55

ANTIPSICOTICI

I disturbi psicotici sono:

SCHIZOFRENIA

DISTURBO SCHIZOAFFETTIVO

DISTURBO DELIRANTE

DISTURBO PSICOTICO

I sintomi dei disturbi psicotici sono:

SINTOMI POSITIVI

Allucinazione

Delirio

Comportamento bizzarro

Disturbi formali del pensiero

SINTOMI NEGATIVI

Alogia (= mancanza della parola)

Appiattimento affettivo

Assenza di volizione (= apatia)

Deficit dellattenzione

I farmaci antipsicotici sono:

NEUROLETTICI

NEUROLETTICI ATIPICI (benzamidi sostituite)

CLOZAPINA e farmaci simili come olanzapina e quietiapina

ANTAGONISTI DOPAMINA / SEROTONINA (risperidone)

STABILIZZATORI DEL SISTEMA DOPAMINERGICO e SEROTONINERGICO

(aripirazolo)

NEUROLETTICI

I primi farmaci antipsicotici furono i NEUROLETTICI, che presentavano i seguenti vantaggi e

svantaggi:

VANTAGGI - efficacia nel trattamento degli episodi psicotici acuti

- ritardano il manifestarsi di un successivo episodio psicotico

SVANTAGGI - 30% di pazienti non risponde

- scarsa efficacia nel migliorare le funzioni sociali ed interpersonali

- scarsa efficacia sui sintomi negativi

- effetti collaterali neurologici di tipo extrapiramidale

- effetti collaterali endocrini

56

I neurolettici si dividono in:

FENOTIAZINE, con struttura triciclica e diversi tipi di catene laterali:

ALIFATICHE (cloropromazina, levomepromazina, promazina, trifluopromazina)

PIPERIDINICHE (tioridazina, perciazina)

PIPERAZINICHE (flufenazina, perfenazina, proclorperazina, trifuperazina)

TIOXANTENI, con struttura triciclica e diversi tipi di catene laterali:

ALIFATICI (clorprotixene)

PIPERAZINICI (clopentixolo, flupentixolo, tiotixene)

BUTITTOFENONI (alperidolo)

I neurolettici sono antagonisti dei recettori della dopamina della classe D2.

Effetti:

v Comportamentali:

Inibizione della risposta condizionata di evitamento

Inibizione dellattivit locomotoria spontanea

Inibizione delle stereotipie indotte da dopamino-agonisti (es. sbadiglio o masticazione)

Catalessia

Antagonismo degli effetti emetici dellapomorfina

v Biochimici:

Antagonismo selettivo per i recettori D2

Antagonismo della stimolazione dopaminergica delladenilatociclasi

Aumento della velocit di turnover della dopamina

v Elettrofisiologici:

Aumento dellattivit bioelettrica dei neuroni della substatia nigra (tramite blocco di

recettori presinaptici)

Antagonismo dellinibizione indotta da dopamina dellattivit bioelettrica delle cellule

dopaminergiche

v Endocrini:

Aumento della secrezione di prolattina

C una perfetta correlazione tra laffinit di legame dei neurolettici ai recettori D2 e la potenza di

questi farmaci.

I neurolettici si possono dividere in:

NEUROLETTICI A BASSA POTENZA (es. cloropromazina) bassa affinit, Kd elevata,

dose 100 mg/die

NEUROLETTICI AD ALTA POTENZA (es. cloropromazina) alta affinit, Kd bassa, dose

2-20 mg/die

57

Il sistema dopaminergico si compone di:

> SISTEMA NIGROSTRIATALE

> SISTEMA MESOLIMBICO

> SISTEMA MESOCORTICALE

> SISTEMA TUBERO-INFUNDIBOLARE e TUBERO-IPOFISARIO

I neurolettici bloccano i recettori D2 in tutti questi sistemi con diverse conseguenze:

Blocco sistema mesolimbico effetto antipsicotico

Blocco sistema mesocorticale appiattimento affettivo

deficit cognitivo

Blocco sistema nigrostriatale effetti extrapiramidali

Blocco sistema tubero-infundibolare iperprolattinemia

inibizione del rilascio di GH e GRH

effetto poichilotermico

Blocco area chemorecettrice grilletto effetto antiemetico

Blocco area ponte e bulbo riduzione riflessi vasomotori centrali

Alcuni degli effetti dei neurolettici sono utili dal punto di vista terapeutico, altri sono effetti

collaterali. Leffetto antipsicotico terapeutico, cos come leffetto antiemetico per i neurolettici

che non attraversano la barriera emato-encefalica (BEE).

I principali effetti collaterali sono:

- effetti extrapiramidali

- appiattimento affettivo

- psicosi da supersensibilit

- alterazioni della temperatura corporea

Gli effetti collaterali di tipo extrapiramidale si possono dividere in:

A BREVE INSORGENZA (giorni / settimane)

> Distonia acuta ( spasmo muscoli viso e collo)

> Acatasia ( irrequietezza motoria)

> Parkinsonismo ( bradicinesia, rigidit, tremore, difficolt ad iniziare movimenti)

> Sindrome neurolettica maligna (catatonia, febbre, aumento della pressione arteriosa; pu

portare a morte)

Questi effetti possono essere corretti con la somministrazione di farmaci anti-Parkinson

A LENTA INSORGENZA (mesi / anni)

> Tremore periorale

> Acinesia tardiva (si manifesta in seguito alla sospensione del trattamento per alterazione

compensatoria dei recettori; generalmente regredisce, ma pu essere irreversibile

costringendo a continuare il trattamento a vita)

58

I neurolettici possono bloccare altri recettori, oltre ai D2, provocando altri effetti collaterali:

Blocco recettori 1 adrenergici vertigine

ipotensione ortostatica

disfunzioni sessuali

Blocco recettori H1 aumento peso

sedazione

Blocco recettori M1 secchezza fauci

stipsi

annebbiamento visivo

disturbi cognitivi

I neurolettici ad alta potenza provocano maggiori effetti collaterali di tipo extrapiramidale, ma

minori effetti collaterali di altro tipo perch hanno maggiore affinit per i recettori D2 rispetto agli

altri recettori; i neurolettici a bassa potenza provocano minori effetti collaterali di tipo

extrapiramidale, ma maggiori effetti collaterali di altro tipo perch sono meno selettivi per i

recettori D2.

Altri effetti collaterali, indipendenti dalla struttura molecolare dei farmaci e dal blocco dei recettori,

possono essere: - aritmie

- allergie (con eruzioni cutanee, agranulocitosi ed altro)

I parametri farmacocinetici comuni ai vari neurolettici sono:

Assorbimento incompleto, ma migliorato dalle preparazioni liquide

Emivita di circa 24 ore

Picco plasmatico dopo 8 ore

Alto legame alle proteine plasmatiche

No metaboliti attivi (eccetto pochi casi)

Esistono delle preparazioni di deposito che sono utili quando manca la compliance del

paziente

59

Le interazioni con altri farmaci sono:

FARMACI CON CUI

INTERAGISCONO

EFFETTO

SEDATIVI

Potenziamento effetto sedativo ANALGESICI

ANTISTAMINICI

ETANOLO

MEPERIDINA Aumento depressione respiratoria

L-DOPA Blocco effetti farmacologici

DOPAMINA

GUANETIDINA Blocco azione antiipertensiva

DIGITALICI Blocco parziale effetto inotropo positivo

ANTICOLINERGICI Potenziamento effetti antimuscarinici

centrali e periferici

SEDATIVI ANTICONVULSIVANTI Aumento metabolismo dei neurolettici

INIBITORI SELETTIVI DELLA

RICAPTAZIONE DELLA

SEROTONINA

Riduzione metabolismo dei neurolettici

Impiego terapeutico:

Schizofrenia ed alti disturbi psicotici

Episodi maniacali

Disturbi neuropsichiatrici da iperattivit dopaminergica (es, Corea di Hunghinton)

Singhiozzo ostinato

Nausea e vomito

Cinetosi

Controindicazioni:

> Disturbi del ritmo e della conduzione cardiaca

> Epilessia

> Pazienti anziani

> Insufficienza epatica

60

NEUROLETTICI ATIPICI

I principali neurolettici atipici sono le BENZAMIDI SOSTITUITE il cui capostipite il

SULPIRIDE.

Bloccano i recettori D2.

Ad alte dosi bloccano i recettori D2 post-sinaptici per cui sono efficaci sui sintomi positivi dei

disturbi psicotici.

A basse dosi bloccano i recettori D2 pre-sinaptici per cui sono efficaci sui sintomi negativi dei

disturbi psicotici.

Altri effetti di questi farmaci sono:

Effetto antiemetico e procinetico sulla peristalsi intestinale

Prolattinemia

Effetto antidepressivo

Meno effetti collaterali di tipo extrapiramidale rispetto ai neurolettici

Lassorbimento lento ed incompleto.

La capacit di attraversare la BEE e raggiungere il SNC bassa per cui i neurolettici atipici hanno

scarsa efficacia come antipsicotici, ma alta efficacia come antiemetici ed iperprolattinemici.

CLOZAPINA

La clozapina fu introdotta in terapia negli anni 20, poi ritirata dal commercio a causa dei suoi gravi

effetti collaterali, poi reintrodotta ma prescrivibile solo dagli psichiatri.

Blocca i recettori D2, D1 e D4 (questultimo espresso prevalentemente nelle regioni limbiche),

inoltre blocca i recettori 5HT2 A e C, 5HT3, 1, H1 ed M1.

E un farmaco efficace sia verso i sintomi positivi, sia verso i sintomi negativi delle psicosi ed

efficace anche in unalta percentuale di pazienti resistenti ai neurolettici.

Provoca effetti collaterali di tipo extrapiramidale solo con bassa incidenza, ma nello 0, 5-1% dei

pazienti provoca una grave agranulocitosi (e questo il motivo per cui fu ritirato dal commercio ed

oggi la sua somministrazione deve essere attentamente controllata). Questo effetto non sembra

essere correlato al blocco di un certo tipo di recettori.

Gli effetti collaterali dovuti al blocco dei recettori 1, H1 ed M1 sono:

- Ipotensione

- Sedazione

- Vertigine

- Tachicardia

- Stipsi

- Ipersalivazione

61

I parametri farmacocinetici della clozapina sono:

Assorbimento rapido dopo somministrazione orale

Emivita di 5-15 ore

Alto legame a proteine plasmatiche

Metabolismo epatico con produzione di metaboliti attivi

Escrezione renale

Le interazioni con altri farmaci sono:

FARMACI CON CUI

INTERAGISCONO

EFFETTO

ANTICOLINERGICI

Potenziamento degli effetti ANTISTAMINICI

ANTIIPERTENSIVI

MIELOSOPPRESSORI Grave agranulocitosi

SEDATIVI e BENZODIAZEPINE Potenziamento della sedazione

SALI DI LITIO Sindrome maligna da neurolettici

La clozapina blocca contemporaneamente i recettori di dopamina e serotonina provocando cos

minore incidenza di effetti collaterali extrapiramidali e maggiore efficacia come antipsicotico.

