Aspects génétiques des épilepsies

Aspects génétiques des épilepsiesI AnS BaulacM BaulacA BriceE Le Guern

Résumé. – Des progrès notables ont été réalisés ces dix dernières années dans le domaine de la génétique desépilepsies tant dans les formes idiopathiques que symptomatiques. L’identification des gènes impliqués dansdes formes familiales d’épilepsie permet peu à peu de mieux en comprendre les mécanismesphysiopathologiques, d’élaborer des modèles expérimentaux de ces maladies et d’envisager de nouvellesstratégies thérapeutiques. Elle rend par ailleurs possible un diagnostic moléculaire direct qui soulève desproblèmes éthiques, en particulier chez des individus asymptomatiques jusque-là.Cet article passe en revue les connaissances actuelles sur les bases génétiques des épilepsies.© 2001 Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : épilepsies familiales, formes mendéliennes, formes idiopathiques, formes symptomatiques,canaux ioniques, migration neuronale.

Introduction

L’épilepsie est une affection fréquente qui recouvre un ensemblehétérogène de pathologies. La part des facteurs génétiques dansl’étiologie des épilepsies humaines est importante. Les études dejumeaux permettent de l’estimer entre 40 à 60 % [2, 9]. En fait, laparticipation respective des facteurs environnementaux etgénétiques dans le déterminisme d’une épilepsie varie selon lamaladie épileptique considérée. Pour de nombreuses épilepsies, onsoupçonne un mode de transmission complexe. L’épilepsie résultealors de l’action conjointe de facteurs exogènes environnementauxet de gènes (appelés gènes de susceptibilité) qui permettentl’émergence de la maladie. Cependant, même pour les épilepsiesayant une composante génétique forte (les formes monogéniquesd’épilepsies en sont le modèle), les facteurs environnementauxpeuvent également intervenir. Ils pourraient, par exemple, expliquerqu’un individu porteur d’une mutation n’exprime pas la maladie,contrairement à d’autres membres de sa famille porteurs de cettemême mutation (pénétrance incomplète de la maladie), ou que lamaladie épileptique ait une présentation électroclinique ou uneévolution variable chez des individus porteurs de la même mutation(expressivité variable). Enfin, dans les épilepsies les moinsgénétiquement déterminées, dues à des facteurs exogènes acquis(infectieux, toxiques, traumatiques...), des facteurs génétiquespourraient également intervenir, expliquant qu’exposés au mêmefacteur, certains individus développeront ultérieurement uneépilepsie et d’autres non.

La réalisation d’études génétiques dans l’épilepsie afin d’identifierle ou les gènes impliqué(s) est difficile et se heurte à de nombreuxobstacles. Premièrement, la plupart des épilepsies humaines ont unehérédité complexe et nécessitent la mise en œuvre de méthodesparticulières d’analyses dites méthodes non paramétriques (études

Isabelle An : Attachée, unité d’épileptologie.Stéphanie Baulac : Doctorat en Sciences, Inserm U 289.Michel Baulac : Professeur des Universités, praticien hospitalier, chef de service, unité d’épileptologie.Alexis Brice : Professeur des Universités, praticien hospitalier, consultation de génétique et Inserm U 289.Éric Le Guern : Maître de conférences, Inserm U 289.Hôpital de la Salpêtrière, 47, boulevard de l’Hôpital, 75651 Paris cedex 13, France.

de paires de germains, trios, ou études de cas-témoins) quidemandent des séries très larges de patients (souvent plusieurscentaines) difficiles à réunir. Les épilepsies à transmissionmendélienne, qui sont les moins fréquentes, sont théoriquement plusfaciles à étudier génétiquement. Le problème majeur est de disposerde grandes familles où l’on peut étudier de nombreux sujets atteints(au moins 10 pour les épilepsies autosomiques dominantes).Deuxièmement, les difficultés sont également nombreuses à l’étapedu « phénotypage » qui conditionne le succès des analysesgénétiques. Il s’agit principalement de déterminer pour chaqueindividu de la famille étudiée le statut clinique (atteint ou non). Lechoix des critères électrocliniques de départ peut être déterminantet il ne faut pas méconnaître la possibilité de grandes variationsinterindividuelles du phénotype, y compris au sein d’une mêmefamille. La reconstitution de l’histoire clinique de chaque individupeut être problématique, notamment chez les individus les plus âgésde la famille, rendant parfois le statut clinique incertain. Enfin, ilfaut savoir que les phénocopies (patients ayant une présentationclinique identique aux formes génétiques de la maladie maisd’origine non génétique) sont fréquentes dans le domaine del’épilepsie et des convulsions fébriles. En effet, il s’agit d’affectionsfréquentes qui peuvent survenir en dehors de tout contexte familialhéréditaire.Pourtant, malgré ces obstacles, des découvertes fondamentales ontété réalisées ces dix dernières années. Ce sont les épilepsies àtransmission mendélienne aussi bien idiopathiques quesymptomatiques, qui en ont le plus bénéficié.

