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ASPECTOS ENDOCRINOLÓGICOSDE LOS SÍNDROMES DISMÓRFICOS

J Sánchez del Pozo, J Cruz Rojo, ME Gallego GómezSección de Endocrinología, Nutrición y Dismorfología Infantil. Hospital 12 de Octubre. Madrid.

Sánchez del Pozo J, Cruz Rojo J, Gallego Gómez ME. Aspectos endocrinológicos de los síndromes dismórficos. Protoc diagn ter pediatr. 2011;1:1:13-33

INTRODUCCIÓN

Los síndromes dismórficos son entidades quese caracterizan por compartir un conjunto demalformaciones mayores y menores; y en ge-neral, son de causa genética. Estas enfermeda-des, en su mayoría, se incluyen dentro del gru-po de enfermedades raras, entendidas comotales, aquellas cuya frecuencia es menor de 1cada 2000 habitantes. Aunque individualmen-te son raras, en conjunto la frecuencia globalde estas enfermedades en la población es del8%. Un 3% de los recién nacidos (RN) presen-tan defectos congénitos mayores y entre un 5-7% de los RN presentan defectos menores sig-nificativos; y un 1% de los RN presentan mal-formaciones múltiples.

Para poder valorar adecuadamente al pacientecon dismorfias debemos conocer una serie deconceptos generales en este campo, entre losque se incluyen los conceptos de malforma-ción, deformación, disrupción y displasia. Seentiende por malformación un defecto morfo-lógico de órgano, parte de órgano o región cor-poral más grande del cuerpo resultado de unproceso de desarrollo intrínsecamente anor-mal. Deformación es un defecto morfológicode órgano, parte de órgano o región corporalmás grande del cuerpo causada por fuerzasmecánicas no disruptivas (extrínsecas o intrín-secas). Disrupción es un defecto morfológico

de órgano, parte de órgano o región corporalmás grande del cuerpo resultante de una inte-rrupción o interferencia en un proceso de de -sa rrollo originariamente normal. La causa deesta interrupción puede ser un proceso vascu-lar, infeccioso, tóxico o bridas amnióticas). Dis-plasia es una organización anormal de las cé-lulas en los tejidos, originando las anomalíasmorfológicas consiguientes; entre las displa-sias se incluyen: hemangiomas múltiples, ne-vus pigmentados, etc.

Otros grupos de conceptos incluyen los con-ceptos de malformación o dismorfia mayor,dismorfia o malformación menor, variantesde la normalidad y equivalentes malformati-vos. Para evitar equívocos con el concepto realde malformación este término podría ser sus-tituido por dismorfia, desde este punto de vis-ta se definiría malformación o dismorfia comola alteración morfológica de un órgano o re-gión corporal tanto a nivel microscópico comomacroscópico.

• Malformación o dismorfia mayor: es ladesviación comprobada del curso del des-arrollo que requiere atención médica oquirúrgica inmediata o demorada y quesuele dejar secuelas.

• Malformación o dismorfia menor: es ladesviación comprobada del curso del de -

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Protocolos • Aspectos endocrinológicos de los síndromes dismórficos


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sarrollo que no requiere obligada atenciónmédica o quirúrgica y a lo sumo ocasionaproblemas estéticos.

• Variantes de la normalidad: se incluyen eneste grupo: variaciones en tamaño situa-dos en + 1-2 DE; malformaciones presen-tes en al menos 4% de población control(variables étnicas, etc.) y también algunasde las malformaciones presentes al naci-miento que pueden considerarse periodostransitorios de adaptación (fimosis, obs-trucción lacrimal, criptorquidia con des-censo espontáneo)

• Equivalentes malformativos: forman partede este grupo: Los síntomas o signos clíni-cos que pueden acompañar o formar partede cuadros malformativos, siempre que sedescarten de manera razonable otras cau-sas adquiridas. Así, algunas alteracionesmorfológicas que puedan deberse a cau-sas tanto genéticas como adquiridas comola microcefalia o las cataratas, pueden in-cluirse en este grupo. Los equivalentesmalformativos más reseñables son: el re-traso psicomotor, el crecimiento intraute-rino retardado, la talla baja prenatal y/opostnatal el hipercrecimiento, la hipotoníay otros.

Las malformaciones pueden ser simples ocomplejas. Entre las complejas se incluyen losconceptos de secuencia y defectos de camposde desarrollo.

• Secuencia: es un patrón de anomalías omalformaciones múltiples derivados deuna anomalía o malformación primariapresumida o conocida. Hay secuenciasmalformativas (Pierre-Robin: la microgna-

tia es la malformación primaria, seguidade glosoptosis y fisura palatina); aunquetambién las hay deformativas (tortícoliscongénita: plagiocefalia, tortícolis, asime-tría facial) o disruptivas (bandas amnióti-cas).

• Defectos de campo de desarrollo: los cam-pos de desarrollo son unidades embriona-rias en las que el desarrollo de estructurascomplejas derivados de ellas están sincro-nizadas de manera temporal y espacial;una alteración de estas estructuras em-brionarias origina una serie de malforma-ciones derivadas de las mismas (por ejem-plo, las malformaciones del primer arcobranquial afectan al pabellón auricular, ala mandíbula y al párpado inferior).

A su vez, las malformaciones pueden estar ais-ladas o asociadas. Dentro de las malformacio-nes asociadas o patrón de malformacionesmúltiples encontramos, las asociaciones, lossíndromes y los patrones malformativos noencuadrables.

• Asociación: es la incidencia de malforma-ciones múltiples no aleatorias en dos omas individuos que no son secuencia, nidefectos de campos de desarrollo, ni sín-dromes, en las que no puede establecerseun nexo común patogénico y podría com-prenderse mejor como patrón de anoma -lías múltiples derivadas de la blastogéne-sis y que afecta de manera primordial a es-tructuras derivadas de la línea media, lamayor parte de las asociaciones se definenpor acrónimos (VATER, CHARGE, MURCS).

