ADRENOLEUKODISTROFI TERKAIT KROMOSOM X

Vidya Sushanti, 0606066355

A. Pendahuluan

Adrenoleukodistrofi mengingatkan kita pada film Lorenzo’s Oil yang disutradarai

George Miller (1992). Film ini diangkat dari kisah nyata Augusto dan Michaela Odone,

sepasang suami istri yang tanpa lelah mencari obat untuk putra emreka yang menderita

Adrenoleukodistrofi. Lorenzo Odone lahir pada tahun 1978. Sampai usia 6 tahun ia adalah

seorang anak yang sehat dengan masa depan yang cerah. Dia pandai berbicara bahasa Inggris,

Prancis dan Italia. Lorenzo juga menikmati cerita-cerita mitologi Yunani mendengarkan konser

musik Brandenburg dan Handel's Water Music.1

Ayah Lorenzo bernama Augusto Odone adalah seorang ekonom Bank Dunia dan di

masa-masa awalnya Lorenzo tinggal di Kenya dan memakai bahasa Prancis ketika tinggal di

Kepulauan Komoro.1

Pada tahun 1984, ketika Lorenzo berusia 5 tahun orangtuanya mendapat laporan dari

sekolah yang mengatakan Lorenzo sering mengamuk, menderita gangguan pendengaran dan

mengalami masalah dengan keseimbangan dan koordinasi tubuhnya. Ibunya bercerita pada

Januari 1985, Lorenzo sama sekali tidak bisa berbicara dan merespons apapun, penglihatannya

telah rusak, tidak bisa menggerakkan jari, mengompol, tidak bisa menelan dan ia harus

dilengkapi dengan pipa nasogastrik.1

Scan otak Lorenzo yang dilakukan oleh ahli saraf Profesor Hugo Moser dari John-

Hopkins University di Baltimore mendiagnosis bocah itu terkena ALD. Penyakit akibat asam

lemak yang menumpuk di sel-sel saraf sehingga saraf tidak bisa mengirimkan pesan ke seluruh

tubuh. Dokter mengatakan ke orangtua Lorenzo, bahwa sang anak hanya punya peluang hidup

dua tahun karena tidak ada obat yang bisa menyembuhkannya. Namun sang ayah percaya

tubuh Lorenzo hanya sedang terjebak dan yakin anaknya dapat memahami apa yang sedang

terjadi di sekelilingnya.1

Lorenzo, seorang anak yang seharusnya dapat tumbuh dengan normal. Ia hanyalah satu

di antara sekian banyaknya penderita leukodistrofi dan gangguan metabolik peroksisomal

lainnya.

B. Definisi

Adrenoleukodistrofi (ALD) adalah, disebut juga Siemerling-Sreutzfeldt Disease atau

Schilder’s disease2, merupakan sebuah penyakit metabolic yang jarang terjadi, diturunkan

secara genetik melalui kromosom X sehingga disebut X-linked Adrenoleukodystrophy (X-

ALD). Kelainan ini menyebabkan kerusakan otak yang progresif, kegagalan kelenjar adrenal

dan pada akhirnya kematian. Adrenoleukodistrofi secara progresif merusak myelin, sebuah

bagian dari jaringan neural yang membungkus berbagai nervus sistem saraf sentral dan perifer.

Tanpa myelin yang fungsional, jaringan saraf tidak mampu mengkonduksikan impuls,

sehingga memicu peningkatan disabilitas.3

C. Epidemiologi

Insidens minimum X-ALD pada laki-laki adalah 1:21.000 dan insidensi X-ALD pada

laki-laki dan wanita heterozigot pada populasi umum diperkirakan menjadi 1:17.000. Semua

ras dapat memperoleh defek tersebut.3

D. Etiologi

Kunci dari abnormalitas biokimia adalah akumulasi asam lemak rantai sangat panjang

(VLCFA), dengan panjang karbon 24 atau lebih. Asam heksaenoat yang berlebihan (C26:0)

adalah karakteristik yang paling menonjol. Akumulasi asam lemak disebabkan oleh defisiensi

degradasi asam lemak oleh peroksisom. Defek biokimia meliputi defek pada ATP-binding

membrane protein transport, sub-famili D (ALD), yang dikode oleh gen ABCD1. ABCD1

(ALDP) protein, secara tidak langsung terlibat dalam pemecahan VLCFA yang dapat

ditemukan dalam diet normal. Gen telah dipetakan pada kromosom Xq28.3

E. Patogenesis

Peroksisom adalah komponen umum sel pada sitoplasma sel hampir seluruh mamalia.