Épilepsies idiopathiques

Elles sont caractérisées par l’absence de déficit neurologique ouintellectuel, la normalité de la neuro-imagerie et leur âge-dépendance. Depuis longtemps, la forte implication des facteursgénétiques dans les épilepsies idiopathiques a été suspectée(prévalence augmentée d’épilepsie par rapport à la populationgénérale chez les apparentés des malades, taux de concordance plusélevé chez les jumeaux monozygotes que chez les jumeauxdizygotes). La plupart d’entre elles ont une hérédité complexe et

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Toute référence à cet article doit porter la mention : An I, Baulac S, Baulac M, Brice A et Le Guern E. Aspects génétiques des épilepsies. Encycl Méd Chir (Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS, Paris, tous droits réservés),Neurologie, 17-044-C-70, 2001, 8 p.

sont multifactorielles. Celles qui ont une hérédité mendélienne sontrares mais particulièrement instructives de par les mécanismesfondamentaux qui les sous-tendent.Nous allons détailler celles pour lesquelles des gènes sont identifiés.Les loci et gènes actuellement connus pour les différentes épilepsiesidiopathiques sont répertoriés dans le tableau I qui résume leurscaractéristiques cliniques.

ÉPILEPSIES IDIOPATHIQUESÀ HÉRÉDITÉ MONOGÉNIQUE

¶ Épilepsie frontale nocturne autosomique dominante(«autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy»ou ADNFLE)

Ce syndrome familial rare fut décrit pour la première fois en 1994[76, 77]. Il débute le plus souvent dans l’enfance et est caractérisé pardes crises partielles brèves, fréquentes, survenant avec prédilectionpendant le sommeil, le plus souvent en salves. La composantemotrice est prédominante : postures dystoniques soudaines (lanature de ces dystonies paroxystiques nocturnes familiales futlongtemps débattue), pédalage, déambulation. Parfois lasymptomatologie se limite à des réveils nocturnes soudains. Unevocalisation ou une aura de contenu variable précède parfois lesmanifestations motrices. Les généralisations sont possibles maisrares. Des erreurs diagnostiques sont fréquentes avec desmanifestations de parasomnies (somnambulisme ou terreursnocturnes). Les crises persistent souvent à l’âge adulte mais tendentà se raréfier. La sensibilité à la carbamazépine est généralementbonne. Cependant, d’importantes variations intrafamiliales peuventêtre observées tant au plan clinique qu’évolutif. Lorsque lesélectroencéphalogrammes (EEG) percritiques sont interprétables etcontributifs, ils montrent une activité critique frontale et/outemporale.Ce syndrome familial de transmission autosomique dominante etde pénétrance incomplète est sous-tendu par une hétérogénéitégénétique. Un premier locus fut identifié dans une grande familleaustralienne sur le chromosome 20q13.2 [65]. Une mutation dans legène CHRNA4, codant pour la sous-unité alpha-4 du récepteurneuronal nicotinique à l’acétylcholine qui touche le deuxièmedomaine transmembranaire de cette sous-unité, fut identifiée ensuitedans cette famille [86]. D’autres mutations dans cette même sous-unité alpha-4 furent détectées dans une minorité de familles avecADNFLE [34, 72, 85]. Les récepteurs nicotiniques à l’acétylcholine sontdes récepteurs ionotropes hétéropentamériques. Huit gènes codantpour des sous-unités différentes ont été identifiés chez l’homme.Au plan fonctionnel, le second domaine transmembranaire de lasous-unité alpha-4 a un rôle-clef dans la perméabilité ionique ducanal. Il a été démontré in vitro que les mutations décrites affectaientles propriétés du récepteur en réduisant son affinité pourl’acétylcholine et sa perméabilité au calcium [5, 37]. Il semble que lesrécepteurs nicotiniques à l’acétylcholine neuronaux soient presqueexclusivement présynaptiques. Ils pourraient intervenir dans larégulation de la libération de neuromédiateurs et notamment duglutamate. Cependant, on ne sait pas encore par quel mécanismecette altération fonctionnelle du récepteur produit un syndromeépileptique aussi particulier.Un second locus a été identifié sur le chromosome 15q24 dans unefamille unique [66]. Bien que cette région jouxte celle où sont localisésdes gènes codant pour d’autres sous-unités du récepteur nicotiniqueà l’acétylcholine (CHRNA3, CHRNA5 et CHRNB4), aucunemutation dans ces gènes n’a été rapportée à ce jour.Récemment, un troisième locus a été identifié dans la régionpéricentromérique du chromosome 1 [22], et grâce à une stratégiegène-candidat, une équipe italienne et une équipe australienneviennent tout juste d’identifier deux mutations dans le gèneCHRNB2 dans deux familles avec ADNFLE [21, 64]. Ce gène code pourla sous-unité bêta-2 du récepteur nicotinique qui constitue avec lasous-unité alpha-4 le principal récepteur nicotinique neuronal

humain. Cependant, dans la majorité des familles avec ADNFLE, lamaladie n’est associée à aucune de ces sous-unités du récepteurnicotinique à l’acétylcholine [67].

