Asma alérgica Severa: Opciones de tratamientosb67c4fee4a3a66a8.jimcontent.com/download/version... · Asma severa no controlada 300 millones de asmáticos en el mundo Bousquet J

Asma alérgica Severa:

Opciones de tratamiento

Paolo Tassinari

C61505335922

Objetivos

Revisión pautas GINA: control ideal

¿Paciente con asma alérgica severa no controlada?

– IgE y respuesta inflamatoria alérgica

– Abordajes terapéuticos

Objetivos


Asma: control ideal

Síntomas mínimos o ausentes

Requerimientos mínimos de 2-agonistas de rescate

Sin síntomas nocturnos o en la mañana temprano

Vida normal

Mínima obstrucción de las vías aéreas

Sin mortalidad

National Hesart, Lung, and Blood Institute. National Heart, Lung, and Blood Institute.

International consensus report on diagnosis and treatment of asthma Eur Respir J 1992; 5:

601–641.

Metas de GINA

Alcanzar y mantener el control de los síntomas

Prevenir las exacerbaciones de asma

Mantener la función pulmonar cercana a valores normales

Mantener los niveles de actividad normal – incluyendo

ejercicio

Evitar los efectos adversos de la medicación anti-asmática

Prevenir la mortalidad por asma

GINA Workshop Report 2009

Niveles de control del asma

VEF1 = volumen expiratorio forzado en 1 segundo; FEM = flujo expiratorio máximo

*Cualquier exacerbación debe hacer revisar el tratamiento de mantenimiento rápidamente para asegurar que éste sea el

adecuado †Por definición, una exacerbación en cualquier semana la convierte en una semana sin control del asma ‡La función pulmonar no es una prueba confiable en niños de 5 años o menores


Guías de GINA 2009

†para niños mayores de 5 años, adolescentes y adultos

CEI = corticosteroides inhalados; LABA = Long action β2 agonist por sus

siglas en inglés *receptor antagonista o inhibidor de la síntesis

Paso 1 Paso 2 Paso 3 Paso 4 Paso 5

Educación para el asma

Control ambiental

Agonistas ß2-de

rápida acción

según

necesidad

Agonistas ß2-de rápida acción según necesidad

Opciones de

control

Seleccionar uno Seleccionar uno Al paso 3, elegir uno

o más

Al paso 4, añadir

cualquiera

Baja dosis de CEI Baja dosis de CEI

más LABA

Dosis media o alta de

CEI más LABA

Corticoesteroides

orales (la dosis más

baja)

Modificador de

leucotrienos*

Dosis media o alta de

CEI

Modificador de

leucotrieno

Tratamiento Anti-

IgE

Baja dosis de CEI más

modificador de

leucotrieno

Teofilina de liberación

sostenida

Baja dosis de CEI más

liberación sostenida de

teofilina


8

GLRESP/XOL/0015 April 2015

© Global Initiative for Asthma

Stepwise management - pharmacotherapy

*For children 6-11 years,

theophylline is not

recommended, and preferred

Step 3 is medium dose ICS

**For patients prescribed

BDP/formoterol or BUD/

formoterol maintenance and

reliever therapy

GINA 2014, Box 3-5 (upper part)

Objetivos



Asma severa no controlada

300 millones de asmáticos en el mundo

Bousquet J. Bull World Health Organ 2005.

30 millones de asmáticos en Europa y 6 millones con asma

severa

1,5 millones de personas tienen posibilidades de morir por

asma en Europa

20 millones de asmáticos en EEUU y 5 millones al año

mueren por asma

MMWR Surveill Summ 2002

5-8% de los asmáticos tienen asma de difícil control o severa

Dolan C Ann Allergy Asthma Immunol 2004


12

Tratamiento agudo por asma en los últimos 12

meses

Q21a. ¿Ha estado (usted/su hijo) hospitalizado durante una noche por Asma en los últimos 12

meses?

Q22a. ¿Ha causado (su asma/el asma de su hijo) alguna visita con urgencia o de emergencia al

doctor / hospital / algún otro lugar en los últimos 12 meses?

