ARTRITIS REUMATOIDEA

5/20/2018 ARTRITIS REUMATOIDEA

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ARTRITIS REUMATOIDEA

DR. JOSE MIGUEL AREVALO M.

DEPARTAMENTO DE MEDICINA

FMO - UES


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ARTRITIS REUMATOIDE (AR):

DEFINICION

Enfermedad inflamatoria crnica sistmica, de origen

autoinmune y etiologa desconocida, con compromisoarticular erosivo, agresivo, progresivo, deformante ydiscapacitante, afectando la calidad de vida de los

pacientes e incrementando significativamente su

morbimortalidad


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Artritis reumatoide

La alteracion caracteristica de la artritis reumatoide

es una sinovitis inflamatoria persistente quehabitualmente afecta a las articulaciones perifricascon una distribucin simtrica.

El signo esencial de la enfermedad es la capacidad dela inflamacin sinovial para producir una destruccindel cartilago con erosiones seas y deformidadesarticulares en fases posteriores


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Epidemiologa y gentica

La prevalencia es del 0.8% de la poblacin

Las mujeres se afectan tres veces mas que loshombres

Edad

Afecta a todas las razas Inicio mas frecuente durante el cuarto y quinto

decenios de la vida


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EPIDEMIOLOGIA

Afecta el 1% de la poblacin Incidencia anual estimada

Hombres: 0.1-0.2 por 1000 Mujeres: 0.2-0.4 por 1000

Afecta todas las edades Pico de edad de inicio: 45-65 aos

Sangha O.Rheumatology. 2000;39(suppl 2):312.MacGregor AJ et al. eds. Rheumatology. Vol 1. 2nd ed. London, England: Mosby; 1998:2.12.6.


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Hiperplasia

sinovial

Inflamacin

crnica

Respuesta inmune

patolgica

AR

PATOGENESIS DE LA AR


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The progression of rheumatoid synovitis.This figure depicts the evolution of the pathogenic mechanisms andultimate pathologic changes involved in the development of rheumatoid synovitis.


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Adapted with permission from Choy EHS, Panayi GS.

N Engl J Med.2001;344:907-916.Copyright 2001 Massachusetts Medical Society

PROGRESION DE LA AR

Neoformacin

capilar

Membrana

sinovialhiperplsica

Sinoviocitoshipertrficos

Neutrfilos

Clulas T Clulas B

AR temprana

AR establecida

Vellos. sinov.

Angiognesisextensa

Cels. Plasmticas

PannusHuesoerosionado

Neutrfilos

Cpsula

Hueso

Membrana

sinovial

Sinoviocitos

Articulacin Normal

Cartlago


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RED DE CITOQUINAS EN AR

TNF IL-1IL-6

IFN-g

IL-12

IL-4IL-10

Macrfago

RF

IL-4IL-6IL-10Clula

plasmtica

B cell

Interferon-g

Th0

Th2

Synovia

OPGL

CD4 + T cell

CD69 CD11

CD11CD69

Osteoclasto FibroblastoChondrocito

Produccin de metaloproteinasas yotras molculas efectoras

Migracin de clulas polimorfonucleares

Erosin de hueso y cartlago

Adapted from Choy EHS, Panayi GS. N Engl J Med.2001;344:907-916.Copyright 2001 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.


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PATOGENESIS DE LA AR

F. gentico F. Iniciador F. Perpetuador

Clulas T, B, macrfagos, sinoviales

Citoquinas proinflamatoriasTNF,IL-1, IL6, PG

Enzimas, F.de crecimiento, molculas de adhesin

Clulas T(CD4), B

Pannus destruccin articular


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Manifestacionesclnicas

Presentacin

Poliartritis crnica

Fatiga, anorexia, , debilidad generalizada y sntomas musculoesquelticos vagos

hasta la sinovitis.

Los sintomas especficos aparecen de forma gradual con una afectacinpoliarticular, en especial de manos, muecas, rodillas y pies y por lo general deforma simtrica.

En un 10% el inicio es agudo, aparicin rpida de poliartritis, acompaado desntomas generales como fiebre, linfadenopata y esplenomegalia.

Patron de afectacin simetrica


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Signos y sintomas de afectacin articular La manifestacin mas frecuente de la AR establecida

es el dolor en las articulaciones afectadas, que seagrava con el movimiento.

Frecuente la rigidez generalizada que suele ser mayor

tras los perodos de inactividad.