• Síndrome: es un patrón de anomalías múl-tiples que se cree patogénicamente rela-



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cionado y que no representa una secuen-cia o un defecto de campo de desarrollo.

• Patrones de malformaciones múltiples noencuadrables: no cumplen las característi-cas de un síndrome específico; o que trasuna búsqueda cuidadosa en base de datosno puede ser incluido en un grupo especí-fico. Aunque no se dé un diagnóstico con-creto, se pueden realizar aproximacionesdiagnósticas mediante la delineación delsíndrome o patrón malformativo.

Dentro de la etiología de los distintos patronesmalformativos: el 60% de las malformacionesse presentan como malformaciones aisladas yaproximadamente un 40% se dan como mal-formaciones asociadas. De estos patronesmalformativos múltiples, aproximadamenteun 25-30% de ellos corresponden a cromoso-mopatías detectadas tanto mediante carioti-pos convencionales aproximadamente un 8%y el 20% restante mediante nuevas técnicascomo las reordenaciones subteloméricas (RST)y los microarrays. Un 20-25% de los pacientescon malformaciones múltiples son por Síndro-mes malformativos específicos por alteracio-nes monogénicas. Y aproximadamente un 40-50% de los pacientes con malformaciones

múltiples no tienen un patrón sindrómico es-pecífico o no pueden encuadrarse.

El sistema endocrino tiene un origen embrioló-gico múltiple y anatómicamente está distribui-do de manera difusa. La secreción de algunasglándulas está regulada por mecanismos de re-trocontrol positivos o negativos a través de losejes hipotálamo-hipofisario-glándulas periféri-cas; regulados por diversos genes. Las mutacio-nes, deleciones o duplicaciones de algunos ge-nes pueden afectar a la expresión de factoresde trascripción causando alteraciones en el ta-maño de las distintas glándulas originandoaplasias, hipoplasias, hiperplasias; o alteracio-nes activadoras o inhibidoras en el receptor, etc.

La patología endocrinológica es junto con lapatología neurológica la mas frecuente afec-tada dentro de los síndromes malformativos.El número de patrones malformativos que seasocian con patologías endocrinológica semuestran en la tabla 1.

PATOLOGÍA DE CRECIMIENTO

Aproximadamente un 44% de patrones mal-formativos incluidos en la base POSSUM ma-

Tabla 1. Número de patrones malformativos que se asocian con patologías endocrinológicas.

Hipocrecimiento postnatal 1330 (44%)Hipocrecimiento prenatal 378 (12,5%)Defectos pituitarios 83 (2,8%)Hipercrecimiento 74 (2,5%)Hipogonadismos 258 (8,6%)Patología tiroidea 108 (3,6%)Patología paratiroidea 34 (1,1%)Patologías suprarrenal 47 (1,5%)Diabetes mellitus 92 (3%)Obesidad 120 (4%)

Datos extraídos de Base de Datos POSSUM (3000-3100 patrones malformativos).

nifiestan hipocrecimiento postnatal; el hipo-crecimiento prenatal (CIR) también es fre-cuente aproximadamente un 12,5% de patro-nes malformativos incluidos en la misma basede datos; bastantes entidades incluyen amboshipocrecimientos. Aproximadamente un 6%de las tallas menores de –3 DS son debidas apatología sindrómica y un 5% a patología cro-mosómica (Oxford Desk Reference).

Dentro de las causas de hipocrecimiento pos-tnatal se incluyen grupos muy amplios de pa-tología como las cromosomopatías y multitudde síndromes dismórficos cuya talla final se si-túa en muchos de ellos por debajo de la mediade la población general; en la tabla 2 se expre-san las tallas finales medias de algunos sín-dromes en relación con la talla media de po-blación (estudio colaborativo español 2008).

Entre estas causas y en todas las niñas con ta-lla baja de causa no aclarada dado que aproxi-madamente 1/3 de la población Turner pue-den no tener un fenotipo característico se de-be realizar un cariotipo para descartar esta po-sibilidad.

Hay múltiples causas adquiridas que puedenoriginar retrasos de crecimiento en la pobla-ción sindrómica; muchos pacientes sindrómi-cos tienen cardiopatías severas y esto puede

originar un fallo de medro que retrase el creci-miento; asimismo en los pacientes con retrasomental grave se asocia con mucha frecuenciareflujo gastroesofágico severo que puedecomprometer el estado nutricional y afectar alcrecimiento estatural.

Las malformaciones del sistema nervioso cen-tral y de línea media craneofacial se asociancon frecuencia a déficits hipofisarios (tabla 3)y habrán de ser monitorizados para detectardicha patología..

Muchos síndromes relacionados con déficit deGH se desarrollan en la tabla 3.

Otra causa frecuente de hipocrecimiento es elgrupo de displasias óseas, originadas por alte-raciones estructurales del crecimiento y mo-delado óseo; bien por alteración en la proteínaprincipal de la matriz ósea o cartilaginosa quees el colágeno; o bien por alteración en la acti-vidad osteoblástica u osteoclástica o factoresde crecimiento y morfogéneticos implicadosen el desarrollo (figura 1); las alteraciones degenes que regulan todos estos procesos daránlugar a las distintas displasias óseas; en la clí-nica debutaran con talla corta, habitualmentedesproporcionada o con deformidades esque-léticas de columna y/o miembros o con fractu-ras patológicas.

Tabla 2. Talla final media de varones en algunos síndromes malformativos en relación con estándares decrecimiento 2008.

Síndrome de Down 156,0 cm –3,2 DSSíndrome de Williams 163,0 cm –2,1 DSSíndrome de Rubinstein-Taybi 153,0 cm –3,8 DSSíndrome de Cornelia de Lange 150,0 cm –4,2 DSSíndrome de Noonan 160,0 cm –2,5 DSSíndrome de Silver-Russell 149,5 cm –4,3 DS Síndrome de Bloom 151,0 cm –4,0 DSAcondroplasia 131,0 cm –7,2 DS

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Tabla 3. Malformaciones y síndromes asociados a problemas de crecimiento.