Fungsinya sangat diperlukan dalam metabolism manusia dan meliputi beta-oksidasi asam

lemak, biosintesis fosfolipid (meliputi plasmalogen dan platelet activating factor [PAF]),

biosintesis kolesterol dan isoprenoid lainnya, dan detoksifikasi glikolat menjadi glisin, dan

oksidasi asam L-pipekolat.4

Akumulasi abnormal VLCFA (C24, C26) merupakan tanda adanya gangguan

peroksisom. VLSFA memiliki efek yang merusak pada struktur membran dan fungsi,

meningkatkan mikroviskositas membrane sel darah merah dan merusak kemampuan sel

adrenal untuk berespon terhadap adrenocorticotropic hormone (ACTH).4

Pada sistem saraf pusat (SSP), akumulasi VLCFA dapat menyebabkan demyelinisasi

pada akson .hal ini berkaitan dengan respon inflamasi yang kuat di substansia alba, dengan

peningkatan kadar leukotrien karena defisiensi beta-oksidasi. Selain itu, terdapat pula respon

berupa infiltrasi perivaskular oleh sel T, sel B, dan makrofag seperti pada respon autoimun.

Kadar tumor necrosis factor, dan imunoreaktivitas alfa di astrosit dan makrofag pada di lesi

paling ujung mengalami peningkatan.4

F. Manifestasi Klinis

Pada seluruh fenotip, perkembangan biasanya normal selama 3-4 tahun pertama.3

Pada bentuk childhood cerebral pada ALD, gejala klinis pertama kali muncul antara

usia 4 dan 8 tahun (3 tahun pada yang lebih awal). Manifestasi awal yang paling umum adalah

hiperaktivitas, yang biasanya salah diartikan sebagai gangguan atensi, penurunan kemampuan

belajar di sekolah pada anak yang sebelumnya dapat belajar dengan baik. Selain itu, terdapat

pula gangguan pendengaran yang disertai gangguan dalam membedakan suara, gangguan

orientasi spasial.5 Gejala inisial lainnya adalah gangguan visual, ataksia, tulisan tangan yang

jelek, kejang, dan strabismus. Gangguan visual disebabkan karena keterlibatan korteks serebri,

yang memicu gangguan kapasitas visual. Kejang terjadi pada hamper pada seluruh pasien dan

dapat menjadi manifestasi pertama penyakit. Beberapa pasien menunjukkan peningkatan

tekanan intracranial atau lesi massa unilateral. Gangguan respon kortisol terhadap stimulasi

ACTH terdapat pada 85% pasien, dan hiperpigmentasi ringan. Cerebral childhood ALD

cenderung berkembang pesat dengan spastisitas dan paralisis meningkat, kehilangan visual dan

pendengaran, dan kehilangan kemampuan bicara atau menelan. Interval antara gejala

neurologis pertama dan keadaan vegetatif adalah sekitar 1,9 tahun. Pasien kemudian bertahan

dalam keadaan vegetatif selama 10 tahun atau lebih.3

Pada Adolescent ALD , pasien mengalami gejala neurologis antara usia 10 dan 21

tahun. Manifestasi menyerupai gejala pada cerebral childhood ALD, tetapi progresinya lebih

lambat. Sekitar 10% pasien akan menunjukkan gejala akut berupa status epileptikus, krisis

adrenal, ensefalopati akut, atau koma.3

Adrenomieloneuropati, pertama kali bermanifestasi pada fase remaja akhir atau masa kanak-

kanak sebafau paraparesis progresif yang disebabkan oleh degenerasi traktus panjang pada

korda spinalis. Pada sekitar setengah pasien, substansia alba serebri juga terlibat.

Pasien laki-laki dengan penyakit Addicon, 25% dapat memiliki defek ALD. Kebanyakan

pasien ini memiliki sistem saraf yang intak, sementara beberapa yang lain menunjukkan deficit

neurologis.3

Istilah ALD asimtomatik ditunjukkan pada seseorang yang memiliki defek biokimia

ALD, tetapi tidak memiliki gangguan neurologis dan endokrin. Hamper semua pasien dengan

defek gen, pada akhirnya menjadi simtomatik. Beberapa tetap menjadi asimtomatik bahkan

hingga decade ke-6 atau ke-7.3

Sekitar 50% wanita heterozigot memperoleh sindrom yang menyerupai

adrenomieloneuropati, tetapi lebih ringat dan onset lebih akhir. Insufiensi adrenal jarang

terjadi.3

G. Diagnosis

X-ALD didiagnosis dengan uji darah sederhana untuk menganalisis kadar asam lemak

rantai sangat panjang (VLCFA), di mana kadar molekul ini meningkat pada ALD. Tes ini

akurat pada laki-laki, tetapi pada sekitar 20% wanita yang terbukti sebagai pembawa (carrier),

tes ini menunjukkan hasil yang normal dan kemudian member hasil negatif palsu.5

Pasien dengan Childhood cerebral or adolescent ALD menunjukkan lesi pada

substansia alba serebri yang lokasinya dapat diketahui dengan jelas pada MRI. Pada 80%

pasien, lesi bersifat simetris dan melibatkan substansia alba periventrikular pada lobus parietal

posterior dan oksipitalis. Sekitar 50% menunjukkan lesi hipodens dari anterior ke posterior.

