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Artritis Reumatoide (AR) Pablo Delgado Zambrano UFRO, 2009

Artritis Reumatoidea

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Artritis Reumatoide (AR)

Pablo Delgado ZambranoUFRO, 2009

Page 2: Artritis Reumatoidea

Contenido

Manejo y tratamiento

Diagnóstico, clínica y diagnóstico diferencial

Etiopatogenia

Epidemiología, factores de riesgo y posibles causas

Definición

Historia

Page 3: Artritis Reumatoidea

Historia

• 1800:– Dr. Augustin Jacob

Landré-Beauvais:• Gota asténica primitiva

• 1859:– Sir Alfred Garrod

• Artritis reumatoide

Sir Alfred Garrod

Page 4: Artritis Reumatoidea

Definición

AR

Articular

Inflamatoria crónica

Autoinmune

MultifactorialSistémica

Etiología desconocida

Posibilidad de compromiso extrarticular

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EPIDEMIOLOGÍA, FACTORES DE RIESGO Y POSIBLES CAUSAS

Page 6: Artritis Reumatoidea

Epidemiología

• Incidencia: 30/100.000• Prevalencia: 1%• Razón mujer-hombre: 2-3:1• Puede presentarse a cualquier edad

– Peak: 30-55 años• Tanto la severidad como la incidencia parecen

ir en disminución1

1- Arthritis Rheum 2002 Mar;46(3):625-31.

Page 7: Artritis Reumatoidea

Factores del género

• La susceptibilidad a padecer AR se ve afectada con mecanismos dependientes del género no del todo comprendidos

• El estrógeno tiene efectos estimulantes del sistema inmune:• Inhibe función supresora cél. T

supresoras• Estimula acción cel. T helper2

• Cél. sinoviales y cel. T de memoria tienen receptores de estrógeno3

2- J Immunol 1985 Jan;134(1):204-103 - J Rheumatol 2000 Jul;27(7):1638-42.

Page 8: Artritis Reumatoidea

Factores del géneroFactores reproductivos:• El riesgo se incrementa con la

nuliparidad• Remisión de AR el último trimestre,

con rebrotes en el posparto• El riesgo podría disminuir con

lactancia ≥ 1 año.4

• Asociaciones de HLA materno-fetales5

AR en hombres6:• Niveles testosterona más bajos7

• Inicio más tardío• Más FR (+)• Títulos más elevados de

antígenos anti-CCP• Más tabaquismo previo

4.- Arthritis Rheum 2004 Nov;50(11):3458-67.5 - N Engl J Med 1993 Aug 12;329(7):466-71.6 - Arthritis Rheum. 2006 Oct;54(10):3087-94

7 - Rheumatology (Oxford) 2002 Mar;41(3):285-9.

Page 9: Artritis Reumatoidea

Susceptibilidad genética

• Gemelos monocigotos tienen concordancia de 12-15% de desarrollar AR en comparación con el 3.5% de los gemelos dicigóticos8,9

• Familiar de 1° grado de pte con AR tiene odds ratio de 1.5 comparado con controles10

• Se estima que los factores genéticos contribuyen entre un 53-65% en el riesgo de contraer AR11

8- J Rheumatol 1986 Oct;13(5):899-902. 9 - Br J Rheumatol 1993 Oct;32(10):903-7.10 - Ann Rheum Dis 1996 Feb;55(2):89-93.

11 - Arthritis Rheum 2000 Jan;43(1):30-7

Page 10: Artritis Reumatoidea

Susceptibilidad genética

• Existe un “overlap” significativo entre los factores de riesgo (FR) genéticos para AR y los genes identificados como factores de riesgo para otras enfermedades autoinmunes12:

12 - Am J Hum Genet 2001 Apr;68(4):927-36. Epub 2001 Mar 9.

AR

LES

Enf. Inflamatoria intestinal

Espondilitis

anquilosante

Esclerosis múltiple

Page 11: Artritis Reumatoidea

Susceptibilidad genética

• Asociación de AR con epítopo en la 3ª región hipervariable de las cadenas-β HLA-DR:– Epítopo compartido (EC) 13

• Incidencia y prevalencia mucho mayor de AR en individuos portadores

• Varios otros polimorfismos:– Promotor del FNT-α– PTPN22– STAT4

13 - Arthritis Rheum 2002 Apr;46(4):921-8

Page 12: Artritis Reumatoidea

Tabaquismo

• Fuerte FR, sobre todo en portadores del EC14

• Podría ser también FR para mayor severidad15,16

• Dejar de fumar podría prevenir el desarrollo de AR17

14 - Arthritis Rheum 1999 May;42(5):910-715- Ann Rheum Dis 1997 Aug;56(8):463-9,

16 - J Rheumatol 2000 Mar;27(3):630-7.17- Am J Med 2002 Apr 15;112(6):465-71.