Hipocrecimientos:1. Postnatales:

• Disgenesia hipofisaria:– Agenesia/hipoplasia– Hipófisis ectópica/silla turca vacía

• Malformaciones del SNC y de línea media asociados a déficit GH:– Anencefalia/Holoprosencefalia– Anoftalmia/microftalmia– Labio leporino con o/sin hendidura palatina – Incisivo central único– Encefalocele transesfenoidal– Hendidura facial media– Aplasia cutánea medio facial y otras– Otras malformaciones

• Síndromes asociados a déficit de GH:– Síndromes con anomalías de línea media:

· Displasia septoóptica· Síndrome EEC: ectrodactilia, displasia ectodérmica, labio leporino· Síndrome de Aarskog: facio-digito-genital· Síndrome de Rieger: oculares, dentarias· Asociación CHARGE· Síndrome de Pallister-Hall: hamartoma hipotalámico, polidactilia postaxial, ano imperforado, hipospadias

– Síndromes con roturas cromosómicas y defectos inmunes:· Anemia de Fanconi· Síndrome de Bloom· Ataxia-telangiectasia

– Síndromes con anomalías hipotalamohipofisarias:· Síndrome de Prader-Willi· Síndrome de Bardet-Biedl· Síndrome de Kearns-Sayre

– Cromosomopatías:· Deleciones instersticiales del cromosoma 14,15,18, 20

• Otros síndromes asociados a talla baja postnatal:– Cromosomopatías:

· Síndrome de Turner y variantes· Síndrome de Down

– Otros síndromes:· Mutaciones gen SHOX: Sd. Leri-Weil· Síndrome de Noonan· Síndrome de Rubinstein-Taybi

2. Prenatales• Sin estigmas malformativos• Con mínimos estigmas malformativos:

– Infecciones prenatales (To.R.C.H.). – Tóxicos: alcohol, anticonvulsivantes

• Con estigmas malformativos:– Síndromes específicos:

· Silver-Russell· Shekel· Brachman-De Lange· Smith-Lemli-Opitz

– Cromosomopatías

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Respecto a la historia clínica, se debe investigarla presencia de antecedentes familiares en tresgeneraciones (indagar presencia de osteoartri-tis precoz, prótesis de cadera, tallas muy bajas).

Recoger los datos somatométricos del reciénnacido; la presencia de fracturas patológicas,dolor articular, contracturas y/o limitación almovimiento. Valorar retrasos de desarrollopsicomotor.

En la exploración se realizará medición com-pleta que incluye además de Peso, Talla y perí-metro craneal. La braza y el segmento inferior;

y si los miembros son cortos se evaluará si lacortedad es rizomiélica, mesomiélica o acro-miélica.

Valorar la actitud de la marcha: la presencia deincurvaciones de huesos largos; la presencia detalipes (pies equino-varos) deformidades deMadelung; asimetrías, contracturas o hiperlaxi-tudes articulares. Valoración de las manos, de-dos (braquidactilias, camtodactilias); alteracio-nes del pulgar. Es importante descartar otrasmalformaciones (ojos [cataratas, miopía, des-prendimiento de retina]), hendiduras palatinas,anomalías dentarias; cardiopatías. Realizar exa-

Tabla 3. Malformaciones y síndromes asociados a problemas de crecimiento.

Hipercrecimientos:1. Asociados a hiperinsulinismo:

• Hijo de madre diabética• Nesidioblastosis• Síndrome de Wiedeman-Beckwith• Síndrome de Perlman

2. Hipercrecimiento postnatal:• Síndromes cromosómicos:

– Síndrome de Klinefelter (47 XXY) y variantes– Trisomía XXX– Varón 47 XYY– Otras cromosomopatías: trisomía 8 mosaico//8 p+– Síndrome X frágil

• Síndromes con hábito marfanoide:– Síndrome de Marfan– Aracnodactilia contractural de Beals– Homocistinuria

• Síndromes con macroglosia:– Síndrome de Beckwith-Wiedemann– Síndrome de Simpson-Golabi-Behmel

• Síndromes con macrocefalia:– Síndrome de Sotos o gigantismo cerebral– Sindrome de Weaver– Sindrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba

• Otros síndromes:– Síndrome de Partington– Neurofibromatosis tipo I

3. Síndromes con hipercrecimiento prenatal:• Síndrome de Marshall-Smith• Síndrome de Elejalde• Síndrome de Nevo• Otros asociados con hipercremiento postnatal

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tienen muchas de estas entidades para desa -rrollar tumores en su evolución y en la asocia-ción de muchas de ellas con retraso mental.

PATOLOGÍA GONADAL ASOCIADA A SÍNDROMES DISMÓRFICOS

La segunda causa más frecuente de patologíaendocrinológica, tras los problemas de creci-miento son las alteraciones gonadales. En estegrupo incluimos principalmente a los hipogo-nadismos. Los hipogonadismos se van a pre-sentar en el varón como micropene o criptor-quidia; y en ambos sexos como pubertades re-trasadas o muy lentamente progresivas. Entrelos hipogonadismos hipergonadotropos debe-mos considerar en la población femenina elsíndrome de Turner en todos los retrasos pu-berales se solicitará cariotipo. El hipogonadis-mo hipergonadotropo también se asocia amúltiples síndromes malformativos entreellos están el síndrome de Noonan. Las causas,tanto de hipogonadismos hipogonadotropos(hipotálamo-hipofisarias) como hipergonado-tropos (gonadal) se exponen en la tabla 4.

Pubertad precozLa pubertad precoz puede deberse a lesionescongénitas malformativas entre las que se in-cluyen: quistes aracnoideos, hidrocefalia, ha-martomas hipotalámicos, mielomeningoceles,quistes supraselares, etc.; en la tabla 4 se inclu-yen malformaciones y síndromes que puedenmanifestarse como pubertad precoz. Entre lossíndromes que pueden manifestarse como pu-bertad precoz periférica está el síndrome deMcCune-Albright, que presenta la tríada demanchas café con leche, displasia fibrosa po-liostótica y alteraciones hormonales; la másfrecuente es la pubertad precoz periférica; pe-

men neurológico. Entre estas entidades habráque descartar enfermedades de depósito.