La rigidez matutina que dura mas de una hora es unacaracterstica casi invariable de la artritis

inflamatoria.

Sintomas generales como debilidad, fatigabilidadfcil, anorexia y prdida de peso.


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Causa con mayorfrecuencia una artritis

simtrica, afectando aarticulacionescaracteristicamenteespecificas como las

interfalngicasproximales y lasmetacarpofalngicas.


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Sinovitis de laarticulacin de lamueca, que puede

causar limitacin de lamovilidad, deformidad yatrapamiento del nerviomediano (sindrome deltnel carpiano).


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En la articulacion de la rodilla puede haber hipertrofiasinovial, derrame crnico y laxitud ligamentosa

Quiste de Baker (coleccin de lquido sinovial proveniente dela art. De rodilla o de la bursa, formando un nuevosacosinovial en la fosa popltea).

La artritis en la mitad anterior del pie, los tobillos y lasarticulaciones subtalares puede producir un dolor muy intensoal caminar, as como diferentes deformidades


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Las deformidades caractersticas de la manoson:

Desviacin radial a nivel de la mueca, con desviacin cubital

de los dedos, a menudo con luxacin cubital y subluxacinpalmar de las falanges proximales (desviacin en Z)


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Hiperextensin de las articulacionesinterfalngicas proximales con flexincompensadora de las articulacionesinterfalngicas distales (deformidad en cuellode cisne)


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Deformidad por flexin de las articulacionesinterfalngicas proximales y, por extensin, de las

interfalngicas distales (deformidad en botn)

Hiperextensin de la primera articulacinmetacarpofalngica, con la consiguiente movilidaddel pulgar y de su capacidad de prensin.


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Manifestaciones extraarticulares

Ndulos reumatoides

Vasculitis reumatoide


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Manifestacionespleuropulmonares

Mas frecuente en varones

Consiste en pleuritis, fibrosis intersticial,ndulospleuropulmonares, neumonitis y arteritis.

La fibrosis pulmonar puede causar alteracin de lacapacidad de difusin pulmonar.

Aparecen ndulos pulmonares que en ocasiones sepueden cavitar y ocasionar as neumotrax o fstulasbroncopulmonares.


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En un 50% de las autopsias realizadas se encuentrauna pericarditis asintomtica.

Tambin se puede producir una pericarditisconstrictiva crnica.

Generalmente respeta sistema nervioso central, peropuede ocasionar una neuropata perifrica productode la vasculitis

1% el ojo se ve afectado, entre las dosmanifestaciones principales: episcleritis y escleritis, eincluso escleromalacia perforante.


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Sindrome de Felty

Consiste en: AR crnica

Esplenomegalia

Neutropenia En ocasiones anemia y trombocitopenia.

Presentan titulos elevados de factor

reumatoideo, ndulos subcutneos y otrasmanifestaciones de artritis sistmica


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Datos de laboratorio

Factor reumatoide Se pueden detectar otros autoanticuerpos como los dirigidos contra la

filagrina, la calpastatina, la citrulina y un antgeno desconocido el Sa.Aparecen en las fases iniciales de la enfermedad.

Frecuente la anemia y esta es normoctica normocrmica

Puede existir leucocitosis leve

Eosinofilia que refleja afectacion sistmica grave

Velocidad de eritrosedimentacin est elevada, como tambien laproteina C reactiva


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Diagnstico Lineas bsicas para la clasificacina) Se necesitan 4 de los 7 criterios para clasificar a un paciente como afectado de ARb) Los pacientes con dos o ms diagnsticos clnicos no quedan excluidos

Criteriosa) Rigidez matutina: rigidez en y alrededor de las articulaciones que dura 1 hora antes de que

se alcance la mejoria funcional mxima

b) Artritis de tres o ms areas articulares: al menos tres zonas articulares observadas por unmdico

c) Artritis de las articulaciones de la mano: artritis de la muneca, metacarpofalangica ointerfalangica proximal

d) Artritis simtrica

e) Nodulos reumatoides (observados por un mdico)

f) Factor reumatoide srico

g) Alteraciones radiolgicas

*a y d deben estar presentes al menos 6 semanas


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CRITERIOS DIAGNOSTICOS PARA ARTEMPRANA (Leiden)

