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Arthrites Juvéniles Idiopathiques (AJI) Classification, aspects cliniques, traitement médical
Prise en charge fonctionnelle et chirurgicale
Pierre Quartier, Christophe Glorion
Unité d’Immuno-Hémato et Rhumatologie Pédiatriques
Service de Chirurgie orthopédique pédiatrique
Necker-Enfants Malades, Paris
Rhumatologie pédiatrique : quelles maladies ?
! Arthrites Juvéniles Idiopathiques (AJI) – Formes non systémiques / Formes systémiques (“Still”)
! Connectivites et vascularites “classiques” – Lupus Erythémateux Disséminé, dermatomyosite juvénile, sclérodermie,
connectivites de chevauchement – PAN de l’enfant, Kawasaki, vascularites à ANCA, Takayasu, …
! Syndromes auto-inflammatoires avec participation prédominante de l’IL-1 – Fièvres récurrentes et assimilé : FMF, TRAPS, Sd hyper-IgD / MVK, CINCA/
Muckle Wells/Urticaire familial au froid, DIRA, DITRA … – ± ostéomyélite multifocale et SAPHO, péricardites, myocartides récurrentes – ± maladies granulomateuses inflammatoires de l’enfant (Blau, …)
! Maladies monogéniques à expression mixte (inflammation, DI, auto-immunité, …) : – Interferonopathies : AGS/Lupus engelure, SPENCD, STING, … – CANDLE (lipodystrophie, inflammation), NLRC4 (auto-inflammation, SAM, …), …
Arthrites juvéniles idiopathiques ! Début avant 16 ans, présence d’une arthrite ≥ 6 semaines
! Après avoir éliminé toutes autre cause d ’arthrite
• infection +++
• Arthrite réactionnelle
• arthrite s’intégrant dans une pathologie connue
Diagnostics différentiels : MICIs, Lupus/Rhupus, Hépatites auto-immunes, vascularite systémique, …
Rarement néoplasie a expression articulaire (plus souvent arthralgies, douleurs métaphysaires) et systémique
Comparaison des critères de l’EULAR et de l’ILAR
• 1 Formes systémiques • 1 Formes systémiques • 2 Formes polyarticulaires • 2 Formes polyarticulaires RF+
• 3 Formes polyarticulaires RF- • 3 Formes oligoarticulaires • 4 Formes oligoarticulaires
• 5 Enthésites en Rapport avec une Arthrite (ERA) • 6 Rhumatisme psoriasique • 7 Autres et non classables
Fréquence de différentes formes d’AJI
! Formes systémiques 17%
! Formes oligoarticulaires 35%
! Formes polyarticulaire RF négatif 15%
! Formes polyarticulaires RF positif 2%
! Enthésite en rapport avec une arthrite 7%
! Rhumatisme psoriasique 4%
! Autres arthrites 20%
Hofer, Mouy, Prieur J Rheumatol,2000
AJI : principales entités
! La forme systémique (« maladie de Still ») ! L’oligoarthrite (< 4 articulations touchées au cours des 6
premiers mois, peut être étendue ensuite) ou la polyarthrite débutant < 6 ans – Souvent présence de FAN sans spécificité – Risque d’uvéite à œil blanc = lampe à fente /3 mois 5 ans
! L’arthrite non systémique du plus grand enfant : – Tableaux d’ « oligoarthrite » révélant une spondylarthropathie (± enthésite) ou liée au psoriasis (ongles / ATCDs familiaux) – Polyarthrite rhumatoïde (facteur rhumatoïde, anti-CCP) ou non – Polyarthrites sèches
Examens utiles
! PNDS arthrite juvénile (HAS) ! Formes non systémiques :
– NFS, plaq, VS, examen ophtalmo lampe à fente – Imagerie et bilan infectieux ou de MICI = avis spécialisé – Auto-ACs (anti-nucléaires, facteur rhumatoïde, anti-CCP, …) et HLA B27 = selon avis spécialisé, non urgent
! Formes systémiques : – Avis spécialisé précoce, large diagnostic différentiel,
nombreuses complications possibles – Biologie inflammatoire, iono, bilan hépatique, ferritine/