Questo perch, a livello della corteccia limbica, il blocco dei recettori della dopamina ha effetto

antipsicotico, mentre, a livello del corpo striato, il blocco dei recettori della dopamina ha effetti

extrapiramidali; ovviamente la clozapina blocca i recettori della dopamina sia a livello limbico che

striatale provocando effetti antipsicotici, ma non extrapiramidali perch, nello striato, i neuroni

dopaminergici sono controllati da quelli serotoninergici per cui il rilascio di serotonina inibisce il

rilascio di dopamina ed un farmaco che blocchi il rilascio di serotonina aumenter il rilascio di

dopamina. Quindi, nello striato, il blocco dei recettori della dopamina sar compensato da un

aumento del rilascio della dopamina stessa dovuto al contemporaneo blocco dei recettori della

serotonina e per questo non si avranno effetti extrapiramidali, invece, nella corteccia limbica, non

essendo i neuroni dopaminergici controllati da quelli serotoninergici, si avranno solo gli effetti del

blocco dei recettori della dopamina, cio gli effetti antipsicotici.

Meccanismo dazione simile a quello della clozapina ce lhanno anche OLANZAPINA e

QUIETIAPINA, che sono farmaci nuovi.

62

ANTAGONISTI DOPAMINA / SEROTONINA

Gli antagonisti dopamina / serotonina, il cui capostipite il RISPERIDONE, sono stati sviluppati in

modo da migliorare la capacit che gi apparteneva alla clozapina, di bloccare contemporaneamente

i recettori D2 (della dopamina) e 5HT2 (della serotonina). Inoltre sono antagonisti anche dei8

recettori 1 ed H2.

Rispetto ai neurolettici, questi farmaci (come gi la clozapina) hanno maggiore efficacia sui sintomi

psicotici negativi e minori effetti extrapiramidali.

Altri effetti prodotti da questi farmaci sono:

Effetto antiemetico

Effetto iperprolattinemico

Ipotensione ortostatica

Sedazione

I parametri farmacocinetici di questi farmaci sono:

Assorbimento rapido e completo dopo somministrazione orale

Emivita di circa 3 ore

Metabolismo epatico ad opera del Cyt P450 con produzione di metaboliti attivi

STABILIZZATORI DEL SISTEMA DOPAMINERGICO e SEROTONINERGICO

Si tratta di nuovi farmaci il cui il capostipite lARIPIRAZOLO.

Agiscono come agonisti parziali dei recettori D2

antagonisti dei recettori 5HT2 A

agonisti parziali dei recettori 5HT1 A

antagonisti dei recettori D3 e D4

antagonisti dei recettori 1

antagonisti dei recettori H1

antagonisti dei recettori M1

Il fatto che agiscano come agonisti parziali dei recettori D2 importante perch gli agonisti parziali

agiscono come agonisti sui sistemi ipostimolati e come antagonisti sui sistemi iperstimolati e nelle

psicosi ci sono sistemi ipostimolati e sistemi iperstimolati. Laripirazolo agisce come antagonista

nel sistema mesolimbico dove si ha uniperattivit dopaminergica e non ha sostanzialmente effetto

sul sistema mesostriatale dove lattivit dopaminergica regolare.

Agendo non solo sui recettori D2, ma anche sui D3 ed i D4, questi farmaci hanno elevata efficacia

come antipsicotici e, non avendo sostanzialmente effetto sul sistema mesostriatale, hanno bassa

incidenza di effetti extrapiramidali.

63

Tra gli effetti collaterali:

- Sonnolenza

- Cefalea

- Agitazione ed ansia

- Nausea

Il metabolismo avviene a livello epatico ad opera dei Cyt P2D6 e Cyt P3A4 e questo importante

per linterazione con altri farmaci.

64

FARMACI PER I DISTURBI

DELLUMORE

I disturbi dellumore si dividono in:

DISTURBI DEPRESSIVI

> DISTURBO DEPRESSIVO MAGGIORE

> DISTURBO DEPRESSIVO DISTIMICO

> DISTURBO DEPRESSIVO NON ALTRIMENTI CLASSIFICATO

DISTURBI BIPOLARI

> DISTURBO BIPOLARE PRIMARIO

> DISTURBO BIPOLARE SECONDARIO

> DISTURBO BIPOLARE CICLOTIMICO

> DISTURBO BIPOLARE NON ALTRIMENTI CLASSIFICATO

ALTRI

> DOVUTI A CONDIZIONI MEDICHE GENERALI

> INDOTTI DA SOSTANZE

> NON ALTRIMENTI CLASSIFICATI

DISTURBI DEPRESSIVI

I primi antidepressivi (ANTIDEPRESSIVI TRICICLICI TCA) furono scoperti in modo fortuito

cercando degli antipsicotici. Successivamente vennero scoperti gli IMAO, ovvero INIBITORI

DELLE MONOAMINOSSIDASI.

TCA ed IMAO agiscono entrambi aumentando la concentrazione sinaptica di monoamine, in

particolare:

TCA aumento serotonina e dopamina blocco della ricaptazione

IMAO aumento noradrenalina e dopamina inibizione del catabolismo

65

Poich questi farmaci avevano importanti effetti collaterali, furono in seguito sviluppati nuovi

farmaci antidepressivi classificabili

in base al sistema monoaminergico su cui agiscono:

# ANTIDEPRESSIVI CHE AGISCONO SOLO SU SEROTONINA

SSRT

SART

AGONISTI PARZIALI DEI 5HT1 A

# ANTIDEPRESSIVI CHE AGISCONO SOLO SU NORADRENALINA

AGONISTI DI 2

# ANTIDEPRESSIVI CHE AGISCONO SOLO SU DOPAMINA

ANTAGONISTI DI D2

DRI

# ANTIDEPRESSIVI MISTI

NDRI (agiscono su NA e DA)

SNRI (agiscono su NA e SER)

RIMA (agiscono su NA e SER)

in base al meccanismo con cui aumentano la concentrazione sinaptica di monoamine:

# BLOCCO DELLA RICAPTAZIONE

TCA

SSRI

SNRI

NDRI

DRI

SARI

# BLOCCO DEL CATABOLISMO

RIMA

IMAO

# BLOCCO AUTORECETTORI PRESINAPTICI

2 ANTAGONISTI

D2 ANTAGONISTI

Tutti questi antidepressivi aumentano la concentrazione sinaptica di monoamine, ma ciascuno pu

aumentare la concentrazione di una sola monoamina, di due o di tutte e tre.

Nonostante leterogenicit dellazione biochimica, leffetto terapeutico simile a tutti questi

farmaci.

Leffetto terapeutico antidepressivo si manifesta solo dopo 2-3 settimane di trattamento.

66

Gli effetti sul sistema noradrenergico sono:

diminuzione della tirosina idrossilasi ( ridotta sintesi di NA)

desensibilizzazione degli autorecettori 2

down regolation dei recettori adrenergici (effetto indotto da tutti gli antidepressivi)

up regolation dei recettori 1

desensibilizzazione delladenilato ciclasi stimolata da NA

Questi effetti fanno pensare che leffetto terapeutico non sia dovuto tanto ad una riduzione della

concentrazione sinaptica di NA, quanto ad una sua ridotta attivit.

Gli effetti sul sistema dopamininergico sono:

desensibilizzazione dei recettori pre-sinaptici

sensibilizzazione dei recettori post-sinaptici

Gli effetti sul sistema serotoninergico sono:

desensibilizzazione dei recettori 5HT1 A pre-sinaptici

sensibilizzazione dei recettori 5HT1 A post-sinaptici

desensibilizzazione dei recettori 5HT1 D e B

desensibilizzazione dei recettori 5HT2

riduzione del numero dei trasportatori di membrana per la ricaptazione di serotonina

Questi ultimi effetti ( aumento dellattivit elettrica dei neuroni serotoninergici e della

disponibilit di serotonina) sono probabilmente alla base delleffetto terapeutico.

Il trattamento cronico con questi farmaci provoca un adattamento dei neuroni con uninibizione dei

meccanismi di feed-back negativo ed un potenziamento della trasmissione serotoninergica e

dopaminergica.

Si ipotizza che gli effetti dovuti al trattamento cronico con questi antidepressivi non coinvolgano

solo recettori ed enzimi, ma anche alcuni sistemi di trasduzione; per esempio sono stati accertati i

seguenti effetti:

> alterazione dellattivazione delladenilato ciclasi

- aumentato accoppiamento a Gs

- aumentata espressione di G0

> aumentata attivit della PKA

> aumentata traslocazione nel nucleo di PKA e PKC

> aumentata attivit del promotore del gene del recettore per i glucocorticoidi (coinvolto nella

patogenesi della depressione

Complessivamente, il meccanismo dazione di questi antidepressivi non totalmente chiaro.

67

INIBITORI DELLE MONOAMINOSSIDASI (IMAO)

Sono inibitori non selettivi ed irreversibili; inibiscono sia le MAO A che le MAO B.

A questo gruppo di farmaci appartengono:

IRAZINE e IRAZIDI (fenalzina, isocarbossiazide, iproniazoide)

CICLOPROPILAMIDE (tranilcipromina)

Bloccano la ricaptazione di NA, serotonina e dopamina.

Gli effetti collaterali sono:

- agitazione

- insonnia

- vertigine

- ipotensione ortostatica

- tachicardia

- disturbi sessuali

- gravi crisi ipertensive quando il paziente assume bevande o cibi che contengono

TIRAMINA che un parasimpaticomimetico contenuto per esempio nei formaggi; viene

normalmente metabolizzata dalle MAO epatiche, ma, se si assumono IMAO, la tiramina non

pu pi essere metabolizzata e si accumula provocando gravi crisi ipertensive

- danni cellulari del parenchima epatico

I parametri farmacocinetici di questi farmaci sono:

Metabolismo epatico tramite acetilazione

Durata dazione lunga

Emivita di 2-3 ore

68

INIBITORI SELETTIVI E REVERSIBILI PER LE MAO A (RIMA)

Inibendo solo le MAO A, agiranno solo sulla trasmissione serotoninergica.

Tra questi ci sono:

MOCLOBENIDE (600-1200 mg/die)

TOLOXATONE (300-600 mg/die)

Bloccano la ricaptazione di NA e serotonina.

Gli effetti farmacologici sono paragonabili a quelli degli IMAO, ma gli effetti collaterali sono

minori (perch il blocco delle MAO reversibile). Gli effetti collaterali dei RIMA sono legati al

potenziamento della trasmissione serotoninergica: - nausea

- cefalea

- agitazione ed insonnia

I parametri farmacocinetici di questi farmaci sono:

Metabolismo epatico

No metaboliti attivi

Emivita di 2-12 ore

Linibizione delle MAO A dura 12-16 ore

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ANTIDEPRESSIVI TRICICLICI (TCA)

Si dividono in due gruppi principali:

# AMINE TERZIARIE

IPIRAMINA (50/200 mg/die)

AMITRIPTILINA (50-150 mg/die)

# CLOMIPROMINA (75-200 mg/die)

AMINE SECONDARIE

DESIPRAMINA (30-150 mg/die)

NORTRIPTILINA (30-150 mg/die)

Bloccano la ricaptazione di NA e serotonina.