1. Duracin de los sntomas de 6 semanas a 6 meses

2. Rigidez matutina por al menos 1 hora

3. Artritis en 3 o ms articulaciones

4. Dolor a la compresin bilateral de las MTFs

5. Factor reumatoide IgM positivo

6. Anticuerpos anti-PCC positivos

7. Erosiones en las radiografas de manos y pies

Visser H et al: Atrthritis & Rheum 2002; 46:357


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Ac anti-PCC3 (pptidos citrulinadoscclicos de 3 generacin)

Son anticuerpos que se unen especficamente a sustratos que contienenel aminocido modificado citrulina

Pueden ser medidos usando un anlisis immunosorbente ligado a enzima(ELISA)

Utilidad en AR temprana

Alta especificidad: 98% Alta sensibilidad: 80%

Su deteccin en el suero de los pacientes precede la aparicin del cuadro

clnico de la AR en varios aos


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UTILIDAD DE IMAGENES MEDICAS EN ARTEMPRANA

Ultrasonido

Puede detectar la sinovitis mejor que el examen clnico, y con el uso deDoppler de poder puede evaluarse la vascularidad sinovial

Resonancia magntica

Es mucho ms sensible que la radiografa para detectar erosiones seas ypuede detectar la sinovitis y el edema de la mdula sea que preceden laserosiones seas tan slo 4 semanas despus del inicio de los sntomas

Hitchon C et al: Rheum Dis Clin N Am; 2005:605


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DAO ESTRUCTURAL


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DAO ESTRUCTURAL


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Destruccin articular en el carpo (vase la apfisis estiloides cubital),

en las MCFs (todas con subluxacin) y en las IFPs


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POR QUE ES IMPORTANTE EL Dx DELA AR TEMPRANA?

Porque los cambios histolgicos sinoviales que conducen a ladestruccin del cartlago y del huesoestn presentes desde perodosmuy tempranos de la enfermedad, tanto en las articulacionesclnicamente comprometidas como en las no afectadas clnicamente

Cambios radiogrficos significativos pueden estar presentes durante losprimeros 6 meses despus del dx de la enfermedad

40% de los pacientes desarrollan erosiones dentro del primer ao

Machold KP et al:J Rheumatol 2002; 29:11


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CONSECUENCIAS DEL RETRASO EN EL Dx

Impedimento del tratamiento efectivo al inicio temprano de laenfermedad, permitiendo lesiones articulares irreversibles y,consecuentemente, facilitando el camino a la discapacidad

prematura

Machold KP et al:J Rheumatol 2002; 29:11


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Criterios del ACR 1991 para la clasificacin del estado funcional

global en la artritis reumatodea

Clase I :Completamente capaz de realizar todas las actividades de lavida diaria (autocuidado, vocacionales y no vocacionales).Clase II :Capaz de realizar el autocuidado habitual y las actividadesvocacionales, pero con limitacin en las actividades no vocacionales.Clase III :Capaz de realizar las actividades del autocuidado, pero conlimitaciones en las actividades vocacionales y no vocacionales.Clase IV :Limitacin en la capacidad de realizar el autocuidado

habitual, en las actividades vocacionales y no vocacionales.

ACR = American College of Rheumatology


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Tratamiento

Los objetivos del tratamiento son:

Alivio del dolor Disminucin de la inflamacin

Proteccion de las estructuras articulares

Mantenimiento de la funcin Control de la afectacion sistmica


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METAS DE LA TERAPIA EN

AR Mejora de la inflamacin, signos y sntomas Lograr remisin clnica Reducir dolor y depresin Mejorar fatiga y niveles de energa Mejorar el estado funcional/discapacidad Reducir dependencia de cuidador y mejorar la funcin independiente

Prevencin de la progresin de la enfermedad Remisin de la progresin radiogrfica Reduccin de la discapacidad laboral y aumento de la productividad Mejorar la calidad de vida

Kremer JM.Ann Intern Med2001;134:695706.Breedveld FC.Arthritis Res2002;4Suppl2:S1621.Wolfe F et al.J Rheumatol2001;28:170411.