triglycérides/ hémostase si crainte de syndrome d’activation macrophagique (SAM), …
Traitements “classiques” de l’AJI non systémique avec atteinte oligo ou polyarticulaire
! Formes peu sévères – AINS, antalgiques simples, kinésithérapie, balnéothérapie, … – ± infiltrations articulaires (grosses articulations :Hexatrione®) – détection et traitement d’une uvéite associée, kinésithérapie
! Formes avec atteinte polyarticulaire persistante – Méthotrexate 0.3 à 0.6 mg/kg une fois par semaine (≤ 25 mg) – Leflunomide (Arava®)
! Corticothérapie : – parfois à l’initiation du méthotrexate = polyarthrites sévères – mais surtout dans la forme systémique d’AJI
Traitements “classiques” et leurs limites
! AINS – efficacité souvent limitée – fortes doses (ibuprofène/naproxène = 30-40 mg/kg)
! Corticostéroïdes – par voie générale : toxicité chez l’enfant – utilisation surtout par voie intra-articulaire (hexatrione®, …)
! MTX – > 1/3 d’intolérance ou d’efficacité insuffisante
! Autres traitements de seconde ligne – sels d’or, sulphasalazine : toxicité > efficacité – ciclosporine A, Arava : efficacité ! MTX
Traitements “biologiques”
En principe en cas d’échec du méthotrexate
Introduction depuis 15 ans (etanercept), 10-12 ans (adalimumab, abatacept, tocilizumab au Japon) ou moins
Bilan pré-thérapeutique (MTX ou biologique)
! Viscéral à minima : biologie rénale, hépatique, NFS plaquettes ! Infectieux ! Optimiser la situation vaccinale :
– Compléter en amont vaccins vivants importants comme ROR, varicelle
– Vacciner et faire rappel régulier pour DTP, hémophilus, pneumocoque, méningo C, grippe
– Egalement conseillés : hépatite B, papillomavirus, autres selon situation géographique/voyages
! Et s’assurer de la bonne information/éducation parents/patient
Déséquilibre cytokinique dans l’arthrite inflammatoire
Feldmann M et al, Cell 1996;85: 307–10 Feldmann M et al, Annu Rev Immunol 1996;14: 397–440
Pro-inflammatoires
Anti-inflammatoires
TNFa, IL-1, -6, -12, 15, 18
TGFβ, IL-10, TNFR soluble, IL-1ra
+ CTLA-4Ig (abatacept) ± anti-JAK3 (tofacitinib) ± anti-IL-17 (psoriasis)
Le TNFa dans les arthrites inflammatoires
Synoviocyte cellule T
Macrophage
↑ production de cytokines pro- inflammatoires
↑ expression des molécules d’adhésion => migration des cellules dans les articulations
↑ production de métalloprotéinases
=> lésions du cartilage
TNFa
Plan privilégié des essais avec les biothérapies
ou autres traitements de fond dans les AJI
1Sélection
1ère partieessai ouvert
2ème partiedouble insu4 à 6 mois3 à 4 mois
32 4 5 6 7
Répondeursrandomisés
Biothérapie
biothérapie
Placebo Biothérapie ± arrêt contrôlé si rémission
Extension (1 à 5 ans)
Réponse sur un score composite
100
80
60
40
20
0 0 1 2 3 4 5 6 7 1 2 3 4 5 6
mois
Rép
onde
urs
(%)
Placebo
Biothérapie
Essai ouvert aveugle Retraitement
Traitements biologiques des AJI polyarticulaires si échec ou intolérance vis-à-vis du méthotrexate*
! Anti-TNF alpha : AMM dès 2 ans, voie sous-cutanée – Etanercept (R soluble, Enbrel®) 0.8 mg/kg (≤ 50 mg) x 1/sem – Adalimumab (AC anti-TNF, Humira®) 24 mg/m2 (≤ 30 kg) ou
40 mg/14j de préférence en association au méthotrexate
! Tocilizumab (AC anti-RIL-6, RoActemra®) : AMM dès 2 ans, IV
! CTLA-4Ig = Abatacept (Orencia®) – AMM dès 6 ans si échec du traitement anti-TNF alpha, IV
! Autres médications à l’essai (divers anti-TNF, anti-JAK-3, ...)