Page 13: Artritis Reumatoidea

Enfermedades infecciosas

• Probable factor gatillante• No existe prueba de infección bacteriana alguna

como contribuyente a AR• Se siguen estudiando las infecciones virales, que

parecen más probables contribuyentes• Se sospecha principalmente de:

– Proteus mirabilis18

– Mycoplasma spp.19,20,21

– Virus Epstein-Barr22,23

– Retrovirus24,25

18 - Ann Rheum Dis 1992 Nov;51(11):1206-7.19 - Br J Rheumatol 1997 Mar;36(3):310-4., 20 - J Rheumatol 2000 Dec;27(12):2747-53., 21 - Arthritis Rheum 1997 Jul;40(7):1219-28.

22 - J Clin Invest 1975 May;55(5):1067-73.23 - J Clin Invest. 1981 Mar;67(3):681-7.

24 – Arthritis Rheum 1991 Jun;34(6):714-21.25 - Arthritis Rheum. 2006 Feb 15;55(1):123-5.

Page 14: Artritis Reumatoidea

Superantígenos y proteínas de shock caliente (HSPs)

• Los superantígenos pueden activar múltiples clones de cél. T a través de un gran proceso independiente del complemento.

• Ejemplos de superantígenos:– Endotoxinas estafilocócicas– HSPs: Prot. Intracelulares inducidas por noxas ambientales

(calor, agentes infecciosos y stress oxidativo)• Hipótesis: Las HSPs comparten determinantes

antigénicos con otras prots. del huésped, resultando en el desarrollo de anticuerpos de reacción cruzada. 26, 27

26 - Nat Med 1995 May;1(5):448-5227 - Clin Exp Immunol 1988 Nov;74(2):211-5.

Page 15: Artritis Reumatoidea

Autoanticuerpos• Si bien la presencia de FR por sí sola no causa AR, los ptes con títulos

elevados de FR tienen mayor probabilidad de enf. extrarticular que los seronegativos

• El FR y los péptidos citrulinados anticíclicos (anti-CCP) pueden estar presentes en la sangre antes de la aparición de la artritis.28-31

• Aunque pueden representar enfermedad silente, también pueden ser vistos como un FR para el desarrollo de la AR.– 1.5 años previos al diag:

28 - J Rheumatol 1991 Sep;18(9):1282-4.29 - Arthritis Rheum 2003 Oct;48(10):2741-9.

30 - Arthritis Rheum 2004 Feb;50(2):380-6.31 - Arthritis Res Ther 2004;6(4):R303-8. Epub 2004 May 11.

Ensayo anti-

CCP (+)FR (+)

S: 18-30%

E: 99-100%

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ETIOPATOGENIA

Page 17: Artritis Reumatoidea

Activación cel. T

dependientes de

complemento

Activación y

proliferación de

sinoviocitos y cel.

endoteliales

Reclutamiento y

activación de cel.

Proinflamatorias

Secreción citokinas

y proteasas

por macrófag

os y sinoviocit

os

Producción

autoanticuerpos

Pannus

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Linfocitos T• 50% de cels del pannus• La mayoria CD4+ o de memoria• Estudios actuales tratan de identificar los L-T iniciales

para identificar el antígeno inicial, sin éxito hasta el momento.

• Coestimulación entre L-T y otras cels con actividad inmune es fundamental32,33

– Abatacept interrumpe este proceso; resultados prometedores en ensayos clínicos34

– Al parecer existe coestimulación en exceso, ergo, la activación de L-T puede autoperpetuarse35,35,37

32- Curr Opin Immunol 1992 Jun;4(3):265-70.33 - Cell 1992 Dec 24;71(7):1065-8.

34 - N Engl J Med 2005 Sep 15;353(11):1114-23.35 – J Immunol 1988 May 15;140(10):3324-30.36 – N Engl J Med 1993 Aug 12;329(7):466-71.

37 - J Immunol 1994 Aug 1;153(3):1378-85.

Page 19: Artritis Reumatoidea

Linfocitos T

• Apoptosis de L-T parece estar inhibida38

– Mutacion de p53– ¿Rol estatinas?39

• Autoantígenos: mantienen una continuación de la respuesta inmune una vez iniciada. Se sospecha de:– Colágeno tipo II40

– Antígeno de glicoproteina cartilaginosa 3941

– IgG42

– Péptidos citrulinados4338- Arthritis Rheum 1994 Jan;37(1):113-24.

