Arteriosclerosis

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ACTUALIZACIÓN

Importancia de las arterias y sus enfermedades

Las enfermedades relacionadas con el daño vascular suponen la primera causa de morbilidad y mortalidad en las socieda-des occidentales. Nos referimos a las que dañan diversos te-rritorios arteriales: coronarias, vasos cerebrales o extremida-des inferiores.

Vemos las arterias como tubos de distribución de la san-gre, que la llevan desde el corazón a los diferentes órganos. Si las agrupásemos todas tendríamos un órgano de tamaño considerable y de misión importante que no se limita a la distribución de la sangre, sino que incluye otras muchas como: a) regular los flujos sanguíneos (a través de liberar sustancias dilatadoras como el óxido nítrico [ON] o la pros-taciclina [Pgl2] y vasoconstrictoras como la endotelina) o responder a otros estímulos nerviosos; b) regular la presión arterial (PA) (activan la enzima conversora de la angioten-sina [ECA]); c) responder a las catecolaminas, angiotensina 2 o a través de la propia acción de las sustancias antedichas; d) participar en la hemostasia vía factor de von Willebrand y liberar Pgl2 u otras con efecto sobre la fibrinólisis como el inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1 (PAI-1) y el activador del plasminógeno tisular (tPA), y e) actuar sobre el metabolismo de los lípidos al activar la lipoprotein-lipasa1.

Las enfermedades de las arterias son muy diversas, según sus mecanismos lesionales y el tipo de vaso afectado. Inclu-yen las arteritis (en las enfermedades sistémicas), la arterio-lonecrosis o necrosis fibrinoide (en la hipertensión acelerada o maligna), el daño de las arterias musculares (enfermedad de Monckeberg); pero nos interesa especialmente la arterioscle-rosis, que es el sustrato de todas las enfermedades que hemos comentado y que es la gran causa de morbimortalidad de nuestra sociedad2 (tabla 1).

PUNTOS CLAVE

Importancia epidemiológica. Todas las arterias juntas formarían un órgano de dimensión considerable y funciones muy importantes • Se ven afectadas de muchas maneras, pero nos interesa conocer la arteriosclerosis que es el sustrato lesional de las enfermedades que son la primera causa de muerte y afección en nuestra sociedad.

Historia natural. La enfermedad se inicia por cambios funcionales, demostrables por pruebas no complejas, pero pasarán muchos años antes de que aparezcan sus complicaciones clínicas.

Patogenia. Se conocen mejor las fases de la historia natural de la enfermedad, que es de patogenia inflamatoria, por lo que tal vez se debería llamar “arterioscleritis”, lo que orienta sobre su tratamiento y la posibilidad de que regrese • Interesa conocer su posible relación con las infecciones, aunque no se ha demostrado que los antibióticos eviten los infartos o que haya que vacunarse para evitarlos.

Diagnóstico precoz. Aunque se ha avanzado en el conocimiento del riesgo, actualmente el esfuerzo va dirigido a un diagnóstico más precoz.

Técnicas diagnósticas. Existen técnicas no invasivas que demuestran la disfunción de los endotelios arteriales, la lesión estructural del vaso, o el hecho de que aportan menos flujo a los órganos que deben nutrir, y de forma indirecta por la presencia de marcadores inflamatorios o protrombóticos que nos definen la enfermedad preclínica.

Cálculo del riesgo vascular. Se conoce una nueva forma de valorar el riesgo vascular en base a estas técnicas, por lo que conocerlas es importante para anticipar el diagnóstico • Pero su uso está lejos de haberse generalizado y el objetivo es definir mejor qué colectivos se beneficiarían más de ellas.

Arteriosclerosis en la mujer. La arteriosclerosis en la mujer difiere de la del hombre, ello influye en cómo tratarla y valorar el riesgo que implica.

ArteriosclerosisR. Pascual Péreza,b, J.M. Segui Ripollc, E. Calabuig

Barberoc y J. Merino Sánchezb,c

aServicio de Medicina Interna. Hospital General de Elda. Elda. Alicante. España.bDepartamento de Medicina Clínica. Universidad Miguel Hernández.

Elche. Alicante. España.cServicio de Medicina Interna. Hospital Universitario de San Juan.

Alicante. España.

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ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES (VI)

Arteriosclerosis: la historia de las ideas

Las lesiones de las grandes arterias elásticas se conocen de antiguo. Varias teorías han tratado de explicar los hallazgos estructurales. Diguid valoró los componentes sanguíneos presentes en la pared arterial lesionada y definió lo que sería la teoría trombogénica de la arteriosclerosis. Suponía que en el vaso se producían trombos que luego se asimilaban en la pared arterial y la dañaban. Posteriormente Rokitansky, al valorar la importancia que el depósito graso tenía en la lesión arteriosclerosa, elaboró la teoría lipídica. Más tarde Ross y Roussell hablaron de la respuesta a la agresión. Ponían el acento en que el proceso se iniciaba en las células endotelia-les del vaso, que sufrían agresiones. Cuando el fenómeno reparativo de esa agresión era inadecuado se favorecía la pro-gresión de las lesiones3.

En los años siguientes el concepto se ha ido modificando e incorporando otros contenidos, como el de disfunción en-dotelial3. Antes se sabía que se podía provocar arteriosclero-sis lesionando la luz endotelial con un catéter o con sustan-cias como la homocisteína. El concepto de disfunción incorpora la idea de que el inicio de la lesión es posible sin daño estructural, basta algún agresor que altere las funciones de la célula endotelial, especialmente la producción de sus-tancias vasodilatadoras (ON)4. En este proceso el estrés oxi-dativo desempeña un papel importante.