23%

44%

17%

43%

27%

47%

17%

37%

20%

57%

14%

37%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Hospitalizado por asma Visita urgente/no programada al consultorio,hospital, clínica

Latino Amer. (N=2,169) Argentina (N=436) Brazil (N=400)

Mexico (N=532) Puerto Rico (N=401) Venezuela (N=400)

13

Ocurrencia de episodios con otros eventos

serios (alguna vez)

Q24. ¿(Ha tenido usted/Ha tenido su hijo) alguna vez un episodio de asma tan fuerte que…

Base: Todos los respondedores

47% 50%

59%

11%

69%

62%

67%

20%

38%

45%

57%

7%

55% 55% 52%

15%

65% 60%

56%

8%

63% 60%

68%

21%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Tuvo que parar de jugar ohacer ejercicio

Tuvo que dejar el trabajo ola escuelao

Tuvo que ir al hospital Tuvo que ser ingresado auna Unidad de Cuidados

Intensivos

Latino Amer. (N=2,169) Argentina (N=436) Brazil (N=400)

Mexico (N=532) Puerto Rico (N=401) Venezuela (N=400)

14

Días perdidos en el trabajo o la escuela, en el

último año, por asma

Q33a. ¿Ha causado (su asma/el asma de su hijo) que (usted/su hijo) falte al trabajo o a la escuela en el último año? Q33b. ¿Cuántos días de trabajo o colegio ha perdido (usted/su hijo) durante el último año por causa del asma?

Base: Todos los respondedores

40%

45%

38%

44% 47%

41%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Latino Amer.(N=2,169)

Argentina(N=436)

Brazil (N=400) Mexico (N=532) Puerto Rico(N=401)

Venezuela(N=400)

3 8 3 4 8 3

Mediana de número de días perdidos por asma en el último año

15

Impacto del asma en la productividad

(Promedio)

Q34. Pensando en la productividad en una escala de 0 a 100, donde 10 significa 100% de

productividad, ¿Cómo clasificaría (su productividad/la productividad de su hijo) en un día típico?

Q35. ¿Cómo clasificaría (su productividad/la productividad de su hijo) en la misma escala de 0 a 100,

en los momentos del año cuándo (su asma/el asma de su hijo) está peor? Base: Todos los

respondedores

87 82

87 87 83

89

57

44

59

53

47

58

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Latino Amer.(N=2,169)

Argentina(N=436)

Brazil (N=400) Mexico (N=532) Puerto Rico(N=401)

Venezuela(N=400)

Día típico Peor día


Definición

Asma severa/refractaria:

clasificación

GINA 2008

Asma severa persistente:

– Síntomas diarios

– Exacerbaciones frecuentes

– Síntomas nocturnos de asma frecuentes

– Limitación de actividades físicas

FEV1 o PEF <60% predictivo

Variabilidad de PEF o FEV1 > 30%

Objetivos




La prevalencia del asma se relaciona con

los valores séricos de IgE

IgE sérica (IU/mL)*

Asm

a (

pro

po

rció

n d

e p

rob

ab

il.)*

n=2,657

0.32 1 3.2 10 32 100 320 1,000 3,200

1.0

2.5

5.0

10

20

40

Burrows B, et al. N Engl J Med 1989 *Escala Logaritmica

Célula Th2

Célula B

Eosinófilo

IL-4

IL-13

Mastocito

FceRI

IgE

Histamina

Leucotrienos

Prostaglandinas

Citoquinas

Enfermedad

atópica

IL-5

Célula presentadora

de Antígeno

Alergeno

La cascada inflamatoria –

alérgica

IgE Alergenos

FceRI

En minutos Mediadores de Lípidos: Prostaglandinas Leucotrienos

Quejido inspiratorio Broncoconstricción

En horas Producción de citoquinas: Específicamente IL-4, IL-13

Producción de moco Reclutamiento de eosinófilos

Liberación inmedita Contenido de los gránulos: Histamina, TNF-, Proteasas, Heparina

Estornudos Congestión nasal Picazón , rinorrea Ojos llorosos

Mediadores de la respuesta inflamatoria

IgE-dependientes

Interacción de la IgE con receptores

de alta afinidad para IgE (FceRI)

Mastocito/

basófilo Célula dendrítica Macrófago/

monocito

Plaquetas

Célula

epitelial

Linfocito

Eosinófilo

IgE

Músculo liso de

la vía aérea?