La differenza fondamentale tra i due gruppi di TCA sta nella selettivit nel blocco dei trasportatori:

le amine terziarie hanno una maggiore selettivit per i trasportatori della serotonina; le amine

secondarie hanno una maggiore selettivit per i trasportatori della NA.

Gli effetti collaterali sono simili a quelli dei neurolettici perch sono intrinseci alla struttura

triciclica (comune ai due tipi di farmaci) e sono:

- secchezza fauci

- stipsi

- ritenzione urinaria a causa del blocco dei recettori M1

- disturbi cognitivi

- tachicardia

- vertigine

- ipotensione posturale a causa del blocco dei recettori 1

- problemi eiaculatori

- aumento ponderale

- sonnolenza a causa del blocco dei recettori H1

- disturbi cognitivi

- tremore

- mania effetti complessi

- disturbi ritmo cardiaco

Dunque, le controindicazioni alluso di TCA sono:

> infarto miocardico recente

> disturbi della conduzione cardiaca

> ipertrofia prostatica

> glaucoma ad angolo chiuso

> epilessia

> gravidanza ed allattamento al seno

Queste sono limitazioni importanti perch non rendono somministrabili questi farmaci a soggetti

anziani, tipicamente soffrono dei disturbi sopra indicati come controindicazioni, ma gli anziani

spesso necessitano di antidepressivi.

70

I parametri farmacocinetici di questi farmaci sono:

Assorbimento gastro-intestinale

Picco plasmatico dopo circa 8 ore

Emivita di circa 24 ore

Metabolismo di 1 passaggio

Produzione di metaboliti attivi da parte delle amine terziarie ( nortriptilina, desipramina,

deseticlorimipramina)

Le interazioni con altri farmaci sono:

FARMACI CON CUI

INTERAGISCONO

EFFETTO

IMA Potenziamento reciproco

Ipertensione

Iperpiressia

Convulsioni

Coma

AMINOSIMPATICOMIMETICI

DIRETTI

Potenziamento delleffetto

AMINOSIMPATICOMIMETICI

INDIRETTI

Blocco delleffetto

ETANOLO ed altri depressori del SNC Sedazione tossica

CLORIDINA Antagonismo delleffetto antiipertensivo

ANTIARTIMICI CHINIDINO-SIMILI Sinergismo

ANTISTAMINICI ANTISPASTICI Potenziamento delleffetto

Gli impieghi terapeutici sono:

Disturbi depressivi

Disturbi ipercinetici del bambino

Enuresi notturna nei bambini e negli anziani ( imipramina)

Disturbi dellalimentazione (bulimia nervosa o anoressia nervosa)

Disturbi ossessivo-compulsivi ( clonipramina)

Panico ed agorafobia ( imipramina)

Stress post-traumatico

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INIBITORI SELETTIVI DELLA RICAPTAZIONE DI SEROTONINA (SSRI)

La scoperta di questi farmaci ha portato ad una rivoluzione nel campo degli antidepressivi.

Tra gli SSRI ci sono:

CITALOPRAM

FLUOXETINA

FLUVOXAMINA

PAROXETINA

SERTRALINA

La loro azione farmacologica deriva esclusivamente dai loro effetti sulla trasmissione

serotoninergica.

La loro efficacia paragonabile a quella dei TCA nel trattamento della depressione maggiore e

nella prevenzione della ricorrenza della depressione.

Hanno ampio spettro di attivit terapeutica e vengono impiegati anche nel trattamento di disturbi

dansia, di personalit, di alimentazione e psicotici.

Sono ben tollerati perch, agendo solo sulla trasmissione serotoninergica, non provocano effetti

collaterali anticolinergici, antimuscarinici, antistaminici; dunque labbandono della terapia minore

rispetto a quello che si ha con altri farmaci.

Gli effetti collaterali sono:

- ansia, tremore, nervosismo, agitazione ( stimolazione recettori 5HT2)

- disfunzioni sessuali (anorgasmia, eiaculazione ritardata, diminuzione della libido) (

stimolazione recettori 5HT2)

- disturbi gastrointestinali (nausea, perdita di peso) ( stimolazione recettori 5HT3)

- cefalea ( stimolazione recettori 5HT4)

- viraggio alla mania

- convulsioni

- dipendenza fisica DISCONTINUATION SYNDROM

Gli SSRI sono comunque farmaci abbastanza sicuri in cui non molto alto il rischio di tossicit in

overdose, per cui si ha una minore frequenza di suicidi e tentativi di suicidio con questi farmaci ed

essi sono indicati anche per il trattamento di pazienti anziani o malati.

72

I parametri farmacocinetici di questi farmaci sono:

SERTRALINA PAROXETINA FLUOXETINA FLUVOXAMINA CITALOPRAM

Emivita 1 g 1 g 1-4 gg 17-22 ore 33 ore

Metaboliti attivi No No Norfluoxetina No No

Livelli

plasmatici

proporzionali

alla dose

Si No No No Si

Alterazioni

farmacologiche

et-dipendenti

No Si Si No Si

Inibizione enzimi epatici clinicamente rilevante

Cyt P450 IID6 No Si Si No No

Cyt P450 IA2 No No No Si No

Cyt P450 IIIA4 No No Si Si No

La fluoxetina il SSRI con emivita pi lunga (fino a 4 giorni) ed il suo metabolita attivo

(NORFLUOXETINA metabolita metlilato) pu avere emivita addirittura di 15 giorni, per cui la

sua durata dazione molto lunga.

Linibizione dei citocromi epatici da parte di alcuni SSRI clinicamente rilevante perch, se gli

SSRI vengono somministrati insieme ad altri farmaci che dovrebbero essere metabolizzati di

citocromi inibiti, il metabolismo di questi ultimi farmaci risulter ovviamente alterato; dunque si

avranno interazioni farmacologiche tra:

SSRI che inibiscono il Cyt P450 IID6 e analgesici

antiaritmici

antipsicotici

bloccanti

oppiacei

TCA

SSRI che inibiscono il Cyt P450 IA2 e antiaritmici

atidepressivi

atistaminici

atipsicotici

benzodiazepine

Ca++ antagonisti

SSRI che inibiscono il Cyt P450 IIIA4 e antidepressivi

antipsicotici

bloccanti

73

INIBITORI DELLA RICAPTAZIONE DI SEROTONINA e NORADRENALINA (SNRI)

Tra gli SRRI ci sono:

VENLAFAXINA

DULOXETINA

MINACIPRAN

Bloccano con maggior potenza i trasportatori di serotonina, poi quelli della noradrenalina, poi quelli

della dopamina.

Non bloccano i recettori H1, 1 ed M1.

Leffetto insorge dopo 7-10 giorni.

Sono molto efficaci per il trattamento delle depressioni resistenti.

Sono molto usati perch hanno pochi effetti collaterali e questi sono:

- nausea

- cefalea

- insonnia e sonnolenza

- aumento della pressione arteriosa

I parametri farmacocinetici di questi farmaci sono:

Assorbimento gastrointestinale

Emivita di circa 5 ore

Picco plasmatico dopo 2 ore

Produzione di un metabolita attivo da parte della venlafaxina

INIBITORI DELLA RICAPTAZIONE SEROTONINERGICA ANTAGONISTI 5HT2

TRAZODONE

NEFAZODONE

Questi farmaci sono stati realizzati per ridurre gli effetti collaterali dovuti alla stimolazione della

serotonina sui recettori 5HT3 e 5HT2 (conseguenza, oltre alleffetto antidepressivo, dellinibita

ricaptazione e quindi dellaumentata concentrazione della serotonina). Questi sono farmaci

antagonisti dei recettori 5HT2, per cui linibizione della ricaptazione di serotonina provocata da

questi farmaci non sar associata ad ansia, agitazione e disturbi sessuali, dovuti alla stimolazione

dei recettori 5HT2; restano possibili i disturbi gastrointestinali e la cefalea (non dovuti alla

stimolazione dei recettori 5HT2).

Il capostipite di questo gruppo di farmaci il trazodone, la cui efficacia potenziata dal fatto che

un suo metabolita attivo, lMCPP, potenzia linibizione della ricaptazione serotoninergica.

I problemi correlati alluso di trazodone sono:

- effetto sedativo (dovuto al blocco dei recettori H1)

- effetti collaterali dovuti al blocco dei recettori 1 ed M1

Il nefazodone non ha effetti antimuscarinici e anti-M1; ha un effetto anti-1. Leffetto principale

quello antidepressivo e gli effetti collaterali, come i disturbi gastrointestinali e la cefalea, sono

dovuti alla stimolazione dei recettori 5HT3 e 5HT4.

74

2 ANTAGONISTI

Gli antagonisti degli autorecettori presinaptici 2 agiscono solo sul sistema noradrenergico.

MIANSERINA, i cui effetti sono:

- effetto antidepressivo (!) ( blocco degli autorecettori alfa2)

- sedazione ( blocco dei recettori H1)

- ipotensione ( blocco dei recettori 1)

MIRTAZAPINA, i cui effetti sono:

- effetto antidepressivo e potenziamento della trasmissione noradrenergica (!) (

blocco degli autorecettori alfa2)

- debole sedazione ( blocco H1)

- stimolazione del rilascio di serotonina ( blocco degli eterorecettori presinaptici

alfa2)

- riduzione degli effetti collaterali mediati da 5HT2 e 5HT3 ( blocco di tali recettori)

( no effetti collaterali gastrointestinali come nausea e vomito)

Sia la mianserina che la mirtazapina vanno incontro ad un metabolismo di primo passaggio dopo

somministrazione orale.

La mianserina ha unemivita plasmatica di almeno 20 ore, per cui necessita di una sola

somministrazione giornaliera di almeno 90 mg/die (mentre la somministrazione giornaliera di

mirtazapina devessere tra 15-45 mg/die).

RIBOXETINA, che tra i farmaci sviluppati pi recentemente. E un inibitore selettivo della

ricaptazione della noradrenalina. Ha dimostrato unefficacia clinica paragonabile a quella

degli SSRI nel trattamento di tutti i gradi di depressione e nella prevenzione della ricorrenza

degli episodi depressivi.

Blocca solo gli autirecettori 1quindi gli effetti collaterali sono limitati, anche la tossicit in

overdose bassa.

75

ANTIDEPRESSIVI CHE AGISCONO SUL SISTEMA DOPAMINERGICO (DRI e D2

ANTAGONISTI)

AMINEPTINA

Blocca la ricaptazione della dopamina.

Gli effetti collaterali sono tutti legati ad un aumento della trasmissione dopaminergica (ansia,

agitazione, tremore, difficolt di concentrazione e insonnia).

BUPROPIONE

Non propriamente un antidepressivo, utilizzato per smettere di fumare.

Blocca la ricaptazione della dopamina e della noradrenalina.

Lunico grave effetto collaterale nei pazienti predisposti labbassamento della soglia

convulsiva.

AMILSULPRIDE

E una benzamide sostituita.

Agisce come antagonista dei recettori D2 in modo dose-dipendente ( a basse dosi blocca i

recettori D2 presinaptici, ad alte dosi quelli postsinaptici). Nella terapia antidepressiva, la

dose di 50 mg al giorno.

Effetti collaterali: - iperprolattinemia

- aumento ponderale

Dal 1980 ad oggi la depressione viene trattata con TCA, IMAO, ma soprattutto con SSRI e RIMA.