La mejor comprensión de la patogenia del proceso y del inicio y progresión de la arteriosclerosis ha obligado a definir la enfermedad como un proceso inflamatorio. Según la no-menclatura clásica deberíamos hablar de “arterioscleritis”. Ese cambio no es banal porque en la concepción tradicional el sufijo “osis” aplicado a la arteria califica su lesión de dege-

nerativa y, por tanto, de irreversible. El que sea un proceso inflamatorio no sólo lleva implícito un abordaje terapéutico diferente, sino el que las lesiones son potencialmente rever-sibles. Este hallazgo cuenta con una gran evidencia científica, ya que numerosos trabajos han identificado en él marcadores de inflamación en el proceso, que además se relacionan con la aparición de complicaciones vasculares, y se ha demostra-do el beneficio de medicamentos antiinflamatorios1,5.

Patogenia de la arteriosclerosis

La lesión se inicia en las células endoteliales del vaso por alguna agresión que las altera, sea de forma estructural o dis-funcional (fig. 1). Los agresores pueden ser muchos: niveles altos de glucosa, un catéter colocado en la luz arterial, sus-tancias químicas como la homocisteína, el colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad (c-LDL), radicales libres de oxígeno (ROS), el humo del tabaco, etc. La disfunción favo-rece el paso de lipoproteínas al subendotelio (pasan especial-mente las LDL, más si son excesivas, están oxidadas o modi-ficadas) y la expresión de moléculas de adhesión por las células endoteliales (moléculas de adhesión celular del endo-telio vascular 1 [VICAM-1], moléculas de adhesión interce-lular 1 [ICAM-1] y selectina P). Los leucocitos tienen recep-tores para ellas, con lo que se fijan a la pared vascular y se favorece su paso al subendotelio6. Las células endoteliales agredidas por las lipoproteínas producen una proteína qui-miotáctica para los macrófagos, la MM1: 1. En el subendo-telio las LDL no están protegidas por los antioxidantes plas-máticos, se oxidan y favorecen una inflamación local. Allí son captadas por receptores de limpieza de los monocitos (sca-venger) que se transforman en macrófagos y generan las es-trías grasas de la pared, que son el primer hallazgo estructu-ral de la lesión arteriosclerosa6,7. Las fases precoces de la arteriosclerosis son casi inflamatorias puras (monocitos transformados en macrófagos llenos de lípidos y linfocitos T).

Estos cambios favorecen la migración de células de múscu-lo liso desde la media del vaso hacia la íntima. Además de migrar pasan de una fase quiescente a otra de síntesis/divi-sión, que las hace capaces de fabricar fibras de colágeno. Es-tas fibras encinturan al componente graso acumulado. Los lípidos junto con los macrófagos destruidos forman la parte central o core de la lesión llamada placa o placa fibrosa, que queda cubierta en su parte más interna por una capa fibrosa o fibrous cup. Las placas van creciendo primero hacia la ad-venticia y engrosan la arteria (hay remodelado vascular); lue-go, y dependiendo de su tamaño, van a disminuir la luz arte-rial. La muerte de los macrófagos libera sus contenidos y favorece que el núcleo sea necrótico. Según el contenido fi-broso y de su núcleo o core pueden romperse con más o me-nos facilidad; es decir, son más o menos vulnerables. A la vez se produce la liberación de moléculas angiogénicas, como el factor de crecimiento vascular del endotelio (VEGF), que favorece las fisuras o hemorragias intraplaca4.

Los macrófagos activados son capaces de segregar mu-chos mediadores, incluyendo metaloproteinasas que debili-tan la fibrous cup y hacen vulnerable la placa. Entonces los

TABLA 1Principales funciones y sustancias liberadas por las arterias

Regulación de flujos y de presión arterial

Óxido nítrico

Prostaciclina

Endotelina

Respuesta a catecolaminas

De la hemostasia

Heparinoides

ADPasas

Factor tisular

Activador tisular del plasminógeno

Trombomodulina

Sobre la inflamación

Moléculas de adhesión

Moléculas de adhesión de células vasculares (VCAM)

Moléculas de adhesión intercelular (ICAM)

P selectina

Activación de enzimas

Enzima conversora de la angiotensina (ECA)

Sobre el metabolismo lipídico

Lipoproteinlipasa

ADPasas: adenosindifosfatasas.

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lípidos del núcleo, que es un material muy trombogénico, quedan expuestos a la circulación y favorecen la génesis de trombina. Ésta facilita que la sangre circulante deje de ser líquida y se convierta en un trombo que obstruye de forma más o menos completa la luz arterial. Se han descrito muta-ciones genéticas que parecen predisponer para esa rotura (genes MEF2A, ALOX5AP y LGAL S2). La realidad es que vivimos muchos años con la arteriosclerosis y la trombosis puede matarnos en pocos minutos, pero conocemos mal los marcadores de riesgo trombótico. En la tabla 2 señalamos algunos de los posibles7.

Arteriosclerosis e infección. ¿Hay que vacunarse contra la gripe para no tener infartos?

Esa relación ha sido apoyada por: a) la mayor presencia de anticuerpos contra gérmenes en enfermos con arteriosclero-sis avanzada frente a los que no la tienen; b) la demostración por reacción en cadena de la polimerasa de componentes de estos gérmenes en las biopsias arteriales con arteriosclerosis, obtenidas, por ejemplo, en las coronarias al hacer un bypass; c) el hecho de que ha sido posible producir lesiones semejantes a la arteriosclerosis humana en gallos infectándoles con el vi-rus del herpes, y d) que además sabemos que la infección im-plica un estrés oxidativo que favorece el inicio de las lesiones e implica cambios hemostáticos que, a su vez, favorecen la disfunción y el riesgo trombótico8. Lo que no se sabe es si la infección es algo añadido que aparece en el curso de la arte-riosclerosis o es un factor clave en su inicio. Antes se sospe-chaba de su papel en la génesis del proceso, ahora se insiste más en su importancia en desencadenar las complicaciones.