¶ Convulsions néonatales familiales bénignes(«benign familial neonatal convulsions» ou BFNC)

Ce syndrome est caractérisé par la survenue de crises cloniques uni-ou bilatérales, souvent à bascule, de crises apnéiques, ouéventuellement toniques, au cours du deuxième ou troisième jourde vie d’un nouveau-né normal par ailleurs. Rarement, l’EEGpercritique montre un aspect « thêta pointu alternant » nonspécifique mais évocateur dans le contexte clinique. L’évolution estgénéralement favorable, cependant certains enfants présenterontultérieurement des convulsions fébriles ou développeront uneépilepsie. La forme familiale de ce syndrome (syndrome desconvulsions néonatales familiales bénignes) comporte certainesdifférences par rapport à la forme sporadique (syndrome desconvulsions néonatales bénignes) dans laquelle on n’observe jamaisde crises toniques, où l’aspect EEG « thêta alternant » est plusfréquemment observé, et où le pronostic est meilleur.Il s’agit du premier syndrome épileptique idiopathique dans lequelune liaison génétique fut publiée [44]. Une liaison au chromosome20q [44, 50] puis secondairement au chromosome 8q a étédéterminée [46], mais un troisième locus est suspecté. Des mutationsdans des gènes codant pour des canaux potassium voltage-dépendants, KCNQ2 en 20q (gène majoritairement impliqué) [8, 45, 83]

et KCNQ3 en 8q (rarement impliqué) [11] ont été identifiées. Lescanaux potassium codés par ces deux gènes ont de grandeshomologies de séquences, et sont tous deux exprimés de façonprépondérante dans toutes les régions du cerveau. Ils sontégalement très homologues à KCNQ1, exprimé préférentiellementdans le cœur et l’oreille interne, et qui est impliqué dans deuxsyndromes familiaux : le syndrome du QT long et le syndromecardioauditif de Jervell-Lange-Nielsen [58, 94]. Les canaux codés parKCNQ2 et KCNQ3 sont fonctionnellement liés, ce qui permet decomprendre pourquoi des mutations dans chacun d’eux peuventdonner lieu au même tableau clinique. Ils interviennent dans larepolarisation de la membrane neuronale après une dépolarisation[8, 93]. Les mutations décrites entraînent une perte de fonction ducanal [8, 45, 80]. L’âge-dépendance de ce syndrome pourrait êtreexpliquée par les variations d’expression des canaux potassium aucours de la vie [89].

¶ Syndrome «generalized epilepsy with febrile seizuresplus» (GEFS +)

Dans certaines familles, des convulsions fébriles sont associées à descrises afébriles. C’est le cas dans un nouveau syndrome familialdécrit en 1997 : le syndrome « GEFS + » [75]. Ce syndrome estcaractérisé par un phénotype familial hétérogène dans lequel lesindividus atteints présentent des convulsions fébriles particulières(dites « convulsions fébriles plus ») car elles persistent tardivementau-delà de l’âge de 6 ans (limite supérieure d’âge du syndrome desconvulsions fébriles « classiques »). Elles sont souvent nombreuseschez un individu donné. D’autres membres de la famille peuventprésenter des convulsions fébriles banales, mais l’antécédent deconvulsions fébriles n’est pas constant chez tous les individusatteints. Enfin, des crises afébriles de nature variable sont aussiobservées. Elles étaient décrites, dans la famille princeps, commeétant toutes des crises généralisées (crises tonicocloniques,myocloniques, atoniques, absences) [75]. En fait, d’autres types decrises ont été décrits ultérieurement dans d’autres familles (crisestoniques, hémiconvulsives, temporales ou frontales) [3, 55, 61, 84]. Ledébut de ces crises afébriles est très variable, dans l’enfance, sans ouavec intervalle libre par rapport à la période de convulsions fébriles,ou plus tard à l’âge adulte. Plusieurs types de crises afébrilespeuvent s’observer chez un même individu atteint, donnant lieu àdes tableaux électrocliniques plus ou moins typiques d’épilepsiegénéralisée idiopathique (épilepsie myoclonique juvénile, épilepsie-absence de l’enfant ou de l’adolescent) ou d’épilepsie

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myoclonoastatique (ou syndrome de Doose). Parfois le syndromeépileptique est inclassable selon la classification internationale desépilepsies. Un déficit intellectuel est parfois observé [3]. L’évolutionet la pharmacosensibilité sont très variables d’un individu à l’autreau sein de la même famille. L’imagerie cérébrale est normale.