Membrana celular

CL Ce1

Ce2

2 1

g g

IgE

Sitio de unión del alergeno

Holgate ST. QJM 1998

Unión de la IgE al FceRI

Ce3 Ce4

VH VL

FceRI

Afuera

Dentro

La IgE se une a la

cadena .Las cadenas

y g participan de la

trasducción de señales

F (ab’)2

Fc

Liberación de IgE

Célula plasmática

Linfocito B

Cambio -e

Exacerbación del asma

Inflamación alérgica: eosinófilos y

linfocitos

Alergenos

Mastocito Basófilo

Mediadores alérgicos

Resumen de la cascada alérgica inflamatoria en

pacientes con asma

Objetivos




– Abordajes terapéuticos

Nomenclatura de Anticuerpos

monoclonales

O mab: anticuerpo derivado múrido

Xi mab: anticuerpos quiméricos (combinación de

proteínas humanas y no humanas)

Zu mab: anticuerpo parcialmente humanizado

U mab: anticuerpo completamente humanizado

Ki mab: agentes interleukina

Li mab: inmunomoduladores

Terapias dirigidas a IL-4

IL-4:

– induce a linfocito B a cambio de clase hacia IgE

– Mantiene fenotipo Th2

– Induce fibronectina (clave en remodelling vías

aéreas)

Pascolizumab: primer monoclonal anti IL-4

Pitrakinra

Terapias dirigidas a IL-4R

Altrakincept

AMG-317

Dupilumab


IL-13:

– Regulación de la producción de IgE

– Inflamación eosinofílica

– Contracción músculo liso de vías aéreas

– Reclutamiento de monocitos, macrófagos y linfocitos

T a las vías aéreas.

Lebrikizumab: AC IgG4 humanizado

Tralokinumab

Anrukinzumab


IL-5:

– Activación y maduración de eosinófilos en el lugar

de inflamación

– Niveles en mucosa bronquial se asocian a severidad

– Regulación de la producción de IgE

– Inflamación eosinofílica

– Contracción músculo liso de vías aéreas

– Reclutamiento de monocitos, macrófagos y linfocitos

T a las vías aéreas.


Mepolizumab:

– Anticuerpo monoclonal humanizado contra IL-5 libre

Objetivos




– Abordajes terapéuticos anti-IgE

Omalizumab

IgE

Anticuerpo monoclonal humanizado

anti-IgE : Omalizumab

Región

Ce3

Características del Omalizumab

CDR=complementarity-determining region.

Adapted from Boushey HA Jr. J Allergy Clin Immunol. 2001;108:S77-S83.

Murine CDRs (5% of molecule)

IgG1 kappa Human

framework (95% of molecule)

Esqueleto de IgG1 kappa humana

que contiene 5% de regiones de

anticuerpo murino determinantes

de la complementariedad

Se une a la IgE libre circulante

Previene la unión de la IgE a los

receptores de alta y baja afinidad

Mínimo riesgo de anafilaxia

Forma complejos omalizumab:IgE

pequeños, biológicamente inertes

No fija complemento

Omalizumab desregula los receptores de IgE en

pacientes con rinitis alérgica perenne

MacGlashan DW Jr, et al. J Immunol 1997

Controles

Media

p=0.0022

Media

Densidad de receptores (por basófilo)

Pretratamiento 90 dias

106

105

104

103

Omalizumab reduce de modo significativo

los eosinófilos de la mucosa en el asma

van Rensen ELJ, et al. Am J Respir Crit Care Med 2007

1,000

100

10

1

0.1 Inicio Post-tratamiento

Placebo Omalizumab

Células EG2+ (células/0.1 mm2)

1,000

100

10

1

0.1 Inicio Post-tratamiento

p<0.01

p<0.05 p<0.001

INNOVATE: Investigación de Omalizumab

en el tratamiento del asma severo

Estudio de 28-semanas, randomizado, doble

ciego, placebo controlado para evaluar la

eficacia y la seguridad de adicionar Omalizumab

en pacientes con asma severo persistente

(GINA 2002)