Los agentes más frecuentemente implicados han sido las clamidias, el Helicobacter pylorii, el virus de la hepatitis A,

herpes tipos 1 y 2, el citomegalovirus y el bacteroides gin-gival implicado en infecciones periodontales. Se ha demos-trado una cierta relación entre la mayor exposición a infec-ciones y una mayor extensión de las lesiones. Pero hasta le fecha todo intento de evitar la progresión de la arterioscle-rosis o bajar el riesgo vascular (RV) con antibióticos ha sido imposible. De ellos, los más estudiados han sido los macró-lidos8.

Se sabe que: a) el virus de la gripe hace progresar la placa vulnerable; b) que las personas vacunadas contra la gripe tie-nen menos riesgo de complicaciones coronarias, y c) que hasta un 30% de los que sufren un infarto de miocardio han tenido una infección en el mes previo. La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha decidido valorar los posibles efectos de la vacuna antigripal en enfermos en prevención secundaria y hay un estudio en marcha que trata de respon-der a una pregunta interesante: ¿hay que vacunarse pare evi-tar los infartos?9.

Factores deriesgo

Disfunciónendotelial

Activaciónendotelial

y selecciónde leucocitos

ApoptosisDegradaciónde la matriz

externa

Migraciónde células

musculares lisas

LuzarterialCélula

endotelial

Íntima delvaso

Media delvaso

Grado dela lesión

Tiempo

LDL

MoLyTNeut Estría

grasa

CélulasespumosasLDL

oxidadas

Subendotelio

Células de músculo lisoCélulas de músculo liso

Neoangiogénesis

CORE

Placa fibrosa Capafibrosa

Fisura FibrinaPlaquetasHematíes

Trombosis

H Pl Pl

Años Años MinutosI II III IV V VI

Fig. 1. Esquema del desarrollo de la arteriosclerosis. H: hematíes; LyT: linfocitos T; MO: monocitos; Neut: neutrófitos; Pl: plaquetas.

TABLA 2Posibles marcadores del riesgo trombótico

Proteína C de alta sensibilidad

Fibrinógeno

Inhibidor del activador de plasminógeno 1 (PAI-1)

Ligando soluble de CD14

Adiponectina

Interleucina 18

Metaloproteinasa 8

Proteína 8-14 relacionada con la mieloide

Tiempos de formación de trombina o de fibrina

Factor tisular

Dímero D

Leucotrieno B4

Presencia en el sujeto de ciertos genes

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La historia natural de la enfermedad y su evolución

Disfunción endotelial

La lesión inicial o disfunción de las células endoteliales pue-de ponerse en evidencia mediante pruebas que valoran la menor respuesta vasodilatadora de las arterias del antebrazo a ciertos estresores (compresión o acetilcolina), o la altera-ción en la producción/liberación de ciertas sustancias por las células dañadas como ON, el factor von Willebrand o deri-vados de los prostanoides1,2 (fig. 1).

Estría grasa. Placas fibrosas

La primera lesión estructural sería la estría grasa, que es un hallazgo microscópico. Si la lesión progresa se producen las placas fibrosas. Su aparición obstruye la luz arterial y dificul-ta la perfusión del órgano que la arteria nutre. Otras veces no son grandes pero pueden ser frágiles, inestables y tener una gran tendencia a su ruptura, expresando una actividad trom-bogénica elevada. Si se expone el contenido del core el riesgo trombótico es grande4. Otras veces el proceso fibroso estabi-liza la placa y ésta se mantiene firme. Es habitual que se viva con arteriosclerosis durante muchos años y se muera de una complicación trombótica aguda en poco tiempo1,10.

Placas calcificadas

Aparte de la fisura o la rotura de la placa (microhemorragias intraplaca), otras tienen tendencia a calcificarse: la demostra-ción de ese depósito se utiliza ahora como técnica de valora-ción de la importancia de la arteriosclerosis. En otras ocasio-nes la sangre se introduce por la pared lesionada y se favorece la formación de un aneurisma, lo que a su vez incre-menta el riesgo de ruptura de la arteria1. Estas últimas son complicaciones de la arteriosclerosis.

Localización de las lesiones arteriosclerosas

La arteriosclerosis tiende a dañar selectivamente a ciertas ar-terias; más a las que soportan presiones circulatorias elevadas. Eso expresa que hay un fenómeno “facilitador” relacionado con la fuerza de rozadura, el llamado share stress. Así la locali-zación de las lesiones arteriosclerosas es más frecuente en las arterias de la circulación sistémica que en las de circulación menor (pulmonar)4. Dentro de aquéllas la lesión tiende a ini-ciarse en zonas de estrechamiento, curvatura o bifurcación, en lugares donde el régimen circulatorio laminar se altera y se generan turbulencias que favorecen el choque y la agresión de las células sanguíneas contra la pared arterial. Son lugares fre-cuentes de afectación: la circulación coronaria, las arterias que riegan el cerebro y las renales o de las extremidades inferiores. Y ello explica el que sean esos órganos los que con mayor

frecuencia expresan las complicaciones de la arteriosclerosis en forma de isquemia transitoria, infartos o hemorragias1,2.

