FARMACOLOGIA

III ANNO 2 semestre

Prof. PORTALEONE

Prof. MUCCIOLI

Prof.ssa EVA

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ANTIMICOBATTERICI

Cos come esistono numerose specie di Micobatteri, esistono numerose specie di farmaci da

utilizzare in prima battuta con alta selettivit nellazione antimicobatterica ed anche unampia

gamma di farmaci da utilizzare in alternativa in caso di allergia o tossicit.

I principali Micobatteri sono: - M. TUBERCOLOSIS

- M. AVIUM

- M. LEPRAE

Nel mondo sviluppato, le patologie da Micobatteri sono oggi ben controllate e si consideravano

quasi eradicate; sono invece tornate attuali a seguito dei flussi migratori (in Italia si passati da

3000 casi annui di una decina di anni fa, agli attuali 30000).

Gi nell800 fu scoperta lorigine batterica della tubercolosi, ma non si era ancora in grado di

trovarne una cura; tutto ci che fu possibile fare fu costruire dei sanatori per il ricovero dei pazienti

affetti da tubercolosi.

Durante seconda guerra mondiale, tra le forze alleate, fece pi vittime la tubercolosi che non la

guerra per cui si intensificarono le ricerche per trovarne una cura.

Nel 45, si ottennero i primi risultati positivi nella cura della tubercolosi grazie alla

somministrazione di ISONIAZIDE.

Oggi, per la yubercolosi, i farmaci di prima linea sono 5:

ISONIAZIDE i pi attivi

RIFAMPICINA

PIRAZINAMIDE (profarmaco di cui non si conosce ancora il mecccanismo dazione)

ETAMBUTANOLO

STREPTOMICINA

LISONIAZIDE ha struttura molto semplice, ma meccanismo dazione molto complicato: inattiva

uno dei 6 geni (AHJI) che intervengono nella sintesi dellAc. MICOLICO che costituisce la

membrana cellulare del M. tubercolosis; quindi un farmaco ad azione inizialmente batteriostatica

e poi battericida (la membrana del batterio non pu essere sintetizzata correttamente e quindi esso

inizialmente non riesce a replicarsi e successivamente va incontro a lisi).

Lisomiazide interferisce anche con le MONOAMINOOSSIDASI, che hanno spiccata attivit a

livello del SNC, e quindi agisce anche come psicofarmaco antidepressivo e ci stato scoperto in

maniera casuale (e curiosa) in quanto fu osservato che i pazienti ricoverati nei sanatori e trattati con

isomiazide per la tubercolosi assumevano un comportamento piuttosto allegro e disinibito.

Lisomiazide deve essere somministrato per lunghi cicli di terapia, ma presenta una certa tossicit a

livello epatico, soprattutto in soggetti giovani perch essi presentano un metabolismo pi attivo, e

un certo grado di tossicit a livello del SNP.

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La RIFAMPICINA deriva dalla RIFAMICINA e dalla RIFABUTINA. Questi farmaci sono

caratterizzati da una forma particolare con degli anelli condensati ed una lunga coda che si chiude

con un ponte ossigeno; la coda ricorda per forma lansa usata per insemenzare i terreni di coltura

per cui questi antibiotici sono detti ANSAMICINE.

Le ansamicine sono importanti sia come antibatterici a largo spettro verso i Gram +, sia come

antibatterici peculiari verso il MICOBACTERIUM TUBERCOLOSIS ed il MICOBACTERIUM

AVIUM.

Tipicamente la rifampicina viene usata come farmaco antitubercolare o per curare le infezioni

sistemiche da Gram +, ma molto utile anche per uso topico: le lesioni superficiali di cute e

sottocute possono essere sostenute da Gram+ resistentissimi ai comuni antibiotici (anche se

generalmente sono sostenute da anaerobi di tipo Gram -) e contro questi patogeni si pu

somministrare rifampicina sotto forma di soluzione per uso topico.

Le ansamicine sono state individuate negli anni 50 60 da chemioterapisti italiani per cui lItalia ne

detiene il brevetto e lo esporta in tutto il mondo.

Le ansamicine antibatteriche agiscono inibendo la RNA POLIMERASI DNA DIPENDENTE (che

sintetizza sequenze di RNA sotto diretta espressione di sequenze di DNA), quindi impediscono la

sintesi proteica e quindi la replicazione cellulare, sono per tanto farmaci batteriostatici.

La rifampicina si somministra prevalentemente per via orale ( 300 mg 2-3 volte al giorno). Viene

assorbita e distribuita molto bene ed ha un particolare tropismo per le ghiandole a secrezione

esterna. Il metabolismo attivo avviene a livello epatico, quindi interessa il sistema del citocromo

p450.

E estremamente efficace verso tutte le pi frequenti forme di tubercolosi (polmonare, cutanea,

renale), ma non attraversa la barriera emato-encefalica per cui non pu essere usata per la terapia

delle patologie tubercolari del SNC.

Pu provocare induzione enzimatica quindi sono frequenti, in fase metabolica, le interazioni con

altri farmaci, in particolare con la pillola anticoncezionale. La pillola anticoncezionale contiene

concentrazioni estro-progestiniche in quantit minima inibente lasse ipotalamo ipofisi ovaio; in

seguito alla somministrazione di rifampicina, viene attivato il sistema di metabolizzazione degli

estro-progestinici che quindi non sono pi sufficienti per dare una copertura di 24 ore e lasse

inibito si riattiva per qualche ora e pu indurre lovulazione, il che, ovviamente, rende possibile la

gravidanza.

Leliminazione di questi farmaci avviene prevalentemente per via urinaria , ma in parte anche per

via intestinale e attraverso la secrezione delle ghiandole esocrine. Siccome queste sostanze hanno

intenso colore rosso-arancione, necessario avvertire il paziente che, con lassunzione di

ansamicine, le sue urine risulteranno colorate di rosso e cos anche il sudore (questo per evitare che

egli si allarmi pensando che si tratti di sangue).

LETAMBUTANOLO ha struttura semplice e viene usato in caso di resistenza allisoniazide in

quanto interviene (probabilmente) nei primi processi di attivazione enzimatica dopo le fasi inibite

dallisoniazide e quindi interferisce anchesso con la sintesi dellac. Micolico ed ha azione prima

batteriostatica e poi battericida.

Presenta una discreta tossicit, soprattutto a livello epatico, ed interferisce con moltissimi farmaci

tra cui anticoagulanti, barbiturici, antidepressivi e molti altri.

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La STREPTOMICINA viene usata in caso di grave tubercolosi.

Attraversa la barriera emato-encefalica per cui pu essere impiegata anche pere la terapia della

tubercololsi meningea. Presenta per una forte tossicit a livello renale e dellVIII paio di nervi

cranici per cui impone un protocollo terapeutico strettamente controllato nella dose terapeutica e

nella terapia, che non deve superare i 10 giorni.

Altri farmaci antimicobatterici sono:

# ANTIBIOTICI GLICOPEPTIDICI

VANCOMICINA

TEICOPLAMINA

Hanno struttura complessa.

Questi antibiotici sono stati sviluppati per contrastare le infezioni sostenute da batteri Gram

+ resistenti agli antibiotici pi comuni. Gli antibiotici comunemente usati contro i Gram +

sono le LATTAMINE (quindi pennicilline e cefalosporine) riguardo alle quali si

lavorato per allargarne lo spettro anche ai Gram -, ma esistono numerose forme batteriche

resistenti a questi antibiotici (es. batteri meticillino-resistenti tra cui S. Aureus). Circa il 10%

delle patologie infettive sistemiche, in particolare del distretto respiratorio, sono sostenute da

batteri penicillino-resistenti per cui vengono trattate con teicoplanina.

Il meccanismo dazione degli antibiotici glicopeptidici si basa sullinibizione

dellincorporazione di una parte del dipeptide ad opera della transpeptidasi. Questi farmaci,

grazie alla loro complessa struttura, legano stabilmente e con altissima selettivit la

transpepdidasi e, non presentando lanello lattamico, non sono sensibili allazione delle

lattamasi; , quindi molto difficile che si sviluppi una resistenza.

In definitiva, questi farmaci danneggiano la costruzione della parete batterica causando la

lisi dei batteri, si tratta per tanto di farmaci battericidi.

La somministrazione esclusivamente parenterale; possono essere degradati dagli acidi

gastrici; non hanno una particolare tossicit sistemica, ma possono avere attivit

immunogena e quindi determinare farmacoallergia

# ALTRI

AC. PARAMINOSALICIDICO (PAS), che interferisce nellincorporazione dellAC:

PARAAMINOBENZOICO (PABA) per la sintesi dellAC. PTEROILGLUTAMMICO

che deve essere attivato a diventare AC. DIIDROFOLICO per poi essere trasformato in

AC. TETRAIDROFOLICO fondamentale per la sintesi di materiale genetico.

Il PAS ha struttura simile ai Sulfamidici che anche interferiscono con la sintesi di ac.

Pteroilglutammico, ma il PAS non ha attivit generica verso i Gram + e come i

sulfamidici e i sulfamidici non hanno attivit antitubercolare; questo probabilmente

perch, nei diversi ceppi batterici, esistono diversi enzimi che intervengono nella sintesi

dellac. Pteroilglutammico e lenzima che incorpora il PABA nelle cellule batteriche

Gram + e - non lo stesso di quello che incorpora il PABA nel M. tubercolosis; quindi

il PAS inibisce lenzima del M. tubercolosis, ma non quelli degli altri batteri ed il

contrario fanno i sulfamidici.

Il PAS abbastanza ben tollerata anche se presenta una certa azione irritante su cute e

mucose, ma proprio per questo pu essere usato anche come blando disinfettante ad

azione aspecifica. Gli inconvenienti delluso del PAS la frequente interazione con

numerosi farmaci tra cui molti chemioterapici.

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KANAMICINA, aminoglicoside di II generazione (come la NEOMICINA che per ha

solo uso topico perch altamente tossica a livello sistemico)

CIPROFLOXACINA

SPARFLOXACINA

EMOFLOXACINA

CEFLOXICINA

SULFAMETAZOLO

CLARITROMICINA

AMIKACINA

AMINOCICLINA

DOXICICLINA

Si tratta di macrolidi, chinoloni, tetracicline, farmaci ad ampio spettro allargato che potrebbero

essere sufficienti a cicli di terapia per eradicare le patologie da micobatteri.

Importante e valida la profilassi antitubercolare. Insufficiente invece la profilassi verso il M.

leprae.

Per la lebbra, si usava molto il DAPSONE, che inibisce la sintesi dei folati, ma oggi, data la

frequente resistenza a questo farmaco, prevale limpiego di associazioni di altri antimicobatterici.

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TERAPIA ANTIVIRALE

La terapia antivirale ha avuto uno sviluppo enorme nellultimo decennio, ma ancora insufficiente.

C sempre stato un parallelo tra la ricerca della terapia antivirale e della terapia antitumorale,

inizialmente perch si pensava che i virus avessero una rilevante importanza come causa tumorale,

in seguito perch si osservato come le terapie trovate per la patologia tumorale possano essere

riconvertite per la patologia virale e come, conoscendo i meccanismi cellulari che portano alla

proliferazione tumorale, diventi pi facile comprendere come i virus infettino le cellule e si

replichino in esse.