Ce syndrome est transmis selon un mode autosomique dominant etla pénétrance est incomplète. Il présente une grande hétérogénéitégénétique. En effet, un premier locus fut identifié sur le chromosome19q13.1, et une mutation dans le gène SCN1B codant pour la sous-unité bêta-1 du canal sodium voltage-dépendant neuronal fut

Tableau I. – État des connaissances actuelles dans le domaine des épilepsies monogéniques idiopathiques.

Pathologies Mode de transmission Chromosome, gène/protéine Principales caractéristiques cliniques

Épilepsies partielles idiopathiques- Épilepsie frontale nocturne autosomiquedominante1

AD - 20q, CHRNA4[34, 65, 72, 85, 86]

- 15q[66], gène ?- 1 (péricentromérique), CHRNB2[21, 22, 64]

Début le plus souvent dans l’enfance, crisespartielles surtout nocturnes, en salves avecprédominance de signes moteurs.Pharmacosensibilité habituelle

- Épilepsie de la face latérale du lobetemporal avec signes auditifs1

AD 10q[51, 60, 70], gène ? Début chez l’enfant ou l’adulte jeune, phasepartielle à type d’aura auditive2 très brèvefréquemment suivie d’une généralisation.Crises peu fréquentesPharmacosensibilité habituelle

- Épilepsie de la face mésiale du lobetemporal1

AD Locus ?[4, 23] Début dans l’enfance ou l’adolescence, CPSavec symptômes psychiques et végétatifs. CPCet généralisations rares.Pharmacosensibilité habituelle

- Épilepsie partielle familiale à foyersvariables1

AD - 2qter[79], gène ?- 22q[97], gène ?

Âge de début variable, crises partielles sur-tout nocturnes, de nature identique chez unmême individu mais variables au sein de lamême famille (avant tout épilepsie à point dedépart frontal et temporal).Pharmacosensibilité habituelle

- Convulsions infantiles familiales bénignes(CIFB)

AD 19q[32], gène ? Début entre 3 mois et 2 ans de crises partielles+/- secondairement généralisées survenant ensalves sur quelques jours.Évolution favorable

- Convulsions infantiles familiales avecchoréoathétose paroxystique

AD 16p[42, 87], gène ? Tableau de CIB et/ou choréoathétose paroxys-tique transitoire chez les individus atteints dela même famille

- Épilepsie partielle rolandique (EPR) avecmanifestations dystoniques

AR 16p[31], gène ? Une famille rapportée. Début dans l’enfance.EPR et manifestations dystoniques générali-sées transitoires dans l’enfance déclenchéespar un effort physique prolongé. Crampe del’écrivain pouvant persister plus tardivement

- Épilepsie partielle rolandique (EPR) avecapraxie buccale et retard mental

AD avec phénomèned’anticipation

Locus ? Expansion de triplets nucléotidiquessuspectée[78]

Une famille rapportée. Début dans l’enfance.EPR, apraxie buccale, troubles de la parole etdéficit intellectuel. Tableau s’aggravant au fildes générations

Épilepsies généralisées idiopathiques- Convulsions néonatales familiales bénignes AD - 20q (EBN1), KCNQ2[8, 44, 45, 50, 83] Survenue au 2e ou 3e jour de vie de crises

hémicloniques à bascule, de crises apnéiqueset de crises toniques. Évolution le plus sou-vent favorable, mais parfois apparition deconvulsions fébriles ou d’une épilepsie ulté-rieure

- 8q (EBN2), KCNQ3[11, 46]

- Autre locus ?

- Épilepsie myoclonique bénigne de l’adulte AD - 8q23.3-q24.1[52, 69, 88], gène ? Début à l’âge adulte. Myoclonies, tremble-ment, rares CGTC, photosensibilité. Évolutionfavorable sans démence ni ataxie cérébelleuse

- Autre locus ?

Convulsions fébriles familiales transmission variable3 - 8q13-q21 (FEB1)[91], gène ? Convulsions fébriles cessant avant l’âge de6 ans

- 19p13.3 (FEB2)[14, 35, 36], gène ?- 11q[1], gène ?- 5q14-q15 (FEB4) [56], gène ?

« GEFS + » AD - 19q13.1, SCN1B[92] Familles combinant la présence d’individusayant des « convulsions fébriles + »4, desconvulsions fébriles classiques et/ou une épi-lepsie avec crises généralisées ou partiellesdébutant à un âge variable et de pronosticvariable au sein de la même famille

- 2q21-q33, SCN1A[3, 18, 49, 55, 61]

- autre locus ?