El diagnóstico ha de basarse en datos clínicosy radiológicos que deberán confirmarse conestudio genético si está disponible: las displa-sias podrán clasificarse según la zona de hue-so que se afecte en:

• Epifisaria, metafisaria, diafisaria, craneal,espondilar.

• Rizomiélica (segmento proximal de miem-bros), mesomiélica (medio) y acromiélica(distal).

Un grupo significativo de hipocrecimiento enpoblación sindrómica es el crecimiento intrau-terino retardado que puede ser asimétrico (decausa materno placentaria), generalmentesuelen tener crecimiento recuperador tras elnacimiento; y el simétrico: con igual afecta-ción de los tres parámetros (peso, talla y perí-metro craneal) que suele ser de causa fetal;muchos de ellos son precoces y son de tipo ge-nético; no suelen tener crecimiento recupera-dor, y deben incluirse como equivalente mal-formativo; podemos considerar tres grandesgrupos: cromosómicos; los debidos a procesosdisruptivos: tóxicos (alcohol fetal, tabaco fe-tal; fármacos: anticonvulsivantes (valproatofetal, difenil-hidantoina fetal) o infecciosos(CMW fetal, rubéola fetal, etc.) y los debidos aprocesos sindrómicos (tabla 3).

HIPERCRECIMIENTO

Los síndromes con hipercrercimiento puedenser de origen prenatal o postnatal. La importan-cia de estos síndromes estriba en el riesgo que

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Tabla 4. Síndromes asociados a patología gonadal.

Hipogonadismos1. Defectos congénitos asociados a hipogonadismo hipogonadotropo:

• Panhipopituitarismo• Déficit de gonadotropinas + anosmia (síndrome de Kallmann)• Déficit de gonadotropinas por alteración receptor GnRH• Deficiencia aislada de LH• Deficiencia aislada e idiopática de gonadotropinas• Deficiencia de gonadotropinas asociada a hipoplasia suprarrenal congénita ligada al cromosoma X

(alteración DAX-1) 2. Defectos congénitos asociados a hipogonadismo hipergonadotropo:

• Varón:– Síndrome de Klinefelter y variantes– Anorquia

• Mujer:– Síndrome de Turner y variantes– Disgenesia gonadal pura 46 XX o 46XY – Disgenesia gonadal mixta– Resistencia primaria del ovario

• Ambos:– Alteraciones congénitas receptores de gonadotropinas– Déficit de biosíntesis y acción periférica de estrógenos– Déficit de biosíntesis y acción periférica andrógenos

3. Síndromes asociados a hipogonadismos• Síndrome de Prader-Willi. Hipogonadismo hipogonadotropo• Síndrome de Bardet-Biedl. Hipogonadismo hipogonadotropo• Síndrome de Cohen. Hipogonadismo hipogonadotropo• Síndrome de Alstrom. Hipogonadismo hipogonadotropo• Síndrome de Noonan. Hipogonadismo hiper-/hipogonadotropo• Síndrome de Smith-Lemli-Opitz. Hipogonadismo hipergonadotropo• Distrofia miotónica de steinert. Hipogonadismo hipergonadotropo• Síndrome de Werner. Hipogonadismo hipergonadotropo

Pubertad precoz1. Malformaciones:

• Hidrocefalia• Microcefalias• Craneosinostosis

2. Lesiones tumorales:• Hamartomas• Gliomas

3. Síndromes con hamartoma:• Síndrome de Pallister-Hall• Síndrome de Aicardi• Esclerosis tuberosa

4. Síndromes con gliomas:• Neurofibromatosis tipo I

Disgenesias gonadales• Síndromes de Smith-Lemli-Opitz• Displasia campomélica (SOX9 y genes relacionados con SRY y 17q23-ter)• WAGR• Síndrome de Dennis-Drash/síndrome de Frasier• Insensibilidad completa o parcial a los andrógenos por mutaciones en el receptor de andrógenos

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ro también puede manifestarse con hipertiroi-dismo, acromegalia o síndrome de Cushing.

Disgenesia gonadal

La disgenesia gonadal es otra causa patológi-ca frecuente en síndromes dismórficos; estegrupo de síndromes van a manifestarse conGenitales ambiguos; algunos de los síndro-mes que pueden manifestarse con disgenesiase expresan en la tabla 4.

PATOLOGÍA TIROIDEA ASOCIADA A SÍNDROMES DISMÓRFICOS

El hipotiroidismo primario congénito puedeacompañar a diferentes síndromes asociados ahipoacusia neurosensorial (síndrome de Pen-dred, síndrome de Alstrom), a atresia de coanas(CHARGE, Bamforth), a displasia ectodérmica;alteraciones cerebrales (síndrome cerebro-pul-món-Tiroides; tiro-cerebro-renal); y en otros sín-dromes como el Síndrome de Williams. Es obli-gado evaluar la función tiroidea siempre quenos encontremos con estas patologías (tabla 5).

La patología tiroidea autoinmune (tiroiditis lin-focitaria) acompaña a un gran número de cro-mosomopatías; debido probablemente a una al-teración del equilibrio inmunológico que produ-ce mayor predisposición a enfermedades autoin-munes; muy frecuente el síndrome de Down;pero también en el síndrome de Turner y otros.

PATOLOGÍA PARATIROIDEA ASOCIADA A SÍNDROMES DISMÓRFICOS

El hipoparatiroidismo puede encontrarse enlos síndromes de microdeleción del cromoso-

ma 22 q (CATCH 22) y los síndromes relaciona-dos con esta deleción como el velo-cardio-fa-cial y el síndrome de Di George, que puedenasociar a un fenotipo peculiar, cardiopatía (de-fectos cono-truncales, defectos septales), in-munodeficiencia (celular) e hipocalcemia (hi-poparatiroidismo). El hipoparatiroidismo tam-bién puede asociarse a otras situaciones comoasociación CHARGE, en síndrome de Kenny-Caffey y asociado a linfedema congénito. Tam-bién podemos incluir en este grupo a los pseu-dohipoparatiroidismos, entre ellos al tipo IA,osteodistrofia hereditaria de Albright, quepresenta un fenotipo característico asociado ahipocalcemia con elevación de PTH (tabla 5).