Il problema fondamentale nella terapia antivirale di riuscire ad individuare gli elementi

differenziali che differenziano la struttura virale da quella della cellula ospite in modo da colpire

selettivamente il virus e non danneggiare la cellula.

Bisogna distinguere 2 grosse categorie di patologie virali:

1) Patologie causate da HERPES VIRUS e RINOVIRUS (virus influenzali)

2) Patologie causate da RETROVIRUS

Alcuni farmaci usati per la terapia delle patologie del primo gruppo possono essere usati anche per

la terapia delle patologie del secondo gruppo, difficilmente possibile il contrario.

I virus, soprattutto quelli influenzali, mutano con elevata frequenza causando frequenti epidemie.

Concreto il rischio di una pandemia di influenza aviaria, ma si spera che ci non accada troppo

presto perch al momento non si hanno ancora i mezzi terapici per affrontarla; attualmente si sono

verificati solo una quindicina di casi mortali nel sud-est asiatico, in zone molto povere dove si

verifica una coabitazione tra uomini e polli. Il contagio diretto uomo-pollo, ma la diffusione

avviene uomo-uomo e interessa anche soggetti che vivono in ambiente igienico controllato.

Gli herpes virus vengono endocitati dalla cellula ospite, liberano il proprio DNA, lo incorporano in

quello della cellula ospite, lo replicano e lo trascrivano in mRNA per sintetizzare proteine virali.

Un tipico meccanismo antivirale (aspecifico) consiste nel bloccare la DNA polimerasi impedendo

cos la replicazione virale. Un altro meccanismo consiste nellinterferire, tramite proteasi, con

proteine essenziali per la vita del virus quali enzimi, proteine strutturali e/o regolatorie.

I rinovirus si legano alla superficie della cellula ospite attraverso lEMOAGGLUTININA, vengono

endocitati, sintetizzano proteine, come la M2 PROTEIN, specifiche per la protezione del virus

stesso, penetrano nel nucleo della cellula, replicano il proprio RNA e sintetizzano proteine virali.

Lazione antivirale, in questo caso, pu esplicarsi impedendo il legame dellemoagglutinina alla

cellula, inibendo le M2 protein, interferendo con la fusione dellemoagglutinina con le membrane

cellulari, ostacolando la replicazione dellRNA o la sintesi proteica.

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STADIO DI REPLICAZIONE VIRALE MECCANISMO ANTIVIRALE

Attacco alla cellula e penetrazione in essa Solubilizzazione dei recettori

Anticorpi anti-recettore

Inibitori delle proteine di fusione

Rivestimento protettivo Bloccanti dei canali ionici

Liberazione genoma Stabilizzanti del capside

Duplicazione genoma e sintesi proteica Inibitori della DNA o RNA polimerasi

Inibitori della trascrittasi inversa

Inibitori dellelicasi

Interferon

Oligonucleotidi antisenso

Inibitori delle proteine regolatorie

Modifiche post-trascrizionali Inibitori delle proteasi

Interferon

Assemblaggio componenti virali Inibitori dellassenblaggio

Liberazione virus Inibitori della neuroanimidasi

Anticorpi antivirali

Linfociti citotossici

Lefficacia dei farmaci antivirali , per, solo relativa.

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Gli antivirali pi diffusi (ma continuamente ne vengono sperimentati di nuovi) sono:

ANTI HERPES VIRUS

ACYCLOVIR

VALACYCLOVIR (precursore dellacyclovir in cui viene rapidamente trasformato

dopo essere stato assorbito dallorganismo)

GANCYCLOVIR

VIDARABINA (derivata dallo studio degli analoghi delle purine)

IDOXURIDINA (con uso oftalmologico, ma non solo)

CIDOFOVIR

ANTI VIRUS INFLUENZALI

AMANTADINA

RIMANTADINA

OSELTAMIVIR

ZANAMIVIR

ALTRI ANTIVIRALI (con meccanismi dazione non specifici)

INTERFERON

LAMIVIDINA

RIBAVINA

Gran parte di questi antivirali sono attivi anche nei confronti del CITOMEGALOVIRUS, che un

virus insidioso che pu dare patologie subdole e gravissime come una retinite che pu causare

cecit, ma pu anche localizzarsi a livello cutaneo o delle meningi o della placenta.

Meccanismi dazione:

ACYCLOVIR

Ingresso nella cellula

Triplice fosforilazione: la prima fosforilazione operata da una TIMIDINO-KINASI

virale, la seconda da una KINASI cellulare e la terza dalle FOSFATASI cellulari. S

giunge cos alla forma attiva di ACYCLOVIR TRIFOSFATO che presenta unanalogia

strutturale con la dGTP

Inibizione competitiva della DNA polimerasi virale impossibile formazione di

nucleotidi contenenti la guanina impossibile sintesi genomica

ZANAMIVIR e OSELTAMIVIR inibiscono la neuroaminidasi virale che dovrebbe

permettere lattacco dellemoagglutinina virale alla superficie della cellula bersaglio

AMANTADINA e RIMANTADINA inibiscono le M2 protein impedendo il rivestimento

protettivo virale

RIBAVIRINA interferisce con lRNA polimerasi virale

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INTERFERON meccanismi multipli sia verso virus a DNA che verso virus ad RNA

Inibizione della trascrizione del genoma attraverso lattivazione di proteine nucleari

come Mx PROTEIN o il blocco dellmRNA

Inibizione della traslazione dellmRNA attraverso:

Attivazione di METILASI che bloccano la metilazione del capside con blocco

dellmRNA

Attivazione della 25 OLIGOMETILATO SINTETASI che inibisce ??

riducendo lo splicing dellmRNA ed attiva le ENDORIBONUCLEASI LATENTI

che hanno il compito di tagliare lmRNA nei punti opportuni

Attivazione della KINASI P1 con blocco di EF2, fattore di iniziazione della

traslazione dellmRNA

Attivazione delle fosfodiesterasi e quindi blocco dellRNA

Inibizione del processamento delle proteine virali tramite il blocco della glicosilazione

delle stesse

Inibizione della maturazione virale

Altre funzioni, aspecifiche, degli interferon sono:

> attivazione di ceppi linfoicitari come CD4 e CD6 e CD8

> induzione della liberazione di alcune interleuchine (es. IL-1, 2, 4, 6, 9)

> attivazione dellazione citotossica di alcuni ceppi linfocitari

I retrovirus legano siti di attacco specifici sulla membrana cellulare e penetrano nella cellula, si

dotano di un capside protettivo, liberano il proprio genoma ad RNA che viene copiato in DNA dalla

trascrittasi inversa e si inserisce nel genoma cellulare, sintetizzano proteine virali, assemblano nuovi

virioni ed escono dalla cellula. Per ciascuna di queste tappe esistono degli inibitori.

I farmaci antiretrovirali, in base al meccanismo dazione, possono essere classificati come:

INIBITORI NUCLEOSIDICI DELLA TRASCRITTASI INVERSA

ZIDOVUDINA (capostipite)

STAVUDINA

ZALCITABINA

ABACAVIR

INIBITORI NON NUCLEOSIDICI DELLA TRASCRITTASI INVERSA (agiscono con

meccanismo meno specifico, ma pi efficace)

NEVIRAPINA

EFAVIRENZ

DELAVIRIDINA

INIBITORI DELLE PROTEASI

SAQUINAVIR

INDINAVIR

LOPINAVIR

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Le terapie antiretrovirali sono generalmente POLITERAPIE cio prevedono la somministrazione di

pi farmaci che utilizzino meccanismi differenziati dazione in modo ci sia un potenziamento del

risultato. Per evitare resistenze, si somministrano generalmente almeno due antivirali che agiscono

con lo stesso meccanismo pi un antivirale che agisce con un altro meccanismo. Spesso si associano

anche terapie cellulari con plasma arricchito di CD4, linfochine, interferon. Ci ha portato ad un

prolungamento della fase libera ad oltre 5 anni ed stata prolungata la sopravvivenza che oggi

arriva a 8-10 anni.

Fondamentale la profilassi.

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CHEMIOTERAPICI ANTITUMORALI

Prima di tutto, bisogna ricordare che per lungo tempo si creduto che le principali cause di

trasformazione delle cellule in senso neoplastico fossero esterne allorganismo, i virus per esempio.

Gli antitumorali sono sostanze molto eterogenee i cui capostipiti sono stati scoperti in maniera

casuale.

Lorigine storica dei farmaci antitumorali deriva dallosservazione che, nei soggetti esposti alle

mostarde azotate (gas asfissianti), usate dai soldati tedeschi contro i francesi nella II guerra

mondiale, si riscontrava una spiccata riduzione dellattivit emopoietica midollare e della

replicazione cellulare. Stesso effetto si osservava in seguito ad esposizione a raggi X.

Le fasi su cui gli antitumorali possono intervenire sono:

Sintesi di ribonucleotidi

Sequenziamento e deossigenazione dei ribonucleotidi

Sintesi e replicazione del DNA

Sintesi proteica

Lindice terapeutico dei farmaci antitumorali negativo, cio necessario che sviluppino unazione

tossica per esplicare poi quella terapeutica.

Generalmente si ricorre a protocolli di terapia, cio combinazione di pi farmaci per poter ridurre la

dose di ciascuno e potenziarne lazione tramite linterazione.

La dose di somministrazione dipende dalla superficie corporea dellindividuo.

I farmaci antitumorali intervengono nelle diversi fasi del ciclo di replicazione cellulare:

Vincristina e vinblastina interferiscono con la fase M e sono detti SINCRONIZZANTI

perch la massa tumorale formata da cellule in diversi stadi di replicazione, ma questi

farmaci le bloccano tutte alla fase M; sono farmaci generalmente presenti nei protocolli

terapeutici ed hanno avuto particolare successo per la terapia dei tumori del sangue

Citosina arabinoside e hidroxiurea (in modo aspecifico) e mercaptopurine e metotrexate

(in modo specifico) interferiscono con la fase S e sono detti ANTIMETABOLITI perch

competono con metaboliti essenziali per la sintesi di DNA

Agenti alchilanti, nitrossiurea, antibiotici antitumorali, procarbazina, cis-platino e

decarbazina sono fase-aspecifici ed interferiscono con il passaggio da G0 a G1 e sono

particolarmente usati per la terapia di tumori solidi

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Classificazione degli antitumorali:

AGENTI ALCHILANTI MOSTARDE AZOTATE (ciclofosfamide, isofosfamide,

melphalan)

ETILEMINE e METILEMINE

ALKIL SULFONATI

NITROSOUREE (carmistina)

TIAZENI (decarbazina, temozolomide)

ANTIMETABOLITI ANALOGHI DELLACIDO FOLICO

ANALOGHI DELLE PIRIMIDINE

ANALOGHI DELLE PURINE

INIBITORI DELLE PURINE

DI ORIGINE NATURALE DERIVATI DALLA VINCA (vinblastina, vincristina)

DERIVATI DEL TASSO (paclitaxel, docetaxel)

EPIPODOFILLOTOXIN

CAMPTOTHECINS

ANTIBIOTICI (doxomicina, mitomicina)

ENZIMI (L-asparaginasi)

MODIFICATORI DELLA RISPOSTA BIOLOGICA

(interferon , IL-2)

MISCELLANEA DERIVATI DEL PLATINO (cisplatino, carboplatino)

ANTRACENEDIANE (mitroxanterone)

SOSTITUTI DELLUREA (idrossiurea)

DERIVATI DELLA METILIDRAZINA (procarbazine)

ADRENOCORTICAL SOPPRESSOR

INIBITORI DELLA TIROSIN-KINASI (imatinib)

ORMONI e ANTAGONISTI ADRENOCORTICOSTEROIDI

PROGESTINICI

ESTROGENI

ANTIESTROGENI

ANDROGENI

ANTIANDROGENI

ORMONE ANALOGO DEL DELLE GONADOTROPINE

Lo spettro di applicazione degli antimetaboliti molto ampio, sia per tumori solidi, che del sangue.