39 - Arthritis Rheum. 2006 Feb;54(2):579-86.40 - Arthritis Rheum. 2005 Dec;52(12):3829-38.

41 - Arthritis Rheum 2004 Feb;50(2):444-51.42 – Arthritis Rheum. 2005 Jan;52(1):80-3.

43 – Ann Rheum Dis. 2004 Dec;63(12):1587-93.

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Desarrollo del pannus

• Neovasculogénesis44

• Migración celular– Cascada de citokinas con maduración del sinovio

reumatoide• FNT45

– Acumulación de L-T Helper 146

– Mastocitos47

44 - J Clin Invest 1999 Jan;103(1):3-4.45 - Blood. 2006 Jul 1;108(1):253-61. Epub 2006 Mar 14.

46 - Nat Clin Pract Rheumatol. 2005 Nov;1(1):31-9..47 - N Engl J Med 2003 Apr 24;348(17):1709-11.

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Células sinoviales del pannus

• Fenotipo transformado48

• No pueden dar metástasis• Poderosa capacidad de invadir tej. conectivo

del cartílago y tendón• Capacidad de diferenciación y activación de

osteoclastos49

• Apoptosis inhibida50

• Síntesis metaloproteinasas51 48- Arthritis Rheum 1997 Feb;40(2):249-60

49 - Arthritis Rheum 2000 Nov;43(11):2523-3050 - Proc Natl Acad Sci U S A 1997 Sep 30;94(20):10895-900.

51 - Arthritis Rheum 2004 Oct;50(10):3112-7

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Consecuencias de la acción del pannus

• Destrucción del cartílago52

• Destrucción ósea sin neoformación compensatoria53

52- Clin Exp Rheumatol 1998; 16:245.53 - Nat Med. 2007 Mar;13(2):156-163. Epub 2007 Jan 21

Page 23: Artritis Reumatoidea

Linfocitos B

• Factor reumatoideo:– Ig reactivas contra epítopos de la parte Fc de la

IgG– Si es positivo de forma persistente, enfermedad

más severa54

– Puede autoorganizarse en moléculas más complejas (complejos inmunes) que mantienen proceso inflamatorio55

54- Ann Rheum Dis 1992 Sep;51(9):1029-35.55 - Arthritis Rheum 1985 Mar;28(3):241-8

Page 24: Artritis Reumatoidea

Activación del complemento

• Actividad inflamatoria intrínseca• Indica la presencia de complejos inmunes en

tejidos de suficiente tamaño como para activar de forma independiente todo el sistema de respuesta inmune

Page 25: Artritis Reumatoidea

Factores no inmunológicos

• NO55

• Neuropéptidos56,57,58

• Metabolitos Ác. Araquidónico59

• Factores fibrinolíticos60

• Aumento de presión intrarticular61

55- Rheumatology (Oxford) 2004 Sep;43(9):1116-20. Epub 2004 Jun 2256 - J Cell Physiol 2004 Nov;201(2):167-80.

57 - Arthritis Rheum 2001 Aug;44(8):1761-7.58 - Rheumatology (Oxford). 2008 Jan;47(1):36-40.

59 - J Clin Invest 2002 Sep;110(5):651-8.60 - J Clin Invest 1992 May;89(5):1469-77.61 - Ann Rheum Dis 1995 Aug;54(8):670-3.

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DIAGNÓSTICO, CLÍNICA Y DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

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Diagnóstico temprano: ¿Porqué?

• Se considera diagnóstico temprano de AR cuando éste es realizado dentro de 3-6 meses desde el establecimiento de síntomas articulares

• Las erosiones, osteopenia periarticular y pérdida de cartílago ocurren en los primeros 2 años de enfermedad en ausencia de terapia62

• La irreversibilidad del daño depende primariamente del tiempo que pase antes que se efectúe un tratamiento satisfactorio63

62- Rheumatology (Oxford) 2004 Jul;43(7):906-14. Epub 2004 Apr 2763 - Arthritis Rheum. 2007 Oct;56(10):3226-35.