Sospecha clínica y diagnóstico precoz de la arteriosclerosis

Los clínicos hablamos de diagnóstico precoz de muchas en-fermedades. La realidad es distinta. Nuestras técnicas actua-les son bastante “miopes” y llegamos tarde a muchos diag-nósticos. Recordemos que antes de poder diagnosticar un tumor maligno la célula que sufrió la transformación ha te-nido tiempo de dividirse 109 veces, es decir, bastantes años. Otro tanto sucede con la arteriosclerosis. Ahora somos capa-ces de reconocer pronto sus complicaciones: el infarto de miocardio, el ictus, pero son la expresión de un proceso que empezó muchos años antes1,2. Hemos avanzado en reconocer el listado de los posibles agresores de la arteria, factores que pueden iniciar el proceso, con el convencimiento de que al evitarlos se anulan las lesiones. Son los factores de riesgo (FR) que se describen en la actualización titulada “Factores de riesgo” en esta misma Unidad Temática.

Hasta ahora para valorar el daño de la arteria hemos nece-sitado medios invasivos como la angiografía por contraste, que dibuja la luz del vaso y permite definir sus placas. En los últi-mos tiempos hemos desarrollado técnicas que intentan un diagnóstico precoz o preclínico de las complicaciones de la arteriosclerosis (Devereux y Alderman)11. Son pruebas que de-muestran: a) la disfunción de la célula endotelial; b) las lesio-nes arteriosclerosas en el vaso; c) la existencia de una isquemia en el órgano al simular situaciones de estrés (con fármacos), y d) de forma más lejana por confirmar, la existencia de un esta-do proinflamatorio o protrombótico. Este capítulo es cada vez mayor e importante. Incluye una serie de técnicas que son en unos casos determinaciones serológicas, en otras pruebas de imagen o toma de registros. Revisamos las principales12.

Pruebas que demuestran disfunción endotelial

Miden si existe una menor vasodilatación arterial en respuesta a la isquemia. Por ultrasonidos (US) se mide el diámetro basal y tras la isquemia de la arteria braquial. La disfunción limita su expansión. Fue ideada por Celmayer y su realización y análisis es sencillo. El enfermo está en reposo y en decúbito: se coloca un manguito bajo la axila y con los US se localiza la arteria por encima del codo. Se mide su diámetro basal y 70 segundos después de inducir una isquemia se hincha el manguito duran-te 5 minutos a 250 mmHg. De forma experimental también se ha valorado la menor respuesta a la acetilcolina13.

Pruebas que muestran la alteración estructural en las arterias

Medida del grosor de la íntima-media de la arteria utilizando ecografía en modo BSe basa en que cuando un haz de US encuentra zonas de diferente impedancia o densidad acústica produce un eco

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de rebote (tabla 3 y fig. 2). Los equi-pos actuales, que utilizan transduc-tores ≥ 8 Mertz, identifican dos in-terfases en la pared arterial: la de la luz con la íntima y la de la capa me-dia con la adventicia14. Ello permite medir el grosor de la íntima-media, y hay que recordar que la lesión ar-teriosclerosa se inicia engrosando la íntima. De forma no invasiva se con-sigue visualizar la luz y las paredes de arterias como las carótidas, la aorta o las femorales. Un valor ma-yor de 0,9 evidencia lesión del vaso. A mayor grosor más RV: cada 0,16 mm de mayor grosor aumenta el riesgo de infarto de miocardio un 43% y de ictus un 41%15.

En personas asintomáticas ma-yores de 45 años este índice da in-formación acerca del RV. De he-cho, hay estudios que correlacionan ese índice con la prevalencia de en-fermedad cardiovascular. O´Leary et al lo definen como un marcador de infarto de miocardio o ictus en ancianos16. Con ello se ha demos-trado que el daño en las carótidas se relaciona con la arteriosclerosis coronaria o cerebrovascular y/o sus complicaciones (Estudio Rótter-dam)15. El índice también ayuda a valorar la regresión de las lesiones en estudios de intervención y ha permitido definir que ciertos FR tienen tendencia a lesionar más ciertas arterias; por ejemplo, el ta-baco las de las extremidades y la hipercolesterolemia o la hiperten-sión las carótidas16.

También permite detectar la existencia de placas hi-poecogénicas en las que la capa fibromuscular es delgada y ese dato, asociado al grosor de la pared, es un indicativo del potencial de ruptura. Las Guías Europeas de Hipertensión Arterial de 2003 definían la existencia de un índice ≥ 0,9 mm como lesión de órgano diana.

Detección de placas en las carótidas o coronarias: con resonancia magnética nuclear o tomografía axial computarizada multicorteDesde siempre un problema mayor de los clínicos en este campo ha sido poder obtener imágenes in vivo de placas en las arterias coronarias, ya que son pequeñas y móviles14. Los nuevos aparatos de tomografía axial computarizada (TAC) multicorte permiten hasta 250 cortes y tiempos de apnea menores de 8 segundos, lo que favorece visualizar arterias pequeñas y móviles.

Respecto a la coronariografía tiene una sensibilidad (S) del 82-100%, especificidad (E) del 71-98% y valor predic-

tivo negativo del 100%, lo que expresa que si es negativa no debe realizarse otra prueba17. Tiene muy buen valor pro-nóstico en el síndrome coronario agudo e identifica bien placas con riesgo de rotura. Será útil si hay sospecha de cardiopatía isquémica en enfermos con riesgo cardiovascu-lar (RCV) bajo o mediano y pruebas de detección de isque-mia dudosas17. Tiene una limitación importante: si hay cal-cio, ya que ello induce muchos falsos positivos. Además, en cerca de un 30% de los casos hay problemas por la exclu-sión de segmentos y porque pueden aparecer artefactos por los movimientos respiratorios. Sería útil para descartar enfermedad coronaria en enfermos con riesgo bajo, inter-medio y con otras pruebas de detección de isquemia dudo-sas.