(1) Toutes ont une pénétrance incomplète et une imagerie cérébrale normale.(2) Dans certaines familles, certains individus atteints ont plutôt une aura visuelle [70] (variations phénotypiques d’un même syndrome ou syndromes différents ?).(3) Plusieurs modes de transmission ont été décrits pour les convulsions fébriles. Une hérédité polygénique semble fréquente, cependant une transmission autosomique dominante avec pénétrance incomplète ou récessive a été rapportéedans certaines familles.(4) Convulsions fébriles particulières par leur persistance après l’âge de 6 ans.AD : autosomique dominant ; AR : autosomique récessif ; CPS : crises partielles simples ; CPC : crises partielles complexes ; CGTC : crises généralisées tonicocloniques.

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détectée dans une famille [92]. Un second locus en 2q21-q33 sembleplus fréquemment impliqué puisque quatre familles ont étérapportées à ce jour [3, 49, 55, 61]. Deux mutations dans deux famillesfrançaises, situées dans le segment transmembranaire S4 responsablede l’activation du canal, ont été mises en évidence dans le gèneSCN1A qui correspond à ce locus et code pour la sous-unité alpha-1du même canal sodium voltage-dépendant [18].Des analyses fonctionnelles dans les ovocytes de xénope ont montréque les mutations dans les sous-unités alpha-1 et bêta-1 semblentaltérer les propriétés de ce canal. Il faut noter que ce canal sodiumvoltage-dépendant est déjà la cible de bon nombre de moléculesantiépileptiques.Enfin, au moins un troisième locus est suspecté car toutes lesfamilles « GEFS + » ne sont pas liées aux gènes déjà connus.Les mécanismes expliquant qu’une même mutation puisse donnerlieu à des tableaux cliniques aussi variés au sein d’une même famillede « GEFS + » sont actuellement inconnus. Ces dernierscorrespondent-ils à des différences régionales d’expression des gènesimpliqués ? Une autre hypothèse serait que ces gènesinterviendraient à un niveau très général dans le processusd’épileptogenèse, en tant que gènes de susceptibilité ou modulateursdu seuil épileptogène et que d’autres facteurs, génétiques ouenvironnementaux, moduleraient l’expression clinique dusyndrome.

ÉPILEPSIES IDIOPATHIQUES À HÉRÉDITÉ COMPLEXE

Pour la plupart des épilepsies généralisées idiopathiques (incluantl’épilepsie myoclonique juvénile, l’épilepsie-absence de l’enfant,l’épilepsie-absence de l’adolescent et l’épilepsie à crises grand maldu réveil), c’est un modèle d’hérédité complexe qui semble le plusadapté comme mode de transmission. Ces épilepsies résultent del’interaction de facteurs génétiques (gènes de susceptibilité) et defacteurs environnementaux. Les difficultés rencontrées dans l’étudegénétique de ces épilepsies, que nous avons abordées dansl’introduction, expliquent probablement les résultats contradictoirespubliés : les localisations suggérées par certaines équipes ne sont pasretrouvées par d’autres. Il faut souligner qu’au début de ces étudesil y a toujours un choix conceptuel. Le premier présuppose que pourl’épilepsie, les gènes de susceptibilité sont nombreux et leurs effetsfaibles. Il faut alors des effectifs considérables (au moins100 familles) pour obtenir des liaisons significatives. En corollaire,on peut diminuer le nombre de gènes en cause et renforcer leurseffets (au plan statistique) en homogénéisant le phénotype desfamilles étudiées. L’étape du phénotypage est alors essentielle.L’autre choix est de considérer qu’il existe des gènes de susceptibilitéde l’épilepsie en général (il existerait donc des traits épileptiques) etqu’il existe un « continuum » entre les syndromes épileptiques. Il

est alors possible de grouper des familles avec des épilepsiesdifférentes, ce qui permet d’obtenir des effectifs suffisants enanalyses non paramétriques (analyse dans lesquelles on nedétermine pas le mode de transmission).Une liaison génétique avec les régions 8q [19, 98], 3p [99] et 1p [96] a étérapportée dans des familles comportant une épilepsie généraliséeidiopathique (sans précision syndromique) mais n’a pas étéconfirmée par la suite.Parmi les épilepsies généralisées idiopathiques à hérédité complexe,l’épilepsie myoclonique juvénile a été la plus étudiée au plangénétique. Des résultats contradictoires ont été publiés concernantune liaison au chromosome 6p [17, 29, 30, 47, 74, 95]. Un deuxième locus en15q14 [16] (région comportant notamment le gène codant pour lasous-unité alpha-7 du récepteur cholinergique nicotinique) a étédécrit.Enfin, les convulsions fébriles et l’épilepsie ponctuelle rolandiqueont avant tout une hérédité complexe. Une liaison en 15q futsuggérée pour l’épilepsie ponctuelle rolandique dans une étude [57].