La doxomicina un antibiotico che viene impiegato in moltissime terapie tumorali dassociazione.

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I derivati del platino hanno creato molte aspettative per la terapia del tumore di testicolo, ovaio,

rene, endometrio, ma oggi, pur comparendo ancora in molti protocolli terapeutici, vengono visti in

modo pi critico.

Gli inibitori della funzione adrenocorticotropa vengono usati per la terapia dei tumori della

corteccia surrenale.

Limatinib un farmaco nuovo che ha rivoluzionato la terapia della leucemia mielocitica cronica

con indici di successo intorno all80% (prima si era intorno al 15%).

Gli ormoni vengono impiegati per la terapia di tumori ormono-dipendenti come quello

dellendometrio, della mammella o della prostata.

AGENTI ALCHILANTI

Hanno una struttura che ricorda un po una chela di granchio con cui legano le unit

monocarboniose di aa, ioni, proteine varie.

I farmaci pi utilizzati di questa famiglia (in associazione ad altri farmaci) sono ciclofosfamide ed

il suo omologo strutturale isofosfamide. Lisofosfamide ha spettro dazione meno ampio. Sono

anche gli antitumorali di maggior successo, il che vuol dire che consentono una remissione a 5 anni

nel 10-15% dei pazienti in cui vengono utilizzati ad alto dosaggio (questo lindice di successo

degli antitumorali).

La ciclofosfamide viene generalmente somministrata in dosi di 100 mg per cicli di terapia di una

settimana in associazione ad altri farmaci, oppure in dosi di 500 mg per le monoterapie.

Le nitrosouree e alcuni tiazeni attraversano in certo grado la membrana emato-encefalica per cui

possono essere usate per la terapia dei tumori del SNC.

La temozoloide, per attivarsi deve modificare la propria struttura aprendo un anello.

Questi farmaci hanno azione aspecifica, ad ampio spettro, ma con elevata tossicit; uno dei primi

sintomi della somministrazione dei farmaci unintensissima nausea accompagnata da vomito.

Spesso ai pazienti vengono applicate della canule endovenose, talvolta anche fisse nella succlavia,

in modo da facilitare la somministrazione del farmaco che, avendo anche elevata tossicit locale, se

dovesse stravasare, potrebbe causare flebiti o necrosi tissutale. Pi colpiti sono i tessuti in attiva

replicazione come la mucosa gastrica ed il tratto intestinale con la possibilit di emorragie. Ancora,

si pu avere epatotossicit, danno al pancreas ( diabete tossico). Sono tossici soprattutto nella

fase di eliminazione perch i veri tossici sono i metaboliti destinatoi alleliminazione per via

urinaria.

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ANTIMETABOLITI

Tetraidrofolato, metotrexato, trimetrexato e permetrexed inibiscono la sintesi e lattivazione

dellacido folico. Il metrotrexato inibisce sia la DIIDROFOLATO REDUTTASI che la

TIMIDILATO SINTETASI.

Impediscono anche la sintesi de novo delle purine (che impiega lacido folico) intervenendo sulla

TRASFORMILASI inibendo la GLICINOAMIDE RIDONUCLEOTIDE da cui la trasformilasi

dipende. In questo modo le purine non possono essere incorporate nella sequenza nucleotidica

AZIONE CITOSTATICA (i sulfamidici svolgono questazione a livello batterico).

Gli analoghi delle pirimidine sono:

CAPECITABINA

5- FLUOROURACILE

5- FLUORODEOXIURIDINA

5- FUORODEOXIURIDINA MONOFOSFATO

Gli analoghi della citidina sono:

CITOSINA ARABINOSIDE

5- AZECITIDINA

2 2 DIFLUORODEOXICITIDINA

Gli analoghi delle purine sono:

MERCAPTOPURINA

PENTOSTATINA

ADENOSINA

NHNA

Questi intervengono in meccanismi complessi in cui si sostituiscono alle pirimidine e purine che

dovrebbero essere incorporate in sequenze di DNA.

Diverso il tropismo di queste sostanze per i vari organi; per esempio i derivati delluracile hanno

dimostrato particolare efficacia per i tumori di stomaco, intestino e colon.

Ladenosina sarebbe un normale costituente degli acidi nucleici, ma pu trovarsi in una forma

talmente stabile da non poter essere incorporata nelle nascenti catene nucleiche tanto da fungere da

antimetabolita di se stessa.

LNHNA determina dei legami irreversibili che impediscono laggiunta di nucleotidi alla catena

nucleica.

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SOSTANZE DI ORIGINE NATURALE

I derivati della vinca rosea sono:

VINCRISTINA

VINBLASTINA

VINORELBINA

I derivati del tasso (tassani) sono:

PACLITAXEL stereoisomeri

DOCETAXEL chirali

Creare queste strutture sinteticamente sarebbe assai difficoltoso.

Questi derivati hanno particolare affinit per le proteine del fuso mitotico nella fase di passaggio da

proteine polimeriche inattive a vere e proprie TUBULINE che consentono la migrazione dei

cromosomi; dunque arrestano le cellule in mitosi e sono, per tanto, farmaci sincronizzanti.

Lazione citotossica si esplica su tutti i tessuti in replicazione, in particolare a livello midollare ed

proprio a questo livello che si usano come farmaci di elezione.

Tra gli antibiotici ci sono:

DOXORUBICINA

DANRUBICINA

EPIRUBICINA

IDARUBICINA

DACTINOMICINA

MITOXANTRONE

BLEOMICINA

Hanno ampio spettro dazione ed inibiscono lRNA POLIMERASI DNA DIPENDENTE, ma

hanno una spiccata cardiotossicit dose-dipendente per cui possono essere utilizzati solo entro certe

dosi. Il meccanismo cardiotossico probabilmente dipende dallalterazione di proteine indispensabili

per leccitabilit delle cellule miocardiche.

Il mitoxantrone e la bleomicina inibiscono la sintesi proteica.

La bleomicina aveva creato grosse aspettative soprattutto per la terapia del carcinoma bronchiale,

pancreatico, della mammella, ma ha deluso tali aspettative (riduce, invece, in certo grado la fibrosi

polminare).

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DERIVATI DEL PLATINO

CISPLATINO

CARBOPLATINO

Il carboplatino ha minore tossicit , ma anche minore efficacia.

Sono antitumorali delezione per i tumori delle vie urinarie.

Il meccanismo dazione non ancora stato del tutto chiarito, ma probabilmente i radicali del platino

hanno azione denaturante le proteine, c anche unazione chelante pi specifica verso le unit

monocarboniose impiegate nella sintesi degli acidi nucleici.

La tossicit abbastanza elevata con intensa nausea, associata alla somministrazione del farmaco,

che viene in parte arginata con antiemetici antagonisti dei recettori della serotonina o con derivati

della canapa indiana (questi ultimi non sono ancora stati introdotti in terapia).

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ANTIMICOTICI

I funghi sono dotati di PARETE CELLULARE, MEMBRANA CELLULARE e MEMBRANA

NUCLEARE che protegge il genoma.

I funghi presentano analogie sia con le cellule eucarioti che con i batteri. Le caratteristiche pi

importanti, ai fini dellindividuazione di una terapia efficace, sono:

Nucleo eucariotico

Membrana cellulare costituite da steroli (ERGOSTEROLI e non colesterolo, per fortuna, il

che costituisce un possibile bersaglio per una terapia specifica)

Le infezioni sostenute da funghi possono essere catalogate come

SUPERFICIALI topiche, degli annessi cutanei o mucosi

SISTEMICHE pi drammatiche

Le micosi sistemiche sono causate soprattutto da:

ASPERGILLUS

CANDIDA

CRIPTOCOCCO

Le micosi superficiali non portano a morte, ma causano notevoli disagi.

Le micosi sono diffuse soprattutto nei paesi sottosviluppati, ma non sono rare neanche nei paesi

sviluppati e, anzi, sono in continuo aumento anche a causa delluso indiscriminato di antibiotici

antibatterici che eliminano anche la flora batterica saprofita che avrebbe il compito di impedire lo

sviluppo di miceti nellorganismo.

(tabella)

Le infezioni micotiche possono colpire soggetti non immunocompromessi, ma interessano

soprattutto soggetti con immunocompromissione idiopatica o immunodeficienza acquisita (a causa

di patologie virali come lAIDS o per la somministrazione di immunosoppressori come accade ai

soggetti che devono subire un trapianto).

La terapia antimicotica sempre stata piuttosto travagliata soprattutto per via della resistenza dei

funghi.

I farmaci antifungini non sono antibatterici e gli antibatterici non sono antifungini; i primi

antimicotici sistemici furono scoperti studiando delle sostanze che si pensava avessero azione

antibatterica e, invece, come antibatterici non funzionavano, ma avevano un importante azione

antifungina.

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La terapia antimicotica nacque negli anni 50 su basi empiriche e si basava sulla somministrazione

topica di ZOLFO e IODURO DI POTASSIO per le infezioni superficiali. Le successive tappe

cronologiche sono state:

1950 AMFOTERICINA B (primo antifungino sistemico)

1960 GRISEOFULVINA

1970 FLUCITOSINA

CLOTRIMAZOLO

MICONAZOLO

1980 KETOCONAZOLO

FLUCONAZOLO

ITRACONAZOLO

1990 TERBINAFINA

NAFTITINA

2000 CAPSOFUNGINA

VORICONAZOLO

In sperimentazione MICAFUNGINA

ECHINOCANDINE

PARADIMICINA

Meccanismi dazione generali degli antimicotici:

POLIENICI danno della membrana fungina

FLUCITOSINA inibizione della sintesi di acidi nucleici

COMPOSTI AZOLICI e ALLILAMINICI inibizione della sintesi dellergosterolo

CANDINE e ECHINOCANDINE danno della parete fungina, che ha attivit

glucanosintetasica (per la precisione, il bersaglio delle candine la 1, 3 GLUCAN

SINTETASI)

SORDARIN inibizione dellattivazione di un fattore di elongazione proteica

NIKKAMICINA inibizione della formazione di chitina

Dunque esistono diversi meccanismi dazione dei farmaci e ci permette di avere diverse possibilit

dintervento in caso di resistenza e di intervenire con unassociazione di farmaci con meccanismi

dazione diversa.