Zona ini merupakan zona infiltrasi limfosit perivaskular. Pada 12% pasien, lesi awal terletak di

frontal. Lesi unilateral yang memproduksi massa menyebabkan kesan tumor otak. MRI juga

dapat memperlihatkan dengan jelas substansia alba yang normal dan abnormal dibandingkan

dengan CT-Scan.3

Lebih dari 85% pasien dengan childhood ALD memiliki kadar ACTH plasma yang

meningkat dan peningkatan subnormal kadar kortisol plasma.3

H. Diagnosis Banding

Manifestasi awal dari childhood cerebral ALD sulit dibedakan dengan gangguan atensi

umum atau gangguan belajar. Progress yang cepat, tanda-tanda demensia, atau kesulitan dalam

membedakan suara mengindikasikan adanya ALD. Meskipun pada tahap awal, CT atau MRI

dapat memperlihatkan perubahan abnormal dengan jelas. Leukodistrofi lain atau sklerosis

multiple dapat menyerupai temuan radiologis tersebut. Diagnosis definitive tergantung pada

ditemukannya akumulasi VLCFA, yang hanya dapat terjadi pada ALD yang terkait kromosom

X dan gangguan peroksisom lainnya, yang dapat dibedakan dengan ALD terkait kromosom X

melalui tampilan klinis selama periode neonatal.3

Bentuk serebral dari ALD dapat memperlihatkan adanya peningkatan tekanan

intracranial dan lesi massa unilateral. Keadaan tersebut kadang misdiagnosis dengan glioma,

bahkan setelah biopsi otak, dan beberapa pasien telah menerima radioterapi sebelum diagnosis

yang benar ditegakkan. Pengukuran kadar VLCFA di plasma atau spesimen biopsi otak

merupakan uji diagnostik yang paling akurat.3

Adolescent atau adult cerebral ALD dapat sulit dibedakan dengan gangguan psikiatri,

demensia, atau epilepsi. Petunjuk pertama diagnosis ALD adalah demonstrasi lesi substansia

alba oleh CT atau MRI.3

ALD tidak dapat dibedakan secara klinis dari bentuk lain penyakit Addison. Oleh

karena itu, sangat dianjurkan untuk memeriksa kadar VLCFA pada seluruh pasien laki-laki

dengan penyakit tersebut. Pasien ALD biasanya tidak pernah memiliki antibodi plasma

terhadap jaringan adrenal.3

I. Terapi

Penggantian kortikosteroid untuk insufisiensi atau hipofungsi adrenal efektif. Terapi

tersebut dapat meningkatkan keadaan umum pasien, tetapi tidak dapat mengubah diabilitas

neurologis.3

Transplantasi Sum-sum Tulang 3

Transplantasi sum-sum tulang memberi manfaat kepada pasien yang menunjukkan adanya

demielinisasi akibat inflamasi yang merupakan karakteristik disabilitas neurologis progresif

pasa anak laki-laki maupun dewasa dengan fenotip cerebral X-ALD. Bagaimana terapi ini bisa

memberi efek baik pada pasien ALD, belum diketahui dengan pasti. Sum-sum tulang

menghasilkan sel-sel normal (mengekspresikan ALDP) dan sel microglia otak. Oleh karena itu,

kelainan metabolic di otak dapat dikorekasi dengan penggantian sel-sel normal tersebut. Selain

itu sel tersebut dapat memperbaiki respon inflamasi di jaringan otak. Pertimbangan

transplantasi sum-sum tulang juga relevan secara neurologis terhadap pasien asimtomatik atau

dengan gejala ringan.