Épilepsies en rapportavec des anomalies héréditairesdu développement cortical (troublesde la migration neuronale)

Elles représentent une cause importante d’épilepsiepharmacorésistante souvent associée à un retard mental. Lescaractéristiques cliniques et génétiques de ces pathologies sontrésumées dans le tableau II. Les mutations dans le gène LIS 1(localisé sur le chromosome 17) codant pour une sous-unité noncatalytique du platelet activating factor (PAF) acétylhydrolase [13, 48] etle gène DCX (localisé sur le chromosome X) codant pour la doublecortine [12, 26] sont les causes les plus fréquentes de lissencéphalie detype 1 (chez l’homme pour DCX). De plus, le gène LIS 1 est contenudans la délétion à l’origine du syndrome de Miller-Dieker [33, 48] etles mutations du gène DCX donnent lieu chez la femme à un tableauclinique moins sévère que chez l’homme (double cortex) [12, 26]. Plusrécemment de rares cas de syndrome du double cortex ont étéégalement rapportés chez des hommes ayant une mutation dans lesgènes LIS 1 ou DCX [25, 68].Les produits de LIS 1 et DCX semblent être impliqués dans lafonction des microtubules et interagissent entre eux. Leur rôle exactdans la migration neuronale au cours du développement cérébralreste à préciser.Un gène a été identifié pour l’hétérotopie nodulaire périventriculairefamiliale. Il s’agit du gène FLN1 qui code pour la filamine 1, une

Tableau II. – Caractéristiques cliniques et génétiques des anomalies héréditaires du développement cortical.

Pathologies Mode de transmission Signes cliniques Gène et localisation

Lissencéphalie de type 1 AD Début précoce, épilepsie pharmacorésis-tante, crises généralisées de types variés,spasmes, retard mental important, symp-tômes variés neurologiques

Délétion ou mutation dans le gène LIS 1(17p13.3) [13, 48]

Lissencéphalie de type 1. Phénotypeobservé chez l’homme

Dominante liée à l’X Gène DCX (Xq22.3-q23) [12, 26]

Syndrome de Miller-Dieker AD Épilepsie généralisée pharmacorésistante,retard mental profond, dysmorphie faciale

Délétion en 17p13.3 emportant le gèneLIS 1 [33, 48]

Hétérotopie en bande ou double cortex Transmission dominante autosomique ouliée à l’X selon le gène impliqué

Épilepsie pharmacorésistante, retard men-tal moins sévère que dans la lissen-céphalie, voire absent

- Chez la femme : gène DCX (Xq22.3-q23)[12, 26]

- Rarement chez l’homme : gène DCX(Xq22.3-q23) ou LIS 1 (17p13.3) [25, 68]

Hétérotopie nodulaire périventriculaire Dominante liée à l’X Létale chez l’embryon masculin. Épilepsiesans retard mental, coagulopathie, canalartériel persistant, anomalies squelettiqueschez la femme

Gène FLN1 (Xq28) codant pour la fila-mine 1 [20]

AD : autosomique dominant ; AR : autosomique récessif.


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protéine se liant à l’actine et à d’autres protéines du cytosquelette [20].Les mutations dans ce gène sont létales chez l’homme durant la vieembryonnaire. Chez la femme, une épilepsie pharmacorésistantegénéralement sans retard mental associé, et des anomaliessomatiques diverses sont observées (tableau II).

Épilepsies myocloniques progressiveshéréditaires

Il s’agit d’un groupe de maladies rares ayant en commun certainssignes cliniques (début le plus souvent dans l’enfance oul’adolescence, crises généralisées tonicocloniques, myoclonies,aggravation progressive avec apparition d’une démence et d’uneataxie cérébelleuse), mais dont les étiologies et l’évolution sontvariées. Pendant longtemps, le diagnostic spécifique a reposé sur laréalisation de bilans longs, complexes et coûteux, ne permettant pastoujours d’affirmer l’étiologie précise du syndrome. Plus récemment,le diagnostic génétique est devenu possible pour certaines épilepsiesmyocloniques progressives, simplifiant grandement la démarchediagnostique (tableau III). C’est le cas en particulier de la maladied’Unverricht-Lundborg et de la maladie de Lafora.