DISTURBI BIPOLARI

Per il trattamento dei disturbi bipolari ( alternanza di fasi depressive e fasi maniacali), vengono

impiegati farmaci stabilizzanti dellumore:

SALI DI LITIO

CARBAMAZEPINA (antiepilettico)

ACIDO VALPROICO (antiepilettico)

I sali di litio vengono utilizzati nella prevenzione della ricorrenza degli episodi maniacali.

Hanno un meccanismo dazione molto complesso e non ben definito e conosciuto. Sono antagonisti

dei recettori -adrenergici e sono anche inibitori della fosfatasi che defosforila linositolo

monofosfato ad inositolo.

La FOSFOLIPASI C la fosfolipasi c scinde il PIP2 in DAG e IP3; per entrare nel ciclo dei

fosfolipidi di membrana, lIP3 viene metabolizzato ad INOSITOLO DIFOSFATO (IP2), poi ad

INOSITOLO MONOFOSFATO (IP) ed infine ad INOSITOLO, dal quale verr poi formato il

FOSFATIDILINOSITOLO. I sali di litio bloccano proprio lultima defosforilazione che da IP porta

ad inositolo.

In definitiva, isali di litio inibiscono la via di trasduzione PIP2-dipendente (via che sembrerebbe

molto attiva nei disturbi bipolari).

76

Il litio strettamente correlato al sodio e pu sostituirlo nel generale potenziali dazione e nei

sistemi di trasporto trasmembrana.

I parametri farmacocinetici sono:

Assorbimento (p. o.) rapido

Picco plasmatico in 1-2 ore

Nessun legame a proteine plasmatiche

Diverso accumulo in muscolo, osso e tiroide

Escrezione urinaria

Tasso plasmatico efficace 0. 8-1. 0 mEq/l

Tasso plasmatico tossico >1. 2 mEq/l

Tasso eritrocitario efficace 0. 30-0. 40 mEq/l

Indice terapeutico molto basso

E molto importante eseguire il monitoraggio della concentrazione plasmatica

Il litio entra nelle cellule attraverso i canali del sodio e tende ad accumularvisi.

Effetti sistemici:

RENE alterazione della funzionalit renale

SNC tremore (!), astenia e debolezza muscolare

TIROIDE riduzione della produzione di OT, perch il litio compete con lassorbimento

di iodio. Pu verificarsi comparsa del gozzo ed aumento di peso

SISTEMA CARDIOVASCOLARE alterazioni della conduzione cardiaca

CUTE manifestazioni allergiche

SISTEMA GASTROINTESTINALE nausea

77

MORBO DI PARKINSON

Il morbo di Parkinson una malattia che colpisce soltanto luomo e che si manifesta in et presenile

e senile (dai 50 anni in su). E caratterizzato da deficit motori e neurologici di tipo extrapiramidale.

Sono presenti 4 SINTOMI CARDINALI:

1) RIGIDITA posizione rigida con resistenza alla mobilizzazione passiva (se si prova a

muovere il paziente egli oppone resistenza)

2) BRADICINESIA lunga latenza ad iniziare o terminare i movimenti

3) TREMORE, che colpisce gli arti superiori ed inferiori

4) INSTABILITA POSTURALE

Spesso il Parkinson associato anche a SINTOMI ACCESSORI di tipo fisico e/o cognitivo.

I deficit di tipo motorio possono provocare deformit ossee, difficolt respiratorie, disturbi

neurovegetativi e morte per polmonite ab ingestis.

Oltre al morbo di PARKINSON IDIOPATICO, di cui non si conosce leziopatogenesi, esistono

degli altri parkinsonismi detti PARKINSONISMI SECONDARI o SINTOMATICI che possono

essere dovuti a:

> insulti vascolari

> traumi (famoso il parkinsonismo dei pugili)

> encefalite (von Economo)

> interventi medici (Parkinson iatrogeno)

> malattie degenerative

Il morbo di Parkinson colpisce il sistema nervoso motorio extrapiramidale, che costituito da

diverse vie:

- NIGRO-STRIATALE e STRIATO-NIGRALE, che collegano la substantia nigra al corpo

striato

- CORTICO-STRIATALE, che collega la corteccia al corpo striato

- TALAMO-CORTICALE, che riporta alla corteccia il messaggio che stato integrato dal

sistema extrapiramidale

La funzione del sistema extrapiramidale quella di coordinare i riflessi per la deambulazione ed il

mantenimento della posizione eretta, contribuisce anche ad indurre e coordinare il movimento

volontario che responsabile della mimica faciale e dei movimenti espressivi.

Il movimento pu essere stimolato da una via diretta (corteccia striato sost. nera talamo) ed

inibito da una via indiretta (striato pallido ncl. subtalamico talamo). I neuroni dopaminergici,

che originano nella pars compatta della substantia nigra e proiettano allo striato, stimolano la via

diretta attraverso lattivazione dei recettori D1 ed inibiscono la via indiretta attraverso la

stimolazione dei recettori D2. Leffetto finale della dopamina quindi sempre la facilitazione del

movimento.

78

A livello dello striato ci sono anche degli INTERNEURONI COLINERGICI che hanno la funzione

di stimolare la via indiretta. Questi neuroni sono sotto il controllo inibitorio dopaminergico, quindi,

la dopamina anche in grado di inibire la via indiretta tramite il controllo inibitorio esercitato su

questi interneuroni colinergici.

Nel morbo di Parkinson si ha una degenerazione progressiva dei neuroni dopaminergici della via

nigro-striatale.

Intorno agli anni 80 stata scoperta lesistenza di una tossina, lMPTP (che veniva prodotta

casualmente nella preparazione di un oppioide) in grado di provocare sintomi molto simili a quelli

che si osservavano nel Parkinson; la differenza fondamentale che nel Parkinson la malattia si

sviluppa nel giro di una decina danni, mentre lMPTP in grado di produrre lo stesso tipo di effetti

nellarco di una settimana. In realt lMPTP un profarmaco, nel senso che attraverso la BEE

raggiunge lencefalo e, nelle cellule della glia (astrociti), viene trasformato da un enzima, la MAO

B, nella sostanza attiva, lMPP+. Questa molecola viene poi rilasciata e viene captata dal

neurotrasportatore della dopamina.

Quando si cominci a testare questa tossina sugli animali, si pens che essa fosse specie-specifica

perch i ratti trattati non presentavano nessuno dei sintomi che invece si osservavano nei primati. In

realt i topi in laboratorio sono albini e, quindi, privi della neuromelanina. I neuroni dopaminergici

che originano dalla substantia nigra sono pigmentati e contengono neuromelanina. LMPP+ si lega

alla neuromelanina e, quindi, si va ad accumulare solo nei neuroni che contengono questo

pigmento. Giunto allinterno di questi neuroni lMPP+ interferirisce con la catena respiratoria,

determinando in particolare delle anormalit mitocondriali nel trasporto di elettroni e stress

ossidativo, che associato alla produzione di radicali liberi che si verifica durante il catabolismo

della dopamina stessa. Leffetto finale la morte di tali neuroni.

Il trattamento farmacologico del morbo di Parkinson esclusivamente di tipo sintomatico, cio i

farmaci hanno solo lo scopo di attenuare i sintomi, ma questo possibile solo finch la gravit dei

sintomi non ha raggiunto un livello tale per cui i farmaci non risultano pi efficaci.

I primi farmaci elaborati per il trattamento del Parkinson furono degli AGONISTI MUSCARINICI,

che bloccando i recettori muscarinici impedendo la stimolazione colinergica della via indiretta

inibitoria del movimento.

Oggi i principali farmaci sono:

LEVODOPA precursore della dopamina

TOLCAPONE ed ENTACAPONE inibitori reversibili delle COMT

BROMOCRIPTINA e PERGOLIDE agonisti dei recettori della dopamina

SELEGILINA o DEPRENYL inibitore delle MAO B, quindi del catabolismo della

dopamina

AMANTADINA inibitore della ricaptazione di dopamina e stimolante del rilascio

BIPERIDENE ed altri ANTICOLINERGICI

79

LEVODOPA

E un precursore della dopamina (viene convertita in dopamina dalla DOPA DECARBOSSILASI);

non viene somministrata direttamente dopamina perch non sarebbe in grado di attraversare la BEE.

Di solito associata a farmaci INIBITORI DELLE DOPA DECARBOSSILASI PERIFERICHE

perch non venga trasformata in dopamina prima di aver attraversato la BEE. Questo permette di

diminuire la dose di levodopa giornalmente richiesta (fino al 75%) e gli effetti collaterali dovuti alla

stimolazione dopaminergica fuori barriera.

Viene metabolizzato in ACIDO IDROSSIFENILACETICO e ACIDO OVOVALINICO,

normalmente metabolizzato solo al 5% dalle COMT in 3-ossimetildopa, il resto trasformato in

dopamina; ovviamente lazione delle COMT aumenta se sono associati degli inibitori delle

decarbossilasi (dose tra 350 e 750mg, anche in preparazioni a lento rilascio).

Migliora i sintomi psichici quali depressione, bradicineia e confusione mentale, ma scarsamente

attiva sui tremori.

Gli effetti collaterali sono dovuti alla stimolazione periferica dei recettori dopaminergici:

- Effetti gastro intestinali: nausea e vomito

- Effetti cardiovascolari: ipotensione ortostatica ( per effetto vasodilatatore della di

dopamina)

- Effetti endocrini: diminuita produzione di prolattina ed aumentata produzione di ormone

della crescita.

- Effetti comportamentali: allucinazioni e paranoie

La levodopa assorbita come un aa, per questo a livello dellintestino tenue va a competere con gli

aa del cibo; perci poco opportuno assumerla dopo un pasto abbondante.

Ha unemivita di circa 3 ore.

Ne primo periodo di somministrazione (definito come LUNA DI MIELE) il farmaco

efficacissimo, ma dopo 3-5 anni il 35% dei pazienti non risponde pi al farmaco e manifesta una

serie di effetti motori altamente invalidanti che non sono dovuti ad un aggravamento della

patologia, ma al trattamento con levodopa; linsieme di questi sintomi prende il nome di

PARKINSON COMPLICATO ed caratterizzato da due tipi di alterazioni:

ACINESIA DA FINE DOSE o FENOMENO DEL WEARING OFF acinesia che

compare interrompendo il trattamento

FENOMENI ON-OFF, caratterizzati da intensa acinesia seguita da periodi di ottima

motilit che si alternano nel giro di poche ore; ci sembra essere pi correlato al

progredire della malattia che non allassunzione di levodopa

Il meccanismo di funzionamento della levodopa legato ai neuroni ancora vivi che sono molti

allinizio della malattia; in questi neuroni la levodopa arriva, trasformata in dopamina ed

immagazzinata. Man mano che la malattia progredisce e i neuroni vivi diminuiscono, laccumulo

non pu pi avvenire. Ci causa dei fenomeni on-off e di alterazioni a livello recettoriale che sono

alla base di movimenti involontari detti anche discinetici. Normalmente la dopamina e rilasciata in

modo tonico ed in modo tonico stimola i recettori, ma, quando la malattia progredisce, si ha rilascio

di dopamina tutta insieme in un periodo e poi periodi in cui questa non rilasciata ed anche i

recettori non sono stimolati; si determinano dunque alterazioni recettoriali compensatorie che

provocano discinesia. Questi sono i motivi per cui si tende a posticipare il trattamento con levodopa

usando invece farmaci che possono mantenere i livelli plasmatici elevati o almeno costanti nella

prima fase per poi intervenire con levodopa quando gli altri farmaci non sono pi efficaci.