19

La classificazione chimica degli antimicotici :

# NATURALI

POLIENI (estratti da STREPTOMICES)

AMFOTERICINA (eptaemico)

NISTATINA (tetraemico)

NON POLIENI (estratti da PENICILLUM)

GRISEOFULVINA

# SINTETICI

IMIDAZOLICI

MONO-IMIDAZOLICI CLORURATI

> CHETOCONAZOLO

> MICONAZOLO

> ECONAZOLO

> CLOTRIMAZOLO

TRIAZOLICI

MONO-TRIAZOLICI CLORURATI

> TERCONAZOLO

BIS-TRIAZOLICI FLUORURATI

> FLUCONAZOLO

TRIAZOLON-TRIAZOLICI CLORURATI

> ITRACONAZOLO

TRIAZOLON-TRIAZOLICI FLUORURATI

> POSACONAZOLO

PIRIMIDIN-TRIAZOLICI FLUORURATI

> VORICONAZOLO

PIRIMIDINICI

FLUCITOSINA

ALCHILAMMINICI o ALLILAMINICI

TOLNAFTATO

NAFTIFINA

TERBINAFINA

VARI

CICLOPIROX

ALOPROGIN

20

POLIENI strutture contenenti doppi legami: 7 lamfotericina B e 4 la nistatina.

Lamfotericina presenta un grosso anello con i 7 doppi legami completato da un gruppo zuccherino

ed un gruppo superiore di tipo carbossilico. La molecola , per tanto, amfotera (da cui il nome) e

poco solubile in acqua per cui deve essere preparata con soluzioni di ACIDI COLANICI e poi pu

essere iniettata endovena in infusione lenta. Ha ampio spettro ed elevata tossicit. Negli anni 90,

lamfotericina stata resa pi tollerabile complessandola in vescicole liposomili.

Lamfotericina non viene assorbita da cute e mucose, ma pu avere uso topico.

La nistatina ha solo uso topico perch mostra una riduzione defficacia se somministrata per altre

vie. E meno tossica, ma ha spettro pi limitato rispetto allamfotericina.

Grazie alle loro caratteristiche amfotere, i polieni penetrano nella membrana cellulare fungina e vi

si legano formando dei pori attraverso cui escono ioni (in particolare K+). Questazione solo

relativamente selettiva e potrebbe creare problemi anche a cellule dellorganismo, specialmente

quelle del tubulo renale; infatti nota la nefrotossicit dellamfotericina.

GRISEOFULVINA stato un farmaco piuttosto deludente perch ha spettro ristretto e discreta

tossicit.

Inibisce la replicazione del DNA per interazione con le proteine microtubulari.

FARMACI AZOLICI antimicotici di base

Miconazolo, econazolo e clotrimazolo hanno uso topico e sono molto diffusi.

Gli IMIDAZOLICI hanno un NUCLEO IMIDAZOLICO responsabile dellazione del farmaco e

RADICALI BENZENICI ALOGENATI (clorurati o fluorurati) che condizionano farmacocinetica e

metabolismo.

Gli imidazolici hanno una significativa azione antimicotica ma, se somministrati per via orale, il

loro effetto molto breve perch vengono metabolizzati dal fegato; sono stati per tanto modificati

sinteticamente e lanello imidazolico stato trasformato in ANELLO TRIAZOLICO, il che ha reso

i farmaci pi attivi e pi duraturi.

I TRIAZOLICI possono avere un solo anello triazolico (mono-triazolici) o due (bis-triazolici).

Litraconazolo contiene un NUCLEO TRIAZOLICO ed un NUCLEO TRAZOLONICO e questo

aumenta ulteriormente la sua attivit.

Lattivit e la durata dei farmaci azolici possono essere ancora aumentate sostituendo il cloro con il

fluoro ed aggiungendo un anello pirimidinico.

Tutti i farmaci azolici inibiscono la sintesi di ergosterolo inibendo la 14- DEMETILASI

CITOCROMO p 450 DIPENDENTE che un enzima indispensabile per la sintesi di ergosterolo.

Questo enzima ha unanalogia con il nostro CITOCROMO p 450 3 A che, infatti, a livello epatico,

pu essere inibito da questi composti alterando anche il metabolismo di eventuali altri farmaci

assunti dal paziente. Inoltre, la sintesi di ergosterolo ha delle analogie con la sintesi dei nostri steroli

surrenalici e gonadici che, quindi, pu essere alterata dalla somministrazione di farmaci azolici.

Poich esistono diverse isoforme di demetilasi, possibile la selezione di ceppi micotici resistenti

che limitano lazione degli azolici.

21

FARMACI ALLILAMINICI bloccano la sintesi di ergosterolo inibendo la SQUALENE

EPOSSIDASI (passaggio pi a monte rispetto a quello bloccato dagli azolici) e provocando un

accumulo di SQUALENE che un precursore dellergosterolo.

Luso topico.

FLUCITOSINA forte biodisponibilit verso il liquor per cui molto utile per trattare le micosi

che interessano le strutture meningee. Sono per frequenti le resisteze.

La flucitosina un profoarmaco che, per funzionare, deve essere trasformato in 5-

FLUOROURACILE da una CITOSINA DEAMINASI; fortunatamente i funghi hanno validi

sistemi di trasporto della flucitosina e contengono notevoli concentrazioni di citosina deaminasi.

Il 5- fluorouracile blocca la TIMIDILATO SINTETASI inibendo la sintesi di dTMP e, quindi, di

acidi nucleici.

Attenzione: a livello intestinale, esistono battei che possono trasformare la flucitosina assunta per

via orale in 5-fluorouracile tossico per le cellule dellorganismo.

La resistenza dei funghi alla flucitosina avviene attraverso modifiche del carrier e della quantit di

citosina deaminasi.

CICLOPIROX e ALOPROGIN buoni fungistatici che si legano agli annessi cutanei su cui

vengono spalmate le creme o le lozioni che li contengono, sono quindi importanti soprattutto per le

dermatomicosi

Esistono, inoltre degli antimicotici minori che sono utilizzati soprattutto nei paesi pi poveri e sono:

AC. UNDECILEMICO

AC. BENZOICO

AC. SALICIDICO

AC. PROPIONICO

AC. CAPRILICO

IODURO DI POTASSIO (utile, ma eliminato con il sudore quindi non pu essere usato

destate)

Farmacocinetica (tabella)

Il metabolismo di questi farmaci varia da soggetto a soggetto per cui la dose da somministrare deve

essere calcolata in base alle caratteristiche di ciascun paziente.

La tossicit dellamfotericina notevole, ma pu essere risolta con preparati liposomiali che

impediscono linterazione del farmaco con le nostre cellule e reagiscono, invece, con la membrana

del micete che ha forte attivit lipasica e ci determina un rilascio del farmaco direttamente nel sito

dinfezione. Il problema che questa preparazione costa circa 50 volte pi di quella classica.

La tossicit della flucitosina si esplica quando questa viene trasformata in 5-fluorouracile a livello

intestinale. Ci si evita somministrando dosi ottimali di farmaco.

22

Gli azolici sono farmaci pi maneggevoli, anche se possono provocare reazioni di intolleranza come

eruzioni cutanee e, solo in caso molto rari, epatotossicit; ma la loro tossicit pu aumentare quando

si verifica uninterazione in sede metabolica con altri farmaci. Bloccando il citocromo, gli azolici

provocano un aumento della concentrazione di altri farmaci (anestetici, antistaminici, ansiolitici,

antibiotici, anticoagulanti), sono quindi responsabili di una TOSSICITA INDIRETTA. Inoltre,

gli azolici possono essere poco assorbiti (quindi poco attivi) se aumenta il PH, per esempio in caso

di assunzione di bicarbonati o antiulcera; gli azolici risultano poco attivi anche se la

somministrazione di altri farmaci ne aumenta il metabolismo.

La TOSSICITA DIRETTA degli azolici pu esplicarsi alterando la sintesi degli steroli surrenalici

e/o gonadici.

Gli antimicotici per uso topico sono meno tossici e possono causare, al massimo, reazioni di

intolleranza.

(tabella)

Secondo la via di somministrazione, gli antimicotici possono essere classificati come:

TOPICI (econazolo, clotrinazolo, isoconazolo, naftitina, miconazolo, aloprogin, ciclopirox)

SISTEMICI

ORALI (chetoconazolo, itraconazolo, fluocitosina, griseofulvina)

PARENTERALI (amfotericina, voriconazolo)

MISTI (fluconazolo, flucitosina, miconazolo, amfotericina)

Il tipo di farmaco da somministrare viene scelto in base al tipo di micosi.

Secondo lo spettro, gli antimicotici possono essere classificati come:

AMPIO (amfotericina, azolici) usati per le micosi profonde

MEDIO (flucitosina, alillamine) usati per candidosi sistemica ed urinaria, criptococcosi

meningo-encefalica, aspergillosi

RISTRETTO (griseofulvina, tolnaftato, nistatina) usati per le dermatofitosi, ma inattivi sui

lieviti

Tabella con principali impieghi dei farmaci antifungini

Nel caso di infezioni topiche (per es. candidosi vaginale), la terapia inizia con la somministrazione

di un azolo topico.

Nel caso di infezioni sistemiche, si pu seguire un trattamento intenso con azolici orali o parenterali

(scelti in base al distretto dinfezione ed alla distribuzione del farmaco) (itraconazolo come prima

scelta) e, in caso di resistenza, buoni risultati si ottengono anche con gli azolici di ultima

generazione.

Nel caso di micosi particolarmente gravi, il farmaco di scelta sar lamfotericina B che spesso

somministrata in associazione con la flucitosinsa.

23

Esistono, infine, ANTIMICOTICI DI ULTIMA GENERAZIONE che vengono somministrati, per

via parenterale, in caso di resistenza agli altri farmaci:

ECHINOCANDINE

CASPOFUNGINA

MICAFUNGINA

ANIDULAFUNGINA

Composti semisintetici costituiti da un MACROANELLO A 6 aa ed una CATENA

LIPOFILA.

Inibiscono la sintesi di 1-3 -GLICANO, polimero del glucosio necessario al mantenimento

della struttura della parete fungina.

Hanno spettro dazione piuttosto ampio e sono anche efficaci nella prevenzione di

POLMONITI DA PNEUMOCYSTIS CARINII, ma sono poco attive sui funghi che hanno

modesta attivit glicano-sintasica.

Possono essere somministrate solo per via endovenosa quindi non sono alla portata di tutti.

Hanno metabolismo epatico ed eliminazione biliare.

Sono ben tollerate e poco tossiche.

SORDARIN, che inibiscono il FATTORE DI ELONGAZIONE PROTEICA 2

PRADIMICINA, che lega i MANNOSIDI della parete fungina e li blocca

NIKKAMICINA, che inibiscono la sintesi di CHITINA che compone la parete fungina

Gli ultimi 3 farmaci sono attualmente in sperimentazione.

24

IMMUNOSTIMOLANTI

Gli immunostimolanti appartengono alla categoria dei FARMACI IMMUNOMODULANTI cos

come gli IMMUNOSOPPRESSORI che hanno, per, azione opposta.