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TRATAMIENTO DE LA AR TEMPRANA

Recomendaciones

Casos con enfermedad activa y laboratorio positivo para factorreumatoide y Ac anti-PCC: terapia agresiva

Casos con baja actividad clnica y laboratorio negativo: manejo

conservador


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DMARDs TRADICIONALES


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Frmacos antireumticos modificadoresde la enfermedad (ARME)

Este grupo de frmacos comprende:

Metrotexato

Compuestos de oro D-penicilamina

Antipaldicos

Sulfasalazina


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AgentTime toBenefit

Potentialfor

Toxicity Comments

MTX 12 mo Moderate Most effective single DMARDGood benefit-to-risk ratio

HCQ 26 mo Low Moderate effect, low cost

LEF412wk

LowSimilar to MTX,

hepatotoxicity

SSZ 13 mo Low Moderate effect, low cost

Cyclosporine 48 wk HighSuperior to placebo, renal

toxicity

Gold, oral 46 mo Low Limited clinical effect

Gold,parenteral

36 mo ModerateSlow onset, decreases

progression, rare remissionRequires close monitoring

Azathioprine 23 mo ModerateSlow onset, reasonably

effective

ACR Subcommittee on Rheumatoid Arthritis Guidelines.Arthritis Rheum2002;46:328-46


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HCQ = hydroxychloroquine; SSZ = sulfasalazine.

ODell JR et al.Arthritis Rheum. 2002;46:1164-1170.

Triple Therapy

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

ACR20 ACR50 ACR70

MTX + HCQ

MTX + HCQ + SSZ

MTX + SSZ

6078

4940

55

29

16

2618

p< 0.005

p< 0.05 p< 0.005

Responders(%)


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BENEFICIOS DE LOS DMARDsTRADICIONALES

Mejora de signos y sntomas

Reduccin de inflamacin, incluyendo marcadores de laboratorio

El tratamiento temprano muestra mejora significativa en el estadofuncional/discapacidad vs. terapia con AINEs

Reduccin de la progresin radiogrfica

Flexibilidad de dosis y procedimientos teraputicos: aumento y reduccin dedosis y combinaciones

Perfiles de toxicidad e interaccin de drogas bien estudiados

Otros Frmacos


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Otros Frmacos.1. Antiinflamatorios no esteroideos

Los AINEs incluyendo aspirina, ibuprofeno, naproxeno desodio y otros, se utilizan para ayudar a aliviar el dolor ycombatir la inflamacin que acompaa a la AR.

No obstante, los AINEs por s solos no suelen constituir un

tratamiento adecuado para la AR. La mayora de pacientes conAR tambin necesita tomar medicamentos modificadores de laenfermedad o agentes biolgicos.

Los inhibidores selectivos de la COX-2, tales como celecoxib(Celebrex) y rofecoxib (Vioxx), pertenecen a una subcategorade AINEs


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2. Glucocorticoides

Dosis bajas de prednisona

Menos de 7.5 mg al da

Retrasa la progresion de las erosiones seas,resultando adems un excelente

coadyuvante para el tratamientosintomtico.


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Tratamiento inmunosupresor

Azatioprina

Leflunomida Ciclosporina

ciclofosfamida


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AGENTES BIOLOGICOS


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PAPEL DEL FACTOR DE NECROSIS TUMORAL (TNF) EN AR

El TNF es una potente citoquina que influye en todos los aspectos de laAR

El TNF es producido principalmente por monocitos y macrfagos

El bloqueo del TNF resulta en reduccin de los niveles de otras citoquinasproinflamatorias: IL-1, IL-6, IL-8

El TNF es un contribuyente mayor de los cambios patolgicos ydegenerativos en AR

Feldmann M et al.Ann Rheum Dis. 2000;59(suppl 1):i119-i122.Feldmann M et al.Annu Rev Immunol. 1996;14:397-440.


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Adapted with permission from Choy EHS, Panayi GS. N Engl J Med. 2001;344:907-916.Copyright 2001 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.

Inhibition of Cytokines

Inflammatory

cytokine

Normal interaction Neutralization of cytokines

Receptor blockadeActivation of

anti-inflammatory pathways

Cytokine

receptorSoluble

receptor

Monoclonal

antibody

Monoclonal

antibody

Receptor

antagonist

Anti-inflammatory

cytokine

Suppression of

inflammatory

cytokines

No signal

No signal

Inflammatory

signals


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Generations of TNF Antagonists

Adalimumab

(Adalimumab)

Fully Human

1st Murine

2nd Chimeric

3rd Humanized

510% Mouse Protein

Human

(No Mouse Protein)

25% Mouse Protein

100% Mouse Protein Infliximab

CDP571

CDP870

Adalimumab


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DMARDs BIOLOGICOS:CARACTERISTICAS Y DOSIS