* ± biothérapie d’emblée, en association au méthotrexate dans une forme très agressive, après avis spécialisé
Uvéites
! Effet préventif du méthotrexate ! Effet préventif de l’adalimumab et de l’abatacept ! Effet curatif probable des Acs anti-TNF
– Essais randomisés en cours pour l’adalimumab ! Intérêt potentiel également en curatif :
– de l’abatacept – du tocilizumab – des anti-IL-1
18
AJI associées aux enthésites
! Surtout garçons > 8 ans ! Présentation enthésites / Arthrites périphériques >
atteinte axiale ! Même terrain génétique / maladies associées que
chez l’adulte (HLA-B27, entéropathies inflammatoires, …
! Prise en charge similaire à l’adulte ! Formes frontières avec des ostéomyélites
multifocales
Forme systémique d’arthrite juvénile idiopathique = présentation classique et parfois SAM
• AJI: arthrite, début < 16 ans, durée > 6 semaines, autres diagnostics exclus
• fièvre ≥ 15 jours, avec pics caractéristiques ≥ 3 jours
• Rash cutané ± adénopathies ± hépato-splénomegalie ± péricardite ± syndrome d’activation
macrophagique (SAM)
Phase initiale : prise en charge
! Hospitalisation à décider en fonction de la gravité
! Traitement anti-inflammatoire adapté (douleur, état général, signes éventuel de SAM) : – Anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) à fortes doses,
avec une efficacité particulière pour certains experts de l’indométacine (3 mg/kg par jour en 2 ou 3 prises) … attention tolérance, risque de SAM
– Parfois nécessité d’une corticothérapie d’emblée … ou d’un traitement biologique précoce ? … *
*Contact précoce avec un centre expert
Formes évolutives, la vision « classique »
! Formes monocycliques : – Une seule grande poussée, après quelques mois rémission
complète définitive … 10-40% des patients ! Formes polycycliques :
– Plusieurs poussées avec rémission complète entre deux poussées … 2 à 35% dans la littérature … assez rare si l’on exige une biologie intercritique normale
! Formes persistantes : – Activité de la maladie durable sur plusieurs années – Classiquement > 50% des FSAJI, pronostic réservé – Profil évolutif modifié par traitements récents ?
Facteurs de mauvais pronostic
! Formes polyarticulaires d’emblée
! Atteintes de hanche
! Intensité du sd inflammatoire et de la thrombocytose initialement ou à 3 ou 6 mois
! Corticodépendance à 6 mois ou même à 3 mois (Singh-Grewal, Arthritis Rheum 2006)
Pronostic global (avant l’ère des anti-IL-1 et IL-6)
! > 50% maladie persistente plusieurs années
! Destructions articulaires :
– 1/3 des patients à 2 ans d’évolution
– plus des 3/4 au long cours
! Handicap fonctionnel fréquent
! Mortalité à court et long terme liée à la maladie
Mise en jeux du pronostic vital
! Atteinte viscérale (péricardite, myocardite, ...) ! Arthrite aryténoïdienne (très rare) ! Amylose secondaire (rein, cœur, etc …) ! Hypertension artérielle pulmonaire ! Iatrogénie :
– infections – syndrome d’activation macrophagique – hémorragie digestive – problèmes psychiatriques, ...
Formes non monocycliques, évolution
Phase initiale Inflammatoire ± polyarthrite
Profil évolutif « auto-inflammatoire »
Peu d�arthrite
Profil évolutif systémique
et polyarthrite
Profil évolutif polyarticulaire sans signes
systémiques cliniques
REMISSION sans traitement ni séquelles
Formes particulières
! Formes avec inflammation persistante sur la durée – risque d’amylose secondaire – risque d’HTAP
! Formes évoluant d’un profil auto-inflammatoire à un profil auto-immun – apparition d’auto-ACs variés (FAN, FR, ANCAs, …) – atteintes multi-organe possible (reins, poumons …)
! Formes avec SAM et ferritine le plus souvent élevée – ± présence de mutations/polymorphismes fonctionnellement
non neutres dans gènes de perforine, Munck 13.4, … – Formes frontières avec des lymphohistiocytoses familiales ?