Classificazione:

DERIVATI BATTERICI (aspecifici, stimolano i macrofagi e la liberazione di citochine _

risultati modesti _ usati per lo pi in pazienti con cancro)

FRAZIONI e DERIVATI MICOBATTERICI

COMPONENTI DI STREPTOCOCCO

ENDOTOSSINE DI BATTERI GRAM

PICIBANIL

LENTINANO nuovi

PACHIMARANO

MEDIATORI DEL SISTEMA IMMUNE

INTERFERONI

LINFOCHINE

FATTORI STIMOLANTI COLONIE (CSF)

FATTORI CITOTOSSICI (TNF)

ORMONI TIMICI (stimolano la maturazione dei linfociti T nel timo)

TIMOPOIETINA

TIMOSTIMOLINA

TIMOPENTINA

COMPOSTI SINTETICI

LEVAMISOLO (moderata attivit)

DERIVATI DI INOSINA

POLIMERI DI PYRANO

POLINUCLEOTIDI

AZIMEXONE

DIETILTIOCARBAMMATO

PIDOTIMOD (meccanismo dazione sconosciuto)

IMMUNOGLOBULINE SPECIFICHE (immunizazione passiva _ risultati eccezionali)

Ig IPERIMMUNI

Ig RH0 (utilissime per prevenire leritroblastosi fetale)

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VACCINI (vivi attenuati o ricombinanti _ immunizazione attiva _ risultati eccezionali)

ANTIVIRALI

ANTIBATTERICI

ANTITUMORALI

Gli immunostimolanti vengono generalmente impiegati per il trattamento di deficit di linfociti T o

mmunodeficienza secondaria, ma il risultato moderato. Il PIDOTIMOD viene usato

specificamente per la bronchite cronica riacutizzata e d buoni risultati. Questi farmaci sono

COADIUVANTI: non risolvono il problema dellimmunocompromissine, ma coadiuvano con

terapie primarie antibatteriche, antivirali, antitumorali Ci sono immunodeficit genetici per i quali

nessun farmaco pu essere risolutivo.

Le CITOCHINE sono mediatori solubili polipeptodici e comprendono:

o INTERLEUCHINE

o INTERFERONI

o FATTORI DI CRESCITA LINFOCITARIA e MACROFAGICA

Hanno azione molto specifica e sono prodotte da cellule del sistema immunitario di cui

rappresentano messaggeri, esecutori dellattivit citolitica, potenziatori dellattivit macrofagica.

Reagiscono con recettori specifici, appartenenti alla famiglia delle citochine, dotati di un sistema di

trasduzione chinasico (basato su proteine JAK) che porta allattivazione di specifiche proteine

(TAT) che indurranno lespressione di determinati geni.

Esistono pi di 18 tipi differenti di interleuchine con funzioni diverse che intervengono a vari

livelli nella risposta immunitaria (lucido).

Non tutte le interleuchine sono immunostimolatorie; alcune (come IL-10) sono inibitorie, altre

(come IL-4) sono sia stimolatorie che inibitorie, altre ancora hanno un ruolo che poco interessa

rispetto allimmunostimolazione (es. IL-1, che il mediatore della febbre, o IL-3, che fattore di

crescita ematopoietico).

Le principali interleuchine utilizzate per la terapia immunostimolante specifica sono:

IL-2 prodotta da cellule T native

aumenta la funzione citotossica dei linfociti

impiegata nella terapia di alcune neoplasie (carcinoma renale e melanoma)

il farmaco ricombinante a base di IL-2 viene iniettato endovena o in area locale dove c il

tumore

IL-12 prodotta da macrofagi e altre cellule

stimola lattivit natural killer

aumenta limmunit cellulo mediata contro tumori e altri patogeni

I farmaci in commercio impiegano interleuchine ricombinate e modificate e sono, per esempio:

> PROLEUKIN (IL-2 priva di un aa e non glicosilata)

> EDODEKIN (IL-12)

26

Gli interferoni sono divisibili in 2 gruppi:

TIPO I (antivirali, antiproliferativi, attivazione cellulare rapida)

INF (22 sottotipi, prodotto da leucociti)

INF (1 sottotipo, prodotto da fibroblasti e cellule epiteliali)

INF (1 sottotipo)

TIPO II (immunostimolanti, attivazione cellulare lenta)

INF (prodotto da linfociti T)

Linfociti e macrofagi dialogano attraverso il sistema di interleuchine, interferoni e fattori di crescita.

Le due classi di interferoni presentano diverse strutture ed anche diversi effetti biologici perch

legano, in modo specifico, recettori diversi. In particolare, le attivit biologiche e gli impieghi

terapeutici dei diversi interferoni sono:

IFN : Forte attivit antivirale terapia di epatiti croniche (B, C e D), Kaposi in pazienti

con AIDS, condilomi acuminati ed altre infezioni da papillomavirus

Attivit citotossica antiproliferativa per le cellule neoplastiche terapia di

leucemia mieloide, linfomi NH, mieloma multiplo ed anche terapia aggiuntiva nel

cancro rettale, renale, superficiale della vescica e melanoma

IFN : Attivit immunoregolatrice (stimolazione della produzione di IL 10 che ha un ruolo

inibitorio su alcune attivit linfocitarie) terapia della sclerosi multipla

Attivit antivirale terapia della SARS

IFN : Attivit antivirale modesta

Forte attivit immunostimolante (ATTIVITA DI POLARIZZAZIONE

LINFOCITARIA tramite attivazione dei linfociti Th1) terapia di malattie

granulomatose, osteoporosi maligna, micobatteriosi e lehismaniosi gravi

Attivit antitumorale tumori refrattari a IFN . IFN

La responsivit delle varie patologie al trattamento con interferoni dipende, ovviamente, anche dalla

gravit delle stesse.

Alcune forme ricombinanti e commercializzate di IFN sono: ROFERON (IFN ), AVONEX (IFN

), ACTIMMUNE (IFN ).

Il terzo gruppo di citochine rappresentato dai fattori di crescita emopoietici che stimolano le

colonie di leucociti e sono utili in terapia per laplasia midollare, il trapianto di midollo e per

riattivare la funzionalit dei macrofagi.

Alcune forme ricombinanti e commercializzate di fattori di crescita emipoietici sono:

FILGRASTIM, LENOGRASTIM, PEG-FILGRASTIM, MOLGRASTIM.

27

Le citochine sono farmaci poco maneggevoli ed il pi comune effetto avverso la SINDROME DA

CITOCHINE, cio una sindrome influenzale pi o meno intensa e caratterizzata da mialgia,

antralgia, febbre, ma anche broncospasmo; questo accade perch le citochine somministrate

agiscono da superantigene attivando una frazione elevata di cellule T periferiche. Possono inoltre

aversi reazioni tossiche piuttosto gravi e temibile e la tossicit dorgano, in particolare apoptosi

delle cellule del pancreas e quindi diabete, cardiomiopatia dilatativa ed epatopatia. Nel

trattamento con IL 2 da temere ledema polmonare. In ogni caso di impiego di citochine, bisogna

anche tenere in considerazione una possibile riacutizzazione degli eventi (BREAKTHROUGH =

interruzione dellefficacia) provocata probabilmente da meccanismi di adattamento. Altro effetto

comune la produzione di anticorpi diretti verso le citochine e la resistenza alle stesse.

28

IMMUNOSOPPRESSORI

I farmaci immunosoppressori deprimono la proliferazione e lespansione dei linfociti B e T.

Classificazione:

IMMUNOSOPPRESSORI NON SELETTIVI

ALCHILANTI /ciclofosfamide, clorambucile)

ANALOGHI PURINICI (azatioprina)

ANTIFOLICI (metorexato)

INIBENTI LA VIA DE NOVO PIRIMIDINICA (breqinar)

INIBENTI LA VIA DE NOVO PURINICA (micofenolato mofetile, mizoribina)

IMMUNOSOPPRESSORI PARZIALMENTE T-SELETTIVI

GLICOCORTICOIDI

IMMUNOSOPPRESSORI T-SELETTIVI

CICLOSPORINA A

TACROLIMUS (FK 506)

SIROLIMUS (Rapamicina)

IMMUNOSOPPRESSORI SPECIFICI

MURONOMAB-CD3

DACLIZUMAB-CD20

BASILIXIMAB-CD20

INFLIXIMAB-TNF RECEPTOR

ADALIDUMAB-TNF RECEPTOR

ALTRI

DESOSSIPERGUALINA

TALIDOMIDE

GLATIRAMER

Gli immunosoppressori non selettivi sono citostatici mielodepressivi ed agiscono su tutte le

cellule ad elevata proliferazione (cellule linfocitarie in espansione, ma anche cellule tumorali o

epiteliali), con tutti gli effetti collaterali che ci comporta (soppressione midollare in primis)

(tabella).

Oggi queste sostanze non rappresentano pi gli immunodepressori di prima scelta, ma sono ancora

validi sussidi.

29

Negli anni 60, si cercato di realizzare degli immunosoppressori non selettivi meno

mielodepressivi per salvare il midollo e ne sono derivati gli inibitori della via de novo pirimidinica e

purinica. I linfociti, per la sintesi purinica e pirimidinica non hanno una via di salvataggio oltre la

via de novo, mentre le cellule midollari s; il brequinar un inibitore della DEIROORATO

DEIDROGENASI ed il micofenolato mofetile (*) e la mizoribina sono inibitori della INOSINA

MONOFOSFATO DEIDROGENASI e questi sono enzimi chiave per la sintesi de novo purinica e

pirimidinica che, dunque, viene bloccata; questo blocco, nelle cellule midollari, viene compensato

dalle vie di salvataggio, ma nei linfociti ci non possibile per cui viene bloccata la replicazione dei

linfociti, ma non quella delle cellule tumorali.

(*) Il micofenolato mofetile un profarmaco che viene trasformato nella forma attiva ACIDO

MICOFENOLICO

I glicocorticoidi naturali e sintetici sono in grado di bloccare la presentazione dellantigene e la

proliferazione clonale dei linfociti T (anche dei B, ma in misura minore).

Hanno EFFETTO ANTICITOCHINICO INDIRETTO, cio inibiscono tutte le citochine agendo su

recettori citoplasmatici e nucleari che portano allespressione di proteine con attivit inibitoria verso

le citochine. In particolare, aumentano la sintesi ed impediscono la degradazione del fattore IKB,

che inibisce il fattore di attivazione nucleare delle citochine (NFK B) e che deve essere degradato

perch NFK B possa attivarsi e migrare nel nucleo per attivare la sintesi di citochine.

Un effetto particolare dei glicocorticoidi quello LINFOCITOLITICO, cio linduzione

dellapoptosi dei linfociti tramite attivazione di una cascata delle kaspasi che porta a

frammentazione del DNA linfocitario.

I glicococorticoidi hanno anche attivit infiammatoria con inibizione della sintesi di prostaglandine

e leucotrieni.

Limpiego di glicocorticoidi strettamente dipendente dal rapporto rischio-beneficio, ma grazie ai

glicocorticoidi diventato possibile, per esempio, realizzare un trapianto dorgano.