La resonancia magnética nuclear (RMN) supone un pro-greso importante en esta valoración, pero su uso está muy restringido por la poca disponibilidad del medio y su coste. Es una técnica valiosa e importante para definir las caracte-rísticas de las placas arteriosclerosas, ya que hemos señalado

TABLA 3 Pruebas de imagen no invasivas que demuestran lesión estructural en la arteria

Índice íntima/media Calcio en coronarias Identificación de placas vulnerables

Métodos Eco 2D TAC multicorte o helicoidal TAC multicorte o RMN

Ventajas

Inconvenientes

Eco: ecografía; RMN: resonancia magnética nuclear; TAC: tomografía axial computarizada.

Barata

Reproducible

Se relaciona con un mayor riesgo

Ayuda a valorar regresión

Su presencia expresa lesión de órganos diana

Define mal la calidad de las placas

Usando scores es un buen marcador

Alta especificidad

Radia

No informa sobre la disminución de la luz

Identifica bien placas vulnerables

Buenos indicadores funcionales

Difícil de valorar si hay calcio

RMN alto coste y poca disponibilidad de aparatos

Factores deriesgo Años Horas-días

Evoluciónde las lesiones

Arteria sana Arteriosclerosis subclínica

Complicaciones vasculares: infarto, ictus, etc.

Metodologíadiagnóstica

PA, glucemia, Tg, c-HDL, c-LDL, Lpa, tabaquismo, peso, sedentarismo

Disfunción endotelial Demostración de lesión estructural en arteria Disminución del flujo o isquemia de órganos

Pruebas bioquímicas: CK, troponinas, Pruebas de imagen, RMN, TAC, etc.

Fig. 2. Metodología diagnóstica en la historia natural de las complicaciones vasculares de la arteriosclero-sis. CK: creatincinasa; c-HDL: colesterol ligado a lipoproteínas de alta densidad; c-LDL: colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad; Lpa: lipoproteína a; PA: presión arterial; RMN: resonancia magnética nu-clear; TAC: tomografía axial computarizada; TG: triglicéridos.

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que su composición, más que su tamaño, es el mayor FR de los sín-dromes coronarios agudos17.

Un estudio ha valorado la con-cordancia de sus hallazgos con los de la angioplastia en 0,68 y un me-taanálisis ha definido que la técnica tiene S próxima al 72-80% y E del 87-100% para algunas placas18. Se trabaja ahora para poder valorar de forma automatizada los compo-nentes de las placas: calcio, tejido fibroso, grasa y/o trombo.

Demostración de calcio en las coronariasPara demostrarlo se puede usar una TAC multicorte o una TAC de haz de electrones. Para cuan-tificar la extensión e intensidad del calcio se utilizan scores en base a los percentiles hallados en la población local. Se asume que es un marcador de arteriosclerosis19. Puede ser difícil di-ferenciar el calcio localizado en la luz, que implica RV, del localizado en la media, frecuente, por ejemplo, en la insufi-ciencia renal. Shaw et al20 y el estudio Saint Franciscus Heart21 señalaron que la detección de calcio predice la aparición de episodios coronarios de forma independiente de los otros FR vascular y los niveles de proteína C reactiva (PCR)19. Taylor et al22 señalaron que hallarlo en jóvenes aumenta 11,8 veces el riesgo de complicación coronaria. La ausencia de calcio excluye la presencia de enfermedad coronaria. Algunos lo consideran el método más efectivo de su detección, pero no informa si hay disminución de la luz arterial.

Demostración de alteraciones en los flujos arteriales y/o detección de isquemia miocárdica inducible o presintomática

Podemos ponerla de manifiesto mediante algunas pruebas (tabla 4):

Índice (de presión) tobillo/brazo Es una prueba muy sencilla que permite detectar arterioscle-rosis a nivel de las arterias periféricas de las extremidades inferiores. Es sencilla, barata y si el que la realiza está entre-nado tiene buena reproductividad17. Con el Doppler se mide la PA sistólica (PAS) en ambas arterias braquiales, luego las pedias y tibiales posteriores. El índice derecho es el cociente entre la PAS más alta en la pierna derecha dividido por la PAS más alta en ambos brazos, y el izquierdo el que resulta de la misma operación en la pierna izquierda. Como índice final se anota el valor más bajo de los dos. Es capaz de iden-tificar estenosis ≥ 50% de los vasos de las arterias de las piernas con una S del 90% y una E del 98%23.

Un índice tobillo/brazo (ITB) menor de 0,9 en cualquier persona define la existencia de enfermedad arterial periféri-ca. Valores inferiores a éste indican una obstrucción más gra-ve. Un enfermo con un ITB anormal tiene un RV aumenta-

do y su abordaje terapéutico debería ser semejante a como si tuviera ya una enfermedad vascular, es decir, como si estuvie-ra en prevención secundaria. Un ITB alterado también suele correlacionar con la presencia de otros FR, con la extensión de las lesiones de arteriosclerosis, con su presencia en otros lechos vasculares e incluso predice la mortalidad coronaria y la vascular global7,23.