– Inadecuadamente controlado a pesar de usar

altas dosis de CEI (>1,000 μg/día BDP) y LABA

Humbert M, et al. Allergy 2005

Variables de eficacia

Tasa de exacerbaciones asmáticas clínicamente significativas

(variable de eficacia primaria)

– Deterioro de los síntomas asmáticos que requieren

tratamiento con corticoesteroides sistémicos

Tasa de exacerbación severa

– FEM o VEF1 <60% de la máxima capacidad personal,

requiriendo tratamiento con corticoesteroides sistémicos

Tasa de visita a los servicios de urgencia

– Admisiones hospitalarias

– Visitas al servicio de urgencia

– Consultas no programadas con el médico


Omalizumab reduce las exacerbaciones

clínicamente significativas de manera

importante

Omalizumab

(n=209)

Placebo

(n=210)

1.2

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

–26.2%

p=0.042

0.91

0.68

Tasa de exacerbación clínicamente

significativa*

*Ajuste debido a un desequilibrio previo al estudio en la tasa de exacerbación; –19.2% (p=0.156) reducción

sin ajuste Humbert M, et al. Allergy 2005

• Large imbalances in asthma

exacerbation rate during both the

year prior to start of study and the

run-in

• Previous exacerbations are the

single most important predictive

factor of future events

Omalizumab reduce significativamente las

exacerbaciones severas y visitas a emergencia, a

pesar del uso de altas dosis de CEO y de LABA

0.24

0.48

Omalizumab

(n=209)

Placebo

(n=210)

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0

∆ –50.0%

p=0.002 • Large imbalances in asthma

exacerbation rate during both the

year prior to start of drug and the

run-in

• Previous exacerbations are the

single most important predictive

factor of future events

0.24

0.43

Omalizumab

(n=209)

Placebo

(n=210)

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0

∆ –43.9%

p=0.038

Tasa de exacerbación grave Tasa de visita total al centro de emergencia


Omalizumab y Data Mundo Real

Estudio Severidad N Objetivo primario Duración

Etudios controlados aleatorizados

EXALT1 Severa 404 Porcentaje (%)

persistencia de respuesta

32

semanas

EXTRA2 Severa 850 Exacerbaciones de asma 48

semanas

Estudios Mundo real

eXpeRience3 Persistente, No

controlada* 943 Exacerbaciones de asma 24 meses

EXCELS4 Moderada-a-

severa 7857 Seguridad 5 años

eXpeRience Registry: Diseño

Pacientes con asma alérgica (mediad por IgE) persistente

no controlada

Parámetros de eficacia

Exacerbaciones de asma clínicamente significantes

Uso de CEO

Uso de servicios de salud relacionados con asma (hospitalización,

visitas de emergencia, visitas no programadas)

• Pacientes

recibiendo

Omalizumab por

≤15 semanas

Omalizumab (n=943)

Mes 12 Mes 24 Día 1

Mes 8 Semana16

Braunstahl GJ, et al. Respir Med 2013;107:1141–51.

eXpeRience registry: porcentaje de pacientes sin

exacerbaciones clínicas

6.8

54.1

67.3

30.2

80.5

89.9

0

20

40

60

80

100

Pre-treatment* Month 12 Month 24

No clinically significant exacerbations

No severe clinically significant exacerbations

Patients

(%

)

n=916 n=734 n=643


Mantenimiento de CEO (%)


Δ 50 %

eXpeRience Registry:

Uso de servicios de salud relacionados con asma

0.7

0.1 0.1

1.8

0.2 0.1

3.8

0.7

0.4

0

2

4

6

8

10

Pre-treatment* Month 12 Month 24

Hospitalizations ER visits Unscheduled doctor visits

Num

ber

of

hospitaliz

ations o

r vis

its


EXCELS: Diseño del estudio

Prospectivo, observacional, fase IV, en los Estados Unidos

Objetivo primario

Perfil de seguridad a largo plazo (5 años) de omalizumab

Dos grupos de estudio:

Grupo Omalizumab

Grupo no-omalizumab

Parámetros a evaluar:

Incidencia de todas las malignidades primarias emergentes durante el estudio

Incidencia de todas las malignidades primarias emergentes, excluyendo cáncer de piel no melanoma (NMSC)

Eventos adversos serios

Durante el estudio se permitieron cambios de tratamiento, incluyendo inicio de omalizumab en el grupo no-omalizumab.