PATOLOGÍA SUPRARRENAL ASOCIADA A SÍNDROMES DISMÓRFICOS

La patología suprarrenal se asocia a un grupode entidades genéticas, pudiendo manifestar-se como insuficiencia suprarrenal en síndromede Allgrove, adrenoleucodistrofia y alteraciónen el gen DAX, situado en el brazo corto delcromosoma X; puede dar lugar a un síndromede deleción de genes contiguos (hipoplasia su-prarrenal, enfermedad de Duchenne, déficitde glicerol-kinasa) o asociación de alteracióndel gen DAX e hipogonadismo hipogonadotro-po. Otras entidades pueden manifestarse confeocromocitoma (neurofibromatosis tipo I, elsíndrome de Von-Hippel-Lindau) (tabla 5).

DIABETES ASOCIADA A SÍNDROMES DISMÓRFICOS

Hay varios tipos de diabetes que puedenacompañar a los síndromes dismórficos. Untipo de diabetes secundaria asociado con re-

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Tabla 5. Síndromes asociados a patología tiroidea, paratiroidea, suprarrenal, diabetes mellitus y obesidad.

Patología tiroidea1. Síndromes con hipoacusia neurosensorial:

• Síndrome de Alstrom• Síndrome de Pendred

2. Síndromes con anomalias en linea media (atresia coanal/anom. nasales):• Síndrome de Johanson-Blizzard • Asociación CHARGE• Síndrome de Bamforth• Atresia coanas, hipotelia/atelia/tiroides pequeño/ausente

3. Síndromes con displasia ectodérmica:• Displasia ectodérmica tipo Fryns-Soekarman

4. Síndromes con afectacion cerebral:• Síndrome tirocerebrorrenal• Síndrome cerebro-pulmón-tiroides

Patología paratiroidea 1. Síndromes con hipoparatiroidismo:

• CATCH 22:– Síndrome de Di George– Velo-Cardio-Facial

• Asociación CHARGE • Nanismo de Mulibrey• Síndrome de Kenny-Cafey • Síndrome de linfedema-hipoparatiroidismo

2. Síndromes con pseudohipoparatiroidismo (P-HPT):• P-HPT Tipo I: osteodistrofia de Albright

Patología suprarrenal1. Insuficiencia suprarrenal:

• Síndrome de Allgrove (acalasia-suprarrenal hipoplasia-alácrima)• Adrenoleucodistrofia (insuficiencia suprarrenal-lesiones sustancia Blanca)• Síndrome de genes contiguos cromosoma Xp• Hipoplasia suprarrenal e hipogonadismo hipogonadotropo

2. Feocromocitoma:• Enfermedad de von -Hippel-Lindau• Neurofibromatosis tipo I

Diabetes mellitus1. Diabetes insulinorresistente o asociada a hiperinsulinismo:

• Síndromes con alteración en receptor de insulina:– Leprechaunismo– Síndrome de Rabson-Mendenhall

• Síndromes asociados a lipodistrofia:– Síndrome de Berardinelli-Seip– Síndrome de Kobberling-Dunningan

• Síndromes asociados a síndromes progeroides:– Síndrome de Werner

• Síndromes asociados a obesidad e hipogenitalismo (ver “Obesidad asociada a síndromes malformativos”) • Otros síndromes:

– Ataxia-telangiectasia– Distrofia miotónica de Steinnert

2. Diabetes mitocondrial:• Enfermedad de Kearns-Sayre

3. Diabetes mellitus insulinodependiente:• DIDMOAD


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sistencia a la insulina que puede verse en lossíndromes de lipodistrofia generalizada (sín-drome de Berardinelli-Seip; síndrome de Kob-berling-Dunningan); asociado a síndromesprogeroides como el síndrome de Werner; oen otros síndromes con alteración en el re-ceptor de insulina, como el leprechaunismo oel síndrome de Rabson-Mendenhall; en sín-dromes asociados con obesidad, hipogenita-lismo y retraso mental como el Prader-Willi,el síndrome de Bardet-Biedl; el síndrome deAlstrom y en otros síndromes como el síndro-me de ataxia-telangiectasia, distrofia miotó-nica. La diabetes insulinodependiente puedeasociarse con diabetes insípida, atrofia ópti-ca y sordera como en el DIDMOAD y puedeacompañar también a las enfermedades mi-tocondriales como Enfermedad de Kearns-Sayre (tabla 5).

OBESIDAD ASOCIADA A SÍNDROMES DISMÓRFICOS

Hay un grupo de síndromes malformativosque pueden asociarse a obesidad, hipogenita-lismo y retraso mental (tabla 5)

La obesidad es una causa adquirida queacompaña a múltiples síndromes polimalfor-mativos, y es debida a la suma de varios facto-res comola limitación al ejercicio físico quepueden tener, la medicación anticonvulsivan-te (ácido valproico) o la medicación para lostrastornos de conducta (risperidona) que mu-chos utilizan; así como la dificultad para elcontrol del apetito que estos pacientes suelenpresentar.

Tabla 5. Síndromes asociados a patología tiroidea, paratiroidea, suprarrenal, diabetes mellitus y obesidad.