Demostración de alteraciones en los flujos al inducir isquemia miocárdica (presintomática)Son pruebas no invasivas que detectan isquemia silente, es decir, una enfermedad arterial obstructiva en el territorio co-ronario evidenciable al inducir un estrés. Éste puede ser el ejercicio o una prueba farmacológica17. Algunas de estas pruebas son de imagen y otras, registros. De imágenes son:

Ecocardiografía de estrés en 2D24. Se basa en provocar is-quemia miocárdica en sujetos con lesiones presintomáticas. Se provoca mediante el esfuerzo (ejercicio en bicicleta: S del 81-97%) o fármacos (como dipiridamol S del 64-92% o do-butamina S del 40-90%, E del 66-80%). La isquemia al indu-cir disinergia ventricular izquierda es detectable en ecografía 2D24. El dipiridamol es un vasodilatador que favorece el robo circulatorio en la periferia y la isquemia coronaria. La dobu-tamina es una catacolamina simpaticomimética que estimula los receptores beta 1 y 2 y favorece el crono y el inotropismo y con ellos aumenta el consumo miocárdico de oxígeno. Sus resultados son más pobres si la lesión es de sólo un vaso y un 25% de los enfermos tiene mala ventana17. No hay datos con-cluyentes de que su positividad se asocie con un aumento del riesgo en un enfermo. Tal vez sería útil en la evaluación pro-nóstica de ancianos y mujeres con un riesgo intermedio. Tam-bién se utiliza ahora la ecografía de contraste asociada a la perfusión miocárdica (inyección de microburbujas por vía pe-riférica que se acumulan en el miocardio) o isótopos, pero es una técnica metodológicamente muy compleja17.

Por tomografía de perfusión miocárdica por emisión de fotones simples. Como radiofármacos usa el talio 201 o tec-necio 99. Recoge dos imágenes: tras el estrés y en reposo. Si detecta un defecto reversible se habla de isquemia, si es per-manente, de infarto. Es capaz de demostrar la heterogenei-dad del flujo en la parte de máxima hiperemia coronaria.

TABLA 4 Principales pruebas de imagen no invasivas en el diagnóstico de disminución de flujo o isquemia de órganos

Índice tobillo/brazo Isquemia de órganos

Métodos Eco Doppler con sonda Eco 2D, SPECT, RMN

Ventajas Sencillo Aceptables indicadores de validez

Fácil de repetir Fácil de realizar

Barato

Buenos indicadores

Su positividad indica lesión de órgano diana

Inconvenientes Exige tiempo Sólo detecta isquemia superior al 50%, no arteriosclerosis inicial

Sesgos del explorador

En algunas, el coste

No informa sobre placas vulnerables

Eco: ecografía; RMN: resonancia magnética nuclear; SPECT: tomografía computarizada por emisión de fotón simple.

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ARTERIOSCLEROSIS

Sólo detecta isquemia si la esteno-sis es significativa desde el punto de vista hemodinámico. No vale para detectar estenosis menores del 50%25. En un metaanálisis de 79 estudios se halló que tiene una S del 86% y una E del 74%. Es una técnica cara y no sería útil en hom-bres asintomáticos de edad media y riesgo intermedio. Se ha descrito que tiene una mayor utilidad en mujeres o personas mayores de 75 años en los que es positivo el elec-trocardiograma (ECG) de esfuer-zo26.

Con isótopos y por resonancia magnética nuclear. Se ba-san en demostrar la magnitud del miocardio isquémico me-diante isótopos (gadolinio, que altera el tiempo de relajación y cambia la intensidad de la señal en el miocardio prefundi-do), lo que se relaciona con la gravedad del RV de los enfer-mos. Se provoca el estrés con dipiridamol o adenosina y el isótopo altera el tiempo de relajación a la vez que aumenta la intensidad de la señal, que en el miocardio isquémico está disminuida. Es positiva si tras ejercicio o una prueba farma-cológica la diferencia de perfusión demuestra una reserva vasodilatadora del corazón anormal. Tiene una S del 84% y E del 85%27.

La técnica es válida para detectar las estenosis coronarias que limitan el flujo, pero tiene poco valor práctico en enfer-mos con lesiones de arteriosclerosis iniciales. Se duda sobre si esta prueba podría ser un añadido útil al ECG de esfuerzo para determinar el riesgo de aparición de complicaciones en sujetos asintomáticos o con riesgo intermedio. Se estima que aporta utilidad en mujeres posmenopáusicas y en hombres mayores de 75 años en los que el ECG de esfuerzo es pro-blemático14.

Mediante registros: electrocardiograma de esfuerzo y monitorización ambulatoria del electrocardiogramaEs positivo si hay infradesnivelación del segmento ST ≥ de 1 mm en los primeros seis minutos de realizar el protocolo de esfuerzo de Bruce. Se asocia a una mayor incidencia de implicaciones o de muerte súbita coronaria. La prueba ve limitada su utilidad por la baja prevalencia de la enfermedad; así en personas asintomáticas su valor predictivo positivo es muy bajo y su positividad puede corresponder a un falso po-sitivo. Recordemos que con frecuencia las complicaciones surgen más por inestabilidad y rotura de la placa que por una obstrucción y eso no se detecta con esta prueba12.

Hay múltiples estudios que demuestran que la mortalidad cardiovascular está aumentada en los enfermos del sexo mas-culino con ECG de esfuerzo anormal (MrFitt, Lipids). Por lo que tal vez su mayor utilidad estaría en pacientes asintomáti-cos que tienen riesgo elevado; pero nos falta información so-bre su utilidad en mujeres y ancianos. No se recomienda su práctica en personas asintomáticas sin elevación del riesgo12.

La monitorización es muy útil en la detección de isque-mia silente en enfermos con cardiopatía isquémica ya cono-

cida. Se desconoce su validez en personas sanas para detectar enfermedad coronaria. Probablemente sea poco útil porque tiene una E y una S muy bajas12.