MALADIE D’UNVERRICHT-LUNDBORG

Cette maladie de transmission autosomique récessive débuteclassiquement entre 6 et 15 ans. L’évolution est typiquement lente,l’ataxie cérébelleuse et la détérioration intellectuelle classiquementrares, tardives et modérées [24, 59]. En fait, les possibilités actuelles dediagnostic génétique permettent de montrer que des formescliniques moins typiques existent, notamment des formes à débuttardif (jusqu’à l’âge de 32 ans) [28]. La présentation clinique etl’évolution peuvent être aggravées par la prescription dephénytoïne [15]. Les formes balte et méditerranéenne initialementdécrites sont dues à des mutations dans le gène de la cystatine Blocalisé en 21q22.3 [43, 63]. Il existe deux types de mutations qui

conduisent soit à une protéine de structure anormale ayant une pertede fonction, soit à une diminution de la transcription du gène. Ils’agit soit de rares mutations ponctuelles et de délétions dans larégion codante du gène [6, 7, 39, 62], soit majoritairement de l’expansiond’un dodécamère (CCC CGC CCC GCG)n situé en 5’ dans lepromoteur du gène [38, 40, 41, 90]. Tandis qu’à l’état normal ledodécamère existe en deux ou trois copies, les allèles mutéscomportent plus de 30 répétitions de celui-ci. Les premières étudesne montrent pas de corrélation entre la taille de l’expansion et l’âgede début de la maladie [41]. Il semble exister des porteurs deprémutations ayant 12 à 17 répétitions et un phénotype normal, etsusceptibles de transmettre des allèles pathologiques à leurdescendance (instabilité méiotique de l’expansion) [40].Les fréquences respectives des deux types de mutations varientselon l’origine géographique des patients. La forme balte est duegénéralement à la présence d’une mutation ponctuelle sur un desgènes de la cystatine B et à une expansion sur l’autre, plus rarementà une mutation ponctuelle sur les deux gènes. La formeméditerranéenne, dans laquelle l’existence d’une consanguinité estfréquente, est due à une expansion de dodécamère sur chacun desdeux gènes de la cystatine B.La cystatine B, un inhibiteur de cystéine-protéases, paraît impliquéedans la protection contre l’apoptose en inactivant directement ouindirectement les caspases. Cependant, les mécanismes exactsconduisant à la maladie ne sont pas encore connus.

MALADIE DE LAFORA

Cette maladie de transmission autosomique récessive débute entre10 et 18 ans. Elle est caractérisée par une aggravation neurologiquerapide avec détérioration intellectuelle précoce, et est fatale au boutd’une dizaine d’années d’évolution. Des crises d’épilepsie focalesoccipitales sont fréquentes dans cette maladie [71].Jusqu’à récemment, le diagnostic reposait sur la recherched’inclusions intracellulaires particulières par biopsie de peau (corpsde Lafora) [10]. Le diagnostic génétique est à présent possible. Le gène

Tableau III. – Épilepsies myocloniques progressives héréditaires.

Maladie Mode de transmission Locus, gène, protéine

Maladie d’Unverricht-Lundborg AR 21q, EMP1, cystatine B

Maladie de Lafora AR 6q, EMP2A, laforineAutres locus ?

Céroïdo-lipofuschinoses- Forme infantile précoce, forme infantile tardive et variante de laforme juvénile, toutes trois avec dépôts cytoplasmiques granulairesosmiophiles

AR 1p32 (CLN1), palmitoyl thioestérase 1 (lysosomale)

- Forme infantile tardive classique AR 11p15 (CLN2), tripeptidyl peptidase I (lysosomale)- Variante de la forme infantile tardive AR 15q21-23 (CLN6), gène ?- Variante finlandaise de la forme infantile tardive AR 13q21-q32 (CLN5), nouvelle protéine membranaire de fonction inconnue- Variante turque de la forme infantile tardive AR (CLN7), localisation ? Gène ?- Forme juvénile AR 16p12 (CLN3), nouvelle protéine membranaire intervenant dans la régu-

lation du pH lysosomal- Maladie de Kufs (forme adulte) AD (CLN4), localisation ? Gène ?

MERRF (myoclonus épilepsy ragged-red tibers syndrome) Transmission maternelle Mutations variables dans le génome mitochondrial (8344 ARNt la plusfréquente)

Sialidoses AR - 20q, protéine stabilisatrice du complexe alpha-neuraminidase et bêta-galactosidase- 6p, alpha-neuraminidase

Maladie de Gaucher (forme juvénile)(1) AR 1q, bêta-glucocérébrosidase

Certaines gangliosidoses AR Variables selon le type

Atrophie dentato-rubro-pallido-luysienne(1)

AD 12p, atrophine

Maladie de Huntington (forme juvénile)(1) AD 4q, huntingtine

Mutation dans le gène de la neuroserpine(1) AD 3q26, neuroserpine (une famille publiée)

Forme familiale de la maladie d’Alzheimer(1) AD 14q, préséniline 1

(1) Certaines formes cliniques de ces maladies peuvent donner lieu à un tableau d’épilepsie myoclonique progressive.AD : autosomique dominant ; AR : autosomique récessif ; ARNt : acide ribonucléique de transfert.