Obesidad asociada a síndromes malformativos1. Síndrome de Prader-Willi2. Síndrome de Bardet-Biedl3. Síndrome de Cohen4. Síndrome de Carpenter5 Síndrome de Alstrom 6. Osteodistrofia de Albright7. Síndrome de Borjesson-Forsman-Lehman



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RESUMEN DE SÍNDROMES ASOCIADOS A PATOLOGÍA ENDOCRINOLÓGICA

Síndrome Criterios clínicos mayores Patología endocrinológica Alteración genética

Aarskog faciodigitogenital, Facio- (hipertelorismo, nariz corta) Talla baja Gen FGD1. Xp11.21síndrome de -digito- (braquidactilia,defectos en Pubertad retrasada

dedos cisne) -genital (criptorquidia, escoto en chal)

Acondroplasia Macrocefalia Talla baja Gen FGFR3 4p16.3Puente nasal deprimidoHipoplasia malarNanismo de miembros cortos

Adrenoleucodistrofia Insuficiencia suprarrenal primaria Insuficiencia suprarrenal Gen ALD1 Xq28 Enfermedad neurológica degenerativa primariaÁcidos grasos de cadena larga elevados

Aicardi, síndrome de Agenesia cuerpo calloso Talla baja postnatal Dominante ligado Espasmos infantiles Pubertad precoz a X Xp22ConvulsionesCorioretinopatíaMicroftamiaPolimicrogiriaRetraso mental

Albright Osteodistrofia Obesidad, cara redonda, cuello corto Pseudohipoparatiroidismo Gen GNAs I. 20q13.2hereditaria talla baja, cataratas, calcificaciones Hipotiroidismo

cerebrales ObesidadRetraso mental Talla baja

Allgrove Acalasia-suprarrenal-alácrima síndrome Insuficiencia suprarrenal Gen Aladin 12q13Alstrom Talla baja Diabetes insulinorresistente Gen ALMS tipo I 2p12.3

Obesidad truncal Hipogonadismo Hipoacusia neurosensorial hipergonadotropo (varón)Retinitis pigmentaria Diabetes insípida

HipotiroidismoBocio multinodularDéficit de GH

Anemia de Fanconi Aplasia/anomalías del pulgar Talla baja Heterogen. genéticaAnemia Déficit de GHLeucopenia HipogonadismoTrombopenia hipergonadotropoDefecto cardiacoMalformación renalOtras

Aracnodactilia tipo Beals Talla alta Talla alta Gen FBN2 5q23-q31Hábito marfanoideMalformaciones de pabellón auricularCardiopatía: defectos septales Prolapso valvularArtrogriposis distal

Ataxia-telangiectasia Ataxia progresiva Hipogonadismo Gen ATM 11q23Telangiectasia facial y conjuntival P. retrasadaRetraso crecimiento Diabetes mellitus.Inmunodeficiencia Intolerancia a la glucosaTumores Talla baja

Déficit de GH




Atresia coanal-atelia-agenesia Atresia coanas Hipotiroidismo congénito Autosómico recesivotiroidea, síndrome de Atelia o hipotelia

Tiroides ausente o pequeñoInfecciones frecuentes

Bamforth-Lazarus, síndrome de Hipotiroidismo atireótico Hipotiroidismo congénito Factor de transcripción Pelo puntiagudo tiroidesAtresia coanas Gen FHKL15 9q22Hendidura palatinaEpiglotis bífida

Bannayan-Riley-Ruvalcaba, Macrocefalia. Lipomas viscerales Talla alta Tiroiditis Gen PTEN 10q22-23síndrome de Pólipos hamartomatosos de Hashimoto

Intestinales Máculas pigmentadas en pene. Retraso mental

Berardinelli Seip, síndrome de Lipodistrofia generalizada Hiperinsulinemia Mutación en genHipercrecimiento Hiperglucemia Seipina (Gen BSCL)Apariencia musculosa Hipertrigliceridemia HetrogeneidadAcantosis nigricans Niveles de leptina genética (4 genes)Hirsutismo disminuidosHiperinsulinismoHipertrigliceridemia

Bloom, síndrome de Eritema telangiectásico piel Diabetes mellitus No Insulin Mutación Gen RCQL3Talla baja. Infecciones D. Talla baja. Déficit de GHbronco-pulmonares. Roturas cromosómicas

Borjeson-Forssman-Leman, Retraso mental, covulsiones, Talla corta. Obesidad Mutaciones en gensíndrome de facies tosca, anillos Hipogonadismo PHF6.

supraorbitarios prominentes, (Criptorquidia, micropene) Xq26.3orejas grandes, obesidad, Portadoras clínica levetalla baja, dedos cortos,hipogonadismo

Carpenter Acro-turricefalia Obesidad Mutación en gen RAB23 acrocéfalo-polisindactilia Polidactilia preaxial Talla baja < P25 asociada a proteína-RAStipo II, síndrome de Braquidactilia, sindactilia 6p12.1-q12

ObesidadDefectos cardiacosRetraso mental variableDismorfias faciales

Cerebro-pulmón-tiroides, Coreoatetosis Hipotiroidismo congénito Gen TITF1 14q13síndrome Neumopatía crónica precoz

Hipotiroidismo congénitoCHARGE, asociación C: colobomas oculares H: cardiopatía Deficiencia GH Mutación CHD7 8q12.1

(def. septal, Fallot) Hipoplasia paratiroideaA: atresia de Coanas Deficiencia gonadotropinasR: retraso mentalG: hipogenitalismo (criptorquidia)E: malformación P A, oído interno. Hipoacusia


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Cohen, síndrome de Hipotonía, microcefalia, Obesidad truncal Mutación gen COH1incisivos prominentes Pubertad retrasada 8q22Retraso mental no progresivo Deficiencia GHTalla bajaFiltro cortoManos estrechasObesidadCoriorretinitis

Deleción genes contiguos Hipoplasia suprarrena Insuficiencia suprarrenal Gen distrofina Xp21.2cromosoma X Distrofia muscular primaria Gen DAX1 Xp21.3-p21.2

Duchenne Gen GK Xp21.3-p21.2Déficit de glicerol-cinasaHipertrigliceridemiaRetraso mental

DIDMOAD, síndrome DI: diabetes insípida Diabetes mellitus Heterogeneidad DM: diabetes mellitus Diabetes insípida genéticaOA: atrofia óptica Hipotiroidismo Gen WFS1 4p16.1D: sordera neurosensorial Gen WFS2 4q22q24