Pruebas serológicas que demuestran el estado proinflamatorio o protrombótico

La relación de sustancias que por considerarse expresión de inflamación o trombosis se han utilizado como marcadores de esos fenómenos y relacionados bien con la enfermedad vascular bien con riesgo, es muy grande (tabla 5). La lista incluye como inflamatorios la proteína C reactiva (PCR) de alta sensibilidad y como trombóticos fibrinógeno, factor V, von Willebrand, tPA, PAI-1, homocisteína plasmática, etc.28.

En muchas de ellas: a) falta una estandarización de sus me-diciones, b) faltan estudios epidemiológicos prospectivos o con-sistentes que permitan evaluar qué añaden a la valoración del RV utilizando sólo los factores clásicos, c) en ocasiones son di-fíciles de modificar y d) otras veces sus rangos normales no es-tán bien definidos. Su valor en la predicción del RV medido como riesgo relativo sería para la lipoproteína a (Lpa) de 1,5, para homocisteína de 2,3, para colesterol total (CT) de 2,6, para c-LDL 2,8, para el índice aterogénico (CT/c-LDL) de 3,5, para la PCR de 4 y para PCR + IA (índice aterogénico) de 6,329.

De las descritas, la PCR parece ser una prueba sensible de inflamación vascular6. Sus niveles correlacionan: a) con la aparición de complicaciones vasculares, b) es un predictor independiente de otros FR, c) identifica de forma indepen-diente si se es fumador, d) es un marcador de la enfermedad arterial existente y e) a mayores niveles de la misma se incre-menta el RV. En base a dividir sus niveles en terciles, valores menores de 1 mg/l suponen riesgo bajo, de 1 a 3 medio y mayores de 3 alto. Es el único marcador serológico que está siendo utilizado con una cierta amplitud y rutina en la valo-ración del RV.

Recientemente se han incluido:1. La resistina, como marcador de inflamación que es li-

berado por macrófagos y células endoteliales y aumenta la resistencia a la insulina en animales.

2. El sistema TWEAK/Fn pertenece a la superfamilia de citocinas proinflamatorias factor de necrosis tumoral (TNF), que son claves en la formación y progresión de las placas. El TNF es liberado por células endoteliales, de músculo liso y

TABLA 5 Marcadores posiblemente identificativos de arteriosclerosis

Rasgo Marcadores

Globales PCR, albúmina, fibrinógeno, leucocitos, SAA

Citocinas proinflamatorias IL1b, IL6, TNF-α, resistina, sistema TWEAK soluble

Citocinas antiinflamatorias IL4, IL6

Receptores de citocinas solubles y antagonistas Receptor soluble de IL1, de TNF-α, antagonista del receptor soluble de IL1

Moléculas de adhesión ICAM, VCAM, P selectina, E selectina

Enzimas degradantes de la matriz Metaloproteinasas 3 y 4

Prostanoides y enzimas relacionados con ellos LTB4, COX-2

COX-2: ciclooxigenasa 2; ICAM: moléculas de adhesión intercelular; IL: interleucina; LTB4: leucotrieno B4; PCR: proteína C reactiva; SAA: proteína sérica amiloide A; TNF-α: factor de necrosis tumoral α; VCAM: moléculas de adhesión de células vasculares.

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leucocitos; es capaz de inducir angiogénesis, proapoptótico y activa el factor nuclear κB (NF-κB), que es un factor de trans-cripción que permite la expresión de citocinas (interleucina [IL]-6, IL-8, RANTES, proteína quimioatrayente de monoci-tos 1 [MCP-1] e ICAM 1). El TWEAK soluble parece ser un biomarcador de arteriosclerosis, y está disminuido en ella.

3. También podrían serlo los leucotrienos (LT) o deter-minadas enzimas del metabolismo de los prostanoides. Los LT surgen de la transformación del ácido araquidónico (AA) de las membranas celulares por la 5 lipooxigenasa. Uno de ellos, el LTB4, es quimiotáctico y proinflamatorio y su ex-presión está aumentada en las placas aterosclerosas y en el plasma de estos enfermos. Se le implica en la progresión o rotura de las placas y se estudia ahora su posible bloqueo con fines terapéuticos30.

4. La ciclooxigenasa 2 (COX-2) actúa sobre el AA de las membranas endoteliales y genera la PgI2, que es una prosta-glandina vasodilatadora y antiaterogénica; junto al ON pre-viene la trombosis y el remodelado crónico de la pared. La COX-2 regula el NF-κB y a su través la actividad del ON sintasa y el ON. Sabemos que citocinas como TNF inducen la expresión de COX-2 y algunos tratamientos antioxidantes bloquean su expresión.

5. Pueden serlo ciertas proteínas protectoras (chaperonas o proteínas de choque térmico [HSP]), que se implican en la renaturalización de proteínas dañadas. Las células las expre-san por diferentes agresores, por ejemplo, ROS o LDL oxi-dadas. Son antiapoptóticas y antiinflamatorias (vía NF-κB), y sus niveles están disminuidos en la arteriosclerosis30.

Una forma distinta de valorar el riesgo vascular. ¿Un nuevo abordaje?

Posteriormente hablaremos de las tablas para evaluar el RV. Pero las técnicas antedichas nos introducen en un nuevo pa-radigma: valorar la arteriosclerosis y el riesgo que comporta. Las guías SHAPE (Screeening for attack perevention and educa-tion) plantean valorar el RV en base a la demostración de arteriosclerosis subclínica tras evaluar el índice del grosor media-adventicia y el calcio en las arterias. Lo categorizan en bastante alto, alto o muy alto31.