Terapi Lain

Pemberian terapi oral berupa campuran 4:1 gliseril trioleat dan gliseril trierukat

(Lorenzo’s oil) jika dikombinasikan dengan pengurangan asupan lemak, akan menormalkan

kadar VLCFA dalam 4 minggu. Terapi ini tidak begitu efektif pada pasien yang telah

menunjukkan gejala (simtomatik), tetapi dapat memberikan efek preventif pada anak laki-laki

asimtomatik yang usianya kurang dari 6 tahun. Interferon-β dan terapi imunosupresif belum

terbukti efektif.3 Terapi lovastatin dan dengan 4-fenilbutirat terbukti dapat mengurangi

perubahan biokimia, tetapi tidak menunjukkan peningkatan klinis yang objektif.6 Pada uji

terandomisasi, double-blind, dengan placebo, peneliti tidak menemukan efek lovastatin

terhadap kadar VLCFA pada jaringan, sehingga mereka tidak merekomendasikan terapi

tersebut pada X-ALD.7 Terapi gen dapat menjadi terapi yang menjanjikan dan masih diujikan

pada sel yang dikultur dan mouse model untuk X-ALD, tetapi belum dapat dicobakan pada

manusia.3

J. Konseling Genetik dan Pencegahan

Konseling genetik, pencegahan primer dan sekunder terhadap X-ALD sangatlah

penting. Skrining dilakukan pada tiap anggota keluarga yang berisiko dan memiliki hubungan

darah dengan pasien simtomatik. Pemeriksaan plasma cukup akurat dalam mengidentifikasi

laki-laki yang kadar VLCFA plasmanya telah meningkat sejak lahir. Identifikasi laki-laki

asimtomatik dengan tujuan agar dapat memberikan terapi pengganti steroid dan mencegah

terjadinya krisis adrenal yang dapat berakibat fatal. Memantau otak dengan MRI juga

membantu identifikasi pasien yang dapat menjadi kandidat transplantasi sum-sum tulang pada

tahap di mana prosedur tersebut memiliki peluang berhasil yang tinggi. Pemeriksaan VLCFA

plasma dianjurkan pada semua pasien dengan penyakit Addison. X-ALD telah dibuktikan

sebagai penyebab insufisiensi adrenal pada lebih dari 25% laki-laki dengan penyakit Addison.

Identifikasi wanita heterozigot untuk X-ALD lebih sulit dibandingkan pada laki-laki. Kadar

VLCFA plasma normal pada 15-20% wanita heterozigot, dan kegagalan untuk mendeteksi ini

dapat menyebabkan kesalahan serius pada konseling genetik. Jika kadar VLCFA normal pada

plasma dan fibroblast kulit yang dikultur, risiko hasil negative palsu dapat berkurang, tetapi

tidak dapat disingkirkan. Analisis DNA dapat membantu identifikasi akurat terhadap carrier.3

Diagnosis prenatal terhadap fetus laki-laki yang memiliki kelainan, dapat dilakukan

dengan pengukuran kadar VLCFA pada amniosit yang dikultur atau sel villus koriales dan

dengan analisis mutasi. Kapanpun pasien baru dengan X-ALD teridentifikasi, silsilah

keluarganya perlu disusun secara detail untuk usaha identifikasi seluruh wanita yang berisiko

sebagai carrier dan laki-laki yang berisiko memiliki kelainan. Investigasi ini perlu diiringi oleh

perhatian terhadap sosial, emosional, dan isu etik selama konseling.3

REFERENSI:

1. Lorenzo’s Oil. Diunduh dari: http://en.wikipedia.org/wiki/Lorenzo%27s_Oil_%28film

%29 pada tanggal 31 Oktober 2010

2. Siemerling E, Creutzfeldt HG. Bronzekrankheit und sklerosierende Encephalomyelitis.

Pg. 545. Text pdf. 1923. Diunduh dari:

http://www.springerlink.com/content/v2174017172004l5/ pada tanggal 31 Oktober

2010

3. Behrman RE, Kliegman RM, Jenson HB. Nelson Textbook’s of Pediatrics, 7th edition.

Philadelphia: Elsevier Saunders. 2004

4. Chedrawi A. Peroxisomal Disorders. Diunduh dari:

http://emedicine.medscape.com/article/1177387-overview pada tanggal 31 Oktober

2010.

5. Adrenoleukodystrophy. Diunduh dari: http://www.ulf.org/types/XALD.html

6. Pai GS, Khan M, Barbosa E, Key LL, Craver JR, Curé JK, Betros R, Singh I (April

2000). "Lovastatin therapy for X-linked adrenoleukodystrophy: clinical and

biochemical observations on 12 patients". Molecular Genetics and Metabolism.

Diunduh dari: 10.1006/mgme.2000.2977

7. Engelen M, Ofman R, Dijkgraaf MG, et al. (January 2010). "Lovastatin in X-linked

adrenoleukodystrophy". The New England Journal of Medicine. Diunduh dari:

10.1056/NEJMc0907735