Mutaciones mitocondriales

Di George, síndrome de Hiperterolismo Hipocalcemia CATCH22 22q11.2-PA descendidos HipoparatiroidismoDefectos conotruncales cardiacosHipoplasia tímicaInmunodeficencia celularHipocalcemiaHipo-PTH

Displasia campomélica Nanismo con miembros cortos Nanismo miembros cortos Gen SOX9 17q24.3q25.1Puente nasal plano Fenotipo femenino XYMicrognatiaPaladar hendidoHipoplasia de escápulaGenitales ambiguos

Displasia ectodérmica tipo Displasia ectodérmica hipohidrótica Hipotiroidismo congénito Probable AD Fryns-Soeckarman Agenesia cuerpo calloso

Retraso mental severoHipotiroidismo

Displasia mesomiélica Nanismo con cortedad Talla muy baja Alteración gen SHOXde Langer mesomiélica

Incurvación de radio y tibiaMicrognatia

Displasia septoóptica Ausencia de septum pellucidum Hipoplasia hipófisis Gen HESX 1Defectos cerebrales línea media anterior 3p21.2 p21.1Hipoplasia nervios ópticos Pituitaria posterior ausente Defectos hormonales o ectópica

PanhipopituitarismoDiabetes insípida


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Distrofia miotónica Miotonía Hipogonadismo Tripletes CTG > 50 gende Steinnert, síndrome de Hipotonía (forma neonatal) hipergonadotropo DMPK 19q13.2

Cataratas, criptorquidia, microtestes Diabetes q13.3 3q13.3 q24Retraso leve-moderado ObesidadRetraso severo (neonatal)

Denys-Drash, síndrome de Pseudohermafroditismo masculino Disgenesia gonadal Gen WT1 11p13Genitales ambiguosSíndrome nefróticoTumor de Wilms

Down, síndrome de Fenotipo Down Tiroiditis linfocitaria Trisomia primariaHipotonía Cromosoma 21Retraso mentalDefecto septal (Canal A-V, CIA, CIV).

EEC, síndrome E: ectrodactilia-sindactilia Defecto GH. Hipogonadismo Heterogen. GenéticaE: displasia ectodérmica hipogonadotropo. Diabetes Gen EEC1, EEC3C: cleft: labio y/o paladar hendido Insípida central 7q11.2-q21.3

Esclerosis tuberosa Manchas depigmentadas piel Pubertad precoz Gen TSC1 9q34Adenoma sebáceo Hipotiroidismo 16p13.3Hamartomas renalesRabdomiomas cardiacosConvulsionesRetraso mental

Frasier, síndrome de Pseudohermafroditismo masculino Disgenesia gonadal pura Gen WT1 11p13Glomeruloesclerosis focal y segmentariaGonadoblastoma

Gigantismo cerebral Talla alta Talla alta Gen NSD 5q35Macrocefalia Predisposición a tumores Microdeleccion 5q35Frente abombadaMentón puntiagudoVentriculomegaliaRetraso mental

Johansson-Blizzard, Hipoplasia alas nasales Hipotiroidismo (30%) Gen UBR1 15q15-q21.1síndrome de Hipotiroidismo Diabetes mellitus

Insuficiencia pancreática exocrina Hipocalcemia Defecto de scalpPelo puntiagudoHipodontia

Kallman, síndrome de Anosmia Hipogonadismo HeterogeneidadHipogonadismo hipogonadotropo hipogonadotropo genética Xp22.32Agenesia renal 8p11.2-p11.1CriptorquidiaMicropene

Kearns-Sayre, síndrome de Oftalmoplejia Diabetes mellitus Mutación ADN Retinitis pigmentosa Hipoparatiroidismo mitocondrialCardiomiopatía Enfermedad de AddisonBloqueo AVDisfunción cerebelosa


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Kenny-Caffey, síndrome de Talla baja proporcionada Hipocalcemia, hipofosforemia A. dominante ligado a XRetraso cierre fontanela transitorias Variabilidad fenotipicaAnomalías oculares Disminución de PTH 1q42-q43Hipocalcemia y calcitoninaHipo-PTH Talla bajaConvulsiones

Klinefelter, síndrome de Testes pequeños Talla alta 47 XXYCriptorquidia Hipogonadismo Otros 48 XXYY, etc.Distribución ginoide grasa hipergonadotropoRetraso mental en variantes Klinefelter Esterilidad

Kobberling-Dunningan, Lipodistrofia parcial que afecta a cráneo Hiperinsulinismo Mutación gensíndrome y cara Hiperglucemia Laminina A/C (LMNA)

Diabetes insulinorresistente Hipertrigliceridemia 1q21-q23Acantosis nigricans Disminución de HDLHipertrigliceridemiaEsteatosis

Leprechaunismo CIR Hiperinsulinismo Mutación genFallo de crecimiento Hiperglucemia receptor insulinaAspecto progeroide Pubertad precoz 19p13.2HirsutismoLabios gruesosOrejas grandesInfecciones frecuentesHiperinsulinismo

Leri-Weil, síndrome de Hipocrecimiento Talla baja postnatal Gen SHOXmesomiélico Alteración en regiónDeformidad de Madelung PAR1 (Xp)Paladar ojivalMicrognatiaCuello corto

Linfedema-hipoparatiroidismo, Linfedema congénito, Talla baja Autosómico recesivosíndrome de hipoparatiroidismo, neuropatía Hipoparatiroidismo

Prolapso de válvula mitralTalla corta, braquidactilia

MULIBREY, síndrome MU: debilidad muscular Talla corta pre- y postnatal Mutación en genLI: hepatomegalia Hipoparatiroidismo TRIM37 17q22-q23BR: ventriculomegalia, CI normalEY: hipoplasia coroides, alt. pigmentación retina

Neurofibromatosis tipo I, Manchas CAL Pubertad precoz Gen NF1 17q11.2 A. D. síndrome de Neurofibromas Feocromocitoma

Pecas axilaresNódulos de Lish en IrisGlioma vía ópticaPseudoartrosis tibiaPredisposición tumores


