Receptores 5-HT

Psicodélicos: Termo introduzido pelo psiquiatra britânico

Humphry Osmond em 1957.

Psicodélicos: clássicos: Psilocibina, dietilamida do ácido lisérgico (LSD),

mescalina

Outros alucinógenos: Cetamina, Fenilciclidina (droga dissociativas,

antagonistas não competitivas dos receptores

do tipo NMDA

Escopolamina (Buscopan), ambos antagonista

competitivas dos receptores muscarínicos

Pharmaceutical agents and their full chemical names:

5-HTP: L-5-hydroxytryptophan

DOB: 1-(2,5-dimethoxy-4-bromophenyl)-2-aminopropane

DOI: 1-(2,5-dimethoxy-4-iodophenyl)-2-aminopropane

DOM: 1-(2,5-dimethoxy-4-methylphenyl)-2-aminopropane

LSD: lysergic acid diethylamide

LY314582: []-2-aminobicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylic acid

LY341495: 2S-2-amino-2-[1S,2S-2-carboxycyclopropan-1-yl]-3- [xanth-9-yl]propionic acid

LY379268: (–)-2-oxa-4-aminobicyclo [3,1,0]hexane-4,6-dicarboxylic acid

LY404039: (–)-(1R,4S,5S,6S)-4-amino-2-sulfonylbicyclo[3.1.0]hexane-4,6-dicarboxylic acid

MK801 (dizocilpine): (5R,10S)-(+)-5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-

5,10-imine

PCP (phencyclidine): 1-(1-phenylcyclohexyl)-piperidine

Drogas psicodélicos/alucinógenos:

ácido lisérgico é sintetizada a partir da cravagem de um fungo do centeio

Albert Hofmann: 1906 - 2008

História das drogas psicodélicos/alucinógenos:

Altered States of Consciousness Questionnaire (APZ)

Dimension Symptoms assessed

Oceanic Boundlessness (OB)

Positive derealization

Positive depersonalization

Altered sense of time

Positive mood

Mania-like experience

Anxious Ego Dissolution

(AED)

Anxious derealization

Thought disorder

Delusion

Fear of loss of control

Visionary Restructuralization

(VR)

Elementary hallucinations

Visual pseudohallucinations

Synesthesia

Changed meaning of

percepts

Facilitated recollection

Facilitated imagination

From Celada, Puig & Artigas, 2013

Todas as drogas psicodélicos atuam como agonistas ou

agonistas parciais no receptor de serotonina do tipo 2A

Hallucinogen M100907 Species Referen

ce

Drug Dose Routea Potencyb

Effectiv

e dosec Routea

5-MeO-

DMT

30 mg/k

g IP

ID50 = 0.

03 IP Mouse [448]

5-MeO-

DMT

10 mg/k

g IP

0.05 mg

/kg IP Mouse [29]

DPT 3 mg/kg IP 0.01 mg

/kg IP Mouse [100]

DOI 2.5 mg/

kg IP

ID50 = 0.

005

0.04 mg

/kg SC Rat [160]

DOI 3 mg/kg IP 1 mg/kg IP Rat [169]

R-(−)-

DOI 3 mg/kg IP

ID50 = 0.

01

0.1 mg/

kg SC Mouse [449]

DOI 2.5 mg/

kg IP

0.25 mg

/kg IP Mouse [33]

DOI 2 mg/kg IP 0.3 mg/

kg IP Mouse [450]

DOI 1 mg/kg IP 0.05 mg

/kg IP Mouse [34]

DOI 1 mg/kg IP 0.25 mg

/kg SC Mouse [167]

DOI 1 mg/kg IP 0.025 m

g/kg SC Mouse [173]

2C-I 3 mg/kg SC ID50 = 0.

0045

0.1 mg/

kg SC Mouse [156]

25I-

NBOMe

0.3 mg/

kg SC

ID50 = 0.

0062

0.1 mg/

kg SC Mouse [156]

25I-

NBMD 3 mg/kg SC

ID50 = 0.

0015

0.1 mg/

kg SC Mouse [156]

The selective 5-HT2A antagonist M100907 blocks the head

twitch response induced by hallucinogens in rats and mice.

O receptor de 5HT2a é acoplado a diversos cascatas

intracelulares. Porém, ainda não é esclarecido quais cascatas

são responsáveis para a mediação dos efeitos alucinógenos.

From: Halberstadt (2015)

From: González-Maeso et al., 2007

5-HT2A receptors are enriched in the medial PFC

O receptor 5-HT2A é expresso em corpos celulares de neurônios

piramidais em toda a camada III e na parte superior da camada V, assim

como os dendritos principais desses neurônios em toda sua extensão.