L’interleukine-6, cytokine clé dans la FS-AJI
! Association de taux élevés d’IL-6 dans le sérum et le liquide articulaire avec l’inflammation systémique, l’érosion articulaires, le retard de croissance
! Modèles murins transgéniques pour l’IL-6 ou son récepteur – Arthrite érosive – Inflammation systémique et petite taille
! Traitements par un AC anti-récepteur de l’IL-6 (Tocilizumab) = très efficace chez la plupart des patients sur manifestations systémiques et articulaires
IL-1β
IL-1β
IL-1R1
IL-1Ra (Anakinra)
SJIA: une maladie médiée par l’IL-1 ?
Sujets sains PBMCs
Sujets sains sérum FSAJI sérum
Pascual J Exp Med 2005
AMM / essais en cours
! FS-AJI évolutive, échec des AINS et corticostéroïdes : – Anti-IL-6 :
• Tocilizumab : AMM voie IV 12 mg/kg toutes les 2 semaines si poids < 30 kg, sinon 8 mg/kg toutes les 2 semaines
• Essai pédiatrique en cours avec le tocilizumab SC
– Anti-IL-1 • Utilisation hors AMM de l’anakinra • Etudes récemment publiées pour le rilonacept • AMM pour le canakinumab 4 mg/kg (maxi 300 mg) SC /4
semaines … mais prise en charge par l’assurance maladie en attente (très cher)
Expérience acquise avec le tocilizumab
Phase initiale Inflammatoire ± polyarthrite
Profil évolutif « auto-inflammatoire »
Peu d�arthrite
Profil évolutif systémique
et polyarthrite
Profil évolutif polyarticulaire sans signes
systémiques cliniques
peu de données
Essais randomisés
Expérience acquise avec les anti-IL-1
Phase initiale Inflammatoire ± polyarthrite
Profil évolutif « auto-inflammatoire »
Peu d�arthrite
Profil évolutif systémique
et polyarthrite
Profil évolutif polyarticulaire sans signes
systémiques cliniques
Essais randomisés
Expériences pilotes
Le revers de la médaille des biologiques
! Infections ! Allergies (dont chocs anaphylactiques sous tocilizumab IV) ! Atteintes hépatiques variées ! Atteintes ± liées en tout ou partie à la maladie (SAM, HTAP, …) ! Atteintes dysimmunes
– Atteintes psoriasiques – Atteintes neurologiques démyélinisantes – Atteintes intestinales inflammatoires (de type Crohn ou
colite indifférentiée ! Risque de néoplasie ?
Résumé pour les AJI
! AJI non systémiques – classique : AINS, MTX, ± corticostéroïdes – + récents : anti-TNFa, CTLA-4Ig, anti-IL-6 (tocilizumab) – Uvéites sévères : intérêt des AC anti-TNFa
! Formes systémiques d’AJI : – classique : AINS (indocid), corticoïdes, ± thalidomide – + récents : anti-IL-1 (anakinra, canakinumab), anti-IL-6R
! Prise en charge fonctionnelle dans tous les cas, suivi des complications de la maladie et des traitements
JIA
Inclusion GH*
Anti IL1**
Anti IL1 + GH :effets sur la croissance
4 ans : Diagnostic de AJI Début de la corticothérapie
5 ans ½ : Inclusion dans l’étude
8 ans ½ : Début GH Prednisone : 15mg/J CRP : 36mg/l VS : 31 6 premiers mois VC :1cm
9 ans : traitement par Anti-IL1 De 9 à 10 ans : Prednisone : 5mg/J
VC : 10cm/yr ∆tailleSD : 0.9
Croissance dans la FS-AJI : GH et traitement actif
La rhumatologie pédiatrique France / International
! En France : – 2 CMR, 18 centres de compétences (certains multi-sites :
www.cerhumip.fr) – une filière maladies rares avec 5 CMR d’adultes – une société savante, la SOFREMIP, avec congrès annuel – un DIU de rhumatologie pédiatrique Paris-Lyon
! International : – une société savante, la PReS, avec congrès annuel – Young Investigator meeting, sessions pour « trainees » – Réseau PRINTO pour recherche / enseignement des jeunes