Il primo immunosoppressore T-selettivo individuato fu la CICLOSPORINA A, che un

ciclopeptide lipofilo di 11 aa prodotto da un micete. Fu scoperta nel 1972 da Borel (che, in realt,

pensava potesse essere un antifungino).

Il difetto della ciclosporina una forte nefrotossicit ed una biodisponibilit non eccellente.

Negli anni 90, vennero isolate da streptomiciti SIROLIMUS e TACROLIMUS (macrolidi).

Tacrolimus 100 volte pi immunosoppressore della streptomicina ed ha una migliore

biodisponibilit, ma ugualmente nefrotossico.

Il tacrolimus (detto anche RAPAMICINA perch individuato nellisola di Pasqua) fortemente

immunosoppressore, ha una buona biodisponibilit e non nefrotossico.

La ciclosporina lega una proteina detta CICLOFILLINA ed il complesso che si forma inibisce la

CALCINEURINA che una fosfatasi calcio-dipendente. essenziale per la trascrizione di un fattore

nucleare di attivazione linfocitaria (il meccanismo analogo a quello dei cortisonici, che legano

unimmunofillina e bloccano la calcineurina). La calcineurina per presente (anche se in isoforma

diversa) anche a livello renale e questa la ragione della nefrotossicit della ciclosporina.

Il tacrolimus lega FKB 12 ed il complesso che si forma inibisce la calcineurina, sia a livello

linfocitario che renale.

30

Ciclosporina e tacrolimus impediscono lattivazione linfocitaria in seguito alla stimolazione del

TCR che il recettore per lantigene.

Il sirolimus lega FKB 12, ma in un sito diverso rispetto al tacrolimus, e lo modifica in modo che

esso blocchi la kinasi TOR che importante per attivare altre kinasi ciclino dipendenti e quindi il

linfocita non pu pi attivarsi in risposta alla stimolazione delle interleuchine. Non nefrotossico

perch le kinasi TOR non sono presenti a livello renale.

Problema comune alluso di questi tre farmaci che sono metabolizzati dal CYP 3A quindi i loro

livelli sono nettamente regolati dallattivit del citocromo e dallinterazione tra farmaci (attenzione

ai farmaci che modificano lattivit del CYP 3A!).

Inoltre tutte e tre le sostanze presentano interazione col cibo e tutte e tre (ma soprattutto il

sirolimus) possono causare iperlipemia.

Il tacrolimus pu causare irsutismo e mascolinizzazione, probabilmente potenziando la risposta dei

glicocorticoidi endogeni.

Il tacrolimus non nefrotossico ma, se usato insieme alla ciclosporina, potenzia la nefrotossicit di

questultima.

Ciclosporine e tacrolimus vengono impiegati anche nella terapia di malattie autoimmuni (in soggetti

cui non possono essere somministrati i cortisonici o che sono resistenti ai cortisonici), in particolare

la ciclosporina viene impiegata nel trattamento della psoriasi.

Ciclosporine e tacrolimus hanno anche attivit antinfiammatoria in quanto bloccano un recettore

linfocitario che media lattivit flogistica

Gli immunosoppressori specifici sono anticorpi monoclonali diretti contro recettori linfocitari.

Muronomab diretto contro il CD3.

Daclizumab e infiximab sono diretti contro il CD20 (che il recettore per IL 2).

Infliximab e adalidumab sono diretti contro il recettore del TNF.

Il muronomb fu il primo immunosoppressore specifico ed era un anticorpo murino per cui

provocava reazioni autoimmuni nelluomo. I successivi anticorpi monoclonali furono creati

umanizzati o chimerici.

Questi farmaci sono usati soprattutto per la terapia di patologie flogistiche croniche come lartrite

reumatoide.

Altri immunosoppressori non nacquero come tali, per esempio:

TALIDOMIDE noto sedativo teratogeno, sopprime la produzione di TNF e IFN ed

efficace nelle patologie flogistiche con componente autoimmunitaria (es. artrite reumatoide)

DESOSSIPERGUALINA blocca lattivazione di NFKB, inibisce la produzione di anticorpi

(anche anticorpi anti-topo per cui pu essere usato in associazione ad immunosoppressori specifici

di origine murina), inibisce la produzione di linfociti T citotossici

GLATIRAMER terapeptide levogiro di cui non si conosce il meccanismo, ma che ha dato

risultati incoraggianti nella terapia della scleosi multipla

31

Riassumendo, gli immunosoppressori vengono impiegati

nei trapianti dorgano per impedire il rigetto dellospite verso il trapianto e la reazione del

trapianto verso lospite e nel trapianto incompatibile di midollo osseo

nelle malattie autoimmuni

nelle malattie infiammatorie croniche con componente autoimmunitaria

32

ANESTETICI

ANESTETICI GENERALI

Gli anestetici generali sono un gruppo eterogeneo di sostanze con azione generica e generalizzata il

cui meccanismo dazione stato a lungo sconosciuto.

La medicazione pre-anestetica utilizza:

BENZODIAZEPINE sedativi ipnotici ansiolitici, per tranquillizzare il paziente prima

dellintervento e preparare il sistema nervoso per potenziare la successiva azione degli

anestetici generali

TROPINA anticolinergico, impedisce eventuali riflessi vagali in seguito a stimolazione

degli organi viscerali durante lintervento chirurgico o durante manovre diagnostiche invasive

come una broncoscopia

ANTISTAMINICI per prevenire eventuali reazioni allergiche rispetto agli anestetici

generali; si tratta prevalentemente di antistaminici di I generazione che attraversano la

membrana emato-encefalica, contribuiscono allazione sedativa e spesso hanno anche azione

anticolinergica

Alla pre-anestesia segue lanestesia vera e propria che deve indurre rapidamente il coma chirurgico.

Il coma chirurgico che si induce con un anestesia generale corrisponde al 3 piano del 3 stadio del

coma (secondo la convenzionale scala graduale del coma). Pi profondo il coma, maggiore il

numero di riflessi annullati; gli ultimi riflessi a scomparire sono quelli vitali come il riflesso della

tosse ed il riflesso cardiovascolare. Per determinare in quale stadio di coma si trovi un soggetto,

basta osservare quali riflessi ha mantenuto.

Lo scopo principale dellanestesia di non far provare dolore al paziente e di procurargli una sorta

di amnesia che non gli permetta di ricordare il trauma dellintervento e del periodo immediatamente

precedente e seguente ad esso. Il ruolo antidolorifico svolto da analgesici narcotici che deprimono

alcune funzioni del SNC, ma possono provocare reazioni avverse come allergie e liberazione di

istamina; questo il motivo per cui generalmente si ricorre allassociazione di pi farmaci in modo

da ottenere il miglior risultato con i minori effetti collaterali.

Talvolta lanestesia, anche se generale, deve permettere al paziente di rimanere vigile per

rispondere alle domande del medico o compiere azioni come deglutire o chiudere ed aprire gli

occhi.

Alcuni anestetici inducono nel paziente incubi iper-realistici non facili da superare anche dopo il

risveglio.

La comprensione del meccanismo dazione degli anestetici generali stata possibile solo dopo aver

compreso il ruolo del sistema GABAergico. Il GABA il principale neurotrasmettitore

aminoacoidico a funzione inibitoria; la sua attivit prevalentemente quella di determinare apertura

dei canali del Cl-, ingresso del Cl-, iperpolarizzazione della superficie interna della membrana

cellulare neuronale ed inibizione delleccitabilit del neurone.

33

Gli anestetici generali facilitano la trasmissione GABAergica e quella glicinergica. La GLICINA

lequivalente del GABA a livello periferico ed il neurotrasmettitore principalmente implicato nella

trasmissione dellimpulso a livello delle corna posteriori del midollo spinale cui pervengono le

afferenze sensitive della periferia. Quindi questi farmaci provocano uninibizione sia centrale che

periferica i cui effetti sono incoscienza, perdita di risposta agli stimoli dolorifici e perdita

progressiva dei riflessi.

I principali bersagli degli anestetici generali sembrano essere talamo, corteccia ed ippocampo, ma

ci dipende solo dal fatto che queste sono le strutture nervose pi complicate e, pi un circuito

complesso, pi semplice interromperne la trasmissione.

In dosi eccessive, gli anestetici possono provocare la morte per arresto cardiaco o paralisi

respiratoria.

Gli anestetici generali si dividono in tre categorie:

ANESTETICI GASSOSI

ANESTETICI VOLATILI

ANESTETICI VOLATILI ALOGENATI, che contengono un atomo di fluoro

> ALOTANO

> ISOFLURANO

> ENFLURANO

> DESFLURANO

> SENFLURANO

PROTOSSIDO DI AZOTO (N2O)

ETERE

ANESTETICI LIQUIDI (per uso endovenoso)

TIOPENTALE

ETOMIDATO

KETAMINA

PROPOFOL

MIDAZOLAM (benzodiazepina ad azione rapida)

ALOTANO

Molto usato, potente, non esplosivo, non irritante.

Causa ipotensione e pu causare aritmie cardiache e danni epatici. Lascia dei postumi

probabilmente a causa della sua alta solubilit nei lipidi per cui una quota di farmaco si fissa nei

tessuti ricchi di grassi, come il SNC, e protrarr a lungo la sua azione.

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ENFLURANO

Simile allalotano, ma ha un metabolismo minore e quindi anche meno rischioso.

Linduzione dellanestesia ed il recupero sono rapidi (pi che con lalotano perch si accumula

meno nei lipidi), ma pu provocare crisi convulsivanti (crisi epilettiche).

ISOFLURANO

Simile allenflurano, ma non provoca crisi convulsivanti anche se ha una certa tossicit miocardica

quindi non pu essere assolutamente usato per pazienti con patologie miocardiche.

DESFLURANO e SENFLURANO

Simili allisoflurano, ma con effetto di breve durata per cui vengono utilizzati solo in interventi

rapidi.

PROTOSSIDO DAZOTO (N2O)

Gas a struttura semplice.

Il meccanismo dazione non ancora stato del tutto chiarito.

Viene somministrato in associazione ad altri anestetici perch da solo ha bassa potenza in relazione

alla concentrazione per cui, per ottenere una buona anestesia, se ne dovrebbero usare alte

concentrazioni, ma alte concentrazioni sono tossiche per una questione di scambi ossigenativi; la

massima concentrazione utilizzabile il 70%.

Linduzione dellanestesia ed il recupero sono rapidi. Ha buone propriet analgesiche.

Somministrazione prolungata pu provocare depressione del midollo osseo a causa dellinibizione

della metionina sintetasi.

ETERE

Obsoleto, ma di facile somministrazione.

Linduzione dellanestesia ed il recupero sono lenti. Lascia postumi fastidiosi.

TIOPENTALE

E un barbiturico solfonato.

Ha elevata liposolubilit ed induce rapidamente lanestesia (3 secondi 2 minuti) perch attraversa

rapidamente la barriera emato-encefalica. Lazione breve (circa 5 minuti) per cui viene usato solo

per indurre lanestesia.

Viene metabolizzato lentamente e si accumula a livello dei grassi per cui pu lasciare postumi

fastidiosi. Ha scarsi effetti analgesici e scarsa maneggevolezza perch pu provocare depressione

cardiovascolare e respiratoria.