80

INIBITORI REVERSIBILI DELLE COMT

In piccola percentuale la levodopa viene metabolizzata dalle COMT (catecol-ossi-metiltransferasi)

in 3 OSSIMETILDOPA (3 OMD), ma questa percentuale aumenta se le dopa decarbossilasi

periferiche sono inibite.

Elevati livelli di 3 OMDcausano insufficiente risposta terapeutica alla levodopa perch la 3 OMD

compete con la levodopa per il passaggio attraverso la mucosa intestinale e la BEE.

Per limitare la formazione di 3 OMD, vengono impiegati inibitori reversibili delle COMT come

tolcapone (che agisce a livello centrale) ed entacapone (che agisce a livello periferico).

Tra gli effetti collaterali si pu avere un aumento degli effetti discinetici per stimolazione dei

recettori dopaminergici.

AGONISTI DEI RECETTORI DELLA DOPAMINA

Bromocriptina agonista D2

Pergolide agonista D1 e D2

Lapomorfina non pu essere usata, pur essendo il pi potente agonista dei recettori dopaminergici,

perch ha un emivita bassissima di circa mezzora. Essa pu essere usata solo nel trattamento delle

fasi off del parkinson complicato ed somministrata per via orale o per infusione associata a

donperidone in quanto un potente emetico.

Bromocriptina e pergolide vengono impiegati in ogni tipo di parkinson, sia rigido che tremolante,

inizialmente in mono terapia e poi associati con levodopa.

Effetti collaterali:

- nausea vomito ( associazione allantiemetico donperidone)

- ipotensione ortostatica

- effetti psichici

Controindicazioni assolute si hanno in pazienti con disturbi cognitivi e allucinazioni, insufficienza

coronarica e scompenso cardiaco.

INIBITORI DELLE MAO B

Gli inibitori della MAO-B bloccano il catabolismo della dopamina e si pensava che, oltre a

potenziare la trasmissione dopaminergica endocrina, avessero anche un effetto neuroprotettivo, ma

ci non mai stato confermato.

Il principale inibitore delle MAO B la selegilina, che per viene metabolizzata ad anfetamina.

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AMANTADINA

Farmaco antivirale di cui fu scoperta casualmente la funzione antiparkinsoniana; ha meccanismo

per lo pi sconosciuto, stimola il rilascio e blocca la ricaptazione di dopamina ed ha attivit

antimuscarinica lieve.

Farmacocinetica:

Assorbita rapidamente per via intestinale

Emivita di 2-4 ore

Effetti collaterali:

- edema periferico

- livedo reticularis

- effetti antimuscarinici su recettore C3 come depressione, irritabilit, agitazione, insonnia

Viene somministrata quando si sospende periodicamente il trattamento con levodopa e nel

parkinson iatrogeno.

ANTICOLINERGICI (antimuscarinici)

Usati solo inizialmente, in monoterapia.

Comprendono orfenadrina, procilidina e biperidene.

Inibiscono i recettori muscarinici ed aumentao la disponibilit sinapttica di dopamina, migliorando

tremore e rigidit.

Effetti collaterali:

- diminuzione della peristalsi

- diminuzione assorbimento di levodopa

- sonnolenza, torpore mentale, irrequietezza, allucinazioni ( effetti anticolinergici centrali)

- ritenzione urinaria e stipsi

- aritmie

Controindicati assolutamente in pazienti anziani, con turbe cognitive, glaucomata ed ipetrofia

prostatica.

82

FARMACI USATI PER IL

TRATTAMENTO DELLE CEFALEE

La cefalea una patologia molto diffusa nella popolazione (circa 1/8 della popolazione in Italia),

ma ancora non totalmente compresa.

C una stretta relazione tra cefalea ed insonnia.

La forma pi dolorosa di cefalea lEMICRANIA che caratterizzata da intenso dolore che

interessa generalmente solo met della struttura cranica, ma che pu anche essere bilaterale.

Esistono varie forme di emicrania, una delle pi gravi lEMICRANIA A GRAPPOLO in cui,

dopo un periodo privo di episodi di emicrania, improvvisamente se ne presenta uno, seguito da altri

in successione, e poi pi nessuno per un nuovo periodo di tranquillit.

Il dolore della cefalea e dellemicrania non deriva dal cervello (privo di terminazioni nervose), ma

prevalentemente dalla stimolazione dei terminali nervosi nocicettivi dei vasi aracnoidei.

La cascata degli eventi che provoca cefalea :

anomala scarica neuronale AURA

attivazione neuroni noradrenergici attivazione neuroni serotoninergici

vasocostrizione cerebrale (in particolare dei vasi aracnoidei)

disturbi visivi

infiammazione perivascolare

rilascio neuropeptidi (sostanza P, CGRP, VIP, )

rilascio prostaglandine rilascio citochine vasodilatazione

sensitizzazione terminali nervosi nocicettivi

eccitazione terminali nervosi nocicettivi

DOLORE

Lanomala scarica neuronale che d il via al tutto interessa generalmente il GANGLIO DEL

GASSER (trigeminale) e negli anni 90 sembrato di averne individuato il nucleo generatore nel

rafe.

83

Il primo effetto dellanomala scarica neuronale la cosiddetta aura che una dispercezione

prevalentemente visiva (scotomi, mosche volanti, immagini sfuocate, ecc. ), ma anche olfattiva.

La vasocostrizione cerebrale causa disturbi visivi veri e propri (alterazioni visive), ma anche

fotofobia, lacrimazione, dolore periorbitario.

E importante notare come, nella cascata degli eventi che provoca cefalea, ci sia uniniziale

vasocostrizione ed una seguente vasodilatazione, la quale determina compressione dei recettori

algogeni e quindi dolore.

E degli ultimi giorni lidentificazione delle principali cause scatenanti cefalea in odori, profumi ed

attivit sessuale (questultima discutibile).

Il trattamento della cefalea dipende dalla sua gravit:

LIEVE comuni analgesici (es. ac. Cetilsalicidico o paracetamolo)

antiemetici (in caso di nausea)

MEDIA combinazione di analgesici

antiemetici (perch la nausea sintomo comune)

derivati alcaloidi della segale cornuta

triptani

SEVERA derivati alcaloidi della segale cornuta

triptani

antiemetici

La cefalea severa quando si hanno 3 o pi episodi di cefalea al mese con intensa nausea e vomito.

Nella seconda met degli anni 90, c stata una rivoluzione nella terapia della cefalea perch sono

stati introdotti i TRIPTANI:

SUMATRIPTAN (capostipite)

NARATRIPTAN

RIZATRIPTAN

ZOLMITRIPTAN

Strutturalmente sono costituiti da un anello benzenico legato ad un anello pentatomico perch

derivati dal triptofano (come la serotonina).

I triptani competono come agonisti per i recettori della serotonina 5HT1 B e 5HT1 D e svolgono

unazione modicamente serotonino-simile e quindi determinano una modesta vasocostrizione;

questo sembrerebbe un paradosso: perch usare dei serotonino-simili per trattare una patologia

causata da unanomala stimolazione dei neuroni serotoninergici? In realt, la serotonina stimola

indifferentemente tutti i suoi recettori, mentre i triptani agiscono solo sui 5HT1 B e 5HT1 D e

determinano una vasocostrizione minore rispetto a quella indotta da serotoniona, ma pi prolungata

alla quale non segue la vasodilatazione che la vera fase algica della cefalea. Dunque i triptani sono

farmaci della profilassi della crisi di cefalea e vengono assunti dal paziente quando esso avverte

laura che precede la crisi dolorosa.

84

I triptani sono altamente efficaci verso tutte le forme di cefalea e fenomeni di intolleranza si hanno

solo in una minoranza di soggetti, per cui sono oggi i farmaci di prima scelta per il trattamento della

cefalea. Precedentemente, i farmaci pi usati erano:

FLUNARIZIMA riduce la liberazione di serotonina impedendo la vasodilatazione

Ca2+

ANTAGONISTI impediscono la vasocostrizione iniziale

CIPROEPTADINA antiserotoninergico aspecifico; impedisce lanomala scarica

neuronale

5-IDROSSITRIPTOFANO precursore della serotonina; aumenta la serotonina

disponibile desensibilizzando il tono vasale

ALCALOIDI DELLA SEGALE CORNUTA agonisti / antagonisti dei recettori

serotoninergici; determinano una ridotta risposta vasale e quindi impediscono la

vasodilatazione.

Per capire limportanza di questi farmaci, basti pensare che il loro precursore lAC.

LISERGICO, da cui deriva anche lLSD (dietilamide dellac. Lisergico) che allucinogeno

per la sua azione come agonista sui recettori serotoninergici.

DIIDROERGOTAMINA

METISERGIDE (era molto usato, ma poteva provocare fibrosi retroperitoneale e

retropleurica)

LISURIDE

METERGOLINA

PIZOTIFENE antagonista dei recettori 5HT2 ed antagonista dei canali del Ca2+

; previene

la fase vasodilatativa

BLOCCANTI determinano una blanda vasodilatazione che desensibilizza il tono

vascolare

PROPANOLOLO

METOPROLOLO

TIMOLOLO

ANTIDEPRESSIVI hanno azione antalgica ed aumentano la concentrazione di

serotonina o la sua permanenza nello spazio sinaptico desensibilizzando il tono vascolare

TCA

SSRI

LITIO

IMAO

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INIBITORI DELLE PROSTAGLANDINE

AC. ACETILSALICIDICO

IBUPROFENE

NAPROSENE

INIBITORI DELLECCITABILITA

AC. VALPROICO

BACOFLEN

CARBAMAZEPINA

LAMOTRIGINA

86

FARMACI ANTINAUSEA ed

ANTIEMETICI

Numerosi sono gli stimoli che possono indurre nausea o vomito, per esempio la percezione di

particolari odori o gusti, particolari posture o movimenti (v. cinetosi mal dauto, mal daereo,

ecc. ). Questi stimoli convergono ad una zona del IV ventricolo detta AREA POSTREMA o ZONA

GRILLETTO CHEMORECETTRICE (chemoreceptor trigger zone), che, di per s non

responsabile del vomito, ma lo innesca. In questa zona la BEE praticamente inesistente perch i

capillari sono molto permeabili. Strettamente connesso a questa zona il CENTRO EMETICO (che

si trova nel bulbo). Quindi il riflesso emetico sottoposto ad un doppio controllo.