Curva de sobrevida para malignidades

Estimados Kaplan–Meier

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78

Tiempo desde el inicio (meses)

1.00

0.98

0.96

0.94

0.92

0.90

0

Pro

po

rció

n d

e p

acie

nte

s s

in

ma

lig

nid

ad

pri

ma

ria

Grupo Omalizumab (n=5007)

Grupo No-omalizumab

(n=2829)

Long AA, et al. Am J Respir Crit Care Med 187;2013:A3869.

Objetivos





¿Cuál paciente?

Identificando los pacientes con asma severa con

las mayores necesidades descubiertas

Pacientes con asma grave persistente que siguen

sintomáticos a pesar del tratamiento con altas dosis de

CEI y LABA y uno o más de los siguientes

– Se identifican como de alto riesgo para la mortalidad

relacionada con el asma

– tienen ≥2 exacerbaciones graves por año

– requieren ≥3 tomas de CEO por año

– Tienen síntomas regulares disruptivos nocturnos o diurnos

– Han restringido severamente sus vidas en un intento por evitar

los síntomas y las exacerbaciones

Objetivos





Cuál paciente?

Conclusiones

56


Manejo de asma en pacientes ≥ 6 años de edad – GINA 20151

Omalizumab se mantiene como la terapia preferida en Paso 5

ICS = inhaled corticosteroid; LABA = long-acting β2-agonist; LTRA = leukotriene

receptor antagonist; OCS = oral corticosteroid; SABA = short-acting β2-agonist

Symptoms

Exacerbations

Side-effects

Patient satisfaction

Lung function

Diagnosis

Symptom control & risk factors (including

lung function)

Inhaler technique & adherence

Patient preference

Asthma medications

Non-pharmacological strategies

Treat modifiable risk factors

Step 1 Step 2 Step 3 Step 4 Step 5

Low dose ICS

Consider low

dose ICS

Refer for add-

on treatment

e.g. anti-IgE

Medium/high

ICS/LABA

Low dose

ICS/LABA*

Medium/high dose

ICS; Low dose ICS

+ LTRA (or +

theophylline*)

LTRA;

Low dose

theophylline*

Add tiotropium#

High dose ICS

+ LTRA (or +

theophylline*)

Add

tiotropium#

Add low dose

OCS

As needed SABA or low dose

ICS/formoterol** As needed SABA

Preferred

controller choice

Other controller

options

Reliever

*For children 6–11 years, theophylline is not recommended, and the preferred Step 3 treatment is medium dose ICS; **Low dose

ICS/formoterol is the reliever medication for patients prescribed low dose budesonide/formoterol or low dose beclometasone/formoterol

maintenance and reliever therapy. # Tiotropium by soft-mist inhaler is an add-on treatment for patients with a history of exacerbations; it is

not indicated in children <18 years.

Figure from GINA 2015

1. GINA 2015

57


Manejo de asma GINA 2014/2015: omalizumab: terapia preferida en Paso 5

OCS = oral corticosteroid

1. GINA 2014

2. GINA 2015

GINA 20141 GINA 20152

Omalizumab se mantiene como tratamiento preferido

para asma alérgica Paso 5 y cambia a Evidencia A

Omalizumab permanece como la opción terapéutica

preferida para asma alérgica Paso 5

Bajó OCS como terapia de opción alternativa de

control en Paso 5

Tiotropium como terapia agregada para pacientes

adultos ≥ 18 años (Evidencia B) en Paso 4 como

medicación de control opcional

Tiotropium agregado a OCS como terapia alternativa

controladora en Paso 5 para pacientes ≥ 18 años con

historia de exacerbaciones

Recomienda: • Referir al especialista para terapia agregada

Paso 5

• Omalizumab para tratamiento de pacientes con

asma alérgica moderada a severa sin control

con tratamiento Paso 4

• Ajuste de terapia en base a eosinofilia en

esputo inducido en Paso 5 (en pacientes con

síntomas persistentes)

Gracias

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