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ETOMIDATO

Simile al tiopentale, ma viene rapidamente metabolizzato per cui consente un recupero veloce.

E un depressore specifico di alcune funzioni centrali superiori.

KETAMINA

Eccitante del SNC che agisce sui recettori NMDA per lac. Glutammico (stesso meccanismo

dellN2O).

Produce unanestesia dissociativa in cui il paziente pu rimanere parzialmente cosciente.

Alla fine dellanestesia pu lasciare effetti di tipo disfoico, cio eccitabilit o depressione,

allucinazioni e altro.

Anestetici storici oggi non pi impiegati sono ETERE e CLOROFORMIO che, oltre a causare

allucinazioni, sono anche epatotossici.

Anche il CICLOPROPANO stato oggi abbastanza abbandonato anche perch, come letere, un

gas infiammabile che satura lambiente e che potrebbe esplodere.

Lanestesia prevede anche la somministrazione di CURARICI che sono paralizzanti in quanto

bloccano la giunzione neuro-muscolare (si sono cercati degli anestetici che fossero anche

paralizzanti, ma non se ne trovato nessuno per cui bisogna ricorrere ai curarici). Il coma

chirurgico deve iniziare prima della paralisi e finire dopo.

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ANESTETICI LOCALI

Gli anestetici locali inducono perdita della sensibilit tattile, termica e dolorifica in un distretto

specifico dellorganismo.

Non esiste un anestetico locale perfetto, efficace per qualsiasi via di somministrazione.

Le possibili vie di somministrazione sono:

CONTATTO, per anestesie superficiali e poco estese (es. bombolette spray per gli incidenti

sportivi)

INFILTRAZIONE NEL SOTTOCUTANEO dove si trovano i terminali sensitivi nervosi;

adatta per anestesie poco profonde e mediamente estese che vanno bene per piccoli interventi

come unincisione cutanea

ANESTESIA TRONCULARE presso un tronco nervoso (generalmente di

tipo misto)

ANESTESIA RADICOLARE presso una radice spinale nervosa

INFILTRAZIONE PROFONDA, adatta per anestesie profonde ed estese

ANESTESIA PLESSURALE presso lemergenza delle radici che

costituiscono un plesso nervoso (brachiale, lombare, ischiatico)

ANESTESIA EPIDURALE presso la cauda equina allesterno della dura

madre; anestetizza unampia zona (dal bacino agli arti inferiori)

ANESTESIA SPINALE nello spazio subaracnoideo che la zona pi

vascolarizzata; anestetizza tutta la zona innervata dalla porzione di midollo in

cui viene eseguita e dalla porzione di midollo sottostante. Non pu essere

eseguita sopra la 12 vertebra toracica perch il liquido che contiene lanestetico

pu distribuirsi nel liquido cefalo-rachidiano raggiungendo le porzioni superiori

del midollo e mettendo a rischio la vita del paziente; sempre per evitare questa

distribuzione, il paziente deve essere e rimanere in posizione seduta

Il precursore degli anestetici locali la COCAINA, un prodotto naturale estratto da una pianta

diffusa in Sud-America. Fu scoperta per caso nell800 da una spedizione di esploratori che osserv

come le popolazioni andine riuscissero a sopravvivere, e a svolgere anche modesti lavori, con

lassunzione di sole 750 calorie al giorno (lassunzione media di 1200 cal/giorno, ma

generalmente si arriva a 2000) e questo grazie alle propriet di una sostanza contenuta nelle foglie

di una pianta con cui gli andini formavano una pallina, detta bolo, che tenevano in bocca tra la guancia e larcata dentale. Provando su se stessi leffetto di queste foglie, gli esploratori le

trovarono particolarmente energizzanti. Gli esploratori osservarono anche la sanit dellapparato

masticatorio degli andini, e da ci dedussero le propriet antisettiche della cocaina (ma questa sanit

dipendeva anche dallisolamento delle popolazioni andine che erano quindi pi protette dalla

diffusione dei patogeni), ed osservarono come la zona in cui veniva mantenuto il bolo perdesse

sensibilit.

Introdotta in Europa, la cocaina fu sperimentata tra i primi da Sigmund Freud che la sfrutt per le

proprie indagini sulla psiche e ne studi anche gli effetti farmacologici.

La cocaina ebbe un immediato successo sia a scopo terapeutico, sia a scopo ludico, ma presto ci si

rese conto dei problemi da essa provocati, in primis la dipendenza.

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Dal 1885, la cocaina non viene pi impiegata come farmaco, se non per uso oftalmologico perch

da questa via lassorbimento e quasi nullo quindi non viene indotta eccitazione n tossicomania.

Nel 1905, venne individuata la struttura della cocaina e creato il primo anestetico locale sintetico

(PROCAINA o NOVOCAINA).

I requisiti strutturali per produrre unazione anestetica locale sono abbastanza generici. Tutti gli

anestetici locali presentano unestremit discretamente lipofila aromatica con un anello benzoico,

una breve catena laterale ed unestremit idrofila contenente un azoto polarizzabile.

Gli anestetici locali si dividono in due gruppi:

ESTERI, caratterizzati da un legame estereo tra lestremit lipofila e quella idrofila. Furono i

primi individuati

PROCAINA o NOVOCAINA

TETRACAINA

PROPARCAINA

BENZOCAINA, usata soprattutto per anestesie superficiali, per esempio per gli

interventi odontoiatrici sui bambini

AMIDI, caratterizzate da un legame amidico tra lestremit lipofila e quella idrofila

LIDOCAINA o XILOCAINA

BUPIVACAINA

PRILOCAINA

ETILOCAINA

DARDOCAINA (?), anestetico pi usato in campo odontoiatrico

Inizialmente si pensava che un anestetico generale si dirigesse verso la guaina mielinica (lipidica)

dei neuroni, vi penetrasse con lestremit lipofila e facesse sporgere lestremit idrofila verso

lesterno e che lazoto si polarizzasse positivamente respingendo cos gli ioni a carica positiva ed

impedendo loro lingresso nel nervo. Questa era unidea ingenua ed approssimativa (mai una

struttura piccola come un anestetico potrebbe infilarsi per met nella guaina mielinica), ma non del

tutto errata.

Gli anestetici locali mostrano particolare affinit per i neuroni e, in particolare, si dirigono verso i

nodi di Ranvier. Si pensava che ci dipendesse dal fatto che, presso i nodi, lo spessore della guaina

mielinica minore e che, quindi, i farmaci riuscissero a penetrarla pi facilmente. In realt, presso i

nodi maggiore la concentrazione di canali per Na+, quindi gli anestetici locali hanno affinit per

questi canali.

Il canale per Na+ formato da una subunit e due subunit (1 e 2). La subunit una

lunghissima sequenza aminoacidica suddivisibile in 4 frazioni costituite ciascuna da 6 domini

trasmembrana a spirale.

I canali per Na+ possono essere aperti, chiusi o inattivi (a seconda della conformazione di una

porzione detta GATE). Gli anestetici possono agire solo su canali aperti.

Gli anestetici penetrano nei canali in maniera orientata ( estremit lipofila verso linterno,

estremit idrofila verso lesterno). Lazoto, che rimane esposto esternamente, si carica

positivamente.

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Il farmaco rimane bloccato nel canale perch lega in maniera abbastanza stabile alcuni aa (es.

isoleucina, fenilalanina, tirosina), che risultano esposti in uno dei domini trasmembrana. Lazione

degli anestetici locali, dopo il legame a questi canali duplice:

1) Repulsione in entrata di ioni Na+ ed in uscita di K

+ (per repulsione tra cariche uguali grazie

alla presenza dellN+)

2) Modificazione conformazionale delle proteine canale che si accorciano

Variazioni significative di pH a livello locale, possono rendere inefficace lanestetico perch, se il

PH elevato, la concentrazione di ioni negativi maggiore e lN dellanestetico non pu

polarizzarsi positivamente. Generalmente, non si eseguono interventi con anestetici locali in caso di

processo infettivo in corso perch la flogosi accompagnata da un aumento del pH per cui

lanestetico risulterebbe inattivo.

Gli esteri e le amidi hanno diverso meccanismo farmacocinetico. Gli esteri sono pi facilmente

metabolizzabili sia a livello epatico che a livello del sangue ad opera delle cosiddette

PSEUDOCOLINESTERASI e per questo la durata del loro effetto minore. Le amidi subiscono

dei processi di metabolizzazione pi complessi a livello epatico per cui la durata del loro effetto

maggiore, ma hanno maggiori possibilit (e rischi) di interazione con altri farmaci (gli altri che,

metabolizzati a livello epatico, impiegano il Cyt p450).

Il fatto che questi farmaci causino una perdita di sensibilit prima che una compromissione della

motilit, pur contattando tronchi nervosi misti (fibre sensitive + fibre motorie), non dipende dal

farmaco di per s, ma dal fatto che le fibre sensitive sono le pi superficiali dei tronchi nervosi

quindi le prime con cui gli anestetici vengono in contatto. Un dentista che debba controllare se

lanestesia fatta alla bocca di un paziente stia facendo effetto prova a far parlare il paziente e, se

quello non riesce a parlare bene, vuol dire che anestetizzato perch, se anche la componente

motoria interessata, sicuramente la sensibilit sar persa.

La durata dellazione di un anestetico proporzionale alla vascolarizzazione della zona di anestesia:

pi vascolarizzata la zona, pi rapidamente lanestetico viene rimosso e, quindi, meno duratura ne

lazione. Per prolungarne lazione, si pu agire sul tono vascolare tramite somministrazione di

vasocostrittori. I vasocostrittori usati a questo scopo sono le AMINE SIMPATICOMIMETICHE

NATURALI (noradrenalina ed adrenalina) diluite 1: 50 000, 1: 100 000 o 1: 150 000 ( diluizione

altissima) in una fiala di anestetico. Sono state scelte proprio le amine simpaticomimetiche naturali,

sebbene esistano altri vasocostrittori pi efficaci e con azione pi stabile, perch queste sono le

meno pericolose per il paziente e non possono provocare reazioni di idiosincrasia (intolleranza) o

allergia perch si tratta di sostanze naturalmente presenti nellorganismo. Teoricamente, la

somministrazione di simpaticomimetici esporrebbe a rischio di:

> Aumento pressione arteriosa

> Tachicardia

> Aritmia

ma la diluizione di queste sostanze talmente alta, che, di fatto, i rischi sono praticamente nulli.

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Il vero rischio, in caso di anestesia locale, un errore nella somministrazione per infiltrazione. La

bocca riccamente vascolarizzata per cui necessario fare molta attenzione a non iniettare

lanestetico endovena perch, altrimenti, lanestetico, in 30 secondi 2 minuti, raggiunge il SNC

con gravissime conseguenze:

eccitazione del SNC, anche con convulsioni

shock neurogeno con depressione del SNC e delle funzioni vitali

morte per arresto cardiaco e/o respiratorio

Dosi elevate di anestetici iniettati in vena possono interferire con il sistema di conduzione atri

ventricolare per cui farmaci come la lidocaina e la procainamide possono essere usati come anti-

aritmici.