Também é encontrada forte imunomarcação em axônios situados em

torno dos corpos celulares 5-HT2A+ nas camadas III e VI.

A maioria dos neurônios piramidais expressa

receptores do tipo 5-HT1A e/ou 5-HT2A, com um

grau de co-localização em torno de 80%.

No córtex pré-frontal o receptor 5-HT2A, é expressa em neurônios

piramidais e também em interneurônios GABAérgicos

Os neurônios piramidais da camada V projetam principalmente para alvos

subcoriticais como a área tegmental ventral, o núcleo dorsal da rafe e a amigdala.

Existem diversos modelos para explicar as ações semelhantes de

psicodélicos clássicos como o LSD e drogas dissociativas como a

Cetamina. Todos esse modelos apontam para um aumento da atividade

glutamatérgica no PFC

Sistema Reticular Ativador Descendente;

“Outras fibras da formação reticular correm no sentido oposto: elas

começam em estruturas nervosas superiores do neocórtex,

arquicórtex, do núcleo caudado e dos núcleos talâmicos, e dirigem-

se a estruturas mais baixas no mesencéfalo, no hipotálamo e no

tronco cerebral. Essas estruturas foram denominadas sistema

reticular descendente e, como mostrado por observações

subsequentes, elas subordinam as referidas estruturas inferiores ao

controle exercido por programas que surgem no córtex e que

requerem modificação e modulação do estado de vigília para a sua

execução.”

“the descending reticular system subordinates the lower

structures to the control of the cortex.” Luria, A.R. (1973)

Conceito de controle “Top Down”

W-19 W-20 W-42

2009

Sistema Reticular Ativador Descendente

5HT-2A receptors are expressed in prefrontal neurons

projecting to the ventral tegmental area (VTA).

A hipótese glutamatérgica da esquizofrenia:

Drogas dissociativas como a Cetamina e Fenilciclidina (PCP) são antagonistas

não competitivas dos receptores de glutamato do tipo NMDA. As alucinações

provocados pelo PCP são muito semelhantes daqueles na esquizofrenia.

Cetamina e psilocibina ativam os mesmos circuitos corticais:

Cetamina e psilocibina afetam numa maneira dose-

dependente distintos estados de consciência

From: Vollenweider & Kometer (2010)

Existem diversos modelos para explicar as ações semelhantes de

psicodélicos clássicos como o LSD e drogas dissociativas como a

Cetamina. Todos esse modelos apontam para um aumento da atividade

glutamatérgica no PFC

From: González-Maeso & Selfon, 2009

Several effects of PCP-like drugs are strongly affected by both 5-HT2A and

metabotropic glutamate 2/3 receptor modulation. A serotonin–glutamate

receptor complex in cortical pyramidal neurons has been identified that might

be the target both of psychedelics and the atypical and glutamate classes of

antipsychotic drugs.

Segregated parallel cortico-basal ganglia-thalamo-cortical circuits

are differentially involved in distinct disorders:

From Zigmond et al., (Eds.); Fundamental Neuroscience (1999)

ALÇAS PARALELAS, SEGREGADAS

Cx Fr

Estriado

GPi, SNr

Tálamo

Alexander et al.,1986

motor

oculomotor

pré-frontal

límbico

Circuitos cortico-subcorticais reentrantes são organizadas em alças paralelas

segregadas

Muitas teorias sobre as ações de alucinógenos postulam que essas

drogas afetam circuitos cortico-subcorticais reentrantes e que o tálamo

age como um filtro que monitora as entradas sensoriais para o córtex.

The thalamic filter and integrator model: The thalamus, within limbic cortico–

striato–(pallido)–thalamo–cortical (CSTC) feedback loops, is proposed to

function as a filter in the gating of extero- and interoceptive sensory and

cognitive information to the cortex and, within cortico–thalamo–cortical (CTC)

re-entrant pathways, it is proposed to be crucial in integrating cortically

categorized exteroceptive perception with internal stimuli of the memory and

value system.

Antidepressants:

Tricyclic drugs –Examples: Chlorpromazine, Imipramine

SSRis – Example: Fluoxetine; SNRIs – Example: Duloxetine

Atypical antipsychotic drugs (APDs; Meltzer, 1991; Meltzer et

al., 2003). APDs are a heterogeneous group of agents with a

highly complex pharmacology that exert their therapeutic actions

at least partly through the blockade of 5-HT2A receptors

(Kroetze and Roth, 1998, Meltzer et al., 2003).

Antipsychotic Drugs:

APDs show high affinity for different neurotransmitter receptors:

From: Roth et al.

(2004)