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impliqué est localisé en 6q23-25 [73, 81]. Il s’agit du gène de la laforine[53, 82], une protéine tyrosine-phosphatase qui inhibe l’action destyrosine-kinases. Cette enzyme pourrait être impliquée dans lemétabolisme du glycogène. Des délétions et mutations ponctuelleshomozygotes dans la région codante du gène ont été démontréesdans les familles atteintes [53, 82].Un second locus pourrait être impliqué dans la maladie de Lafora[27, 54].Les autres affections génétiques susceptibles de se manifester parune épilepsie myoclonique progressive sont indiquées dans letableau III.

Maladies de transmissionmendélienne et anomalieschromosomiques pouvant comporterune épilepsie parmi les signescliniques

De nombreuses maladies héréditaires du système nerveux peuventcomporter une épilepsie dans leur tableau clinique souventcomplexe. Les principales sont regroupées dans le tableau IV.Certaines anomalies chromosomiques peuvent également comporter,avec une fréquence variable, une épilepsie. Les principales sont :

– la trisomie 21 (syndrome de Down) ;

– le syndrome d’Angelman (monosomie partielle 15q11) ;

– la trisomie 12p ;

– le syndrome de Wolf-Hirschhorn (monosomie partielle 4p) ;

– le syndrome de Klinefelter (XXY) ;

– le chromosome 20 en anneau.Enfin, diverses maladies métaboliques héréditaires peuvents’accompagner d’une épilepsie (aminoacidopathies, maladies ducycle de l’urée, du métabolisme des purines...).

Conclusion

Si l’analyse génétique de syndromes épileptiques bien définis au départa permis la découverte de gènes impliqués dans certains d’entre eux, lagénétique a inversement permis d’individualiser de nouveauxsyndromes non répertoriés dans la classification internationale desépilepsies et syndromes épileptiques ou d’enrichir le spectre cliniqued’entités déjà décrites.

Plus les connaissances avancent dans le domaine, plus l’importance dela composante génétique se confirme, mais plus les bases génétiques del’épilepsie semblent complexes : transmission polygénique oumendélienne, hétérogénéité allélique (même gène impliqué dans unsyndrome mais types de mutations différents) et/ou hétérogénéitégénétique (implication de gènes différents), pénétrance incomplète,expressivité variable.

L’identification des premiers gènes responsables démontre que lesmécanismes sous-jacents donnant lieu à une épilepsie ne sont pasunivoques. Cependant, à côté de gènes impliqués dans des anomaliesmorphologiques cérébrales, l’importance des canaux ioniques dansl’épileptogenèse s’affirme à travers l’étude des épilepsies idiopathiquesfamiliales (épilepsie frontale nocturne autosomique dominante et lerécepteur nicotinique à l’acétylcholine, convulsions néonatalesfamiliales bénignes et les canaux potassium voltage-dépendants,« GEFS + » et canal sodium voltage-dépendant). Aujourd’hui, on esttenté de faire de ces épilepsies des « canalopathies ». Il est intéressant deconstater que dans un même syndrome, différentes sous-unités quiparticipent à la formation d’un canal peuvent être altérées. Néanmoins,le mécanisme par lequel l’altération de canaux ioniques dontl’expression cérébrale semble diffuse peut conduire à des phénotypesaussi différents reste à élucider.

La plupart des découvertes génétiques ont bénéficié aux épilepsies àhérédité monogénique qui sont pourtant les plus rares. Toutefois, il estprévisible que ces découvertes pourront avoir des retombées pour lacompréhension des épilepsies à hérédité complexe.

Tableau IV. – Principaux exemples de maladies héréditaires comportant une épilepsie dans le phénotype.

Maladie Mode de transmission Locus, gène, protéine

Sclérose tubéreuse de Bourneville AD 9q34, TSC1, tubérine16p13.3, TSC2, hamartine

Neurofibromatose de type 1 AD 17q11.2, NF1, neurofibromine

Cavernomatose cérébrale familiale AD 7q, gène KRIT17p3q

Syndrome de Rett Dominant lié à l’X Xq28, gène MECP2

Certaines gangliosidoses AR Variables selon le type

MELAS (mitochondrial, myopathy, encephalopathy, lactic acidosis andstroke)

Transmission maternelle Mutations variables dans le génome mitochondrial (3243 ARNt laplus fréquente)

Syndrome de l’X fragile Dominant lié à l’X(1) Xq27.3, FMR1, FMR2

(1) Avec des particularités liées au type de mutation en cause : existence des femmes transmettrices ayant un retard mental et d’hommes normaux transmetteurs.AD : autosomique dominant ; AR : autosomique récessif ; ARNt : acide ribonucléique de transfert.


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Aspects génétiques des épilepsies