Il riflesso emetico particolarmente complesso e le vie attraverso cui viene indotto sono:

CENTRI SUPERIORI memoria, paura, anticipazione

CERVELLETTO CENTRO EMETICO

movimento ZONA GRILLETTO NCL. TRATTO SOLITARIO

aminoglicosidi CHEMORECETTRICE

afferenze simpatiche e parasimpatiche

imput sensoriali STOMACO e PICCOLO INTESTINO

(dolore, odore, vista) afferenze glossofaringee e trigeminali

chemioterapici antitumorali

oppioidi FARINGE

colino-mimetici

glicosidi cardio-attivi irritanti locali

L-DOPA chemioterapici antitumorali

bromocriptina Cu4SO4 (solfato di rame)

apomorfina radiazioni

emetina batteri e virus

Nausea e vomito possono essere anche collegati a meccanismi psicologici (per esempio in seguito

ad evocazione di particolari eventi o in caso di intensa paura o rabbia), per questo c una notevole

variabilit interindividuale.

Il vomito un meccanismo fisiologico di difesa verso sostanze tossiche ingerite, ma anche in caso

di pericolo imminente quando liberarsi del peso del pasto ingerito potrebbe agevolare la fuga.

87

Esiste, per, anche il vomito patologico, per esempio a causa di acidosi a seguito di scompenso

cardiaco.

I farmaci antiemetici sono:

CATEGORIA CAPOSTIPITE TIPO DI VOMITO SU CUI

AGISCONO

ANTAGONISTI DEI

RECETTORI 5HT3 ONDANSETRON Vomito da farmaci citotossici

ANTAGONISTI DEI

RECETTORI della DOPAMINA METOCOPRAMIDE

PROMETAZINA

DOMPERIDONE

ALOPERIDOLO

Vomito da farmaci citotossici

ANTAGONISTI DEI

RECETTORI dellISTAMINA CICLIZINA Vomito da movimento

ANTAGONISTI DEI

RECETTORI MUSCARINICI SCOPOLAMINA Vomito da movimento

ANTAGONISTI DEI

RECETTORI delle NEUROCHININE

ancora in studio Vomito da farmaci citotossici

AGONISTI DEI RECETTORI dei

CANNABINOIDI DRONABINOLO Vomito da farmaci citotossici

Molti di questi farmaci non sono antiemetici specifici, ma quella antiemetica solo una delle loro

funzioni; addirittura laloperidolo stato per lunghissimo tempo il miglio farmaco antipsicotico,

mentre il domperidone nacque come antipsicotico, ma poi si dimostr migliore come antiemetico

perch attraversa poco la BEE per cui agisce bene sullarea grilletto chemorecettrice senza produrre

effetti centrali. Linconveniente degli antiemetici ad azione mista che attraversano la BEE e

possono provocare sedazione. Anche gli antimuscarinici attraversano la BEE e possono provocare

confusione mentale ed addirittura amnesia.

I derivati della metocopramide attraversano poco la BEE e migliorano anche la mobilit intestinale

per cui sono anche impiegati come EUCINETICI.

Gli antagonisti dei recettori H3 hanno azione periferica ( apparato digerente), pi che centrale.

Quello con maggiore azione periferica sembra essere il GRANISETON.

Le neurochinine sono neurotrasmettitori il cui ruolo non stato ancora ben definito e per i quali

esistono almeno due tipi di recettori.

Limpiego di agonisti dei recettori dei cannabinoidi stato un po contestato perch ad alcuni

sembrava un modo per sdoganare limpiego di droghe leggere.

Esistono antiemetici che possono essere usati in caso di vomito incoercibile provocato da farmaci

citotossici o da grave tossicosi endogena; sono questi alcuni cortisonici ed alcuni progestinici. Per

questa ragione, questi farmaci vengono impiegati nella terapia adiuvante antitumorale perch i

chemioterapici antitumorali sono citotossici ed inducono il vomito.

88

ANTISTAMINICI

Listamina un neurotrasmettitore centrale e periferico, autacoide, bifasico che a basse

concentrazioni ha azione stimolante e ad alte concentrazioni azione inibente.

Lazione dellistamina si sviluppa prevalentemente a livello vasale dove blandamente

vasocostrittiva sui vasi di grosso calibro e fortemente vasodilatativa su quelli di piccolo calibro.

Inoltre listamina aumenta in maniera aspecifica la permeabilit vasale determinando un imponente

passaggio di liquido, talvolta con proteine, dal letto ematico ai tessuti circostanti con formazione di

essudato e trasudato.

La lesione caratteristica dovuta ad inoculazione dermica di istamina il PONFO URTICALOIDE

che segue una particolare evoluzione ed associato a prurito e bruciore. Nel mondo animale e in

quello vegetale, ci sono veleni in grado di indurre la liberazione di istamina, il caso di quello

dellortica, delle processionarie e delle meduse. Se le lesioni da istamina sono diffuse, si possono

avere effetti gravissimi come ledema della glottide e lo shock anafilattico.

Listamina una sostanza-pompiere che, nel tentativo di allontanare un rischio dallorganismo e

circoscrivere larea di flogosi, spesso produce allorganismo stesso danni non indifferenti.

La reazione flogistica dellistamina coinvolge i recettori H1.

Listamina contenuta in piccoli granuli dei mastociti e viene liberata nel torrente ematico in caso

di stimoli flogogeni. Lavvicinamento dei granuli di istamina alla membrana del mastocita e poi la

fusione del granulo con la membrana per la liberazione di istamina mediata da un aumento di

Ca++ nel mastocita e questo mediato dallinterazione tra aptene-complemento con un recettore

specifico.

Piuttosto tardiva stata lidentificazione di neuroni istaminergici nel SNC. Essi si trovano

prevalentemente nel NCL. TUBERO-MAMMILLARE ed inviano efferenze alle strutture midollari

e cerebellari ed alla corteccia (ippocampo e amigdala in particolare) attraverso il FASCIO

MEDIALE ANTERIORE.

Ancora non si conosce bene il ruolo dellistamina a livello centrale, ma sicuramente controlla gli

effetti periferici ed il neurotrasmettitori della catastrofe avvenuta che predispone lorganismo a

reagire ai danni. E coinvolta nella risposta organizzata allo stress sovrintendendo allazione di

vasopressina ed ossitocina (che controllano lequilibrio idrico e salino). Listamina potrebbe anche

essere coinvolta nella morte di terminali neuronali (soprattutto a livello ippocampale) per avere una

sorta di sospensione dalla coscienza della catastrofe avvenuta, ma questo potrebbe provocare

patologie dissociative come la schizofrenia perch, quandanche i terminali venissero rigenerati, i

nuovi contatti sarebbero anomali.

Nei terminali sinaptici, listamina si trova contenuta in vescicole che hanno stretta analogia con i

granuli eosinofili dei mastociti (che possono essere considerati come una sorta di cellule neuronali circolanti). Il V-MAT 2 il trasportatore che permette linvescicolazione di istamina.

I primi antistaminici furono introdotti in terapia prima di sapere che listamina avesse pi recettori e

per questo ci si stup nellosservare che alcuni degli effetti dellistamina non venissero contrastati;

solo nel 1976 furono individuati i recettori H2 che sono quelli responsabili delle azioni

istaminergiche non bloccate dai comuni antistaminici, in particolare la secrezione acida gastrica.

89

Cos sono stati sviluppati farmaci bloccanti i recettori H2 che sono stati impiegati nelle terapie

gastriche ipersecretive come ulcera gastrica e gastroduodenale, che prima erano trattabili solo

chirurgicamente.

In tempi pi recenti, si sono individuati nel SNC recettori istaminergici H3 che hanno

prevalentemente localizzazione pre-sinaptica e sono coinvolti nei meccanismi di liberazione e

ricaptazione dellistamina e di altri neurotrasmettitori a struttura aminica (NA, dopamina,

serotonina) e aminoacidica (Ach) ( inibizione della liberazione); sono anche coinvolti nel favorire

la liberazione di GABA ed inibire la liberazione di glutammato.

Nel 2003 sono stati individuati anche recettori H4.

In definitiva, i recettori per listamina sono:

RECETTORE H1 H2 H3 H4

LOCALIZZAZIONE

(ed effetto della

stimolazione)

Muscolatura

liscia (contrazione)

SNC (sonno-

veglia;

termoregolazione)

Cuore (isotropo e

cronotropo +)

Cuore (isotropo e

cronotropo +)

Stomaco

(secrezione acida)

Utero

(contrazioni)

SNC (processi

neuroendocrini)

SNC (inibizione

sintesi e

liberazione di

istamina;

inibizione

liberazione

neurotrasmettitori

Polmone (inibizione sintesi

istamina)

Intestino

(inibizione

liberazione

neurotrasmettitori

Stomaco

(inibizione

secrezione acida)

midollo osseo

(aumento

diapedesi delle

cellule)

milza

(emocateresi)

eosinofili,

neutrofili,

monociti

mast cell

cell CD4+

(produzione

anticorpi)

(funzioni ancora

non ben

conosciute)

EFFETTORE IP2DAG

CAMP () CAMP ()

Ingresso Ca++ ()

CAMP ()

Ingresso Ca++ ()

AGONISTI 2-TIAZOLETIMINA

2-

FENILISTAMINA

DIMAPRIT

IMPROMIDINA

R- () ETILSTAMINA IMETIT

ANTAGONISTI MEPIRAMINA

TRIPROLIDINJA

CINETIDINA

RANITIDINA

TIOPERAMIDE

CLOBENPROPIT

90

ANTISTAMINICI DI I GENERAZIONE

Hanno struttura simile agli anestetici generali: presentano unestremit aromatica, una breve catena

ed un radicale con un N che tende a polarizzarsi.

Appartengono a questa categoria:

ETANOLAMINE

DOXEPINA (sinequam) (anche antidepressivo)

DIFENIDRAMINA (benadril)

ETILENDIAMINE

PIRILAMINA

TRIPELENNAMINA

PIPERAZINE

IDROXIZINA

CICLIZINA (marezin) (spesso usata in associazione ad ansioloitici o sedativi ipnotici)

MECLIZINA (antivert) (impiegata nelle patologie vertiginose)

FENOTIAZINE

PROMETAZINA (fenergan)

PIPERIDINE

CIPROEPTADINA (peniactin) (venne ampiamente somministrato ai bambini che non

mangiavano perch ha anche effetto oressizzante)

FENINDAMINA

Il grosso inconveniente di questi farmaci che provocano sonnolenza. Inoltre possono avere effetto

oressizzante e causare aumento di peso.

91

ANTISTAMINICI DI II GENERAZIONE

Attraversano poco o nulla la BEE quindi non hanno effetti centrali e leffetto oressizzante ridotto.

Questo permette di prolungare le terapie (anche se terapie troppo prolungate possono provocare

squilibri pericolosi).

Appartengono a questa categoria:

ALCHILAMINE

ACRIVASTINE

PIPERAZINE

CETIORIZINA

FTAZELONI

AZELASTINA

PIPERIDINE

LORATADINA (claritin)

LEVOCABASTINA (livostin)

FEXOFENADINA (allegra)

92

FARMACI ANTIULCERA

Lulcera peptica causata da uno squilibrio tra fattori aggressivi e protettivi.

FATTORI AGGRESSIVI

Acido cloridrico

Pepsina

Infezioni da Helicobacter Pilori

FATTORI PROTETTIVI

Bicarbonati

Muco

Prostaglandine

93

Ci sono poi delle sostanze che favoriscono la formazione di unulcera peptica, per esempio

letanolo che determina una vasodilatazione gastrica (per liberazione di NO) ed espone le cellule

della mucosa ai fattori aggressivi, oppure i farmaci che inibiscono la sintesi delle prostaglandine.