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Diagnóstico: Criterios revisados ACR(American College of Rheumatology)

•Debe durar al menos 1 horaRigidez matinal•14 art. Posibles: IFP, IFD, MCF, muñeca, codo, tobillo, rodilla, MTF izq o der•Aumento fluctuante o de tej. blandosArtritis de 3 o más articulaciones

•Al menos 1 articulación inflamada (de las opciones anteriores)Artritis de las manos•Compromiso simultáneo bilateral de las art. descritas •Simetría imperfecta es aceptableArtritis simétrica•Nódulos subcutáneos sobre prominencias óseas en superficies extensoras o en regiones yuxtarticularesNódulos reumatoideos

•Demostración de niveles anormales de FR séricoFactor reumatoideo sérico

•Rx de manos y muñecas PA•Erosiones o descalcificaciones localizadas o adjacentes a las art. comprometidasCambios radiográficos

• 4 o +: AR (S y E: 90%)• Los primeros 4 criterios deben haber estado presentes por al menos 6 meses

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Observaciones

• Los criterios fueron desarrollados de hallazgos en ptes. con AR establecida

• No se incluyen los anticuerpos anti-CCP• Otras presentaciones clínicas:

– Reumatismo palindrómico– Monoartritis– Compromiso extrarticular

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Historia forma clásica

• Comienzo insidioso• Síntomas constitucionales y

musculoesqueléticos vagos, que pueden durar por semanas o meses antes que la sinovitis sea aparente

• Dolor, rigidez y aumento volumen articulaciones comprometidas

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Datos claves historia

• La rigidez matinal es muy inespecífica, pero toma valor diagnóstico cuando es mayor a 1 hora

• La cronicidad de los síntomas es fundamental

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Características claves examen físico

• El hallazgo clínico más característico de la AR es la artritis que involucre las art. MCF e IFP de ambas manos

• Los nódulos reumatoideos son altamente específicos, pero sólo están presentes en el 30% de los casos y son de aparición tardía

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Compromiso cervical

Destrucción articulaciones

cervicales

Malalineamiento vertebral

(Subluxación)

• Prevalencia: 4-60%• FR:

– Inicio en edades avanzadas– Sinovitis muy activa– Compromiso erosivo periférico rápidamente progresivo

• Puede comprometer art. Atlantoaxial y subaxiales (bajo C1-C2)

• Subluxación anterior, posterior o vertical

Page 45: Artritis Reumatoidea

Compromiso cervical

• Síntomas subluxación:– Cefalea occipital– Cuadraparesia espástica– Analgesia en manos o pies– Episodios autolimitados de disfunción medular– Al mover las manos, parestesias en brazos u

hombros

Page 46: Artritis Reumatoidea

Compromiso cervical

• Signos subluxación:– Pérdida lordosis occipitocervical– Resistencia a movilidad pasiva– Protrusión anormal del arco axial– Episodios autolimitados de disfunción medular– Signos neurológicos:

• Reflejos osteotendíneos aumentados• Babinsky (+)• Debilidad, espasticidad o atrofia muscular

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Exámenes de laboratorio

• FR– 70% ptes– Poco específico

• Anticuerpos Anti-CCP– E: 93-97%

• Reactantes fase aguda– VHS y PCR

• Anemia de enf. crónica

Page 48: Artritis Reumatoidea

Exámenes de laboratorio

• Leucocitosis• Trombocitosis• ANA

– 30-40% +• Líquido sinovial inflamatorio

– Leucocitosis con predominio PMN, glucosa baja, C3 y C4 bajos y prots. N

• Hipoalbuminemia

Page 49: Artritis Reumatoidea

Imagenología

• Erosiones en cartílago y hueso– Inespecíficas– Rx basta– Evolución daño articular:

• 1 año: 15-30%• 2 año: 90%

– Otros: RNM, eco Doppler color

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Imagenología

• Rx cervical lateral – ¿Cuello en flexión?– >3 mm de separación entre el diente del

odontoides y el arco anterior del axis– Línea espinolaminar hacia posterior en C2

Page 54: Artritis Reumatoidea

1. Arco anterior del atlas2. Arco posterior del atlas3. Lámina densa4. Proceso laminar C25. Proceso espinoso C66. Foramen

intervertebral C7-T17. Espacio retrofaríngeo

(Normal < 7mm)8. Espacio retrotraqueal

(normal <2cm).