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AGENTES BIOLOGICOS

BLOQUEADORES TNF-

BLOQUEADORES DE INTERLEUQUINAS

DEPLETORES TERAPEUTICOS DE CELULAS B

(ANTI CD20)

BLOQUEADORES DE LA COESTIMULACIN

BLOQUEADORES DEL TNF-


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BLOQUEADORES DEL TNF

Nombre Caractersticas Va deadministracin

Uso

Infliximab(Remicade )

Anticuerpomonoclonalquimrico(humano/murino)dirigido contra elTNF-

IV: 3-10 mg/kg0-2-6 sem(induccin)

Cada 4-8 sem(mntenimiento)

Debecombinarse conMTX

Etanercept(Enbrel )

Receptor solublepara el TNF-,obtenido por tcnicade DNArecombinante enclulas ovricas decobayo

SC: 25 mg 2veces/sem o50mg/sem

Mejoresresultadoscombinado conMTX

Adalimumab

(Humira )

Anticuerpomonoclonalrecombinantehumano, especficopara el TNF-

SC: 40mg c/ 15das (o semanalen casonecesario)

Mejoresresultadoscombinado conMTX


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BLOQUEADORES DE INTERLEUQUINAS


Uso

Anakinra

(Kineret )

Formarecombinantehumana del

antagonista delreceptor de IL-1

Acta en igualforma que elreceptor naturalpor medio deinhibicin

competitivafijando la IL-1

SC: 100mg / da Uso combinadocon MTX

Tocilizumab

(Actemra )

Antagonista delreceptor de IL-6

IV: 8mg/kg/mes


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DEPLETORES TERAPEUTICOS DECELULAS B (ANTI CD20)

Nombre Caractersticas Va de

administracin

Rituximab

(Mabthera )

Anticuerpo quimricohumano/murinodirigido contra elantgeno desuperficie CD20 del

linfocito B

IV: 1Gm en infusinlenta, 2 dosis conintervalo de 15 das.

No debe repetirseantes de 6 meses


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BLOQUEADORES DE LA COESTIMULACION


Uso

Abatacept

(Orencia )

Protena de fusinque es la porcinextracelular deldominio delantgeno asociadodel linfocito T

citotxico (CTLA).Es producido portcnica DNArecombinante

IV: 10 mg/kg

0-2-4 sem y luegoc/4 sem

Mejores resultadoscombinado conMTX

TNF A t i t ACR R t 24 W k


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*P


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VENTAJAS TERAPEUTICAS DE LOSANTAGONISTAS TNF

Ofrecen alternativas teraputicas ms efectivas

Son altamente efectivos en pacientes con respuesta inadecuada aDMARDs tradicionales:

Inicio de accin rpido y sostenido

Reduccin significativa de actividad de la enfermedad Inhibicin de la progresin de la enfermedad

Mejora funcional y de la calidad de vida

EFECTOS ADVERSOS DE LOS


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EFECTOS ADVERSOS DE LOSAGENTES BIOLOGICOS

Infecciones serias oportunistas (TB)

Trastornos hematolgicos

Desmielinizacin Autoanticuerpos y sndrome lupus-like

Insuficiencia cardiaca congestiva

Neoplasias : linfoma

Reacciones de administracin


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CONCLUSIONES

1. Debido a la prctica reumatolgica actual de atender a los pacientestempranamente en el curso de su enfermedad, la proporcin de pacientesque no cumplen los criterios estndar para condiciones reumatolgicasespecficas se ha incrementado

2. En estos pacientes, an ms importante que asegurar un diagnstico,resulta la necesidad de identificar pacientes en riesgo de desarrollarsinovitis persistente, enfermedad erosiva y discapacidad funcional,con el propsito de iniciar medidas teraputicas apropiadas


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CONCLUSIONES (cont)

3. Marcadores serolgicos, tales como autoanticuerpos especficos paraAR (FR, PCC), en combinacin con hallazgos clnicos en la presentacin

de la enfermedad, son los instrumentos actualmente disponibles para elclnico para la identificacin de estos pacientes

4. Toda artritis reumatoide temprana o artritis indiferenciada tempranadebe ser referida, de inmediato, a la consulta especializada de

Reumatologa


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Ciruga

Util en pacientes con articulacionesgravemente lesionadas

Los mejores resultados se ha observado encadera, rodillas y hombros

Objetivos: tratar de aliviar el dolor ydisminuir la incapacidad


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Documents

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