Estadiaje de las placas y enfermedad vascular

La Asociación Americana de Cardiología las clasifica en 5 fases32 (fig. 1):

1. Fase 1. Aparece en menores de 30 años y es lentamen-te progresiva. Incluye las lesiones tipo I que contienen célu-las espumosas, tipo II con macrófagos, células de músculo liso y lípidos extracelulares y tipo III en el que hay hipertro-fia de las células de músculo liso y los lípidos que las ro-dean.

2. Fase 2. Las lesiones en esta fase pueden evolucionar a las fases 3 o 4 y cualquiera de ellas a la fase 5 o fibrótica. En el tipo IV hay lesiones celulares confluentes con muchos lí-pidos fuera y en el tipo V los lípidos extracelulares se encuen-

tran en el núcleo, centro o core, recubiertos por una capa fi-brosa delgada.

3. Fase 3. En esta fase, de complicaciones agudas, con lesiones tipo VI hay fisura o rotura de la placa (resultado de una lesión IV o Va) y generan un trombo oclusivo o no.

4. Fase 4. Hay trombos oclusivos, con clínica de síndro-me coronario agudo, y si no se lisan con el tiempo generan lesiones fibróticas (Vb) u oclusivas (Vc).

5. Fase 5. Hay progresión a lesiones estenóticas (tipo Vb) o fibróticas (Vc), se expresan clínicamente con angina y pue-den evolucionar a la oclusión33.

Arteriosclerosis en la mujer

La arteriosclerosis en la mujer tiene características propias, señalamos a continuación algunos rasgos.

Las enfermedades vasculares son la principal causa de muerte en las mujeres, por delante del cáncer de mama, pero sus manifestaciones clínicas aparecen en ellas unos diez años más tarde que en los hombres. Hasta la menopausia la mujer está protegida. El déficit de estrógenos y la mayor prevalen-cia de los FR en las posmenopáusicas dibujan entonces un perfil especialmente vulnerable al RV33.

Hasta hace una década la mujer estaba excluida de los en-sayos de prevención y tratamiento de las enfermedades vascu-lares. En los últimos años se ha subsanado en parte este déficit, y el mejor conocimiento de los FR y el peso que cada uno de ellos tiene en la mujer han conducido al desarrollo de guías específicas centradas en el género femenino (Sociedad Ameri-cana del Corazón). De hecho, la respuesta de la mujer a los FR es diferente a la de los hombres, al igual que difieren las ma-nifestaciones clínicas de la enfermedad. El RV se define por la edad, hipertensión arterial (HTA), tabaquismo, diabetes e hi-perlipidemia, pero en ausencia de estos factores muchas muje-res sufren un accidente vascular. Por este motivo se han desa-rrollado algoritmos de RV exclusivos para las mujeres (escala de Reynolds)33. En este modelo los factores que mejor expli-caron el RV global fueron la edad, ser fumadora, el porcentaje de hemoglobina glucosilada si es diabética, el logaritmo natu-ral de la cifra de PAS, de los niveles de c-HDL (factor protec-tor), del CT y de los niveles de PCR y, por último, los antece-dentes familiares de infarto agudo de miocardio antes de los 60 años. Con estas nuevas escalas se reclasifica a la mayoría de las mujeres en niveles de riesgo diferentes a los que se les había estimado hasta ahora con el algoritmo clásico.

No podemos aplicar de forma universal los tratamientos preventivos de los hombres a las mujeres. Aunque las modi-ficaciones en el estilo de vida son universales, los tratamien-tos farmacológicos difieren. Por ejemplo, para el tratamiento de la HTA en las mujeres la American Heart Association (AHA) recomienda usar tiazidas, a menos que estén contraindicadas o que se deban utilizar otros agentes por existir enfermedad vascular específica. En mujeres con alto riesgo (enfermedad coronaria, cerebrovascular, arterial periférica, aneurisma aór-tico, enfermedad renal crónica o en estadio final, diabetes mellitus y riesgo superior al 20% en la escala de Framing-ham) el tratamiento antihipertensivo debe ser con bloquea-dores beta, inhibidores de la ECA (IECA) o antagonistas de

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los receptores de la angiotensina II (ARA-II), añadiendo otros fármacos como tiazidas cuando sea necesario para ob-tener las metas de control de la PA. En prevención secunda-ria los tratamientos farmacológicos son similares a los de los hombres. En las mujeres en prevención primaria la respuesta al ácido acetilsalicílico es inferior: ha demostrado disminuir el riesgo de ictus pero no el de infarto de miocardio34. Así las guías centradas en la mujer recomiendan este tratamiento con un nivel de evidencia inferior que para los hombres34,35.

Un aspecto controvertido de la pasada década fue la indica-ción del tratamiento hormonal sustitutivo (THS) para la pre-vención primaria y secundaria del RV35,36. Las evidencias de los grandes estudios no han demostrado su eficacia, e incluso este tratamiento se ha asociado a un incremento del riesgo en algu-nos subgrupos de mujeres. Sin embargo, estos estudios habían incluido mujeres de edad avanzada, la mayoría por encima de los 60 años. Hay estudios en marcha que pretenden valorar si el tratamiento hormonal en fases más precoces puede ser útil en la prevención de la arteriosclerosis. Hasta que se disponga de ellos la indicación de THS se basará en el tratamiento del síndrome climatérico y la prevención de la osteoporosis posmenopáusica, discutiendo con cada mujer los “pros y los contras” y eligiendo el preparado hormonal indicado en cada situación36.

El mejor conocimiento del desarrollo de la arteriosclero-sis en la mujer, el mayor número de mujeres que ya se inclu-yen en los ensayos clínicos y una mejor clasificación del nivel de riesgo basada en la carga de arteriosclerosis permitirán en el futuro diseñar mejores estrategias para prevenir las enfer-medades cardiovasculares en el género femenino37.

Bibliografía

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