Page 55: Artritis Reumatoidea

1. Línea vertebral anterior

2. Línea vertebral posterior

3. Línea espinolaminal4. Línea interespinosa

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Page 58: Artritis Reumatoidea

Evolución

0

1

2

3

4

0 0,5 1 2 3 4 6 8 16

Tipo 1

Tipo 2

Tipo 3

Tipo 1 = Auto-limitado—5% a 20%Tipo 2 = Mínimamente progresiva—5% a 20%Tipo 3 = Progresiva—60% a 90%

Page 59: Artritis Reumatoidea

Compromiso extrarticular

Osteopenia

Todo pte. con AR está en riesgo de osteoporosis

Debilidad muscular

Inflamación sinovial, miositis o vasculitis

Compromiso cutáneo

• NR, úlceras, otros

Compromiso ocular

• Epiescleritis, escleritis, queratoconjuntivitis sicca

Page 60: Artritis Reumatoidea

Compromiso extrarticular

Compromiso pulmonar

Compromiso cardíaco

• Pericarditis, miocarditis, nódulos• Enf. Coronaria

Compromiso renal

• Directo, indirecto

Compromiso vascular

Page 61: Artritis Reumatoidea

Compromiso extrarticular

Síndrome de Sjögren 2°

Compromiso Sistema nervioso

Respeto SNC, compromiso SNP: Mononeuritis múltipleSubluxación cervical: mielopatía

Compromiso hematológico

• Anemia

• Sd. Felty

Page 62: Artritis Reumatoidea

Diagnóstico Diferencial

Poliartritis viral aguda

Enf. Tejido conectivo y sarcoidosis

Sd. Hiperlaxitud y fibromialgia

Artritis reactiva

Artritis psoriática

Artritis por cristales

Artritis infecciosas Artrosis

Sd. paraneoplásico

s

Page 63: Artritis Reumatoidea

MANEJO Y TRATAMIENTO

Page 64: Artritis Reumatoidea

Pronóstico70% de erosiones detectables por Rx en manos y pies ocurren en los 2 primeros años

En 20 años, sobre el 60% de los pacientes están en CF III o IV

Incidencia aumentada de:

Infecciones

Enfermedad cardiovascular

Linfomas

Expectativa de vida es menor que controles sanos, especialmente en pacientes con:

Enfermedad poliarticular

Enfermedad extrarticular

Actividad de enfermedad persistente (PCR, VHS elevados)

FR (+) y complejos inmunes circulantes

Cadena HLA-DR “epitopo compartido”

Page 65: Artritis Reumatoidea

Etapificación

Severidad

Leve: <6 art

Tiempo de evolución

Temprana : <6m

CF

I: Completa

Page 66: Artritis Reumatoidea

Objetivos del tratamiento

Diagnóstico temprano:• Suprimir proceso inflamatorio • Prevenir daño articular

Enfermedad etapa terminal:• Alivio del dolor• Mantención o mejoría de la

función

Page 67: Artritis Reumatoidea

Opciones de tratamiento

Educación al pacienteTratamiento médicoTratamiento quirúrgico

Page 68: Artritis Reumatoidea

Tto no farmacológico y preventivo

• Reposo alternado con ejercicio• Fisioterapia• Terapia ocupacional• Nutrición y dietas• Protección ósea• Factores modificadores del riesgo para

ateroesclerosis• Vacunas

Page 69: Artritis Reumatoidea

Tto. farmacológico

Analgésicos

FARMEs

Page 70: Artritis Reumatoidea

FARMEs no biológicos

Metotrexato

Hidroxicloroquina

Sulfasalazina

Leflunomida

Minociclina

Page 71: Artritis Reumatoidea

FARMEs biológicos

Inhibidores FNT-α:

•Etanercept•Infliximab•Adalimumab

Antagonista receptor Ik-1:

•Anakinra

Otros:•Abatacept•Rituximab

Page 72: Artritis Reumatoidea

Terapia combinada

• Poca evidencia concluyente de beneficio en terapias combinadas de FARMEs no biológicos, SALVO que MTX este incluido en el régimen

• Uso temprano de corticoides y descontinuación + FARMEs no biológicos (que incluya MTX) es superior a monoterapia

• MTX + inhibidor FNT-α: ↓ actividad enf y progresión Rx

Page 73: Artritis Reumatoidea

Estudios de laboratorio Básicos

• A todos los pacientes:– Hemograma– Fx renal– Fx hepática

• Antes de MTX, leflunomida o DMARDs biológicos: – Screening para hepatitis B y C en ptes con FR

Page 74: Artritis Reumatoidea

Estudios de laboratorio Básicos

• Hidroxicloroquina: – Ex. Oftalmológico completo el 1er año– Debe repetirse anualmente en quienes tengan FR– Debe repetirse cada 5 años en los demás

• Antes de FARMEs biológicos:– PPD, Rx tórax

Page 75: Artritis Reumatoidea

El lado oscuro de los FARMEs

• Efectos colaterales importantes

• Ejemplo: MTX– Pulmón– Hígado– Med. ósea