori dopa-minergici sia centrali che periferici a livello dello stomaco), di alleviamento del prurito (per bloc-co dei recettori H1) e un effetto sedativo preoperatorio (prometazina).

Butirrofenoni.• schizofrenia: alleviano i sintomi positivi.• fase maniacale dei disturbi affettivi bipolari (antipsicotici + antidepressivi o litio o acido valproi-

co), anche se litio o acido valproico associato a benzodiazepine di elevata potenza possano esser sufficienti nei casi più lievi.

• sindrome di Tourette.Antipsicotici atipici.• schizofrenia: migliorano i sintomi sia positivi che negativi.• fase maniacale dei disturbi affettivi bipolari (antipsicotici + antidepressivi o litio o acido valproi-

co), anche se litio o acido valproico associato a benzodiazepine di elevata potenza possano esser sufficienti nei casi più lievi olanzapina e risperidone.

• agitazione nel morbo di Alzheimer e morbo di Parkinson (a basse dosi).• depressione maggiore (aripiprazolo).

Associazione di farmaci.- In caso di chiari sintomi depressivi che complichino la schizofrenia, si associano ATC o SSRI.- In caso di non risposta in monoterapia degli antipsicotici, si associano Li e acido valproico.- In caso di necessità di alleviare ansia e insonnia, che gli antipsicotici non riescono a controllare,

si associano sedativi.

Effetti indesiderati.Fenotiazine e tioxanteni. esacerbazione degli effetti sui recettori α- (ipotensione ortostatica e compromissione dell’eiacula-

zione) e M- (oscuramento della vista, per accumulo di depositi sulla parete anteriore dell’occhio, cioè cornea e lente, che può accentuare il normale processo di invecchiamento della lente).

anomalie minori delle onde T , facilmente reversibili (tioridazina). Sovradosaggi di tioridazina pos-sono produrre gravi aritmie ventricolari, blocco di conduzione cardiaca e morte improvvisa.

acatisia (incontrollabile irrequietezza), distonia acuta (spasmo dei muscoli di lingua, volto, collo e torso), sintomi parkinsoniani, discinesia tardiva (anormali movimenti coreoatetoidi) e iperprolat-tinemia per blocco dei recettori dopaminergici.

Butirrofenoni.

disfunzione extrapiramidale . È l’effetto più grave.Antipsicotici atipici. agranulocitosi (clozapina). diabete (clozapina, olanzapina). iperprolattinemia (risperidone). prolungamento del tratto QT (ziprasidone). peso (clozapina, olanzapina).In generale, gli antipsicotici tutti possono causare teratogenesi e sindrome ipertermica maligna (ca-ratterizzata dall’iniziale sintomo di marcata rigidità muscolare, seguita da febbre elevata, instabilità del SNA con alterazione della Pa e della frequenza cardiaca).

LitioIl carbonato di Li è spesso considerato un farmaco antimaniacale, ma in molte parti del mondo è considerato un agente “stabilizzante dell’umore” per la sua azione principale di prevenire i cambia-menti d’umore in pz con disturbi affettivi bipolari (maniaco-depressivi).Il disturbo affettivo bipolare (maniaco-depressivo) è un disturbo emotivo diagnosticato con frequen-za, in cui il pz manifesta sintomi della schizofrenia paranoide (grandiosità, bellicosità, pensieri para-noidi e iperattività), la cui probabile causa sarebbe una preponderanza dell’attività catecolaminer-gica.I farmaci che attività dopaminergica e noradrenergica tendono a migliorare l’episodio maniacale.

Farmacocinetica.- assorbimento orale rapido, con raggiungimento dei picchi plasmatici dopo 30 min-2 ore.- nessun legame alle proteine plasmatiche.- nessun metabolismo.- escrezione completamente renale (si riduce del 25% in presenza di diuretici o di FANS di più re-

cente introduzione – non aspirina e paracetamolo).- t½ 20 ore.

Farmacodinamica.Presenta un meccanismo d’azione incerto e le hp attualmente studiate includono:- effetti sugli elettroliti e sul trasporto ionico: può sostituire il Na + per generare potenziali d’azione ,

ma in [] terapeutiche non interferisce sullo scambiatore Na+/Ca2+ o sulla pompa Na+/K+ ATPasi.- effetti sui neurotrasmettitori: alcune azioni della serotonina ; effetti variabili sulla NA; possibile

turnover di NA e DA; possibile sintesi di Ach .- effetti sui secondi messaggeri: inibizione e soppressione della trasduzione del segnale dell’IP3 (più

precisamente gli enzimi coinvolti nel normale ciclo biochimico dei fosfoinositidi di membrana, compresa la conversione di IP2IP1 e di IP1inositolo, con conseguente depauperamento del PIP2, che è il precursore presente nella membrana di IP3 e DAG) e inibizione della GSK-3 (glicoge-no sintetasi chinasi-3), una proteinchinasi multifunzionale.

Usi clinici.• disturbo bipolare affettivo, soprattutto per la fase maniacale, ma con l’approvazione di olanza-

pina e valproato per questa indicazione terapeutica, il Li non è più considerato universalmente il miglior trattamento per i disordini bipolari (a causa del suo lento inizio d’azione).

Molto importante è l’impiego profilattico del Li, che può prevenire sia lo stato maniacale che la de-pressione.• depressione endogena ricorrente.• disturbo schizoaffettivo (antipsicotici da soli o in associazione con Li).• depressione unipolare (in associazione con antidepressivi triciclici e SSRI), quando i pz non ris-

pondono alla monoterapia con antidepressivi.

Effetti sfavorevoli. tremori (anche a dosi terapeutiche). coreoatetosi , iperattività motoria, atassia, disartria, afasia. ipotiroidismo , reversibile (alcuni pz sviluppano un chiaro ingrossamento della tiroide, ma solo po-

chi mostrano sintomi di ipotiroidismo). diabete neurogenico insipido , per incapacità di risposta all’ormone antidiuretico polidipsia e

poliuria (effetti comuni, ma reversibili) e altre disfunzioni renali. edema . disritmie (disturbi del ritmo). potenziale teratogeno . eruzioni acneiformi , follicolite (meno importante) e leucocitosi (sempre presente).

Acido valproicoSi è dimostrato capace di esercitare effetti antimaniacali. È efficace in pz che non hanno mostrato una risposta terapeutica al Li e un altro vantaggio è la sua tollerabilità (è possibile aumentarne le dosi in pochi gg per raggiungere concentrazioni ematiche che ricadano nell’intervallo terapeutico). L’unico effetto collaterale è la nausea, ma anche possibile peso e alopecia. Inoltre, inibisce il me-tabolismo di alcuni farmaci.È utilizzato sempre più frequentemente come farmaco di 1° scelta nella fase acuta della malattia (stati ipomaniacali).

CarbamazepinaRappresenta un’alternativa al Li nei casi in cui l’efficacia di quest’ultimo non sia del tutto ottimale. Il suo meccanismo d’azione non è chiaro.Carbamazepina e lamotrigina sono anche utilizzate sia nella fase maniacale acuta che per la profilas-si della fase depressiva.Provoca diplopia e atassia dose-correlate. Inoltre, induce il metabolismo dei farmaci da parte del P450.

LamotriginaProvoca nausea, vertigini e mal di testa, ma anche eruzioni cutanee.