Insomma, favoriscono la formazione di unulcera peptica tutte quelle sostanze che potenziano i

fattori aggressivi e/o riducono o annullano i fattori protettivi.

La terapia antiulcera si basa sul ripristino dellequilibrio tra fattori aggressivi e fattori protettivi ed i

suoi obiettivi sono:

Sollievo dal dolore (il dolore da ulcera molto forte, ma non la conseguenza pi grave,

peggio il sanguinamento, che pu anche causare la morte del paziente)

Cura dellulcera

Prevenzione delle ricadute (lulcera peptica ha un forte indice di recidiva)

La prima necessit, in caso di ulcera peptica, quella di ridurre lacidit dello stomaco, per cui

bisogna conoscere i meccanismi di secrezione di ac. Cloridrico; questi sistemi sono tre:

1. Stimolazione vagale liberazione Ach interazione di Ach con recettori muscarinici (M3)

attivazione pompa idrogenionica K+-ATP-dipendente ( meccanismo della FASE CEFALICA)

2. Stimolazione vagale liberazione di istamina interazione di istamina con recettori H2

aumento cAMP attivazione pompa idrogenionica K+-ATP-dipendente ( meccanismo della

FASE INTERDIGESTIVA notturna)

3. Stimolazione vagale liberazione di gastrina liberazione di istamina interazione di

istamina con recettori H2 aumento cAMP attivazione pompa idrogenionica K+-ATP-

dipendente ( meccanismo della FASE DIGESTIVA)

Esiste anche un meccanismo che inibisce la secrezione di ac. Cloridrico:

Stimolazione vagale liberazione di somatostatina inibizione della liberazione di

istamina non attivazione pompa idrogenionica K+-ATP-dipendente

(lucido)

Detto ci, appare chiaro che, da un punto di vista farmacologico, si pu trattare lulcera peptica

impiegando farmaci:

ANTAGONISTI MUSCARINICI (anche non selettivi)

ANTIGASTRINICI antisecretivi

ANTI-H2

INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA

TAMPONANTI antiacidi, per quando lac. Cloridrico gi stato secreto

ANTIBATTERICI attivi contro H. Pylori

CITOPROTETTORI, stimolanti la produzione di muco

(lucido)

94

Fondamentalmente, i farmaci anti-ulcera si dividono in:

# RIDUCENTI I FATTORI AGGRESSIVI

ANTICLORIDRICO-PEPTICI

ANTISECRETIVI

ANTIACIDI

INIBENTI IL REFLUSSO GASTRO-ESOFAGEO

PROCINETICI

ANTI-HELICOBACTER PYLORI

# POTENZIANTI I FATTORI DIFENSIVI

CITOPROTETTORI

CICATRIZZANTI

TROFICI

ANTICLORIDRICO-PEPTICI ANTISECRETIVI

ANSIOLITICI

AD AZIONE ANTIVAGALE (antimuscarinici anti-M1) (pirenzepina, telenzepina)

ANTIGASTRINICI (proglumide, ossitetraciclina, somatostatina)

ANTISTAMINICI ANTI-H2

INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA

SOMATOSTATINA ed ANALOGHI

Gli ansiolitici, gli antimuscarinici anti-M1 e gli antigastrinici furono i primi farmaci anti-ulcera.

Gli ansiolitici hanno azione indiretta e sono coadiuvanti nelle prime fasi della terapia in quanto

riducono la stress che un fattore scatenante delle crisi ulcerose a causa di un'iperattivit

noradrenergica.

Gli antimuscarinici anti-M1 inibiscono solo la fase digestiva della secrezione acida e, cos

facendo, rallentano la fase digestiva e lo svuotamento gastrico causando una dilatazione gastrica e

laumento della secrezione di angiotensina. Quindi la loro efficacia terapeutica limitata e i loro

effetti collaterali sono maggiori di quelli benefici.

Quando si cap che il mediatore comune alla secrezione di ac. Cloridrico listamina, si tent di

usare gli inibitori dei recettori H1 come anti-ulcera, ma questo non funzion. Si postul allora

lesistenza dei recettori H2 ed in Inghilterra vennero sintetizzate e sperimentate sostanze con

struttura analoga allistamina, le quali si mostrarono in grado di bloccare i recettori H2, ma non gli

H1 essendo quindi capaci di bloccare gli effetti dovuti alla stimolazione di H2 e senza gli effetti

collaterali dovuti al blocco degli H1. Gli antistaminici anti-H2 furono quindi anti-ulcera

rivoluzionari.

Fondamentale per il blocco dei recettori H2 la presenza di un NUCLEO IMIDAZOLICO (gli anti-

H1, invece, fondano la loro azione antagonista sulla catena laterale).

95

Gli anti-H2 sono:

# IMIDAZOLICI

CIMETIDINA

# FURANICI

RANITIDINA (!)

NIPEROTIDINA

# TIAZOLICI

FAMOTIDINA (!)

NIZATIDINA

# PIPERIDINICI

ROXATIDINA

La cimitidina fu il primo anti-H2 introdotto in terapia e fu rivoluzionaria perch permise per la

prima volta di trattare lulcera farmacologicamente senza rendere necessaria la chirurgia, ma oggi

non viene pi usata in quanto il gruppo ciano era responsabile di importanti affetti avversi.

Propriet farmacologiche degli anti-H2:

Inibizione della secrezione acida interdigestiva

Inibizione, in misura minore, della secrezione acida cefalica e digestiva

Riduzione del volume di succo gastrico e della produzione di gastrina

Il grado di inibizione correlato alla concentrazione plasmatica del farmaco per cui molto

importante che il paziente non dimentichi di assumerne una dose.

Propriet farmacocinetiche degli anti-H2:

Assorbimento per os rapido

Distribuzione alta (si ritrovano anche in latte e liquor)

Eliminazione renale

Produzione di metaboliti attivi

Legame a proteine plasmatiche basso

Lanti-H2 con maggiore biodisponibilit la nizatidina.

Lanti-H2 con pi basso metabolismo di primo passaggio la ranitidina.

Lanti-H2 con maggiore potenza la famotidina, che anche lanti-H2 con pi lunga durata

dazione.

Avendo alta potenza e lunga durata dazione, la posologia della famotidina di soli 20-40 mg per

sera (una sola dose) (contro i 400-800 mg per sera della cimetidina, che era poco attiva e di breve

durata).

Un altro limite della cimetidina era che veniva metabolizzata dal Cyt p450, quindi si aveva

unestrema variabilit individuale della concentrazione plasmatica del farmaco e cera un forte

rischio di interazioni farmacologiche (anche considerando che un soggetto con ulcera, tipicamente,

assume diversi farmaci). Per gli anti-H2 pi recenti, invece, il rischio di interazioni farmacologiche

ridotto (lucido).

96

Effetti secondari (positivi o negativi) degli anti-H2 sono:

Effetto scavenger ( inattivazione radicali liberi)

Aumento metabolismo istamina

Effetti colino-mimetici disturbi gasto-intestinali

(lucido completo)

I veri effetti indesiderati degli anti-H2 sono:

Comuni (legati allaumento del PH):

- disturbi digestivi

- eccessiva carica batterica gastroenterica ( agevolazione dellinfezione da H. Pylori)

Tipici della cimetidina:

> causati dal blocco dei recettori per gli androgeni ed alliperprolattinemia

- perdita della libido

- impotenza

- galattorrea

> causati dal gruppo cianoguanidinico

- mialgie

- eruzioni cutanee

> causati dal passaggio nel SNC

- mal di testa - vertigini

- nausea

Gli effetti collaterali degli anti-H2 di ultima generazione sono talmente limitati, che nessuno

interrompe il trattamento. Un inconveniente per che c effetto rimbalzo alla sospensione del

trattamento.

Gli inibitori della pompa protonica (IPP) sono:

# IRREVERSIBILI

OMEPRAZOLO

PANTOPRAZOLO

LANSOPRAZOLO

RABEPRAZOLO

# REVERSIBILI

SAVEPRAZOLO

Una volta scoperti, non furono subito introdotti in terapia perch circolava la voce che inducessero

carcinoma gastrico; in seguito, studi accurati dimostrarono che nelluomo ci non accade.

Sono profarmaci formati da un ANELLO PIRIDINICO legato ad un ANELLO

BENZIMIDAZOLICO con un PONTE SULFOSSIDO.

97

La pompa protonica H+/K

+ ATPasi che essi inibiscono non si trova solo a livello gastrico, eppure

questi farmaci inibiscono solo quella gastrica. Ci dipende dal fatto che solo nello stomaco si ha il

pH acido che permette lattivazione del profarmaco ( selettivit dorgano e dambiente, non di

recettore o di isoforme).

Il profarmaco viene trasformato in AC. SULFENICO e poi nella forma attiva (SULFENAMIDE),

lunica in grado di legare lenzima. (lucido)

Con gli inibitori della pompa protonica, la secrezione acida viene impedita rapidamente, per un

tempo prolungato ed in misura indipendente dallo stimolo. Inoltre non c effetto rimbalzo alla

sospensione della terapia.

La velocit di inibizione della pompa protonica dipende dallinstabilit degli inibitori in ambiente

acido e questa dipende dalla loro pKa: maggiore la pKa, pi rapida linibizione. Il rabenazolo

linibitore pi rapido, il pantoprazolo il meno rapido.

Il rabenazolo anche il pi efficace nel ridurre il dolore gastrico.

Dallomeprazolo (primo inibitore della pompa protonica creato) al rabeprazolo (IPP di ultima

generazione), passando per lansoprazolo e pantoprazolo, si osserva un notevole miglioramento delle

propriet farmacocinetiche:

aumenta la biodisponibilit

aumenta la rapidit dazione

diminuisce il legame a proteine plasmatiche

non si ha pi metabolismo Cyt P450 dipendente

Tutti gli IPP sono facilmente somministrabili per os.

Oltre a bloccare la pompa protonica, questi farmaci hanno altri importanti effetti utili alla terapia

dellulcera:

Effetto antibatterico anti-H. Pylori (soprattutto rabeprazolo) ( la sulfenamide attiva blocca

anche degli enzimi batterici) ( eliminazione della causa principale dellulcera)

Stimolazione della secrezione di muco (soprattutto rabeprazolo)

Riduzione della secrezione di pepsina

Aumento della secrezione di bicarbonati

Stimolazione della cicatrizzazione della mucosa danneggiata

Tutto ci ha reso gli IPP i farmaci di prima scelta per la terapia dellulcera gastrica e duodenale,

anche perch gli IPP si sono dimostrati anche capaci di ridurre lindice di recidive gi dopo 6 mesi

di terapia.

Un unico trattamento con IPP potrebbe essere gi efficace per il trattamento dellulcera in acuto,

subacuto e cronico ed essere anche utile nella profilassi e per evitare le ricadute.