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SEDATIVI IPNOTICI

I sedativi ipnotici provocano depressione generale delle funzioni cerebrali superiori (

SEDAZIONE) e portano ad uno stato di sonno ( IPNOSI).

I sedativi sono diversi dagli ansiolitici o tranquillanti minori, che provocano una depressione

selettiva di alcune funzioni del SNC, tipo lansia. Alcuni sedativi sono anche ansiolitici ed alcuni

ansiolitici sono anche sedativi, ma i due termini non si equivalgono (anzi, gli ansiolitici migliori

non provocano sedazione). Ci sono anche sedativi che, in dosi elevate, aumentano lo stato di ansia.

Gli ipnotici determinano un sonno diverso da quello fisiologico e da cui difficilmente ci si risveglia

( diverso dagli ansiolitici che possono essere IPNO- INDUCENTI cio possono indurre un sonno

simile al sonno fisiologico da cui generalmente ci si risveglia).

I sedativi ipnotici sono detti anche tranquillanti maggiori e ci deriva da una distinzione fatta,

quando ancora non si conoscevano bene i meccanismi fisiopatologici, in base alle cause

dellagitazione. Quindi non una distinzione fatta in base allintensit dazione, ma alla modalit.

I TRANQUILLANTI MAGGIORI cercano di controllare lagitazione psicomotoria determinata da

patologie dette maggiori, in particolare la psicosi.

I TRANQUILLANTI MINORI cercano di controllare lagitazione psicomotoria determinata da

patologie dette minori, in particolare la nevrosi.

I primi farmaci usati come sedativi ipnotici furono i BARBITURICI e i BARBITURATOSIMILI

che ebbero un grosso successo nell800 perch erano gli unici neuropsicofarmaci disponibili ed

usabili per insonnia e disturbi del pensiero e del comportamento.

Le strutture sono semplici e determinate dalla condensazione dellAC. MALONICO con lUREA;

possono presentare un ossigeno ( OSSIBARBITURICI) o uno zolfo ( TIOBARBITURICI).

Il primo barbiturico era semplicemente una MALONIL-UREA commercializzato come VERONAL:

I tiobarbiturici sono altamente liposolubili per cui raggiungono rapidamente il SNC e la loro

durata dazione breve (1/2 ora) o ultrabreve (minuti), per questo vengono impiegati come induttori

dellanestesia (soprattutto il TIOPENTALE).

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Gli ossibarbiturici hanno durata dazione intermedia (4-8 ore) e sono usati propriamente come

sedativi ipnotici, oltre che impropriamente (avendo scarsa maneggevolezza) come mezzo di suicidio

(e a ci devono largamente la loro fama, anche oggi quando, invece, sono ormai poco usati per la

terapia). Tra questi ci sono:

AMOBARBITALE

BUTABARBITALE

MEPHOBARBITALE

PENTOBARBITALE (fenilato e commercializzato come NEMBUTAL, famoso anche per

aver permesso il presunto suicidio di Marylin Monroe)

SECOBARBITALE (fenilato e commercializzato come SECONAD)

I BARBITURICI FENILATI hanno una lunga durata dazione e sono usati come anticonvulsivanti

ed antiepilettici.

Quindi i barbiturici, in base va durata dazione ed impiego, possono essere complessivamente divisi

in tre categorie:

1) INDUTTORI DELLANESTESIA breve durata dazione

2) SEDATIVI IPNOTICI media durata dazione

3) ANTICONVULSIVANTI ed ANTIEPILETTICI lunga durata dazione

In passato i barbiturici erano frequentemente associati ad analgesici ed ampiamente usati; famoso e

di grande successo era il CORPO DI SANDOZ (oggi NEOPTALIDON) che una associazione barbiturico + analgesico + caffeina).

I barbiturici sono metabolizzati a livello epatico e possono determinare induzione enzimatica per

cui c una tendenza alla tolleranza per cui bisogna aumentare la dose per ottenere il medesimo

risultato fino a raggiungere dosi assai pericolose (si pu dire che un soggetto assuefatto possa pi

facilmente morire che prendere sonno).

Se un soggetto assuefatto ai barbiturici, una forte dose pu indurre comportamenti convulsivanti,

sono per esempio possibili gesti o azioni abituali del soggetto pur in stato di incoscienza elevata.

Tra i SEDATIVI IPNOTICI NON BARBITURICI ci sono:

CLORALIO IDRATO

PARALDEIDE

ETLIORVINOLO

GLUTETIMIDE

METIPRILONE

La maggior parte di questi, per, non pi usata in terapia perch tossici e con un indice terapeutico

troppo basso. La TALIDOMIDE un sedativo che oggi stato eliminato dalluso a causa dei

disastrosi effetti teratogeni che si verificano se viene assunto durante la gravidanza ( focomelia),

ma in passato era considerato un blando sedativo ed era abbondantemente prescritto alle gestanti.

Il sonno indotto da queste sostanze non fisiologico: aumenta la fase delle onde lunghe e si

riduce la fase REM. Al risveglio il soggetto si sente stordito come dopo una sbornia e questo stato

detto HANG OVER.

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Ma la semplicit di sintesi di questi farmaci ha portato loro un nuovo successo con uso illecito.

Vengono usati come strumento di tortura (a scopo punitivo o per ottenere delle confessioni) dalle

societ segrete di tutto il mondo perch provocano gravi squilibri psichici e sociali. Ma soprattutto

queste sostanze vengono assunte in associazione ad aspirina e caffeina per raggiungere uno stato di

sballo non indifferente. Il clorario idrato implicato nella cosiddetta SINDROME DI DONALD

DUCK ( soggetto asociale, nevrotico, svogliato, sfortunato, con gravi problemi famigliari, che

vive di espedienti, ma che di notte assume clorario idrato e si trasforma in una persona carismatica. ,

felice e di successo PAPERINIK). La paraldeide implicata nella cosiddetta SINDROME DI

MIKY MOUSE ( soggetto irreprensibile, socialmente impegnato, attivo in tutti i campi,

apparentemente insospettabile, ma che in realt ha molti problemi e di notte assume paraldeide per

fuggire alla realt).

Negli anni 60, tra i sedativi ipnotici vennero introdotte le BENZODIAZEPINE, che hanno una

struttura molto pi complessa dei barbiturici e si dividono in:

# BENZODIAZEPINE IPNOTICHE

NITRAZEPAM

FLURAZEPAM

FLUNITRAZEPAM

TRIAZOLAM

# BENZODIAZEPINE ANSIOLITICHE

CLORDIAZEPOSSIDO (LIBRIUM)

CLORAZEPATO

DIAZEPAM (VALIUM)

LORAZEPAM (TAVOR)

OXAZEPAM

BROMAZEPAM (EXOTAM)

PRAZEPAM

BROTIZOLAM

ALPRAZOLAM (XANAX)

ESTAZOLAM

ETIZOLAM

L-DEMETIL DIAZEPAM

# BENZODIAZEPINE ANTICONVULSIVANTI

CLONAZEPAM

CLOBAZAM

(In realt sarebbe pi corretto distinguere tra benzodiazepine a prevalente azione ipnotica,

ansiolitica o anticonvulsivante)

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Quindi le benzodiazepine hanno ampio spettro dazione. Mentre i barbiturici hanno un unico tipo

dazione, ma varia la durata di questazione, le varie benzodiazepine hanno proprio diverse azioni

(sono differenze farmacodinamiche pi che farmacocinetiche). Alle tre azioni gi citate, se ne

aggiunge una quarta che pu essere desiderata o indesiderata ed unazione miorilassante con

meccanismo centrale.

BENZODIAZEPINE IPNOTICHE

Per studiarne il meccanismo dazione, si cercata una correlazione con i barbiturici perch gli

effetti sono simili.

Negli anni 60 si osserv come il GABA sia il principale neurotrasmettitore inibitorio che agisce

aprendo i canali del Cl- e permettendo lingresso del Cl

- nella cellula e liperpolarizzazione, con

conseguente inibizione delleccitabilit, della membrana neuronale. I barbiturici e le benzodiazepine

agiscono con meccanismo simile a quello del GABA, ma, mentre i barbiturici aprono sempre i

canali del Cl-, le benzodiazepine non lo fanno su cellule isolate.

Il GABA un aa con anche ruolo di neurotrasmettitore inibitorio, il capostipite degli aa inibitori

( AMINOACIDI).

I recettori del GABA sono:

GABA A (75%) recettore canale per Cl-

GABA B (25%) metabotropi ( inibizione sintesi cAMP o cGMP)

GABA C (simili ai B) oppure recettori canale per Na+ e K

+

I GABA A sono molto pi numerosi ed hanno azione dominante.

Il canale per Cl- costituito da 5 subunit, che, nella forma pi rappresentata, sono 2 , 2 e 1 .

Il sito recettoriale per il GABA (che in questo caso coincide con il sito di legame) si trova nella

subunit ed il legame del GABA determina lapertura del canale.

N. B. Sito recettoriale e sito di legame non sono la stessa cosa.

Il sito recettoriale ha caratteristiche farmacologiche espresse dalle COSTANTI

RECETTORIALI, che sono ATTIVITA e DISSOCIAZIONE di un farmaco e

rappresentano SATURABILITA e REVERSIBILITA del legame.

Il sito di legame, invece, pu non avere queste caratteristiche; pu essere specifico, ma non

saturabile e non reversibile.

I barbiturici mimano lazione del GABA, le benzodiazepine no; se il GABA non presente, le

benzodiazepine non possono aprire il canale, esse possono solo facilitare e potenziare lazione del

GABA. Questo spiega la maggiore maneggevolezza delle benzodiazepine rispetto ai barbiturici: il

massimo effetto che esse possono provocare il massimo effetto di un neurotrasmettitore

fisiologico.

Le benzodiazepine hanno un sito recettoriale di cui sono agoniste sulla subunit e questo sito

stato chiamato BZR (= recettore per le benzodiazepine) non conoscendo la sostanza endogena che

lo lega. ATTENZIONE: le benzodiazepine non agiscono sul recettore del GABA,

ma operano sul recettore canale del GABA agendo su un proprio sito recettoriale!!!!

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Esistono numerosi polimorfismi del canale per Cl-:

2 , 2 e 1 (forma pi rappresentata)

2 , 1 , 1 , 1

1 , 1 , 1 , 1 , 1

E canali con struttura diversa hanno diversa distribuzione nelle diverse strutture nervose.

Con il tempo si scoperto il ruolo rilevante delle strutture cerebellari, regolate dai canali per Cl-,

nellorganizzazione della motilit e nel controllo degli stati dansia.

Le varie subunit del canale possono anche presentare diverse isoforme (9 , 5 , 3 , 2 , 3 ) e

diversa la distribuzione delle varie isoforme e questa variabilit importante perch si dispone di

un gran numero di canali omogenei nella loro risposta funzionale, ma estremamente modulari

nellinibire unarea piuttosto che unaltra. Per tale motivo, le diverse azioni delle benzodiazepine

dipendono dalla loro maggiore affinit di legame per un canale piuttosto che per un altro, il quale

canale si trover in una certa area e non in un'