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Noonan, síndrome de Estenosis valvular pulmonar Talla baja postnatal Gen PTPN11 12q24.1Miocardiopatía Hipogonadismo (ocasional) Gen SOS 12p12.1CritorquidiaPtosis palpebralPectus excavatum/carinatumCuello corto y ancho

Pallister-Hall, síndrome de CIR Panhipopituitarismo Gen GLI 3 7p13Polidactilia postaxial Hipoplasia glándulasHamartoblastoma hipotalámico suprarrenalesAno imperforado Displasia/aplasia tiroideaEpiglotis bífidaHendidura laríngea

Partington, síndrome de Retraso mental Talla alta Gen ARX Xp22.1-p22.3Facies triangularContracturas articularesDisartriaCovulsiones

Pendred, síndrome de Bocio disenzimático Bocio eutiroideo/hipotiroideo Gen PDS 7q31Hipoacusia neurosensorial defecto organificación HTAnomalías coclea

Perlman, síndrome de Macrosomía Hiperinsulinismo A.R.Polihidramnios HipoglucemiaFacies hipotónicaPuente nasal planoDisplasia renalNefroblastomatosis

Prader-Willi, síndrome de Hipotonía neonatal Hiperinsulinismo Deleción o disomíaHipogonadismo Obesidad en región 15q11-q13Retraso mental Deficiencia de GH de cromosoma paternoObesidad HipogonadismoHendiduras palpebrales almendradas hipogonadotropoMicrognatiaAcromicria

Pseudoacondroplasia Nanismo miembros cortos Talla baja Gen COMP 19p13.1Miembros curvados Displasia óseaNo dismorfias facialesLaxitud articular

Rabson-Mendenhall, Resistencia insulina Diabetes mellitus Mutación gen receptorsíndrome de Hiperplasia pineal Diabetes Mellitus de Insulina 19p13-2

Displasia de uñas y dientes insulinorresistenteAcantosis nigricans Cetoacidosis diabéticaCara tosca Alteración secreción melatoninaMacrogenitosomía Pubertad precoz

Rieger, síndrome de Malf. cámara anterior ojo Déficit de GH aislado Heterogeneidad genética(hipoplasia, disgenesia de iris) Factor de transcripciónHipodontia PITX2 Gen RIEG2Hipoplasia maxilar 4q25-q26 13q14Estenosis, atresia anal


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Rubinstein-Taybi, síndrome Microcefalia Talla baja postnatal Deleción 16 p13.3 GenHendiduras palpebrales hacia abajo CREBBP 22q13Facies sonrientePulgares anchos y anguladosRetraso mental

Silver-Russell, síndrome de CIR Hipoglucemia de ayuno HeterogeneidadAsimetría parcial o total corporal Déficit de GH en alguno casos genética DUP Cr.7Desproporción craneofacialFacies triangularClinodactilia 5.º dedo

Seckel, síndrome de CIR severo Talla baja pre- y postnatal HeterogeneidadMicrocefalia severa (–7 DS) genetica 4 genes SCKLNariz en picoRetraso mentalMicrognatia

Smith-Lemli-Opitz, síndrome de CIR Colesterol bajo Gen SLO 11q12-q13Fallo de crecimiento pre- y postnatal 7-dehidrocolesterol altoMicrocefalia Retraso de peso y tallaPtosis pre- y postnatalDefectos cardiacos septalesPolidactilias/sindactiliasGenitales ambiguosCriptorquidiaRetraso mental

Tiro-cerebro-renal, síndrome Ataxia, debilidad muscular Bocio coloide Autosómico recesivoBocio coloide HipotiroidismoNefropatía intersticial tubular

Turner, síndrome de Monosomía total o parcial cromosoma X Talla baja Monosomía parcial oDisgenesia gonadal Hipogonadismo total de cromosoma X deTalla baja Hipergonadotropo parte o todas las célulasLinfedema piesCuello cortoFenotipoTurner (facies triangular, PA descendidos)

Velo-cardio-facial, síndrome Fisura Palatina Hipoparatiroidismo CATCH22 22q11-Macizo facial medio alargado HipocalcemiaDefecto septal ventricular/tetralogía de FallotRetraso mental

Von-Hippel-Lindau, Hemangioblastomas retinianos Feocromocitoma Gen VHL 3p26-25síndrome de y cerebelosos

También otras localizacionesPredisposición a diversos tumores

WAGR, síndrome W: tumor de Wilms Disgenesia gonadal Microdeleccion 11p13A: aniridiaG: hipospadias, criptorquidiaR: retraso mental


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Weaver, síndrome de Hipercrecimiento pre- y postnatal Talla alta Gen NSD 5q35Macrocefalia Predsposición a tumoresFrente anchaHipertelorismoCamtodactiliaRetraso psicomotor

Werner, síndrome de Envejecimiento prematuro Diabetes mellitus Gen RECQL2 8p12-p11.2Canicie precoz insulinorresistenteCataratas HipogonadismoCambios esclerodermiformes pielAteroesclerosisOsteoporosis precoz

Wiedemann-Beckwith, Macrosomía Hipoglucemia Varias alteracionessíndrome de Macroglosia (nesidioblastosis) algunos genéticas (DUP, mut.

Onfalocele centro impronta, etc.)Visceromegalia Reg WBS 11p15.4-pterCresta lóbulo orejaHemihipertrofia

X frágil, síndrome Pabellones auriculares grandes Pubertad precoz FRAX A Xq27.3Macroorquidismo ObesidadHiperlaxitud articularPies planosProlapso válvula mitral

BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA

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3. OMIM® is authored and edited at the McKu-sick-Nathans Institute of Genetic Medicine,Johns Hopkins University School of Medicine,under the direction of Dr. Ada Hamoshhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/

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ASPECTOS ENDOCRINOLÓGICOS DE LOS SÍNDROMES ......nica debutaran con talla corta, habitualmente desproporcionada o con deformidades esque - léticas de columna y/o miembros o con