98

Gli effetti indesiderati sono minimi:

Causati dallinnalzamento del pH gastrico

- disturbi digestivi

(no eccessiva carica batterica perch, come gi appurato, gli IPP sono antibatterici)

Indipendenti dallinnalzamento del pH gastrico

- cefalea

- eruzioni cutatanee (probabilmente causate da metaboliti che inducono false reazioni

allergiche reagendo con proteine endogene)

- aumento transaminasi epatiche

In caso di manifestazioni acute di ulcera con emorragie gravi in atto, necessario lintervento

chirurgico, ma anche una particolare terapia farmacologica a base di somastatina che, agendo sui

recettori ST2, inibisce la secrezione cloridrico-peptica.

Lazione pi nota della somatostatina quella di inibire la secrezione di GH, ma in realt le sue

azioni sono molteplici:

Inibizione della sintesi di numerosi ormoni gastro-intestinali e pancreatici

Inibizione della proliferazione tumorale (su cellule tumorali e non)

Regolazione della motilit gastrica e duodenale

Vasocostrizione arteriolare splancnica e renale

Stimolazione della produzione di muco ( effetto citoprotettivo)

(lucido completo)

La somatostatina non pu essere considerato propriamente un anti-ulcera, ma pu essere

indispensabile nella terapia dellulcera, specialmente in caso di emorragia profusa, soprattutto per la

sua azione emodinamica.

La somatostatina per un peptide e come tale ha un azione fugace. Esistono tuttavia degli analoghi

della somatostatina (per esempio OCREOTIDE, VAPREOTIDE e LANREOTIDE) che ne mimano

gli effetti, ma sono pi stabili ed hanno maggiore durata dazione.

Somatostatina ed analoghi possono essere impiegati per la terapia di patologie endocrine

(acromegalia, vipomi, insulinomi) e digestive (principalmente emorragie digestive del distretto

splancnico e pancreatite acuta).

99

ANTICLORIDRICO-PEPTICI ANTIACIDI

Sono gli anti-ulcera tradidionali.

Si dividono in:

# TAMPONANTI (basi che si complessano con HCL)

v SISTEMICI, che vengono assorbiti e, andando in circolo, raggiungono tutti i distretti

dellorganismo

BICARBONATO DI SODIO

CITRATO DI SODIO

v NON SISTEMICI, che vengono poco assorbiti per cui si ritrovano nel sangue in quantit

minime (in realt non c grossa distinzione tra sistemici e non sistemici)

CARBONATO DI CALCIO

IDROSSIDO DI ALLUMINIO

IDROSSIDO DI MAGNESIO

MAGNESIO-ALLUMINIO IDROSSIDO SOLFATO

# ADSORBENTI (si complessano con H+)

CAOLINO

ATTAPULGITE ATTIVATA

Bicarbonato di sodio e carbonato di calcio sono solubili in acqua e reagiscono rapidamente con

HCl, ma la loro durata dazione breve e producendo anidride carbonica (CO2) che causa fastidiose

eruttazioni e dilatazione gastrica che pu aumentare la secrezione di gastrina ( effetto rimbalzo).

Una volta assorbito, il bicarbonato pu anche causare alcalosi. Il calcio, invece, pu complessarsi

con altre sostanze (fosfati, sali biliari, ) a livello gastro-intestinale svolgendo unazione protettiva

e cicatrizzante.

Lidrossido di magnesio e quello di alluminio neutralizzano lHCl senza produrre CO2. I sali di

magnesio stimolano la motilit intestinale e richiamano acqua nel lume del colon provocando

diarrea. Lidrossido di alluminio produce cloruro di alluminio che si complessa con fosfati ed acidi

biliari formando un film protettivo, ma causando anche stipsi. Magnesio ed alluminio possono

essere associati in un composto (MAALOX)che pi potente dei singoli prodotti e non d disturbi

intestinali perch leffetto costipante e quello diarroico si annullano. Bisogna per ricordare che il

magnesio pu essere assorbito e provocare ipermagnesia che causa problemi renali.

(lucido)

I sali di magnesio ed alluminio rappresentano indubbiamente i principi terapeutici anti-ulcera pi

economici.

La somministrazione deve avvenire a stomaco pieno (1 ora dopo i pasti) per prolungarne la durata

dazione.

La forma farmaceutica migliore sono le sospensioni a cui possono essere associati anche degli

alginanti che creano un film protettivo sulla mucosa gastrica.

Leffetto rapido e dura 3-4 ore, per cui la somministrazione deve essere ripetuta almeno 3 volte al

giorno.

100

Come anti-ulcera, gli antiacidi hanno efficacia nettamente minore rispetto agli anti-H2, ma hanno

anche effetto cicatrizzante (gli anti-H2 no), quindi il trattamento con antiacidi pi o meno analogo

a quello con anti-H2, ma molto meno efficace rispetto a quello con IPP.

Per tutti gli anticloridrico-peptici, bisogna tenere conto delle possibili interazioni farmacologiche;

infatti essi, innalzando il PH, possono modificare lassorbimento di farmaci ionizzati. Gli antiacidi,

inoltre, possono complessarsi con altri farmaci creando dei precipitati non assorbibili

ANTI-ELICOBACTER PYLORI

La vera svolta nella terapia anti-ulcera si avuta con la scoperta dellH. Pylori come agente

primario dellulcera, esso causa unatrofia della mucosa gastrica, riduce le secrezioni protettive ed

espone la mucosa allazione corrosiva dellac. cloridrico. LHelicobacter pu anche essere

coinvolto nella trasformazione tumorale di cellule.

Leradicazione di questo batterio non facile perch esistono numerosi ceppi molti dei quali

chemioresistenti e comunque sempre necessario un trattamento di lunga durata. Farmaci anti-

Helicobacter Pylori di provata efficacia sono:

BISMUTO COLLOIDALE

AMOXICILLINA

TETRACICLINE

METRONIDAZOLO

CLARITROMICINA

INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA

Questi farmaci, per tanto, possono essere impiegati nella terapia anti-ulcera se associati ad altri anti-

ulcera in una politerapia.

CITOPROTETTORI

I citoprotettori potenziano i fattori difensivi.

Si dividono in:

# CICATRIZZANTI

COMPOSTI DEL BISMUTO

POLISACCARIDI SOLFATATI

# TROFICI

ANALOGHI DELLE PROSTAGLANDINE

ANALOGHI DELLA PGE1 (misoprostol)

ANALOGHI DELLA PGE2 (enprostil)

DERIVATI DELLAC. GLICIRRIZICO

I cicatrizzanti formano un gel insolubile che aderisce allepitelio ulcerato e sono utili nella terapia

di mantenimento. I sali di bismuto hanno anche azione anti-Helicobacter, ma sono un po pericolosi

perch possono essere assorbiti e sono neurotossici.

101

Gli analoghi delle prostaglandine stimolano la produzione di muco e bicarbonati ed inibiscono

quella di HCl.

Lac. Glicirrizico estratto dalla radice della liquirizia e stimola la sintesi di glicoproteine

gastriche, ma, avendo struttura steroidea, pu interagire con i recettori per i mineralcorticoidi con

effetto sodio-ritentivo.

I citoprotettori non possono essere impiegati da soli nella terapia anti-ulcera, ma sono utili in

associazione ad altri farmaci.

(per le associazioni dei vari anti-ulcera in terapia vedi lucido)

102

SOSTANZE DABUSO

Un tempo si definivano sostaze dabuso quelle in grado di indurre tolleranza e crisi di astinenza in

seguito alla sospensione del trattamento. Oggi si giunti a precisi criteri di definizione di

dipendeza; d dipendenza una sostanza che induce:

Tolleranza

Astinenza

Assunzione in quantit maggiore o per periodi pi prolungati rispetto a quanto previsto

Desiderio di persistere nellassunzione e tentativo infruttuoso di interromperla

Continua assunzione nonostante gli effetti negativi che essa induce da un punto di vista

fisico, psichico e di interazione sociale

_ Modello psicofarmacologico della dipendenza

Effetti positivi (euforia) Fattori genetici

Effetto ansiolitico Contesto sociale

Miglioramento performance Storia farmacologica

Sollievo dalla crisi di astinenza Storia comportamentale

Hanno effetto positivo:

PSICOSTIMOLANTI (cocaina, anfetamina)

Hanno effetto ansiolitico:

OPPIACEI (etanolo, sost. cannabinoidi, benzodiazepine)

Potenziano la performance:

PSICOSTIMOLANTI (cocaina, anfetamina)

PSICOTOMIMETICI (LDS)

DOPING (steroidi, anabolizzanti, gh, somatomedine, EPO)

RICERCA

COMPULSIVA

Effetti avversi Stimoli condizionati

associati allassunzione

Propriet

discriminativa

Effetti rinforzanti

positivi

Variabili indipendenti

dalla sostanza

Meccanismi

neuronali

Variabili dipendenti

dalla sostanza

103

SOSTANZE PSICOSTIMOLANTI

# PSICOSTIMOLANTI AD IMPRONTA CATECOLAMINERGICA

COCAINA

ANFETAMINA e SOSTANZE ANFETAMINO-SIMILI

ANTIDEPRESSIVI, che inibiscono il reuptake di dopa

DECONGESTIONANTI NASALI

FARMACI ANORESSIZZANTI

# DERIVATI SINTETICI DELLANFETAMINA, ad attivit sia psico stimolante che

psicoticomimetica poich agiscono anche sulla trasmissione serotoninergica

ECSTASY

# NICOTINA

# CAFFEINA

In generale le sostanze psicostimolanti agiscono a livello del sistema Fight/Freight/Flight (lotta,

paura o fuga) attivando a livello

centrale

Aumento dello stato di allerta (attenzione, veglia, euforia)

Aumento attivit psicomotoria

Insonnia

Diminuzione del senso di appetito

periferico

Attivazione del sistema ortosimpatico

Gli psicostimolanti hanno alto potenziale tossicomanigeno e possono provocare:

- benessere

- aumento vigilanza

- riduzione del senso di fatica

- aumento di ogni tipo di piacere

- senso di saziet dose crescente

- euforia

- disforia

- attivit motorie incontrollate

- panico

- irritabilit

104

SOSTANZE ANSIOLITICHE

I principali ansiolitici sono i CANNABINOIDI, che inducono profondo senso di benessere e relax.

Hanno inoltre effetto psicotropico e analgesico, oressizzante (favorente cio lappetito e per questo

sono usati per i pazienti con AIDS ), antiemetico. C anche un effetto dose-dipendente di tipo

regolatorio sul sistema locomotore (in America sono usati sperimentalmente come antispastici).

Gli effetti delle sostanze cannabinoidi sono mediati da due tipi di recettori (CB1 e CB2) sensibili a

due tipi di sostanze endogene:

ANANDAMIDE

2-ARACHIDIONIL-GLICEROLO

recettori CB1 livello centrale (ippocampo, corteccia associativa, cervelletto)

recettori CB2 livello periferico su tutte le cellule del sistema immunitario

ECSTASY

E un derivato sintetico dellanfetamina ad azione psicostimolante.

Appartiene ad una nuova classe di sostanze dabuso, dette RECREATIONAL DRUGS, la cui

struttura ha propriet sia anfetamino simili che mescalino simili contenute in una soluzione

racemica.

Il meccanismo dazione coinvolge la via dopaminergica, serotoninergica ( effetti psic